DE112008003646B4 - Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure Download PDF

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure der Formel Idurch Reaktion von 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on der Formel IImit 4-Hydrazinobenzoesäure der Formel IIIdadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Propionsäure oder einer Mischung aus Propionsäure und einem organischen Lösungsmittel erfolgt.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure der Formel I
    Figure DE112008003646B4_0004
    welche als Deferasirox bekannt ist und, in Form der freien Säure oder ihres Salzes, zur Wiederaufnahme überschüssiger dreiwertiger Metalle aus Körpergeweben verwendet wird. Sie wird zur Behandlung von Haemosiderose (Eisenüberladung) sowie von durch Aluminiumüberschuss verursachten Erkrankungen (Dialyseenzephalopathie, Osteomalazie und Alzheimer-Krankheit) eingesetzt.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Es sind bisher mehrere Verfahren der Herstellung von Deferasirox der Formel I beschrieben worden; diese sind in dem CZ-Patent Nr. 291470 , basierend auf WO 97/49395 im Einzelnen aufgeführt.
  • Verfahren (a): Kondensationsreaktion von Benzoxazinon der Formel II
    Figure DE112008003646B4_0005
    mit 4-Hydrazinobenzoesäure der Formel III
    Figure DE112008003646B4_0006
    in polaren Lösungsmitteln oder Mischungen von Lösungsmitteln, vorzugsweise in niederen Alkoholen, mit optionaler Zugabe einer Base, falls 4-Hydrazinobenzoesäure-Hydrochlorid für die Reaktion verwendet wird, unter gekühlten Bedingungen, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Die Ausgangsverbindung nach Formel II kann beispielsweise durch Reaktion von Salicylsäure mit Salicylamid in Gegenwart von Thionylchlorid (Brunetti H.; Lüthi C. E.; Helvetica Chimica Acta, 55, 1566 (1972)) hergestellt werden. Verfahren (b): Reaktion von 1,2,4-Dithiazolidin der Formel IV mit 4-Hydrazinobenzoesäure der Formel III ohne ein Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittel oder Mischungen davon, unter gekühlten Bedingungen, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur.
  • Figure DE112008003646B4_0007
  • Verfahren (c): Reaktion des Amids der Formel V mit 4-Hydrazinobenzoesäure der Formel III in einem polaren protischen Lösungsmittel unter schwach saurer Katalyse.
  • Figure DE112008003646B4_0008
  • Die oben erwähnten Herstellungsverfahren haben den Nachteil, dass dabei hohe Mengen an Verunreinigungen erzeugt werden, welche die Ausbeute der Reaktion vermindern und die Qualität des hergestellten Deferasirox beeinträchtigen.
  • Da in den in WO 97/49395 aufgeführten Beispielen keine Angaben zu Ausbeuten oder Reinheitsgraden gemacht werden, haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung mehrere gründliche Versuche zur Reproduktion von Beispiel 5 durchgeführt. Im besten Falle konnte eine Ausbeute von 57% und eine HPLC-Reinheit von 97% erhalten werden; in einem weiteren Versuch wurde eine Ausbeute von 68% erhalten, jedoch lag die Reinheit nur bei 63% HPLC.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die oben erwähnten Nachteile können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren überwunden werden, bei welchem es sich um ein Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure der Formel I
    Figure DE112008003646B4_0009
    durch Reaktion von 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on der Formel II
    Figure DE112008003646B4_0010
    mit 4-Hydrazinobenzoesäure der Formel III.
    Figure DE112008003646B4_0011
    handelt.
  • Das Wesen der Erfindung besteht in der Durchführung der Reaktion in einer organischen Säure oder in einer Mischung aus einer organischen Säure und einem organischen Lösungsmittel.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst die Verwendung von:
    • – einer C1-C4-Carbonsäure oder
    • – einer C1-C4-Carbonsäure, die in der Kette mit einem oder mehreren Atomen eines Halogens, einer Hydroxylgruppe oder einer Alkoxygruppe substituiert ist,
    als der organischen Säure.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung handelt es sich bei dem organischen Lösungsmittel um ein Lösungsmittel aus der Gruppe, welche aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorhaltige Lösungsmittel, Ether, Ester und polare aprotische Lösungsmittel umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung beinhaltet die Durchführung der Reaktion mit der äquimolaren Menge oder mit einem geringfügigen Überschuss an 4-Hydrazinobenzoesäure der Formel III.
