TW533205B

TW533205B - Substituted 3,5-diphenyl-l,2,4-triazoles and their pharmaceutical composition

Info

Publication number: TW533205B
Application number: TW086108750A
Authority: TW
Inventors: Rene Lattmann; Pierre Acklin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 2003-05-21
Also published as: ES2187785T3; DE122007000020I2; NL300248I2; NO2006017I1; LTC0914118I2; LTPA2007001I1; BG64248B1; OA10946A; WO1997049395A1; RU2208010C2; EP0914118A1; AP1127A; NO986024D0; CY2429B1; DE69716602T2; DK0914118T3; AU718037B2; TR199802693T2; HUP9903111A2; ATE226435T1

Description

533205 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）許多溫血動物的疾病和金屬過剩相關’特別是在身體組織中的三價金屬，例如在腦部滲析和軟骨症的鋁’及阿 Η海默氐疾病（A ] . z h e i HI e r ’ s d i s e a s e s )。在其它疾病中，特別是男人，鐵過剩發生各種組纖中，這叫作鐵過度負載（較正式稱呼為血液鐵質沈著症（H a e ιπ 〇 s i d e r 〇 s i s)) 。例如，其發生在鐵的非經腸施與之後（尤其是重覆血液輸送血液後），或由腸胃服用增加的鐵質後°對於嚴重的貧血，重覆輸送血液是需要的，尤其是地中海型貧血，急性/3 —地中海型貧血，其它貧血也是需要的。由胃腸通道增加鐵質的吸收可主要發生於如先天基因的缺陷（所謂的血液垂質沈著症），或次要的於不需輸血的貧血，例如中度地中海型貧血，一種溫和的/3 —地中海型貧血。未經處理鐵質的過度負載可引起嚴重的器官損傷，特別是肝臟，心臟及內分泌器官，且能夠導致死亡。鐵螯合劑能夠移動和排出沈積在器宫中的鐵質，因而降低鐵相翮罹病率及死亡率。降低鐵（I I I )濃度對於治療和鐵（I I I )相Η 徽生物及寄生蟲疾病也是有利的，因此，其不只當作人類藥物是重要的，像瘧疾，同時用於獸醫用藥也是重要的。和其它金屬的複合物，特別是三價金屬，能用於由器官中將其排除。許多其它應用也描逑於下逑文獻中，如由G. Kontoghiorghes^T W Z Toxicology Lett 8 0 s 1-18 (19 9 5) Ο -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐）裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 533205 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7) 去鐵明B ( d e s f e r r i ο X a in i n e B)已知悉許久’且用方全這些目的的治療（H. Biekel , Η· Keberle and Ε· V i s c h e r, fi e i v. C h ii. Acta 4 8, 1 3 8 5 - 9 [ 1 9 6 3 ]) 0 ^ ® 此一製備物的缺點為去鐵明（d e s f e r r i o x a m i n e )及其_ & 口服施與時只有非常低，且不適合的活性，所M在上.逑所有的應用情況下必須非經腸施與。因此建議經由慢（8 ~ 至12 —小時）的皮下注射施與此活性物質當作一有效$ 方法，然而此方法需使用一可移動機械裝置，像由電子:趨動器精確控制的注射器。除了其不便之外，這些溶液的處理費用高昂，所Μ嚴重影響其應用，特別是地中海地區’ 中東地區，印度及南亞洲園家庫利氏貧血症特有效治療，全世界瘧疾的治療，及非洲國家鐮狀_胞性貧血的治療是不可能的。再者，這些世界性的疾病對於這些國家的健康組纖是一嚴重的問題，因上尋找一較簡單且便宜的治療方法，較佳的是由口服活性製備物，是當務之急。許多的3，5 —二苯基一 1 ，2，4 一三唑已被知一長時間，其是用作除草劑，如於EP-G，185，401，於 £?-0,480,659中當作血管緊縮表11受體對抗劑（ angiotensin 11 receptor antagonists) * 或當作精细化學品製備的中間物或起始物質，如描述於J P - Q 6 3 4 5 7 2 8。琨已發琨特定的經取代3 ，5 —二苯基一 1 ，2 ，4 -三唑用於治療由人體或動物體中過量金屬所引起疾病，或由金屬所引起疾病是特別有醫療價值的，這些疾病主要 - 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ▼裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 4 533205 A7 B7 五、發明説明（^ ) 醯基，或在生理狀況下可移除的反應基； r3是氫，低級烷基，羥基一低級烷基，鹵化一低級燒基，羧基-低級烷基，低鈒烷氧基羰基-低級烷棊^ R6 R 7 N - C (0) -低級院基，未經取代的或經取代的芳基或芳基一低級烷基，或未經取代的或經取代的雜芳基或雜芳烷基；R 6和R 7同時或互不相關的分別為^ 低级烷基’羥基一低级燒基，焼氧基一低級燒基’經基焼氧基一低級烷基，胺基-低級烷基，N —低級烷基胺基一低级烷基1 N ’ N —二一低級焼基胺基一低級综基，N 一 (羥基一低感烷基）胺基一低級烷基，N，N —二（羥基一低級烷基）胺基一低級院基’或一起和其所鍵纟吉的氮原子形成一吖脂環族環；及其鹽類；用於治療人體和動物體中因過量金屬所引起的疾病*或其金屬所引起的疾病；較佳的是K _學上可接受製備物型式存在’特別是用於丨台療人體，及關於此類型式治療的方法。鹵素為，例如氯，溴或氟，但也能是碘° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〃低级〃一詞代表具有碳原子一超過7個的反應基’ 特別是不超過4個碳原子° 烷基是直鍵或含支鍵的，例如低級烧基本身，或其它群基的一部份，例如低級烷氧基’低級烷基胺基，低級烷醯基，低級烷基胺基羰基，其可是未經取代的，或經取代的，例如由鹵素，羥基*低級烷氧基，三氟化甲基，環-低級烷基，吖脂環族基或苯基，較佳的是未經取代的或經 - 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（f) 由羥基取代的。低級烷基的例子為正-丙基，異丙基，正一丁基，異丁基，伸一丁基，叔一丁基，正一戊基，新戊基，正一己基或正-庚基，較佳的是甲基，乙基和正一丙基。鹵化-低級烷基是經由鹵素取代的低級烷基，較佳的是由氯或氟，特別是由高至三個氯或氟原子取代的。低級烷氧基的例子為正一丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，伸一丁氧基，叔一丁氧基，正一戊氧基，異戊氧基，較佳的是甲氧基和乙氧基。鹵化一低級烷氧基是經由鹵素取代的低級烷基，較佳的是由氯或氟，特別是由高至三個氯或氟原子取代的。氨基甲醯是反應基Η 2 N — C ( 0 ) —，Ν —低級烷基氨基甲醯是低級烷基一 Η Ν — C ( 0 ) -及Ν ，Ν —二一低級烷基氨基甲醯是二一低級烷基一 Ν — C ( 0 ) 一。低鈒烷醯基是H C ( 0 ) —，及低級烷基一 C ( 0 ) 一是例如乙釀基，两醯基^ 丁隨基或戊釀基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 低級烷氧基羰基代表低級烷基一0—C (0—反應基，例子為正-丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正一丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲-丁氧基羰基，叔-丁氧基羰基3 正-戊氧基羰基，異戊氧基羰基，較佳的是甲氧基羰基及乙氧基羰基。芳基的例子為芳基本身，或當作其它群基的一部份，例如芳基一低級烷基或芳醯基，例如苯基或萘基，其是經本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533205 A7 _B7 五、發明説明（L) 取代的或未經取代的。芳基較佳的是苯基，其是未經取代的，或經由一個或多個，特別是一個或兩個取代基取代的，例如低鈒烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，胺基，鹵素，三氟化甲基，羧碁，低級烷氧基羰基，胺基，N -低级烷基胺基，N，N —二一低級烷基胺基，胺基羰基，低級烷基胺基羰基，二-低級烷基胺基羰基，雑環烷基，雜芳基或氰基。芳基主要為未經取代的苯基或萘基，或經由低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，羧基，低級烷氧基羰基，N，N —二-低級烷基胺基或雜環烷基羰基取代的苯基。芳驢基為芳基一 C ( 0 ) 一，例子為苯甲釀*甲苯驢，萘醯或對一甲氧基苯甲醯。芳基-低級烷基的例子為苄基，對一氯化苄基，〇 — 氟化苄基，苯基乙基，P —甲苯基甲基，p —二甲基胺基苄基，D —二乙基胺基苄基，p —氰基苄基，p —蚍咯唯苄基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜環環焼基代表一具有3至8個碳原子之環焼基反應基，特別是有5個Μ上，但不超過7個碳原子之環烷基，其至少一個是雜原子：氧，氮及硫是較佳的。吖脂環基是 •一飽和環烷基，具有3 — 8個環碳原子，特別是5 — 7個環碳原子，其中至少一個環原子是氮原子。吖脂環基也能包含其它環雜原子，如氧，氮，或硫；例子為顿啶基，哌嗪基’嗎啉基或Ht咯啶基。吖脂環基反應基能是未經取代 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205 A7 ____ B7 五、發明説明q ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的，或經由鹵素或低級烷基取代的。較佳經由氮原子鍵結的吖脂環基反應基是習知的，為哌啶基，嗪基，嗎啉基，妣咯啶基等。雜芳基為雜芳棊本身，或是其它取代基的一部份，例如雜芳基一低级烷基，為具有3個Μ上但不超過7個，特別是5個Κ上但不超過7個環原子之芳香系反應基，其中至少一環原子是一雜原子，如吡咯基，眯唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，睛唑基，呋喃基，硫代苯基，砒啶基，毗嗪基，噁嗪基，噻嗪基，吡喃基或嘧啶基。雜芳基能是經取代的或未經取代的；未經取代的或經由一個或多個，特別是一個或兩個取代基取代之雜芳基，取代基的例子為低級烷基，鹵素，三氟化甲基，羧基或低級烷氧基羰基的雜芳基是較佳的。雑芳基-低級烷基代表一低級烷基反應基，假使烷基鐽含有兩個或更多的原子，其中至少一氫原子，較佳的是在終端C原子上的氫原子是由一雜芳基取代的。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν —低級烷基胺基的例子為正一丙基胺基，正-丁基胺基，異一丙基胺基，異-丁基胺基，羥基乙基胺基，較佳的是甲基胺基及乙基胺基。在Ν，Ν —二-低級烷基胺基中，烷基取代基能是相同或不同的：因此，Ν，Ν —二一低级烷基胺基的例子為Ν，Ν —二甲基胺基，Ν，Ν -二乙基胺基，Ν，Ν —甲基乙基胺基，Ν —甲基一 Ν —嗎啉基乙基胺基s Ν —甲基一 Ν —羥基乙基胺基，Ν —甲基一 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205五 A7 B7 發明説明（f ) 一 N -苄式I 鹼所形成鉀或鎂鹽機胺形成像羥基- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製羥基。環胺的 -低级烷基胺的例的例子為洌子為簞基胺的例基乙醇；情況下，酸，如硫羧酸，如烯二酸或胺基胲基° 化合物的的鹽5像 ,_學上的鹽，環低级烷基 -低級烷例子為嗎基胺的例鹽特別是藥學上可接受的適當的鹼金屬或鹼土族金可接受的過渡金屬鹽，像胺，如單一，二一或三一胺> 如簞一，二一或二鹽，尤其是和屬鹽，如鈉，鋅鹽，或和有低級烷基胺，羥基低级烷基基-低級烷基胺或聚羥基-低級烷基胺啉，硫代嗎啉，锨啶或吡咯啶。合適單子為乙基一及叔一丁基胺；二一低級烷一低級烷基胺孑為二乙基一反二異丙基胺；及三三甲基一和三乙基胺。合適羥基一一，二一和三乙醇胺；羥基一低級 N —二甲基胺基一及N，子為N，合適聚基也可能形酸，磷酸乙酸，像富馬酸，像低级烷 -低級烷基胺的例子為葡成酸加成鹽，例如和強無或氫鹵酸，或和強有機羧飽和或未飽和二羧酸，如或像羥基羧酸，如酒石酸和磺酸，像低级烷-或經取代的或未經取代甲烷一或P —甲苯磺酸。具有酸基，如羧基胺基的式I化合物也能Μ内鹽（inteiMial 存在，如兩性離子（z w i 11 e r i ο n i c)型式，鹽中分子的一部份，或當作一般鹽的另一部低級烷基胺的燒基一低綴焼 N —二乙基胺萄胺。在其它機酸，像礦物酸，如低級烷丙二酸，順丁或擰檬酸，或的苯磺酸，如，及鹼基，如 s a 11 s)的型式或是存在於内份。 ---------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 噃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2 ΙΟ'〆297公釐） 533205 A7 _____B7 五、發明説明（丨0) 體；及關於其製備的方法。這些藥學製備物是適於經腸施與的，特別是口服，或是經直腸的，或者非經腸施與至溫血動物，尤其是人類，其中藥學活性成份可就本身或和傳統藥學上的輔劑一起施與。此藥學製備物包含（重量百分比），如從大約〇♦ 001至100%，較佳的從大約 0 * 1%至大約100%的活性成份。用於經腸或非經腸施與的藥學製備物的例子為那些單位劑量型式的製備物，像糖一包覆的藥錠，藥錠，可分散藥錠沸騰藥錠，膠囊，可懸浮粉末，懸浮液或栓劑，或安瓿。這些是Μ習知的方法製備，如由傳統平鍋塗覆，混合，粒化或冷凍乾燥法。因此，適於口服施與的藥學製備物能得自活性成份和固體載劑的混合，假使需要，粒化所得混合物，及加工此混合物和粒狀物，且假使需要，在加入適當輔肋劑後可得一藥錠或糖一包覆的藥錠核心。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合適的載體特別是填充劑，像糖，如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨糖醇，纖維素製備物及/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，另外是黏合劑，如澱粉，像使用玉蜀委，小麥，稻子或馬玲署澱粉，明膠，西黃蕃膠，甲基纖維素及/或聚乙烯吡咯烷酮，及假使需要，加入分解劑，像上逑的澱粉，另外包括羧甲基澱粉，交聯聚乙烯毗咯烷_，瓊脂或藻朊酸，或其鹽，像藻朊酸鈉。輔助劑主要為流動規則劑和潤滑劑*如水楊酸，滑石，硬脂酸或其鹽，像硬脂酸鎂或鈣，及/或聚乙二醇。假使需要經腸施與，使用一 1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） 533205 A7 ______B7___ 五、發明説明（丨（）濃糖溶液塗覆，可提供適當糖-包覆藥錠核心，假使需要，糖溶疲中可含阿拉伯膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮’聚乙二醇及/或二氧化鈦，塗覆溶液是溶於合適有機溶劑或溶麵混合物中，K製備經腸塗覆物，或使用合適纖維素製備物的溶液，像乙醯纖維素肽酸酯或基丙基甲基纖維素鈦酸酯。染料或顔料能加至藥錠或糖-塗覆藥錠塗覆物中。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可分散藥錠為即使在相當少量疲體中也能快速分解的藥錠，如水，假使需要，其中也可含芳香劑或其它能遮蔽活性成份味道的物質。對於口服施用大量劑量時，其中施用活性成份的量非常大，K 一未切割或未咀嚼的可呑食藥錠型式施用時，將會不便，尤其是小孩，這時可使用上逑的芳香劑或遮蔽活性成份味道的物質。再者，口服施與的藥學製備物為硬的明膠膠囊，也是軟，封閉的明膠和增塑劑（像丙三醇或山梨糖醇）的膠囊。硬的明膠膠囊可含顆粒型式的活性成份，可和填充劑、像乳糖，黏合劑、像澱粉，及/或滑動劑、像滑石或硬脂酸鎂混合，假使需要，也可和穩定劑混合。對於軟膠囊，活性成份較佳的是溶解或分散於適當疲體中，像脂肪油，液態烷烴類或液態聚乙二醇中，也可能加入穩定劑。再者，可分散粉末，如描述於〃 P 0 w d e r i n bottle ( 瓶中粉體）〃，縮寫為〃 P I B 〃，或可立即飲用的懸浮液為適於口服施與的型式。對於此類型式，活性成份是和例如藥學上可接受的表面-活性物質混合*例如硫酸月桂 - 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（/ V) 基鈉或聚山梨酸鈉，和懸浮輔肋劃，如羥基丙基纖維素* 羥基丙基甲基纖維素或其它此項領域内先前描逑的習知物質混合，例如於〃 Handbο〇k of Pharmaceutical

