CZ301873B6

CZ301873B6 - Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové

Info

Publication number: CZ301873B6
Application number: CZ20080049A
Authority: CZ
Inventors: Melnický@Radek; Hradil@Pavel; Kvapil@Lubomír; Grepl@Martin; Šlézar@Petr
Original assignee: Farmak, A. S.
Priority date: 2008-01-30
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2010-07-14
Also published as: CZ200849A3; US20110034702A1; US8129421B2; DE112008003646T5; WO2009094956A1; DE112008003646B4

Abstract

Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové vzorce I reakcí 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-onu vzorce II s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III v kyseline propionové nebo ve smesi kyseliny propionové a organického rozpouštedla.

Description

Způsob přípravy kyseliny 4—[3,5-bis(2-hydroiyfeiiyl)-{l,231triazol-i-yllbenzoové

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[l,2,4]-triazol1-yl]benzoové vzorce 1,

io která je známá jako deferasirox a používá se ve formě volné kyseliny nebo její soli k vychytáváni přebytků trívalentních kovů z tělesných tkání. Používá se k léčbě hemosyderózy (přetížení železem) a léčbě nemocí, které způsobuje nadbytek hliníku (dialyzní encefalopatie, osteomalacie a AJzheiměrová choroba).

Dosavadní stav techniky

Dosud bylo popsáno několik způsobů přípravy deferasiroxu vzorce I, které jsou uvedeny v paten20 tu CZ 291470 (WO 97/49395).

Způsob (a): Kondenzační reakce benzoxazinonu vzorce 11

v polárních rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, s výhodou v nižších alkoholech, za případného přídavku báze, pokud se k reakci použije hydrochlorid kyseliny 4-hydrazinobenzoové, za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty do teploty varu reakční směsi.

- 1 CZ 301873 B6

Podobné postupy lze nalézt v patentu WO 03/053986 a v odborné literatuře (Steinhauser S. a spoí, Eur. J. Inorg. Chem., 2004, 4177—4192; IP.com Journal, 26. 2. 2007, vol. 7(3A), no. 32 (IPCOM000146862D)).

Výchozí sloučenina vzorce II je dostupná například pomocí reakce kyseliny salicylové se salicylamidem v přítomnosti thionylchloridu (Brunetti H., Luthi C. E., Helvetica Chimica Acta, 55, 1566(1972)).

Způsob (b): Reakce 1,2,4-dithiazolidinu vzorce IV s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III io bez rozpouštědla nebo v polárním rozpouštědle nebo jejich směsích za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty.

Způsob (c): Reakce amidu vzorce V s kyselinou 4-hydrazínobenzoovou vzorce III v polárním protickém rozpouštědle za slabě kyselé katalýzy.

Nevýhodou shora uvedených způsobů přípravy je, že při nich vzniká velké množství nečistot, které snižují výtěžek reakce a zhoršují kvalitu připraveného deferasiroxu.

Protože ve zmíněných postupech WO 97/49395 (str. 19, př. 5), WO 03/053986 (str. 28, př. 2) a odborné literatuře Steinhauser S. a spoí, Eur. J. Inorg. Chem., 2004, 4177-4192 není nikde uve25 děna dosažená čistota, byla provedena reprodukce uvedených příkladů. Výsledky jsou shrnuty v následujícím přehledu a pro porovnání jsou doplněny výsledky dosaženými dle příkladu 1 předložené přihlášky.

Postup	Výtěžek /%/	Čistota HPLC /%/
WO 97/49395, př. 5	71	86,9
WO 03/053986, př. 2	82	85,0
Steinhauser S. a spoí	81	88,2
Předložená přihláška, př. 1	87	99,4

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy kyseliny 4[3,5-bi s(2-hydroxy feny I)[ 1,2,4]triazol-l-yl] benzoové vzorce I

-2 CZ 301873 B6

HOOC

reakcí 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu vzorce II

O

s kyselinou 4-hydrazinobenzoovou vzorce III

Podstatou vynálezu je, že reakce se provádí v organické kyselině nebo ve směsi organické kyseliny a organického rozpouštědla.

Další podstatou vynálezu je, že se jako organická kyselina použije 15 - Ci až C₄ karboxylová kyselina,

- C) až C₄ karboxylová kyselina, která může být v řetězci substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou.

Další podstatou vynálezu je, že se jako organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo ze skupiny 20 aromatických uhlovodíků ze skupiny chlorovaných rozpouštědel, etherů, esterů nebo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel. Další podstatou vynálezu je, že reakce se provádí v ekv i molámím množství nebo za mírného přebytku kyseliny 4-hydrazinobenzoové vzorce III, při teplotách 20 až 160 °C, po dobu 0,5 až 3 hodin.

Jako organické kyseliny se mohou použít např.

kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina máselná; kyselina trifluoroctová, kyselina dichloroctová;

kyselina mléčná;

kyselina methoxyoctová, kyselina methoxypropionová.