  • Die Reaktion kann vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 160°C erfolgen, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Vorzugsweise kann die Reaktion über einen Zeitraum von 0,5 bis 3 h durchgeführt werden.
  • So können beispielsweise die folgenden organischen Säuren verwendet werden:
    Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure;
    Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure;
    Milchsäure;
    Methoxyessigsäure, Methoxypropionsäure.
  • Als organische Lösungsmittel können zum Beispiel die folgenden Lösungsmittel verwendet werden:
    Aromatische Lösungsmittel, z. B. Toluol, Xylol oder Ethylbenzol;
    chlorhaltige Lösungsmittel, z. B. Chlorbenzol;
    polare aprotische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethylimidazolidindion, Acetonitril;
    Ether, z. B. 2-Methyltetrahydrofuran, Diisopropylether, Dibutylether;
    Ester, z. B. Ethylacetat.
  • Als Reinigungsverfahren kann Fällung oder Kristallisation aus Alkoholen, geeigneterweise aus niederen Alkoholen, z. B. Methanol, angewendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren weist folgende Vorteile auf:
    • • Die Reaktionstemperatur ist mild und erfordert keine zeitraubende Kontrolle, da die Reaktion vorzugsweise bei Siedetemperatur stattfindet
    • • Die Reaktionszeit ist kurz, vorzugsweise 0,5 bis 3 Stunden;
    • • Unter optimalen Bedingungen ist sowohl die Reinheit als auch die Ausbeute hoch.
  • Beispiele
  • Das Wesen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Beispiele haben lediglich beschreibenden Charakter und sollen keinesfalls den Umfang der Erfindung beschränken.
  • Beispiel 1
  • Eine Suspension aus 10,65 g (44,5 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on, 7,79 g (52,4 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure und 57.0 ml Propionsäure wird auf die Siedetemperatur der Reaktionsmischung erhitzt und für 2 Stunden auf dieser Temperatur (132°C) gehalten. Nach Abschluss der Reaktion werden, nach Abkühlung, 57 ml Ethylacetat zu der Suspension hinzugegeben und die Suspension 30 Minuten lang gerührt.
  • Das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert, auf dem Filter mit 30 ml Ethylacetat gewaschen und bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Erhalten wird ein weißes kristallines Produkt mit einem Gewicht von 14,38 g, d. h. 87% der Theorie, einer HPLC-Reinheit von über 99,4% und einer Schmelztemperatur von 260 bis 265°C.
  • Die Fällung des Rohproduktes geschieht durch Lösung des Rohproduktes in einer Natriumhydroxidlösung (6,16 g in 60 ml Wasser) und Extraktion mit 50 ml Ethylacetat. Nach Trennung wird die wässrige Schicht mit 0,5 g Aktivkohle filtriert und die Lösung nach der Filtration mit Salzsäure auf pH = 1 bis 2 gesäuert; die erhaltene Suspension wird bei einer Temperatur von 20°C 30 Minuten lang gerührt. Das ausgefällte Produkt wird angesaugt und mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen. Nach der Trocknung auf ein konstantes Gewicht werden 14,3 g erhalten, d. h. 86% der Theorie, mit einer HPLC-Reinheit von mehr als 99,8% und einer Schmelztemperatur von 263 bis 265°C.
  • Das ausgefällte Produkt wird mit Ethylacetat aufgerührt durch Rühren in einer Suspension mit 57 ml Ethylacetat bei einer Temperatur von 20°C für 30 Minuten. Das aufgerührte Produkt wird angesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Nach der Trocknung bis zu einem konstanten Gewicht werden 13,56 g erhalten, d. h. 82% der Theorie, mit einer HPLC-Reinheit von über 99,8%. Schmelztemperatur: 264 bis 266°C.