Eeipients"，或和pH值調整劑*如檸檬酸或酒石酸及其鹽或U S P媛衝液混合，且假使需要，可加入填充劑，如乳糖，及其它輔肋劑；活性成份是分散至適當的瓶瓿中，有利的是蜇一劑量瓶子或安瓿。使用前，立刻加入特定量的水且搖動製備此懸浮液。另一方面，水也可在分散前加人〇直腸施與藥學製備物為，例如栓藥，其主要是活性成份和拴藥基的組合物。適當的栓藥基為，例如天然或合成三甘油酯，烷烴碳氫化合物，聚乙二醇或較高级烷醇。明膠直腸膠囊也可使用，其含有活性成份一基礎物質的組合物，可能的基礎物質為，例如液態三甘油酯，聚乙二醇或烷烴碳氫化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於非經腸與，水可溶之活性成份水溶液的型式，如水可溶鹽類，是最適合的；再者，活性成份的懸浮液，像合適的油狀注射懸浮疲，合適的親油溶劑或載體，可使用像脂肪油，如芝廳油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三甘油酯，或使用注射懸浮水溶液，此水溶液可含黏度增加物質'如羧申基纖維素鈉，山梨糖醇及/或菌葡萄聚糖（ d e X11? a η )，且假使需要，也可使用穩定劑。活性成份的劑量能依據各種因素，像活性及活性成份 - 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 作用的持續時間，需治療病情的嚴重程度’或其症狀，治療方式，溫血動物的種類，性別，年龄’體重及/或溫血動物各別狀況。口服施與的狀況下，每天施與的劑量是在 1 0至大約1 2 0毫克/公斤，特別是2 0至8 0毫克/ 公斤的劑量範圍内，且對於一體重大約4 0公斤的溫血動物而言，較佳的每天劑量為4 0 0毫克至大約4 8 0 0毫克之間，特別是大約8 0 0毫克至3 2 0 0毫克之間’且其較方便的是區分為2至1 2個個別劑量。較佳地，本發明關於一種新穎製備物，包括至少一式 I化合物，其中： R ^和R $同時或互不相_的分別為氫*鹵素’羥基’低級烷基*鹵化-低級烷基，低級烷氧基或鹵化一低級烷氧基；R 2和R 4同時或互不相關的分別為氫或一在生理條件下能被移去的反應基；R 3是低級烷基，羥基一低級焼基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基’ R e R 7 N - C (0) —低級烷基，經取代的芳基’芳基 —低級烷基，經由N —低級烷基胺基，N，N —二一低級經濟部中央標準局員工消費合作社印製雜氫基基 N 羥的為羥胺，{ 代別，基基二取分基烷烷 | 經的烷級级 N 或關級低低，的相低一 1N 代不 i N 基，取互基，胺基經或氧基基烷未時烷烷烷級或同，級級低， 7 基低低 | 的 R 烷 I I 基代和級基二胺取 e 低胺 I } 基 R i ， N 基烷；基基，烷咯基羥烷 N 級肶烷，級，低或芳基低基 I 基雜烷 I 烷基胺或級基級羥基基低氧低 ί 烷芳，烷一一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 533205 A7 ______B7 五、發明説明（ff) 在生理條件下能被移除的反應基；R 3是R S R 7 - N — C ( Ο ) 一低鈒烷基’未經取代或經取代的芳基，芳基-低級烷基，經由N -低級烷基胺基，n * N —二一低級.烷基胺基或吡咯烷基取代的，或未經取代的或經取代的雜芳基或雜芳烷基，但其限制為假使R 2和R 4是氫，及R i 和R 5是氫，鹵素，低級烷基，鹵化一低級烷基，低级烷氧基或腈，則R 3不是苯基，或經由鹵素，硝基，腈，羥基，低级燒基’鹵化-低级院基，低級烷氧基或低級综氧基羰基；R 6和R 7同時或互不相關的分別為氫，低級烷基，羥基一低級烷基，烷氧基一低級烷基，羥基烷氧基-低級烷基，胺基-低級烷基，N —低級烷基胺基一低級烷基，N，N -二一低級烷基胺基一低級烷基，N — （羥基 ——低級烷基）胺基一低級烷基，N，N -二（羥基一低級烷基）胺基一低級烷基，或一起和其所鐽结的氮原子形成 -一吖脂環；及其鹽。本發明主要關於一種式I I化合物，其中：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R i和R 5同時或互不相關的分別為氫，鹵素，低級烷基，鹵化-低級烷基，低級烷氧基或_化-低級烷氧基； R 2和R 4同時或互不相關的分別為氫或一在生理條件下能被移除的反應基；R 3是R 6 R 7 N — C ( 0 ) 一低級烷基，經取代的芳基，芳基一低級烷基，經由N —低級烷基胺基，N，N -二一低級烷基胺基或毗咯烷基取代的，或未經取代的或經取代的雜芳烷基，但其限制為假使R 2 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（[ fc) 和R 4是氫，及R ί和R 5是氫，鹵素，低級烷基，鹵化一低級烷基或低級烷氧基，則R3不是苯基，及經由鹵素，硝基，膳基，羥基，低級烷基，鹵化一低級烷基，低級烷氧基或低級烷氧棊羰基；R 6和R 7同時或互不相關的分別為氫，低級烷基，羥基一低級烷基，烷氧基一低級烷基，羥基烷氧基-低級烷基，胺基一低級烷基，Ν -低級烷基胺基一低級烷基，Ν，Ν —二一低級烷基胺基一低级烷基，Ν - （羥基一低級烷基）胺基一低級烷基，Ν，Ν 一二（羥基一低級烷基）胺基一低級烷基或，一起和其所鍵结的氮原子形成一吖脂環；及其鹽。特別是，本發明關於一種式I I化合物，其中： R ί和R 5同時或互不相關的分別為氫，鹵素或低级烷基 ;R 2 和 R 4 是氫；R 3 是 R s R 7 Ν — C ( 0 )—低级烷基，經取代的芳基，經由羧基或R 8 R 9 Ν — C ( 0 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -取代的*芳基一低級烷基，其是經由Ν -低級烷基胺基，Ν，Ν -二一低級烷基胺基或蚍咯烷基取代的，或未經取代的或經取代的雜芳基；R e和R 7同時或互不相關的分別為氫，低級烷基，羥基-低級烷基，烷氧基-低級烷基，羥基烷氧基-低级烷基，胺基一低級烷基，N —低級烷基胺基一低級烷基，Ν，N —二一低級烷基胺基一低級烷基，N — （羥基一低級烷基）胺基一低級烷基或Ν，N 一二（羥基一低級烷基）胺基一低級烷基，或一起和其所鍵结的氮原子形成一吖脂環；Rs和R9同時或互不相關本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（^ ) 的分別為氫或低級烷基；或一起和其所鍵結的氮原子形成一吖脂環；及其藥學上可接受的鹽類。本發明特別關於一種特定的式I I化合物，及其鹽* 特別是描述於實例中藥學上可接受的鹽。此化合物可Μ習知的方法製備而得，例如 a )反應一式I I I化合物： Π