Jako organická rozpouštědla se mohou použít např. aromatická rozpouštědla, např. toluen, xylen nebo ethylbenzen;

-3CZ 301873 B6 chlorovaná rozpouštědla, např. chlorbenzen;

polární aprotická rozpouštědla, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrroIidon, 1,3-dimethylimidazolidinon, acetonitril;

ethery, např. 2-methyltetrahydrofuran, diisopropylether, dibutylether;

estery, např. ethylacetát.

Jako čisticí operace se použije přesrážení nebo krystalizace z alkoholů, výhodně z nižších alkoholů, např. methanolu.

io Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:

Reakční teplota je mírná a není třeba jí pracně regulovat, protože probíhá s výhodou za teploty varu;

• Reakční doba je krátká, 0,5 až 3 hodin;

· Za optimálních podmínek jsou čistota látky i výtěžek vysoké.

Příklady provedení vynálezu

Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Suspenze 10,65 g (44,5 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][ 1,3]oxazin-4~onu, 7,97 g (52,4 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové a 57,0 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu reakční směsi a při této teplotě (132 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se k suspenzi po ochlazení přilije 57 ml ethylacetátu a suspenze se míchá 30 minut.

Vzniklý krystal se odfiltruje, na filtru se promyje 30 ml ethylacetátu a usuší se do konstantní hmotnosti. Získá se bílý krystal produktu o hmotnosti 14,38 g, tj. 87 % teorie, o čistotě HPLC nad 99,4 % a teplotě tání 260 až 265 °C.

Přesrážení surového produktu se provede tak, že surový produkt se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (6,16 g v 60 ml vody) a provede se extrakce 50 ml ethylacetátu. Po oddělení se vodná vrstva zfiltruje s 0,5 g aktivního uhlí a po filtraci se roztok okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH = l až 2 a vzniklá suspenze se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Přesrážený produkt se odsaje a promyje vodou do neutrálního pH. Po usušení do konstantní hmotnosti se získá 14,3 g, tj. 86 % teorie, o čistotě HPLC nad 99,8 % a teplotě tání 263 až 265 °C.

Přesrážený produkt se vymíchá v ethylacetátu tak, že se 30 minut míchá v suspenzi s 57 ml ethylacetátu při teplotě 20 °C. Vymíchaný produkt se odsaje a promyje ethylacetátem. Po usušení do konstantní hmotnosti se získá 13,56 g, tj. 82 % teorie, o čistotě nad 99,8 %. Teplota tání: 264 až

266 °C.

Příklad 2

Suspenze 0,7 g (2,93 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 8,0 ml toluenu a 5 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu a při této teplotě (110 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se reakční směs ochladí a provede filtrace. Krystal se promyje toluenem a usuší se do sucha.

-4CZ 301873 B6

Získá se 0,95 g produktu bílé barvy (87 % teorie), který obsahuje 97,1 % deferasiroxu o teplotě tání 256 až 263 °C.

Přesrážení surového produktu se provede tak, že se surový deferasirox rozpustí v roztoku 0,6 g hydroxidu sodného v 30,0 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátem (1 x 30,0 ml). Provede se filtrace vodné fáze s aktivním uhlím a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou do pH = 1 až 2. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C a přesrážený produkt se odfiltruje a promyje vodou. Po usušení se získá 0,73 g přesráženého deferasiroxu (67 % teorie) o čistotě 98,5 % a teplotě tání 260 až 264 °C.

io

Příklad 3

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin~4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 8 ml 2-methyltetrahydrofuranu a 5,0 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu a při této teplotě (98 °Č) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí a provede se filtrace. Produkt se promyje 2-methyl tetrahydrofuranem. Po usušení se získá 0,55 g surového deferasiroxu, tj. 50 % teorie, o čistotě 95,3 % HPLC a teplotě tání 255 až 262 °C.

Příklad 4

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[ť][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 8 ml ethylacetátu a 5,0 ml kyseliny propionové se vyhřeje na teplotu varu a při této teplotě (92 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí a provede se filtrace. Produkt se promyje ethylacetátem. Po usušení se získá 0,92 g surového deferasiroxu, tj. 84 % teorie o čistotě 99,7 % HPLC a teplotě tání 258 až 263 °C.

Příklad 5

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml kyseliny mléčné se vyhřeje na teplotu varu a při této tep35 lotě (115 °C) se udržuje 2 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí, čímž se vyloučí krystal. Přidá se 5 ml ethylacetátu. Provede se filtrace. Produkt se promyje ethylacetátem. Po usušení se získá 0,53 g surového deferasiroxu, tj. 49 % teorie, o obsahu 94 % HPLC a teplotě tání 248 až 260 °C.