  • Beispiel 2
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,93 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 8,0 ml Toluol und 5 ml Propionsäure wird auf ihre Siedetemperatur erhitzt und für 2 Stunden auf dieser Temperatur (110°C) gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt und eine Filtration durchgeführt. Das kristalline Produkt wird bis zur Trockne mit Toluol getrocknet. Es werden 0,95 g eines weißen Produktes erhalten (87% der Theorie), welches 97,1% Deferasirox mit einer Schmelztemperatur von 256 bis 263°C enthält.
  • Die Fällung des Rohproduktes geschieht durch Auflösen des rohen Deferasirox in einer Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid in 30,0 ml Wasser; die Lösung wird mit Ethylacetat (1 × 30,0 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure bis zu pH = 1 bis 2 gesäuert. Die Suspension wird bei einer Temperatur von 20°C 1 Stunde lang gerührt und das ausgefällte Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Trocknung werden 0,73 g ausgefälltes Deferasirox (67% der Theorie), mit einer Reinheit von 98,5% und einer Schmelztemperatur von 260 bis 264°C, erhalten.
  • Beispiel 3
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 8 ml 2-Methyltetrahydrofuran und 5.0 ml Propionsäure wird auf ihre Siedetemperatur erhitzt und für 2 Stunden auf dieser Temperatur (98°C) gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit 2-Methyltetrahydrofuran gewaschen. Nach Trocknung werden 0,55 g rohes Deferasirox, d. h. 50% der Theorie, mit einer HPLC-Reinheit von 95,3% und einer Schmelztemperatur von 255 bis 262°C, erhalten.
  • Beispiel 4
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 8 ml Ethylacetat und 5.0 ml Propionsäure wird auf ihre Siedetemperatur erhitzt und für 2 Stunden auf dieser Temperatur (92°C) gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknung werden 0,92 g rohes Deferasirox, d. h. 84% der Theorie, mit einer HPLC-Reinheit von 99,7% und einer Schmelztemperatur von 258 bis 263°C, erhalten.
  • Beispiel 5
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 5 ml Milchsäure wird auf ihre Siedetemperatur erhitzt und für 2 Stunden auf dieser Temperatur (115°C) gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und hierdurch eine Trennung des kristallinen Produktes bewirkt. 5 ml Ethylacetat werden hinzugegeben. Nach Trocknung werden 0,53 g rohes Deferasirox, d. h. 49% der Theorie, mit einem HPLC-Gehalt von 94% und einer Schmelztemperatur von 248 bis 260°C, erhalten. Die Fällung des Rohproduktes geschieht durch Auflösen des rohen Deferasirox in einer Lösung von 0,23 g Natriumhydroxid in 20,0 ml Wasser; die Lösung wird mit Ethylacetat (1 × 20,0 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 0,75 ml konzentrierter Salzsäure bis pH = 1 bis 2 gesäuert. Die Suspension wird bei einer Temperatur von 20°C 1 Stunde lang gerührt und das ausgefällte Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,31 g ausgefälltes Deferasirox, d. h. 29% der Theorie, mit einer Reinheit von 98,5% und einer Schmelztemperatur von 261 bis 264°C, erhalten. Das ausgefällte Produkt wird mit Ethylacetat durch Rühren in einer Suspension mit 10 ml Ethylacetat bei einer Temperatur von 20°C 30 Minuten lang aufgerührt. Das aufgerührte Produkt wird angesaugt und mit Ethylacetat gewaschen. Nach der Trocknung bis zu einem konstanten Gewicht werden 0,19 g erhalten, d. h. 17% der Theorie, mit einer Reinheit von über 99,0%. Schmelztemperatur: 258 bis 263°C.