其中R ! ，R 2 ，R 4和R S是如上所定義者，X是一陰離子，和一式I V化合物 R 3 - Ν Η - Ν Η 2 (IV) 其中R 3是如上所定義者，或和其鹽反應；或經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b )反應一式V化合物（或其鹽）和一式I V化合物（或其鹽），

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明u|) 其中R i ，R 4和1^5是如上所定義者*&3是如上所定義者；或 c )反應一式V I化合物和一式I V化合物（或其鹽），

其中R ! ，R 2 ，R 4和R s是如上所定義者* R 3是如上所定義者，然後，假使需要，移去保護基，將此化合物轉化為一式 I I化合物，且假使需要，將其轉化為另一式I I化合物，及/或假使需要，轉化一所得鹽類為游離化合物，或為另一鹽類，及/或假使需要，轉化所得式I I具有形成鹽性質之游離化合物為一鹽。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下將更詳細說明此方法，其中符號R ! — R 5假使沒有特別提及是如上式I I ，I I I ，I V，V及V I中所定義者ϋ 方法（a ):方法（a )的反應相當於1 ，2 ，4 一二_唑啶Μ肼化合物反應至1 ，2，4 一三唑的環重組反應，其是習知的（W a g 11 e ϊ4， G · e t. a 1 . P h a r m a z i e , 35, -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5332〇5 A7 B7 1、發明説明（ή) 4 8 - 4 9 ( 1 9 8 Ο ) ) 。X ~能是任何的陰離子，較佳的是一鹵素 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 陰離子，特別是溴陰離子。此反應可在溶劑中或不在溶劑中進行，較有利的是在一極性溶劑或溶劑混合物中進行，在此情況下，式I V化合物能K原先型式存在或Μ溶劑化物存在，特別是水合物。此反應的進行是在冷却，室溫或高溫至反應混合物的迴流溫度。較佳的是在室溫或高溫下進行。方法（b )的反應是苯並噁嗪酮和胼的反應，其是習知的(Wagner , G. e t a 1., Ζ· Chem., 21，2 6 1 ( 1 98 1 ) and R y a b u k h i n , Y . e t a 1 , R h i in. Geterotsiklicheskikh

5 o e d ·， 1 9 8 3 ( 3 )，4 0 6 _ 4 1 0 )。假使式 I I I 及 / 或 Γ V 化合物是K 一鹽類存在，如氫鹵化物，則1此反應是在一極性溶劑或溶劑混合物中進行，較佳的是在低級烷醇中* 特別是在甲醇或乙醇中，假使需要，加入一鹼，像三級胺 *特別是三-低级烷基胺。此反應是在冷却，室溫或高溫至反應混合物的迴流溫度下進行，特別佳的此反應是在乙醇的迴流下進行。經濟部中央標準局員工消費合作社印製起始化合物V是易得的，例如由適當經取代水楊酸和合適經取代水楊基醯胺，在亞硫基氯化物的存在下反應而得（B r une 11 i， H . et a 1，CH 3 8 8 2 5 2 and B rune 11 ί , H . and L u t h i , C . , H e 1 v、Chii. Acta , 5 5 3 1 5 6 6 ( 1 9 7 2 )) 〇除此之外，起始化合物V能由加熱一合適經取代的水楊醯氯化物和合適經取代的水楊醯胺製備而得。 - 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533205 A7 __B7_ 五、發明説明（Υ\) 別是乙醯或苯甲醯酯或四氫砒喃，苄基或甲氧基甲基醚型態存在。式I I I ，I V，V和V I起始物質在一些情況下是新穎的，且同樣形成本1明的一個標的。假使需要，可導入合適的保護基，或進一步依據習知的方法進行衍生反應〇保護基不是最終所欲式I I化合物的組成一部份*可 Κ習知的方法移除，如溶解，特別是水解，醇解或酸解，或由還原方法進行，其可一步一步進行，或同時進行。式I I化合物也能轉化為其它式I I或式I化合物。因此，其亦可能水解，例如一 I I化合物，其中R 3 是一芳羧酸酯反應基，轉化為相對等的芳羧酸，因此可得一其中R 3是狻酸反應基的式I I化合物。此反懕是在，例如一環醚和烷醇的極性溶劑混合物中，加入鹼金屬氫氧化物而完成。當式I起始化合物或任何中間物包括千擾反應基時，如羧基，羥基或胺基，其可Μ易於移去的保護基暫時保護經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 所得式I I化合物或其鹽，及假使需要，加入中間物的純化工作可Μ傳統的方法進行，例如溶解出過剩的反應劑；再结晶，層析，如分離，離子或膠層析，無機和有機溶劑相間的分離；單一或多次萃取，特別是在酸化或增加鹼性或鹽含量後，Μ疏水性鹽乾燥，或在高溫下乾燥，假本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 5332〇5 A7 -_______Β7 五、發明説明CyV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使需要，流通過一氣體流或導入一氣體流；碎解；過濾；洗濯；溶解；蒸發（假使需要，在真空或高度真空下）；蒸餾；沈澱；離心；结晶，例如得自油型式，或由母液體所得的化合物，也可能K 一结晶物為晶種產生最終產物；凍乾；或前述兩種或多種純化步驟的結合，也可重覆使用 ;等等。起始物質和中間物能K純物質型式使用，例如上逑的純化後，特別是Μ純化的型式應用，或另一方面，直接κ 粗產物應用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製此化合物（包括其鹽類）也能Κ水合物或溶劑化物的型式獲得，或其结晶物能包括，例如使用於结晶的溶劑。溶劑和稀釋劑的例子為水，醇類，如低級醇，像甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或乙二醇簞甲基醚（甲基纖維素），二醇，像乙二醇，三一或多元醇，像丙三醇或二乙二醇，或芳基醇，像酚或苄基醇，酸醯胺*如羧醯胺，像Ν，Ν -二甲基甲醯胺，或Ν，Ν —二甲基乙醯胺，無機酸的薩胺，像六甲基磷醯胺，醚，如環醚，像四氫呋喃或二噁烷，或丙烯醚，像二乙基醚或乙二醇二甲基醚，鹵化碳氫化合物，像鹵化一低級烷，如甲撐氯化物或氯仿，酮，像丙酮，購，像乙膳，酯，像乙酸乙酯，雙烷亞楓，像二甲基亞諷，氮雜環化合物，像Ν —甲基砒咯烷國或砒啶，碳氫化合物，如低級烷，像己烷或庚烷，或芳香系化合物，像苯，甲苯或二甲苯，或這些溶劑的混合物，亦可能針對上述的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（/>) 反應和純化步驟選擇適當的溶劑。在本發明的方法中，較佳的是使用所有最後能產生特別有價值之式I I化合物或其鹽的起始物質和中間物，不管為游離型式或鹽類型式。用於製備式I I化合物或其鹽的新穎的起始物質及中間物，不管為游離型式或鹽類型式，其應用和製備方法也形成本發明的標的之一。本發明也闢於這些方法的簧施例，其中Μ任何所欲方法步驟中當作中間物之所得的化合物可用作起始物質，然後進行漏失的反應步驟，或其中在反應條件下形成起始物質，或Κ衍生物的型式應用，或以其鹽應用。式I Ϊ化合物可Κ習知的方法製備，因此例如式I I 化合物之酸加成鹽可得自Μ —適當酸或適當離子交換試劑處理，帶有鹼的鹽類可由κ適當鹼或適當離子交換試a處理製備而得。式I I化合物的鹽能以傳統方法轉化為式 I I的游離化合物；酸加成鹽能K例如合適鹼試劑或合適離子交換試劑轉化，帶有鹼的鹽可由，例如合適酸或合適離子交換試劑處理而轉化。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I I化合物的鹽能K習知的方法轉化為其它式I I 化合物的鹽，酸加成鹽能轉化為，例如其它酸加成鹽，如 K適當金屬鹽，像其它酸的鈉，鋇或銀鹽，如乙酸銀處理無機酸鹽，像氫氯化物；轉化時是在適當的溶劑中，且一無機鹽在其中形成，如氯化銀，其是不溶的，因此可由反應混合物中沈澱出。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7

533205 五、發明説明 ⑸據反應步驟或反應條件，具有鹽-形成性質的鹽能 Μ ϋ H ϋ式或鹽類型式獲得。 ®為游離型式及鹽類型式之式I I化合物的關係非常 S β (斑{前，或之後所逑），必須了解的是因游雛型式的 $ ί ί化合物或其鹽（假使適當的）非常類似，所以其意義為相對等之鹽類或游離式I I化合物。包括其鹽形成化合物鹽的式I I化合物也能Μ其水合 @ @型式獲得，及/或包括其它溶劑，例如使用於化合物固態結晶的溶劑。 $ I I化合物及其鹽（依據所選擇的起始物質及反應步驟）能Μ —種可能的異構物型態存在，例如立體異構物或互變異構物，或以其混合物型態存在。在本文中，所得的純異構物為，例如純對掌異構體，鈍非鏡像異構物或純 5變異構物。相對地，所存在的異構物混合物能是，例如 _像異搆物或非鏡像異構物的混合物。本發明，或其它方式所得的游離型式或鹽類型式之式I I化合物的異構物混合物能夠Μ傳統的方法分離成各個成份，如依據成份之生理化學的差異，Κ傳統習知的部份結晶，蒸餾及/或層析法分離。較有利的是分離出較具有活性的異構物。以下的實例在說明Κ上所逑之本發明，但並不是要限制本發明為下逑簧例（假使沒有特別指明，Κ上或下述之縮寫為：h ，小時；m * Ρ ，熔點；D M S 0 — d 6 ;六氘二甲基亞》)。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^批衣------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533205 A7 B7 五、發明説明（實例1 : 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 一（ 2 -羥基乙基）一 1 Η — 〔 1 ，2，4〕三哇 1 2 ♦ 0克的2 — （ 2 —羥基苯基）苯[e〕〔 1 ， 3〕噁嗪一 4 一顯1懸浮於1 0 0毫升的甲醇中，K 7，6 克的2 —羥基乙基胼處理。在迴流下沸騰混合物1小時，冷却和加入1 0 0毫升的水，期間結晶物開始沈澱，將其過濾出和K甲醇/水洗灌。乾燥後，可得標題化合物，其為無色的結晶體，m，p * 1 4 5 — 1 4 7 °C。起始物質能由，例如下逑方法製備： a ) 2 - （ 2 -羥基苯基）苯〔e ] 〔 1 * 3 ]噁嗪一 4 一 _ : 1〇6，0克的水楊薩氯化物和9 3 * 0克的水楊基薩胺一起混合及加熱（1 7 0 °C ) 3 0分鐘，直至氯化氫不再逸出為止。冷却混合物，及由乙醇中再結晶殘留物，乾燥後，可得2 - （ 2 -羥基苯基）苯〔e〕〔 1 ，3〕噁嗪一4 一 _，其為淡黃色結晶體，m，P * 2 0 6 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0 8 t” 簧例2 :乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ，2 ，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯

5 1 + 5克的2 — （ 2 —經基苯基）苯〔e〕 L 1 J 3〕噁嗪一4 一醒I，3 Ο ♦ 5毫升的三乙胺及3 3 * 4克 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（vL) 的乙基肼乙酸酯氫氯化物在4 5 0毫升的乙醇中沸騰迴流 0 * 5小時，冷却後，產物Μ結晶物型式沈澱，過濾出及 Μ乙醇洗灌，乾燥後，可得乙基〔3，5 —雙（：2 —羥基苯基）一〔1 ，2，4 ]三唑一 1 一基〕乙酸酯，其為無色结晶物，m ♦ ρ · 1 7 2 — 1 7 4 °C。實例3 : 3，5 —雙（2 -羥基苯基）—1 一（ 2，2， 2 —三氟化乙基）—1 Η — 〔 1 ，2，4〕三唑 1·38克的2 — （2 —羥基苯基）苯〔e〕〔 1， 3 ]噁嗪一 4 一 _在沸騰下和1 ♦ 6毫升的2，2，2 — 三氟化乙基胼在2 0毫升的乙醇中迴流0 _ 5小時，混合物冷却後，倒入水中，及K乙酸乙酯萃取。和有機物结合的相層K硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮，殘留物由甲醇/水中结晶。乾燥後，可得3 ，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 一（ 2，2，2 —三氟化乙基）一 1 Η — 〔1 ，2，4〕三唑，其為無色结晶物，m · ρ ♦ 1 5 4 — 1 5 6 Ό。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 : 3，5 —雙（2 -羥基苯基）一 1 一（ 4 一硝基苯基）一 1 Η — [ 1 ，2，4〕三唑 1 ，0克的2 — （ 2 -羥基苯基）苯〔e ] [ 1，3 ]噁嗪一 4 一醒，0 ♦ 5毫升的三乙胺及0 * 7克的4 一硝基苯基胼氫氯化物在1 0毫升的乙醇中沸騰迴流1小時 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 533205 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（y^l) °冷却後，產物Μ结晶型式沈澱出，過濾及以、乙醇洗灌。乾燥後，可得3，5 —雙（2 -羥基苯基）一 1 一（ 4 一硝基苯基）—1 Η — 〔 1 ，2，4〕三唑，其為無色結晶物，m * ρ * 1 8 - 1 8 3。。。簧例5 : 4 — 〔 3，5 -雙（2 -經基苯基）〜〔1 , 2 ，4〕三唑一 1 一基〕苯甲酸 5 * 0克的2 - （ 2 —羥基苯基）苯〔e〕〔 1 ，3 〕噁嗪一 4 一酮及3 · 5克的4 一肼苯甲酸在7 5毫升的乙醇中沸騰迴流2小時，冷却後结晶物沈澱出，K乙醇洗濯。乾燥後，可得4 一〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕一苯甲酸，其為無色結晶物 5 rr) ♦ p * 2 6 4 - 2 6 5 Ό 0 實例6 : { 4 - 〔 3，5 -雙（2 —羥基苯基）一〔1， 2 ，4〕三唑一 1 一基〕苯基）嗎啉一 4 一基一甲嗣 3，0克的4 一〔 3 ’ 5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 1 ，2 ，4 ]三唑一 1 一基〕苯甲酸（簧例5 )和 1 + 2 5毫升的1 一氯一 N ’ N ’ 2 —二甲基一 1 一丙 '蹄一 1 —胺〔C A [ R e g · _ Ν ο · 2 6 i 8 9 - 5 9 - 3 ]在 5 0 毫升的四氫呋喃中攪拌2小時，加入2 ♦ 2毫升的三乙胺和Ο * 8 毫升的嗎咐，混合物在室溫下攪拌1 8小時。將其倒入水中，及Κ乙酸乙酯萃取。和有機物結合的相層Μ硫酸鈉乾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 533205 A7 B7 五、發明説明（>&) 燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由異丙醇中結晶。乾燥後，可得〖4 一 [ 3，5 —雙（2 -羥基苯基）一〔 1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕苯基}嗎啉—4 —基一甲_ ，其為無色结晶體，m，P ♦ 1 5 7 — 1 6 0 °C。簧例7 : { 4 - 〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一 [1 ， 2，4〕三哩一 1 一基〕一苯基} — (4 一甲基顿嗪一 1 一基）一甲酮 3克的4 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2 ，4〕三唑一1 一基〕一苯甲酸（實例5 )和1 ♦ 2 5 毫升的1 —氯一 N，N，2 —三甲基一 1 —丙烯一 1 —胺在5 0毫升的四氫呋喃中攪拌2小時，加入2 · 2毫升的三乙胺和1毫升的N -甲基《嗪，及在室溫下攪拌混合物 4 8小時，將混合物倒入水中，K乙酸乙酯萃取。和有機物结合的相層K硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮，殘留物由異丙醇中結晶，乾燥後，可得{ 4 一〔 3 ，5 — 雙（2 —羥基苯基）一〔1 ，2，4〕三唑一1 一基〕苯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基} 一（ 4 一 φ基囉嗪一 1 一基）甲酮，其為無色结晶體，m ♦ ρ * 2 2 6 — 2 2 9 °C 〇實例8 : 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 一（ 4 一甲氧基苯基）—1 Η - 〔 1 ，2，4〕三唑 5克的2 — （ 2 -羥基苯基）苯[e〕 [ 1 ，3〕噁 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（/|) 嗪一 4 —醒I，3 ♦ 7克的4 一甲氧基苯基胼氬氯化物和3 毫升的三乙胺在7 5毫升的乙醇中沸騰迴流2小時。冷却混合物，倒入水中及以乙酸乙酯萃取。和有機物结合的相層Μ硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由異丙醇中结晶，乾燥後，可得3，5 —雙（2 —羥基苯基） -1 - ( 4 一甲氧基苯基）一 1 Η — 〔 1 ，2，4 ]三唑，其為無色结晶體，m ♦ ρ ♦ 1 7 9 — 1 8 1 °C。 ' 實例9 : 3，5 -雙（2 —羥基苯基）—1 一（ 2，4 — 二氟化苯基）—1 Η - 〔 1 ，2，4〕三唑 5 ♦◦克的2 — （ 2 —羥基苯基）苯〔e〕〔 1 ，3 〕噁嗪一 4 一酮，3 ♦ 9克的2，4 一二氟化苯基胼氫氯化物及3毫升的三乙基胺在2 5毫升的乙醇中沸騰迴流2 小時。冷却混合物，倒入水中及Μ乙酸乙酯萃取。和有機相層合的液層Μ硫酸納乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由乙醇中结晶，乾燥後，可得3 ，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 — ( 2，4 一二氟化苯基）—1 Η — 〔 1 ，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，4〕三唑，其為無色結晶體，111*〇*144 — 1 4 6 t 〇實例1 0 : 3 ，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 —苄基一 1 Η — 〔 1 ，2，4〕三唑克的2 — （2 —羥基苯基）苯〔e] 〔1，3 - 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（)°) 〕噁嗪一 4 一酮和3 * 4克的苄基胼氫氯化物及5 · 9毫升的三乙基胺在5 ◦毫升的乙醇中沸騰迴流4小時。冷却混合物，倒入水中及K乙酸乙酯萃取。和有機相層合的液曆K硫酸納乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由異丙醇中结晶，乾燥後•可得3，5 —雙（2 —羥基苯基） —1 —苄基一 1 Η — 〔 1 ，2 ，4〕三唑，其為無色結晶體，γπ·ρ*166— 168Ό。簧例1 1 : 4 一〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2，4〕三唑一1 一基甲基〕苯並腈 5 * ◦克的2 — （ 2 —羥基苯基）苯[e〕〔 1 ，3 〕噁嗪一 4 一 _和3，9克的4 一氰基苄基胼氫氯化物及 6毫升的三乙基胺在5 0毫升的乙醇中沸騰迴流3小時。冷却混合物，倒入水中及Μ乙酸乙酯萃取。和有機相層合的液層Κ硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由乙醇/水中结晶，乾燥後，可得4 — 〔 3，5 —雙（2 一羥基苯基）一〔1 ，2，4〕三唑一1 一基甲基〕苯並經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腈，其為無色结晶體，m * Ρ ♦ 1 4 7 — 1 4 9 。實例1 2 : 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一1 一（ 4 —二乙基胺基苄基）一 1 Η — 〔 1 ，2，4〕三唑 5 ♦◦克的2 — ( 2 —羥基苯基）苯〔e j 〔 1 ，3 〕噁嗪一 4 一嗣和5 * 4克的4 一乙基胺基苄基肼氫氯化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 533205 五、發明説明物及6 ♦ | 笔升的三乙基胺在5 0毫升的乙醇中沸騰迴流1 8小時。^ ⑦却混合物，倒入水中及Κ乙酸乙酯萃取。和有機相層合的$ J锻醣Μ硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物Pti S3 > /田異丙醇中結晶，乾燥後，可得3 ，5 —雙（ 2 -羥基苯甚 \ ^ I - ( 4 —二乙基胺基苄基）一1H — 〔1，2 , £3 iOL^r B0 if 5 rn ^ 4 ]

P 唑一 1 一基甲基〕苯並腈，其為無色结 2 5 — 1 2 7 Ό。寶例1 3 · 〇 ‘ 3 ’ 雙（2 —羥基笨基）一 1 一（4 一砒咯啶—1 — 节基）一 1 Η — 2，4〕三唑 5 * 〇克的2 - （ 2 —羥基苯基）苯〔e ] 〔 1 ，3 ]噁嗪一 4 — 5 * 2克的（4 一吡咯啶一 1 一基一苄經濟部中央標準局員工消費合作社印製