Přesrážení surového produktu se provede tak, že se surový deferasirox rozpustí v roztoku 0,23 g hydroxidu sodného v 20,0 ml vody a roztok se extrahuje ethylacetátem (1 x 20,0 ml). Provede se filtrace vodné fáze s aktivním uhlím a filtrát se okyselí 0,75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do pH = 1 až 2, Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C a přesrážený produkt se odfiltruje a promyje vodou. Po usušení se získá 0,31 g přesráženého deferasiroxu, tj. 29 % teorie, o čistotě 98,5 % a teplotě tání 261 až 264 °C.

Přesrážený produkt se vy míchá v ethylacetátu tak, že se 30 minut míchá v suspenzi s 10 ml ethylacetátu při teplotě 20 °C. Vymíchaný produkt se odsaje a promyje ethylacetátem. Po usušení do konstantní hmotnosti se získá 0,19 g, tj. 17 % teorie, o čistotě nad 99,0%. Teplota tání: 258 až

2 63 °C.

-5CZ 301873 B6

Příklad 6

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin—4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4—hydrazinobenzoové v 5 ml N,N—dimethylformamidu a 5 ml kyseliny propionové se vyhřeje na 150 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 1,5 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť. Vzniklé krystaly se odsají a promyjí vodou. Po usušení se získá 0,88 g surového deferasiroxu, tj. 81 % teorie, o obsahu 93 % HPLC a teplotě tání 255 až 262 °C.

to

Příklad 7

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-{2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml N-methylpyrrolidonu a 5 ml kyseliny propionové se vyhřeje na 120 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 1 hodinu. Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť. Vzniklé krystaly se odsají a promyjí vodou. Po usušení se získá 0,99 g surového deferasiroxu, tj. 91 % teorie, o obsahu 92,9 % HPLC a teplotě tání 250 až 261 °C.

Příklad 8

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-{2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 g kyseliny trichloroctové a v 5 ml toluenu se vyhřeje na

110 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 3 hodiny. Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť. Vzniklé krystaly se odsají a promyjí vodou. Po usušení se získá 0,6 g surového deferasiroxu, tj. 55 % teorie, o obsahu 96,56 % HPLC a teplotě tání 258 až 262 °C.

Příklad 9

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-Onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml methoxypropionové se vyhřeje na 100 °C. Při této teplotě se udržuje směs za míchání 1 hodinu. Po skončení reakce se směs ochladí a přilije se 5 ml ethyl35 acetátu. Vzniklá suspenze se 10 minut míchá, pak se provede filtrace a promytí kiystalu ethylacetátem. Po usušení se získá 0,66 g surového deferasiroxu, tj. 60 % teorie, o obsahu 99,3 % HPLC a teplotě tání 259 až 263 °C.

Příklad 10

Suspenze 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][l,3]oxazin-4-onu a 0,52 g (3,44 mmol) kyseliny 4-hydrazinobenzoové v 5 ml kyseliny propionové a 5 ml chlorbenzenu se vyhřeje na 130 °C. Při této teplotě refluxu se udržuje směs za míchání 1 hodinu. Po skončení reakce se směs ochladí a nalije se na ledovou tříšť. Provede se alkalizace roztokem hydroxidu sodného do pH 11 a extrakce 20 ml ethylacetátem. Po oddělení vrstev se vodná fáze zfiltruje s aktivním uhlím a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou do pH = 1 až 2. Vzniklá suspenze se 10 minut míchá, pak se provede filtrace a promytí krystalu vodou. Po usušení se získá 1,01 g přesráženého deferasiroxu, tj. 93 % teorie, o obsahu 95,41 % HPLC a teplotě tání 253 až 262 °C.

-6CZ 301873 B6

Příklad 11

Čisticí operace

Směs 1,01 g (2,71 mmol, 99,45 % HPLC) deferasiroxu v 50 ml methanolu se při teplotě varu rozpustí. K. roztoku se přidá 0,2 g aktivního uhlí a po 15 minutách se provede filtrace. Filtrát se zahustí ke krystalizací. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí 10 ml methanolu. Po usušení se získá 0,74 g rekrystalovaného deferasiroxu, tj. 74 % teorie, o obsahu 99,9 % HPLC a i o teplotě tání 264 až 266 °C.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy kyseliny 4—[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[ 1,2,4] benzoové, vzorce I podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko - ekonomických podmínkách, při současném dodržení vysoké výtěžnosti a to za mírných reakčních podmínek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

25 1. Způsob přípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2_hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoové, vzorce

HOOC,

OH reakcí 2-(2-hydroxyfenyI)benz[e][l,3]oxazin—4-onu vzorce II (II) s kyselinou 4—hydrazinobenzoovou vzorce III

- 7 CZ 301873 B6

HOOC (Ni) vyznačující se tím, že se reakce provádí v kyselině propionové nebo ve směsi kyseliny propionové a organického rozpouštědla.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo ze skupiny aromatických uhlovodíků nebo ze skupiny esterů.
3. Způsob podle nároků I a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu io 0,5 až 3 hodin.