  • Beispiel 6
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 5 ml N,N-Dimethylformamid und 5 ml Propionsäure wird auf 150°C erhitzt. Die Mischung wird für 1,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden angesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,88 g rohes Deferasirox, d. h. 81% der Theorie, mit einer HPLC-Reinheit von 93% und einer Schmelztemperatur von 255 bis 262°C, erhalten.
  • Beispiel 7
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 5 ml N-Methylpyrrolidon und 5 ml Propionsäure wird auf 120°C erhitzt. Die Mischung wird für 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten und gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden angesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,99 g rohes Deferasirox, d. h. 91% der Theorie, mit einem HPLC-Gehalt von 92,9% und einer Schmelztemperatur von 250 bis 261°C, erhalten.
  • Beispiel 8
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 5 g Trichloressigsäure und 5 ml Toluol wird auf 110°C erhitzt. Die Mischung wird für 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden angesaugt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknung werden 0,6 g rohes Deferasirox, d. h. 55% der Theorie, mit einem HPLC-Gehalt von 99,56% und einer Schmelztemperatur von 258 bis 262°C, erhalten.
  • Beispiel 9
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 5 ml Methoxypropionsäure wird auf 100°C erhitzt. Die Mischung wird für 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten und gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und 5 ml Ethylacetat hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird 10 Minuten lang gerührt, dann filtriert und die Kristalle mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknung werden 0,66 g rohes Deferasirox, d. h. 60% der Theorie, mit einem HPLC-Gehalt von 99,3% und einer Schmelztemperatur von 259 bis 263°C, erhalten.
  • Beispiel 10
  • Eine Suspension von 0,7 g (2,92 mmol) 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on und 0,52 g (3,44 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure in 5 ml Propionsäure und 5 ml Chlorbenzol wird auf 130°C erhitzt. Die Mischung wird für 1 Stunde auf dieser Rückflusstemperatur gehalten und gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung abgekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Die Mischung wird mit Natriumhydroxid bis pH = 11 alkalisiert und mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Trennung der Schichten, wird die wässrige Phase mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis pH = 1 bis 2 gesäuert. Die erhaltene Suspension wird 10 Minuten lang gerührt und dann filtriert und die Kristalle mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 1,01 g ausgefälltes Deferasirox, d. h. 93% der Theorie, mit einem HPLC-Gehalt von 95,41% und einer Schmelztemperatur von 253 bis 262°C, erhalten.
  • Beispiel 11
  • Reinigungsverfahren
  • Eine Mischung aus 1.01 g (2,71 mmol, 99,45% HPLC) Deferasirox in 50 ml Methanol wird bei der Siedetemperatur gelöst. Die Lösung wird mit 0,2 g Aktivkohle versetzt und, nach 15 Minuten, eine Filtration durchgeführt. Um ein Kristallisation zu erzielen, wird das Filtrat konzentriert. Die Kristalle, welche durch Kühlen erhalten wurden, werden angesaugt und mit 10 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknung werden 0,74 g rekristallisiertes Deferasirox, d. h. 74% der Theorie, mit einem HPLC-Gehalt von 99,9% und einer Schmelztemperatur von 264 bis 266°C, erhalten.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzaesäure der Formel I kann unter günstigen technologischen und ökonomischen Bedingungen Anwendung finden, wobei sogar unter milden Reaktionsbedingungen dauerhaft hohe Ausbeuten erzielt werden.

Claims (4)

  1. Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure der Formel I
    Figure DE112008003646B4_0012
    durch Reaktion von 2-(2-Hydroxyphenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on der Formel II
    Figure DE112008003646B4_0013
    mit 4-Hydrazinobenzoesäure der Formel III
    Figure DE112008003646B4_0014
    dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Propionsäure oder einer Mischung aus Propionsäure und einem organischen Lösungsmittel erfolgt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aromatische Kohlenwasserstoffe und Ester umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 20 bis 160°C durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion über einen Zeitraum von 0,5 bis 3 h durchgeführt wird.
DE112008003646.2T 2008-01-30 2008-06-16 Verfahren zur Herstellung von 4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoesäure Expired - Fee Related DE112008003646B4 (de)

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