基1 '眺氯氯化物及6 · 7毫升的三乙基胺在5 0毫升的乙 S? Φ β迴流1 8小時。將混合物倒入水中及以乙酸乙酯 $ & °和有機相層合的疲層Κ硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器±濃縮。殘留物由乙酸乙酯/己烷中結晶，乾燥後，可得3，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 一（ 4 一吡咯啶一 1 一基甲基）一 1 Η — 〔 1 ，2，4 ]三唑一1 一基甲基〕苯並腈，其為無色結晶體，m * ρ · 1 5 3 — 1 5 5 °C 起始物質能由，例如Μ下方法製備而得： a ) ( 4 —毗咯啶一 1 一基一苄基）胼氫氯化物：7 · 0 克的4 一 Oft咯啶苯甲醛和5 ♦ 3克的叔一丁基胼基甲酸在 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）裝 I 訂 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 533205 A7 B7 五、發明説明（ 5 0毫升的乙醇中沸騰迴流5小時，冷却混合物，以乙醇稀釋至2 5 0毫升，加入1 · 0克的鈀/碳（1 0 % )，及氫化反應混合物，直至每一莫耳的起始物質消耗1莫耳的氫氣為止。過濾出觸媒，及在一旋轉蒸發器上濃縮濾液至乾，殘留物溶於9 0毫升的4 Μ氯化氫/二噁烷中，讓其停留在室溫2 0小時。在凍乾後，可得（4 一吡咯啶一 1 一基苄基）一勝氫氯化物，其為黃色固體，M S : 19 2 ( M + + Η )。實例1 4 : 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 — ( β陡一 4 一基甲基）一 1 Η — [ 1 ，2 ，4〕三唑 5 + 0克的2 — （2 —羥基苯基）苯〔e〕〔1，3 〕噁嗪一 4 —嗣和5 ♦ 9克的4 一肼基甲基吡啶氫氯化物〔C A S - R e g · N 〇 · : 8 9 5 9 8 - 5 6 - 1)及1 0毫升的三乙基胺在 5 0毫升的乙醇中沸騰迴流4小時。冷却混合物，且將其經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 倒入水中及K乙酸乙酯萃取。和有機相層合的液層以硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由異丙醇中结晶，乾燥後，可得3，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 一（吡啶一 4 一基甲基）一1 Η — 〔1 ，2 ，4]三唑，其為無色結晶體，m ♦ ρ * 1 9 7 — 1 9 9 °C。簧例1 5 : 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一 1 一（ ftt啶一 3 —基甲基）一1. Η — 〔 1 ，2 ，4 ]三唑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 533205 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（巧） 5 ’ 〇克的2 — （ 2 —羥基苯基）苯〔e ] 〔 1 ，3 ]_嗪一 4〜麵和6 ‘ 2克的3 —胼基甲基吡啶氫氯化物〔5 7 6 1 6 - Q卜0)及1 3毫升的三乙基胺在5 0毫升的乙醇中沸騰迴流5小時。冷劼混合物，且將其倒入水中及Μ乙 _乙S旨萃取。和有機相層合的液層以硫酸鈉乾燥，及在一旋S蒸發器上濃縮。殘留物由異丙醇中结晶，乾燥後，可得3 ’ 5 —雙（2 -羥基苯基）一 1 —(砒啶一 3 —基甲基）一 1 Η — 〔 1 ，2，4 ]三唑，其為無色结晶體，m ♦ p * 1 7 4 - 1 7 6 °C。實例16 : 3，5 -雙（5——氯一 2 —羥基苯基）一 1 一 (2 —羥基乙基）一 1H — 〔1 ，2，4〕三唑 1 5，0克的6 -氯一 2 — （5 —氯一 2 —經基苯基 )苄〔e ] 〔 1 ，3 ]噁嗪一 4 一麵和4毫升的基乙基肼在5 0毫升的乙醇中沸騰迴流2小時。结晶物在冷部後沈澱出，且再由乙醇/水中结晶。乾燥後*可得3 $ 5 —雙 (5——氯一 2 —羥基苯基）一 1 一（2 —羥基乙基）一 1 Η — [ 1 ，2，4 ]三唑，其為無色结晶體，m * p · 1 6 6 - 1 7 0 t。起始物質可由，例如Μ下方法製備而得： a ) 6 —氯一2—(5-氯一2—羥基苯基）苯[0〕[ 1 ，3 ]噁嗪一 4 一酬： 4 0 · 0克的5 —氯水楊醯胺和5 4 * 0克的5 —氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）批衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 533205 A7 B7 五、發明説明（ΥΗΟ 化水楊酸在4 0 0毫升的二甲苯中，加人2，5毫升的％啶後沸騰迴流，且於2小時的時間內加入3 8毫升的鹽氯化物，再攪拌混合物1小時，及在減壓下蒸餾出溶辣j 。殘留物懸浮於2 0 〇毫升的乙醇中，過濾及Μ乙醇，洗_ ，乾燥後可得6 -氯一 2 - （ 5 —氯一 2 —羥基苯基）苯〔e ] [ 1 ，3 ]噁嗪一 4 一嗣，其為淡黃色結晶體， m * p * 2 4 6 ~~ 2 4 8 °C 0 實例17 : 4 — 〔3，5 -雙（5 -氯—2 -羥棊苯基）一 [1 ，2，4]三唾一 1 一基〕苯甲酸 3 · 0克的6 —氯一 2 — ( 5——氯一 2 —羥基苯基）苯〔e〕〔 1 ，3〕噁嗪一 4 一酮和1 ♦ 7克的4 —賊；$ 甲酸在4 0毫升的乙醇中沸騰迴流2小時，冷却時纟吉晶％開始沈澱，且將其由異丙醇中再結晶。乾燥後，可得4 _ 〔3，5 —雙（5 —氯一 2 -羥基苯基）一〔1 , 2，4 ]三唑一 1 一基]苯甲酸，其為無色结晶體，rn . p , 2 7 5 - 2 7 8 υ。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 8 : 3，5 —雙（5 —氯一 2 —羥基苯基）一 1 — (Κ啶一 2 —基甲基）一 1Η — 〔1 ，2，4]三哇 3，0克的6-氯一2- （5-氯一2-經基苯基）苯〔e ] 〔 1 ，3 ]噁嗪一 4 一酬，1 ♦ 7克的2 —胼甲基砒啶氫氯化物及3毫升的三乙胺在5 0毫升的乙醇中沸 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 533205 A7 B7 五、發明説明（、（）騰迴流5小時，冷却時結晶物開始沈澱，且Μ乙醇洗濯。乾燥後，可得4 一 [ 3，5 -雙（5 -氯一 2 —羥基苯基 )一 1—(吡啶一 2 — 基甲基）一1Η— 〔1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕苯甲酸，其為無色結晶體，m ♦ ρ * 227 — 229υ〇實例1 9 : 3，5 —雙（5 —氯一 2 —羥基苯基）一 1 一 (4 一二甲基胺基苄基）一 1H — 〔1 ，2，4〕三唑 3 * 0克的6 -氯一 2 — （ 5 —氯一 2 —經基苯基）苯[e〕〔 1 ，3 ]噁嗪一 4 一 _，2 ♦ 2 克的 4 一二甲基胺基苄基胼氫氯化物及3毫升的三乙胺在5 0毫升的乙醇中沸騰迴流4小時，冷S卩時结晶物開始沈澱，且K乙醇洗濯。乾燥後，可得4 一〔3，5 —雙（5 —氯一 2 -羥基苯基）一1 — ( 4 一二甲基胺基苄基）一 1 Η — 〔1 ， 2 ，4〕三唑一 1 一基〕苯甲酸，其為無色結晶體， m * ρ * 2 0 5 — 2 0 7 °C 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 Ο : 4 — [ 3，5 -雙（5 -氟一 2 —羥基苯基） —〔1 ，2 ，4〕三唑一 1 一基]一苯甲酸 2 ♦ 5克的6 -氟—2 — ( 5 —氟—2 —羥基苯基）苯[e〕 [1，3]噁嗪一 4 一嗣和1*6克的4 一胁苯甲酸在2 5毫升的乙醇中沸騰迴流3小時，冷却混合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（倒入水鈉乾燥己烷中一羥基 m * p 起 a ) 61，3 4 楊酸在騰迴流及再攪中及以 ’及在結晶，苯基） • 2 5 乙酸乙i曰幸取。和有機相結合的相層以硫酸一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由乙酸乙酯/ 乾燥後可得4 —1 —基〕 2 — 2 5 始物質可由，例〕噁嗪 + 3克 5 0¾ ，且於拌混合 2 -（5 一 4 一酮的5 —氟升的二甲 2小時的物1小時浮於3 0毫升的乙醇中〔3，5 —雙（5 — 氟一 2 苯甲酸，其為無色结晶體， 5 t: 〇如K下方法製備而得： ——氟一 2 -羥基苯基）苯〔e 一水楊醯胺和4，7克的5 —氟水苯中，加入0 ♦ 3毫升的吡啶後沸時間内加入4 * 4毫升的亞硫鹽，，溶劑在減壓下蒸餾出，殘留物懸，過濾及Μ乙醇洗濯。乾燥後，可得6 —氟一 2 - （5 —氟一 2 —羥基苯基）苯[e〕 [ 1 ，3〕噁嗪一 4 一釀！，其為淡黃色結晶體，m ♦ p ♦ 2 5 0 — 2 5 2 °C 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例2 :4 3，5 —雙（2 —羥基一 5 —甲基苯基 )一〔1，2，4]三唑一 1—基〕苯甲酸 1 ，1 5克2 — （ 6 —羥基一 m —甲苯基）一 6 —甲基一 4 Η — 〔 1 ，3〕苯並噁嗪一 4 一酮（於C A S - R e g . - Ν ο ··· 2 4 7 9 8 - δ 2 _ 7 )和0，6克的4 —肼基苯甲酸在1 5毫升的乙醇中沸騰迴流2小時，冷却時结晶物沈澱出，且由 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明㈠Ί) 異丙醇中结晶出。乾燥後，可得4 — 〔 3 ，5 —雙（2 — 羥基—5 —甲基苯基）—[1 ，2，4 ]三哇一 1 —基] 苯甲酸，其為無色結晶體，m * p · 2 6 8 — 2 6 9 °C : 實例2 2 : 〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1 ，2， 4 ]二唑一 1 —基」乙酸 0 * 6克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 1 ，2，4 ]三唑—1 —基]乙酸酯（實例2 )和0 ♦ 4 克的氫氧化鈉溶於2 0毫升的甲醇，且在室溫下攪拌2小時。接著Μ Ο · 1 N的氫氯酸酸化，及過濾出沈澱结晶體。Μ水洗灌及乾燥後，可得〔3，5 -雙（2 -羥基苯基 )一〔1 ，2，4〕二哩一 1 一基〕乙酸，其為無色·结晶體，m ♦ ρ，2 3 1 — 2 3 3 cC。簧例2 3 : 2 — 〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2，4 ]三唑一 1 一基]一 Ν —甲基乙_胺 2 * 0克的乙基[3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ，2，4 ]三唑一 1. 一基〕乙酸酯（實例2 )和0 ♦ 8 毫升的8 Μ甲基胺溶於1 5毫升的乙醇，且在溫度6 0 °C 下攪拌3小時。然後冷却，期間結晶體沈澱出，接著將其過濾和Μ乙醇洗濯。乾燥後，可得2 — 〔 3，5 —雙（2

—羥基苯基）一〔1 ，2，4〕三唑一1 一基〕一 Ν —甲基乙醯胺，其為無色结晶體，m · ρ ♦ 2 4 7 — 2 4 9 °C -4 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（實例2 4 : 2 — 〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1 * 2 ，4 ]三唑—1 一基〕一 N — ( 2 —羥基乙基）乙_胺 2 · 0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔 1 * 2，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯（實例2)溶於10 毫升的乙醇胺中，且在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮混合物至乾，殘留物由異丙醇中結晶。乾燥後，可得2 -〔3，5 -雙（2 -羥基苯基）一〔1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕一 N — （ 2 —羥基乙基）乙醯胺，其為無色结晶體，m，p ♦ 2 0 8 - 2 1 1 °C。實例2 5 : 2 — [ 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1 ， 2 ，4〕三唑一 1 一基]一 N — （2 —甲氧基乙基）乙醯胺經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 * 0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 i ，2，4]三唑一1 一基]乙酸酯（實例2)溶於30 毫升的2 —甲氧基乙基胺中，且在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮混合物至乾，殘留物由異丙醇中结晶。乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ，2, 4]三唑一1 一基〕一N — (2 —甲氧基乙基）乙_胺，其為無色結晶體，m ♦ p · 1 8 4 — 1 8 6 °C。 -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明) 1 賞例26:2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2，4〕三唑一 1 —基〕一 N — （ 2，3 —二羥基丙基）乙醯胺 2*0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 1 ，2 ，4〕三唑一1 一基〕乙酸酯（實例2 )和2 · 4 克（+ / -） 3 -胺一 1 ，2 -丙烷二醇溶於10毫升的乙醇中加熱2小時，溫度為6 0 °C，结晶體在冷却時沈澱出，將其過濾和K乙醇洗濯，乾燥後，可得2— 〔3，5 一雙（2 —羥基苯基）一〔1 ，2，4〕三唑一 1 —基〕一 N — （ 2，3 —二羥基丙基）乙_胺，其為無色结晶體，m ♦ p ' 1 8 ◦ — 1 8 1 °C 〇實例27:2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2 ，4〕三哇—1 —基」一 N — （ 2 —嗎啉基一4 —基乙基）乙醯胺 5*0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯（實例2)和2* 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升的4 一（ 2 —胺基乙基）嗎啉於5 0毫升的四氫呋晴中沸騰迴流加熱1 8小時，冷却混合物，且倒入水中，及 Μ乙酸乙酯萃取。和有機相结合的疲層Μ硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃II，殘留物由異丙醇中结晶。乾燥後，可得2 — 〔3，5 -雙（2 -羥基苯基）—〔1 ，2, 4〕三唑一 1 一基〕一 Ν — (2—嗎啉基一 4 一基乙基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（L^) 乙醯胺，其為無色結晶體，m · p * 180 — 182Ό。實例28:2 — [3，5 -雙（2 -羥基苯基）一〔1 ， 2，4〕三唑—1 一基]一 N — (2 —羥基乙基）一 N — 甲基一乙_胺 2 + 0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 1 ，2，4]三唑一 1—基〕乙酸酯（實例2)和8毫升的N -甲基乙醇胺在6 0 °C下加熱1小時，冷却混合物，且倒入水中*及Μ乙酸乙酯萃取。和有機相结合的疲層Μ 硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃，殘留物由異丙醇中结晶。乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基 )一〔1 ，2，4〕三唑一 1—基〕一Ν — (2 —羥基乙基）一 Ν —甲基一乙醯胺，其為無色结晶體，ρ ♦ 1 0 1 - 1 0 4 T ：〇實例29:2— [3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2，4〕三唑一 1—基〕一 N — [2 — (: 2 —羥基乙氧基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )乙基]一乙醯胺 2*0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔 1 $2，4〕三唑—1—基〕乙酸酯（實例2)和10毫升的2 — （ 2 —胺基乙氧基）乙醇在室溫攪拌2小時，混合物倒入水中，及Μ乙酸乙酯萃取。和有機相結合的疲層 Μ硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮，殘留物由異丙 - 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（彳1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製醇中結晶 0 乾燥後 9 可得 2 — [ 3 9 5 — 雙 ( 2 — 羥基苯基 ) — L 1 2 4 j 唑 — 1 — 基 __ N — 2 — ί ο — 羥基乙氧基 ) 基 — 乙釀胺其為 Μ 色结晶體 m P * 1 7 3 — 1 7 4 °C 實例 3 0 ： N — Γ 〇 — ν.. 雙 ( 2 — 羥基乙基胺基 j 乙基 1 — 2 — L 3 5 — 雙 / 2 — 羥基苯基 ) — [ 1 ί Ο ， 4 -ΐ J 二唑一 1 — 基 J 乙醯胺 2 * 0 克的乙基 L 3 5 5 — 雙 ( 2 — 羥基苯基 ) — L ί 2 4 Ί 二唑一 1 — 基 - 乙酸酯 ( 賞例 2 ) 和 1 * 〇克的 Ν ， Ν — 雙 ( 2 — 羥基乙基 ) 乙撐胺在 8 毫升的乙醇中沸騰迴流 2 4 小時冷却混合物旦倒入水中 ί 及 Κ 乙酸酯萃取和有機相结合的疲層 Μ 硫酸納乾 m J 及在旋轉蒸發器上濃縮殘留物在矽膠上層析〇在濃縮及乾 m 後可得 N — Γ 2 — L 雙 2 — 羥基乙基 ) 胺基 η 7 基 } — 2 — 3 5 — 雙 ( 2 — 羥基苯基 j 一 1 ， 2 # 4- j —^ 唑 — 1 ~ 基 J 乙釀胺 M：乂、為無色發泡 m R f 值 : 0 3 5 ( 矽膠 6 0 甲撐氯化物 / 甲醇 = 9 / 1 ) r< 1 Η — Ν Μ R ( D Μ S 0 一 d € ) ： 2 ♦ 5 ( m i 6 Η ) 3 * 1 ( Π1 5 2 Η ) 多 * 4 ( m ? 4 Η ) 4 * 〇 ( b S 2 Η ) i 4 * 9 ( S 2 Η ) 7 ♦ 0 ( m 4 Η ) > 7 * 4 ( m 5 3 Η ) 7 * 9 5 ( d 1 Η ) 8 1 ( t 1 Η ) ，· 1 1 * 0 Ρ P m ( s 5 1 Η ) 0 -44 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明㈧，實例31 : 2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ，4〕三唑一1—基〕一N — (2 —羥基一 1—羥基甲基一乙基）一乙醯胺 2 * ◦克的乙基[3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 1 三唑一 1 一基〕乙酸酯（實例2)和2 + 0 克的2 —胺基一 1 ，3 —丙二醇的在8毫升的乙醇中沸騰迴流3小時，冷却時結晶體沈澱出，且由異丙醇中再結晶。乾燥後，可得2 - [3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔 1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕一N — (2 —羥基一 1 一羥基甲基乙基）一乙釀胺，其為無色结晶體，m · p ♦ 2 1 2 ~ 2 1 4 Ό - 實例3 2 : 2 — 〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2 ，4〕三唑一1—基〕一N — 〔2 — （4 一甲基嗪一 1—基）一乙基]乙醯胺 3克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一[1 ，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2，4〕三唑—1 一基〕乙酸酯（實例2)和2 ♦ 5克的 2 — （4 —甲基«嗪一 1 一基）乙基胺在40毫升的乙醇中沸騰迴流2 0小時，冷却混合物，且倒入水中，及Μ乙酸乙酯萃取。和有機相结合的疲層Μ硫酸鈉乾燥，及在一旋轉蒸發器上濃縮，殘留物在矽膠上層析。在濃縮及乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ，2 - 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（ψ、） 4 - 唑 — 1 — 基 3 — Ν — 〔 2 — ( 4 一甲基嗪一 1 — 基 ) 乙基 J 乙醯胺，苴為 * j\w 色發泡體， R f 值： 0 於 1 7 i 矽膠 6 0 甲撐氯化物 / 甲醇 rr 9 / 1 ) 0 I Η — Ν Μ R ( D Μ s 0 — d 6 ) ： 2 * 1 ( S 3 Η ) 5 2 ♦ 3 ( m 1 0 Η ) 5 3 * 1 5 ( m 2 Η ) ， 4 ♦ 9 ( s 9 2 Η ) > 7 * 0 ( m 4 Η ) 7 * 4 (rn 3 Η ) 8 * 0 ( ηι 2 Η ) ， 1 1 0 P Ρ m ( s J 1 Η )，。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 3 : 2 — 〔 3，5 -雙（2 -羥基苯基）—〔1 ， 2 ，4 j二唑一1 —基」一Ν ，Ν —二甲基乙醯胺 2 + 0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔 1 ，2，4〕三哇一 1 —基〕乙酸酯（實例2 )溶於1 5 毫升的乙醇二甲基胺（3 3 % )中，且在溫度6 0 °C下攪拌20小時。结晶體在冷却時沈澱出，及由異丙醇中再结晶。乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ，2 ，4〕三唑一1—基〕一Ν，Ν —二甲基乙_胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製，其為無色结晶體，in* ρ ，196— 197 ^。實例34:2 - 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2，4〕三唑一 1—基〕一 1 一嗎啉基一 4 一基乙_ 2 * 0克的乙基〔3 ，5 —雙（2 —羥基苯基）一[ 1 ，2 $4〕三唑一 1—基〕乙酸酯（實例2)和8毫升 -4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（士1f) 的嗎啉一起沸騰迴流1小時。冷却混合鞠，且倒入水中，接著Μ乙酸乙酯萃取。和有機物结合的疲層K硫酸鈉乾燥 *且在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由乙酸乙酯/己烷中结晶，乾燥後，可得2 — 〔3，5 -雙（2 -羥基苯基） —〔1 ，2，4 ]三唑—1 一基」—1 —嗎_基—4 —基乙圈，其為無色结晶體，m * ρ * 1 4 9 — 1 5 1 t)。實例35:2 — 〔3，5 -雙（2 -羥基苯基）—〔1 ， 2 ，4〕三唑一1 —基〕一 1 — ( 4 一甲基哌嗪一1 一基 )一乙麵 2，0克的乙基〔3，5 -雙（2 —羥基苯基）—[ 1 ，2，4 ]三唑一 1 一基]乙酸酯（簧例2 )和8毫升的1一甲基喊嗪一起在溫度80Ό下攪拌3小時。冷却混合物，且倒入水中，接著Κ乙酸乙酯萃取。和有機物結合的液層Κ硫酸鈉乾燥，且在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由乙醇中结晶，乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1 ，2，4〕三哇—1—基〕—1— (4 一經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基顿嗪一 1 一基）乙國，其為無色結晶體，m * ρ ♦ 1 9 9 — 2 Ο 1 C。實例36 : Ν —苄基一2 - 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基 )—〔1 ，2 ，4〕三唑一1 一基〕一 Ν —甲基乙醯胺 2，0克的乙基[3，5 -雙（2 —羥基苯基）一〔本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（4Γ) 1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯（簧例2)和9毫升的Ν —甲基苄基胺一起在溫度80Ό攪拌1 6小時。冷却混合物，且倒入水中，接著Μ乙酸乙酯萃取。和有機物结合的液層Μ硫酸鈉乾燥，且在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由乙醇/水中结晶，乾燥後，可得Ν —苄基一 2 — 〔3 ，5 —雙（2 -羥基苯基）—〔1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕一 Ν —甲基乙醯胺，其為無色結晶體，ρ ， 1 7 9 - 1 8 〇 C。實例3 7 : 2 — 〔 3，5 -雙（2 -羥基苯基）一〔1 ， 2，4〕三唑一 1 一基〕一 N，N —雙（2 —羥基乙基）一乙醯胺 2*0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）—ί 1 ，2 ，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯（實例2 )和6 * 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克的二乙醇胺在5毫升的乙醇中一起沸騰迴流2小時。冷 SP混合物，且倒入水中，接著Κ乙酸乙酯萃取。和有機物结合的液層Μ硫酸鈉乾燥，且在一旋轉蒸發器上濃縮。残留物在矽膠上層析。在濃縮和乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（2 -羥基苯基）一〔1 ，2，4]三唑一 I —基〕 —Ν，Ν —雙（2 -羥基乙基）乙醯胺，其為無色發泡體，R f值：0 ♦ 2 8 (矽膠6 0 ，甲撐氯化物/甲醇=9 / 1 ) ° }· Η - N M R ( D M S Ο - d 6 ) ： 3 * 2 - 3 ^ 8 ( m -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Α4規格（210Χ297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（0) ，8 Η ) ，4 * 4 一 5 * 1 ( b，2 Η ) ，5 · 3 5 ( s * 2 Η ) ，7 * Ο ( m，4 Η ) ，7 ♦ 4 ( rn，3 Η )， 7，95(d.，1Η) ，10*4(bs，lH)， 1 1 4 Ο 5 ρ ρ rn ( s，1 Η ) 0 . 實例38:2 — 〔3，5 -雙（2 —羥基苯基）—〔1 ， 2 ，4〕三唑一1 一基〕一 Ν — （ 2 —二甲基胺基乙基） —Ν —甲基乙醯胺 2 * 0克的乙基〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔 1 ，2 ，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯（實例2 )和9毫升的Ν，Ν，Ν# —三甲基乙撐二胺一起在溫度8〇υ下攪拌5小時，冷却混合物，且倒入水中，接著Μ乙酸乙酯萃取。和有機物結合的液層Κ硫酸納乾燥，且在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由異丙醇结晶，乾燥後，可得2 — 〔3 * 5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1 ，2，4〕三唑一 1 一基」一Ν — ( 2 —二甲基胺基乙基）一Ν —甲基乙醯胺，其為無色结晶體，m* ρ * 172— 174Ό。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例39:2 — 〔3，5 -雙（2 —羥基苯基）一〔1 ， 2，4]三唑一 1 一基〕一 N — (2 —嗎啉一 4 —基乙基 )乙醯胺 4克的乙基〔3，5 —雙（5 —氯一2—羥基苯基）一〔1 ，2 ，4]三唑一 1—基]乙酸酯（實例40)和 - 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（以） 2 ♦ 6克的4 一（ 2 —胺基乙基）嗎啉在5 0毫升的乙醇中一沸騰迴流1 8小時，冷却混合物，且倒入水中，接著 Μ乙酸乙酯萃取。和有機物結合的液層Κ硫酸_乾燥，旦在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由異丙醇结晶，乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（5 -氯一 2 —羥基苯基）一〔1 ，2，4 ]三唑一 1 —基]一 Ν — ( 2 —唱啉基一4 —基乙基）一乙醯胺，其為無色結晶體，m * ρ * 2 2 4 — 2 2 6 QC 〇實例4 Ο :乙基〔3，5 —雙（5 —氯—2—羥基苯基）一〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯 6 + 0克的氯化一 2 — ( 5 -氯一 2 —羥基牽基）苯 C e j [1，3〕噁嗪一 4— S11 (實例 16) ，3*0 毫經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 升的三乙胺及3 ♦ 3克的乙基胼乙酸酯氫氯化物在6 0毫升的乙醇中沸騰迴流2小時。冷却時，產物Μ结晶體型式沈澱出。將其過濾和以乙醇洗濯，乾燥後，可得乙基〔3 ，5 —雙（5 -氯—2 —羥基苯基）一 [1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕乙酸酯，其為無色结晶體，ρ ♦ 195 —2 0 0 C 〇實例4 1 ： 2 一 [3，5 —雙（2 —羥基苯基）一C 1 ， 2 ，4〕三唑一 1 —基]苯甲酸 4*8克的2 — (2 —羥基苯基）苯〔e] 〔1，3 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（+3) 〕噁嗪一 4 一酮和3 * 5克的2 —胼苯甲酸在1 0毫升的乙醇中沸騰迴流4小時。冷却混合物，且倒入水中，接著 K乙酸乙酯萃取。和有機物結合的液層K硫酸鍇乾，且在一旋轉蒸發器上濃縮。殘留物由乙酸乙酯/己烷中结晶 $乾燥後，可得2 — 〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔 1 ，2，4〕三唑一 1 一基〕—苯甲酸，其為無色結晶體，m υ * 1 3 2 - 1 3 8 T：。實例4 2 :乙基4 一〔 3 ，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔 1，2，4〕三唑一 1—基〕苯甲酸酯 10克的4 — [3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1 ，2，4〕三唑一 1—基〕苯甲酸（實例5)和0 ♦ 5毫升的硫酸在2 0 0 ¾升的乙醇中沸騰迴流2 ◦小時。冷却時结晶犓沈澱出，且由異丙醇/水中结晶。乾燥後，可得 4 — 〔 3，5 —雙（2 -羥基苯基）—[1 ，2，4〕三哇一 1 一基」一牽甲酸酯5其為無色结晶體ρ · 1 4 8 — 1 4 9 1。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例A至D :藥學製備物 Μ下〃活性成份〃一詞的定義為式I化合物，其為游離型式或藥學上可接受鹽類型式，特別是上述任一實例中產物的化合物型式。 - 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533205 A7 B7 五、發明説明（〆]) 實例A :藥錠，每一錠包括2 0 0毫克的活性成份，能由 K下的方法製得：組成物（1 0，0 0 0藥錠）活性成份 2 0 0 0 · 0克乳糖 5 0 ϋ · 0 克馬鈐署澱粉 3 5 2 · 0克明膠 8 · 0克滑石 60』克硬脂酸鎂 10 . 0克砂石（高分散性） 20 · 0克乙醇 q . s . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性成份和乳糖及2 9 2克的馬鈐署澱粉混合，K明膠和溼潤此混合物，及K篩粒化之，乾燥後，混合入剩餘的馬鈐署澱粉，硬脂酸鎂，滑石和矽石’及壓縮此混合物，可得-一藥錠，每一個重2 9 5 ♦ 0毫克，其中含有 2 0 0毫克的活性成份，假使需要，可以在藥錠上刮痕β勺方式更精確的調整麵量。實例Β :經塗覆藥錠，每一個含有4 〇 0毫克的活性成份，可由下述成份製備而得：組成物（1 ，0 0 0藥錠）活性成份 400.0克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 533205 A7 B7 1 0 0 . 0克 70 · 0克 5克 5克 3 6克 64克 q . S , q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（P ) 乳糖土蜀黎澱粉滑石硬脂酸鈣羥基丙基甲基纖維素蟲膠水二氯甲烷活性成份，乳糖和40克的玉蜀黍澱粉混合，且將其溼潤及和1 5克玉蜀黍澱粉和水（加熱下）製備的糊狀物一起粒化，乾燥粒狀物，加入剩餘的玉蜀黍澱粉，滑石和硬脂酸鈣和粒狀物混合，壓縮混合物製成藥錠，及Μ羥基丙基甲基纖維素和蟲膠溶於二氯甲烷的溶液塗覆；最終經塗覆的藥錠重5 8 3毫克。實例C :硬明膠膠囊，包括500毫克的活性成份 Κ下的方法製備而得：組成物（1 ，000倨！膠囊）活性成份乳糖黴结晶纖維素月桂基硫酸納 5 0 0 · 0 克 2 5 0 · 0 克 3 0 · 0 克 2 · 0克 -5 3 能由本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 533205 A7 ____B7 五、發明説明（力）硬脂酸鎂 8 · 0克月桂基硫酸鈉K具有網目寬0 ♦ 2 m m的篩子篩選入此親油性活性成份中，首先混合此二成份，然後乳糖首先以具有網目寬〇 ♦ 6 m m的篩子篩選加入，接著再Μ具有網目寬0 ♦ 9mm的篩子篩選微结晶維素，之後再混合各個成份1 0分鐘，最後硬脂酸鎂經由一具有目寬0 · 8 m m的篩子篩選後加入，再混合3分鐘後，所得7 9 0毫克的配方懸浮於適當尺寸的硬明膠膠囊中。簧例D : 口服懸浮粉體，包括3 0 0毫克的活性成份，其能由Μ下的方法製備：組成物（1次施與）：活性成份 3 Q 0毫克羥基丙基纖維素Ulueel HF) 50毫克酒石酸 1QQ毫克月桂基硫酸納 1 0 0毫克經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 月桂基硫酸鈉以具有網目寬0 · 2 m m的篩子篩選入此親油性活性成份中，首先混合此二成份，然後Μ具有網目寬0 · 9 m m的篩子篩選加入微结晶維素，之後再混合各個成份1 0分鐘，最後酒石酸經由一具有網目寬0 * 8 m m的篩子篩選後加入，再混合3分鐘後，所得混合物懸 - 5 4 - 本紙張尺度適用中關家標準（（：叫八4規格（2歐297公釐) ~ 533205 A7 B7 五、發明説明（Ο) 浮於容積至少1 0毫升的容器中。應用時，混合物和水配 » 搖的烈劇且升毫 ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

533205 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基胺基一 Ci — C4院基，N -（經基一 Ci 一 C4院基）胺基—Ci — 〇4 院基’ N ’ N — —^ (經基一 Ci 一 C4 烷基）胺基一 C i 一 c4烷基，或一起和其所鍵結的氮原子形成一 D丫脂環； Rs和R9 —起和其所鍵結的氮原子形成一吖脂環；及其鹽類；及至少一藥學上可接受的載體。 2 · —種式I I化合物： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

R i和尺5同時或互不相關的分別爲氫，鹵素或C 1 —C 4院基，線 R2和R4同時或互不相關的分別爲氫，或一在生理條件下能被移除的反應基； R3 是 R6 R7 —N— C (〇）一Ci — C4 院基，苯基，其是未經取代的或由羧基或R8 R9 N— C (〇）一所取代的；〒基，其是由N，N-二一 C 1 —C4院基胺基或吡咯烷基取代的，或是2 -，3 -或4 一嘧啶基一乙基，但其則提爲假使R 1和R 5是氫，鹵素或c 1 一 C 4 烷基，則R3不是苯基，且假使R i和尺5是氫，及尺2和尺4爲乙醯基，則R 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 533205 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3也不是苯基， R6和R7同時或互不相關的分別爲氫，C 1 一 C4 烷基，羥基- Ci 一 C4院基，院氧基一 Ci 一 C4院基，經基院氧基—C 1 — C4院基，N，N —二—Ci — C4院基胺基—Ci 一 C4烷基，N，N—二（羥基一 Ci—CU烷基）胺基 —Ci —C4院基，节基，4一嗎琳基—乙基，（4 —甲基-1-呢嗪基）-乙基或一起和其所鍵結的氮原子形成一吖脂環； Rs和R9 —起和其所鍵結的氮原子形成一吖脂環；及其藥學上可接受的載體。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其是選自下列化合物： { 4 一〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1，2， 4〕二口坐一 1—基〕苯基} — (4 —甲基顿嚷—1 一基）甲酮； { 4 一〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1，2， 4〕三唑一 1 一基〕苯基}嗎啉基一 4 一基甲酮； 2 -〔 3，5 - 雙（2 —羥基苯基）—〔1，2，4〕二口坐—1—基〕—1— (4 —甲基派嗓一 1 —基）乙丽； 2 —〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1，2，4〕三唑—1 一基〕一 1 —嗎咐基—4 一基—乙酮； 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) - 線 533205 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 —〔3，5 —雙（2 —經基苯基）—〔1 ’ 2 ’ 4〕三唑一 1 一基〕一N，N-雙（2 -羥基乙基）乙醯胺； 2 —〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1，2，4〕三唑—1 一基〕一N，N—二甲基乙醯胺； 2 —〔 3，5 - 雙（2 —羥基苯基）一〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕一N-（2, 3 -二羥基丙基）乙醯胺； 2 —〔 3，5 —雙（2 - 羥基苯基）—〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕一N— (2 —二甲基胺基乙基）一N —甲基乙基）乙醯胺； 2 —〔 3，5 —雙（2 - 羥基苯基）一〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕一N-（2 -羥基一 1 一羥基甲基乙基）乙醯胺； 2 —〔3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1，2，4〕三唑—1 一基〕一N-（ 2 —羥基乙基）乙醯胺； 2 —〔 3，5 —雙（2 -羥基苯基）—〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕一N—（2 —羥基乙基）一 N —甲基乙醯胺； 2 —〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1，2，4〕三唑—1 —基〕一N—（ 2 -甲氧基乙基）乙醯胺； 2 —〔 3，5 —雙（2 - 羥基苯基）—〔1，2，4〕三唑一 1—基〕—N— (2 —嗎啉基—4 一基一乙基）乙醯胺； 2 —〔3，5 —雙（2 —經基苯基）—〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕一N —〔 2 -（ 2 —羥基乙氧基）乙基〕 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) II 線 533205 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍乙醯胺； 2 —〔 3，5 -雙（2 -羥基苯基）一〔1，2，4〕二口坐—1—基〕—N -〔2 — (4-甲基呢曝—1—基）乙基〕乙醯胺； 2 —〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）一〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕一N—甲基乙醯胺； 2 —〔3, 5—雙（5-氯一2 —羥基苯基）一〔1， 2，4〕二口坐—1—基〕一 N -（2 —嗎咐基—4 —基— 乙基）乙醯胺； 3，5 -雙（2 -羥基苯基）一 1 一（ 4 一二乙基胺基苄基）一 1H—〔 1，2，4〕三唑； 3，5 —雙（2—經基苯基）—1 一（4 —卩比咯一1 一基苄基）一 1 H—〔 1，2，4〕三唑； 3，5 -雙（2 -羥基苯基）一 1 —(吡啶—3 -基甲基）一1H —〔1，2,4〕三唑； 3，5 -雙（2 -羥基苯基）—1 一（吡啶一 4 一基甲基）一1Η —〔1，2,4〕三唑； 3，5 -雙（5 -氯一 2 —羥基苯基）—1 — ( 4 一二甲基胺基苄基）一 1H —〔 1，2，4〕三唑； 3，5—雙（5 -氯一 2 —羥基苯基）一 1 一（毗啶 —2—基甲基）—1H —〔1，2,4〕三唑； 4 一〔3, 5—雙（2 -羥基一 5 —甲基苯基）一〔1， 2，4〕三唑一 1 —基〕苯甲酸； 2 —〔 3，5 —雙（2 —羥基苯基）—〔1，2，4〕 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、1T: 線 533205 A8B8C8D8 六、申請專利範圍三唑一 1一基〕苯甲酸； 4一〔 3 , 5—雙（5-氯一2一羥基苯基）—〔1， 2，4〕三唑一1 —基〕苯甲酸； 4一〔3 ,5—雙（5-氟一2 —羥基苯基）—〔1， 2，4〕三唑一 1 —基〕苯甲酸； N- { 2-〔雙（2 -羥基乙基）胺基〕乙基丨一 2 一〔3，5 -雙（2 —羥基苯基）一〔1，2，4〕三唑一 1 一基〕乙酸胺； N -苄基—2 —〔 3，5 -雙（2 一羥基苯基）—〔1， 2，4〕三哇一1 一基〕一N—甲基乙醯胺；及其藥學上可接受的鹽。4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其是4 一〔 3， 5 —雙（2 -羥基苯基）一〔1，2，4〕三唑一 1 —基〕苯甲酸和其藥學上可接受的鹽類。5 · —種製備如申請專利範圍第2項之式I I化合物及其鹽的方法，包括：a )使一式I I I化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) «· 、言線其中Ri，Rz，R4和R5是如申請專利範圍第2 項中所定義者，X —是鹵素，和一式I V化合物，或其鹽 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 533205 B8 C8 D8 申請專利範圍 r3 - ν η - n h2 (IV) 反應，其中R3是如申請專利範圍第2項中所定義者；或 b )使一式V化合物（或其鹽）和一式I V化合物（或其鹽）反應，

(ν) 其中Ri ，R4和Rs是如申請專利範圍第2項中所定義者，R3是如申請專利範圍第2項中所定義者；或 c )使一式V I化合物和一式I V化合物（或其鹽）反應， (VI)

其中Ri，R2，R4和R5是如申請專利範圍第2 項中所定義者，R3是如申請專利範圍第2項中所定義者，然後，可經由移去保護基而選擇性的將此化合物轉化爲一式I I化合物，及選擇性的將其轉化爲另一式I I化合物，及/或選擇性的將所得的鹽轉化爲游離化合物或轉化爲另一鹽，及/或選擇性的將所得具有鹽形成性質之式I I游離化合物轉化爲一鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、1Tf 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期案號 (〇類別 (以上各攔由本局填註）

| | ~專利説明書 5332()5 發明么减一、新型名稱中文經取代的3S5—二苯基一 1，2,4一三唑及其醫藥組合物英文 Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their pharmaceutical composition 姓名 (1)雷内*拉特曼 ⑵皮耶*亞克林 — 發明一、創作國籍瑞士住、居所 ⑴瑞士 4ii32賓林根，洛特曼液登街133號 ⑵瑞士 4127畢斯菲登，史道湖區23號姓名 (名稱）諾華公司國.籍瑞士三、申請人住、居所 (事務所）瑞士 4058巴賽爾城，黒森林大道215號代表人姓名 ⑴威飽·瓦得克 ⑵瓦特勞.佛格勒 -i - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 533205 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） t 是三價金屬離子的標定結合（marked b ind ing)，特別是鐵（Α·Ε· Mart 8 11 and R. J . Motekait is 9 "Deteriinatioii and Use of Stability Constant55, VCH Publishers，New York H92)。他椚可防止含鐵顔料的浣積5旦在鐵沈積已存在的情況下能夠排除鐵，例如於使用非鐵遇度負載的切除騰囊鼠（e h 〇 1 ·〇 d 〇 e 〇 s t 〇 m i 2 e d r a t) ( R · J. Bergeron et a 1 .s J. Med. Chei. 34s 2072-2078 (1991))或鐵過度負載猴子（R. J . Bergeron e t a 1 ., Blood 8i，2i66-2i?3 U933))，謂量大約為内服 5 a m o i /公斤e 本發明關於一種式I化合物的應用，

其中： R i和R. 5同時或互不招關的分別為氫，鹵素，羥基，低級烷基，鹵化一低級烷基，低級烷氧基，鹵化一低級烷氧基，羧基，氨基甲醒，N —低級烷基氨基甲醯，N，N — 二一低綴烷基氨基甲醢，或膳基；R 2和R 4同時或互不梠1的分別為氫，未經取代的或經取代的低級烷醯基或芳一 6一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 533205 U· A7 B7 五、發明說明（）本發明特別是_於一種式I化合物於治療因人體或動審體鐵過剰，或由鐵所引起的疾病的應用，較佳地，式1 化合物為藥學上可接受製儀物的型式，特別是翳療人體方法的型式，及_於此類型式的治療方法。除此之外，本發明也鼷於一種新穎製備物，包括至少一式I化合物，其中 R i和R 5同詩或互不相1的分別為氫5鹵素，羥基5低級烷基5鹵化一低綴烷基，傜級烷氧基5鹵化-低級烷氧基5镫基5氨基甲驢5 N —低綴综基氨基甲薩，N，N — 二一低級烷基氨基甲釀，或騰基；Rz和R4同時或互不相關的分別為氫，未經取代的或經取代的低級烷醯基或芳隨基，或在生理狀祝下可移除的反應基； R 3是氫，低級烷基，羥基一低級烷基，鹵化一低級烷基，羧基-低級烷基，低級烷氧基羰基-低級烷基， Re R 7 N - C ( 0 )—低級烷基，未經取代的或經取代的芳基或芳基-低級烷基，或未經取代的或經取代的雜芳基或雜芳烷基；R 6和R 7同時或互不梠鼷的分別為氫，低級烷基，羥基-低級烷基，烷氧基-低級烷基，羥基烷氧基一低綴烷基，胺基一低級烷基，N —低級烷基胺基一低S烷基，N，N -二一低級烷基胺基一低級烷基，N — (羥基一低級烷基）胺基——低級焼基，N，N —二（羥基一低綴基）胺基一低級燒基，或一起和其所鐽結的氮原子形成一吖脂環族環；及其鹽類；及至少藥學上可接受載 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533205 Α7 Β7 年；5：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（） —ο__^ 基-低級烷基）胺基-低級烷基，或一起和其所鍵結的氮原子形成一吖膳環；及其鹽；且包含至少一藥學上可接受的載體，和1於其製儀方法。這些藥學製備物遺於經腸施與的5特別是口服，及經直腸施與的5或適於非經腸施與至溫血動物，尤其是入類3麵理活性成份可單獨存在或和傳統藥學輔麵一起存在。ft藥學製備物包含5例如（重量百分比）從大約0 * 001%至100%，較佳地從大約 0 * 1%至大約50%的活性成份。本發明·&製備可應用的新穎式I I化合德：

其中： R i和R 5同時或互不相闞的分別為氫，鹵素，低级综基，盡化一低級烷基，低級烷氧基，鹵化一低級烷氧基，狻基，氨基申醯，N —低級烷基氨基甲醯，N，N —二一低級烷基氨基甲醯或膳；R 2和R 4同時或互不相關的分別為氫5未經取代的或經取代的低級烷_基或芳醯基，或一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—*----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）方法（C):方法（C)相當於胼和二醯基胺的反應 5 其是習知的（E iriiiorn， A. et ai·， Liebigs Ann. Cheffi . , 3 4 3， 2 2 8 ( 1 9 0 5 } , Brunner，K·， Ber. Dtsch. chei. Ges" 4 7 5 2 6 7 1 ( 1 3 1 4 )及 Mil, Ciieia·， 36, 5 〇 9 U 3 1 5 ))。此反應是在極性5質子溶謂中，且在弱酸存在下道行，較佳的是在酸水溶液中及高溫下進行反應。式I ί化合锪迸可K其它習知的方法製備，例如由 Temple C ·所逑，The Che租i s t r y of Heterocyclic Compounds， Vo, 37, John Wiley & Sons，New York， 1 9 8 1 0 保護基，其引入和移去描逑於5例如J . F · W. M c 0 ri i e , w P ro t e c t i ve Groups in Organic Che扭 i s t, r y ”， Plenum Press， London, N e w Y o i7 k i 9 7 3 及於” M e t ii o d e π der organise hen C h eii 8 w [Methods of organic chemist r y 3 s Η o u b e n-W e y 1 s 41 h Edition, Vol. 1571, G e o r g _ T ii i e in e - V e ri a g，S t u 11 g a r t 1 9 7 4，及於 T h e o d o r a W · Greene， MProteetive Groups in Organic Synthesis' John W i 1 e y & S ο n s，N e w Y o r k 1 9 8 1。保護基的特黴為易於移去，亦卽在沒有不欲測反應發生的情祝下5如溶解，還原5 .光解或另一方ffi在生理絛件T ° S基能Μ，例如易於解離_或_基的型態存在，較佳的是Μ烷醯或芳烷醢基型態，或環雜烷基，芳烷基或烷氧基烷基醚的型態存在，©矽基_或矽基醚的型態也可5特一 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 533205

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A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱： 'p'^ ·' _____J S取代的3, 5-二苯基一 1，Γ，了 1三唑及其醫藥組合物本發明描逑式I的3 * 5 —二苯基一 1 ，2 ，4 一三唑之應用： 0) 其中R i - R s是如敘逑中所逑者。ft化合物具有有用的藥學性質，旦當作鐡螯合劑是特別有活性的；他們可用於英文發明摘要（發明之名稱： Substituted 3，5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their pharmaceutical composition The use is described of 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles of the formula I (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁各攔) o

心（I) in which RrR5 are as defined in the description. The compounds have useful pharmaceutical properties and are particularly active as iron chelators. They can be used for the treatment of an iron overload in the body of warm-blooded animals. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公釐） 533205 A8 B8 C8 D8 申請專利範 J- 丨補充

1·一種用於治療於人體或動物產生過量鐵或由鐵所引起疾病的藥學製備物，包括至少一式I化合物的活成份： (0 R 1和R 5同時或互不相關的分別爲氫，鹵素或（：i —C 4院基； R2和R4同時或互不相關的分別爲氫，或在生理狀況下可移除的反應基； R3是經基一 Cl 一 C4院基’齒化一 Cl 一 C4火兀基’竣基一 C]_ —C4院基，Ci — C4丨兀氧基幾基—C i 一 C 4 烷基，R6R7N — C(〇）一 Ci—C* 烷基，未經取代的或經選自C 1 一 C4烷氧基，C i 一 c4烷氧基羰基，鹵素，羧基，硝基或R8 R9 N — c ( Ο ) -之群基取代之苯基，未經取代的或經腈’ N ’ N-二一 C i 一 C4烷基胺基或吡咯烷基取代之苄基；或2 - ’ 3 -或 4 一嘧啶基一甲基； R6和R 7同時或互不相關的分別爲氫，C 1 一 C4 烷基，羥基- C上一 C4烷基，烷氧基—C i 一烷基，羥基烷氧基一 C i 一 C4烷基，胺基—c 1 一 C4烷基，N — c 1 一 c4 烷基胺基一 c i — c4烷基，N，N-二一 Ci—CU烷 1 用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、一· I 線