AT266315B - Verfahren zur Reinigung von roher 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Reinigung von roher 7-AminocephalosporansäureInfo
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Description
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Verfahren zur Reinigung von roher 7- Aminocephalosporansäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von roher, z. B. durch Umsetzung von Cephalospo- rin C mit Nitrosylchlorid erhaltener 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS).
7-Aminocephalosporansäure, im folgenden wie allgemein üblich als 7 -ACS bezeichnet, wurde als sehr wichtige Zwischenverbindung bei der Herstellung von biologisch aktiven Cephalosporinderivaten, beispielsweise 7-Phenylacetamidocephalosporansäure, erkannt. 7-ACS kann durch N-Desacylierung des Antibiotikums Cephalosporin C, beispielsweise durch Nitrosylchlorid, hergestellt werden. Das erhaltene Produkt enthält häufig Verunreinigungen, die unter anderem nichtumgesetztes Cephalosporin C, die entsprechende 3-Hydroxymethylverbindung und das entsprechende Lakton zusammen mit nicht näherdefinierten, gefärbten Verbindungen umfassen und es ist sogar schwierig, die Verunreinigungen bei einer eventuellen nachfolgenden N-Acylierung zu entfernen.
So werden ausser dem gewünschten N-Acylderivat auch N-Acylderivate von Verunreinigungen gebildet, beispielsweise von der der 7-ACS analogen 3-Hydroxymethylverbindung. Es wurde gefunden, dass es besonders schwierig ist, gefärbte Verunreinigungen aus den Acylderivaten der 7-ACS, wie aus 7-Phenylacetamido-und 7-Thienylacetamidoce- phalosporansäure, zu entfernen.
Die Patentinhaberin hat versucht, Gemische mit roher 7-ACS durch Bildung von Säureadditionssalzen zu reinigen, doch wurde gefunden, dass so gut wie alle Säuren entweder gar keine Salze zu bilden scheinen oder anderseits wasserlösliche Salze bilden. Letztere erleichtern die Reinigung nicht.
Nun wurde jedoch gefunden, dass gewisse Sulfonsäuren und Salpetersäure Salze bilden, die in Wasser wenig löslich sind und diese Salze ermöglichen es, eine verhältnismässig reine 7-ACS und damit bei Weiterverarbeitung auch verhältnismässig reine N-Acylderivate derselben zu erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Reinigung roher 7-ACS (die beispielsweise durch N-Desacylierung von Cephalosporin C erhalten wurde) ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung eines Säureadditionssalzes der 7-ACS oder eines Säureadditionssalzes eines Basensalzes der 7-ACS mit einer Organosulfonsäure oder mit Salpetersäure gebildet wird, unlösliche Verunreinigungen aus der Lösung entfernt werden, hierauf das Säureadditionssalz aus der Lösung zurückgewonnen und gewünschtenfalls die 7-ACS aus dem Säureadditionssalz wiederhergestellt wird.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete rohe 7-ACS wird, wie bereits erwähnt, beispielsweise durch Umsetzung von Cephalosporin C mit Nitrosylchlorid erhalten. Doch ist dies nicht wesentlich und das erfindungsgemässe Verfahren kann auch auf rohe 7-ACS angewendet werden, die beispielsweise durch enzymatische N-Desacylierung hergestellt wurde.
Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren direkt auf rohe 7-ACS anwendbar ist, wurde es vorteilhaft gefunden, zuerst ein Basensalz, beispielsweise mit einem organischen Amin herzustellen, da dieses Verfahren den Vorteil bietet, dass manche Basensalze in organischen Lösungsmitteln und in Wasser
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besser löslich sind als die 7-ACS selbst. So kann beispielsweise 7-ACS als Suspension in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel mit einem Trialkylamin mit niederen Alkyl- gruppen unter Bildung einer Lösung des Aminsalzes umgesetzt werden. Letzteres kann mit Wasser ex- trahiert werden und der wässerige Extrakt kann mit einer wässerigen Lösung der ausgewählten Säure umgesetzt werden. Die Kristallisation des Säureadditionssalzes kann in dem resultierenden wässerigen
Gemisch durchgeführt werden.
Unlösliche Verunreinigungen sollen üblicherweise in jedem Falle vor der
Kristallisation des Säureadditionssalzes entfernt werden.
Im Falle des Hydronitrates kann man wässerige Salpetersäure einer Suspension der 7-ACS in Wasser oder einem wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel zusetzen und rührt das Gemisch, bis die 7 - ACS in Lösung geht. 7-Aminocephalosporansäurehydronitrat kann aus der Lösung nach Entfernen der festen
Verunreinigungen durch Kühlen gewonnen werden.
Anderseits wird es sich bei Bildung von Säureadditionssalzen von Organosulfonsäuren gewöhnlich nicht als notwendig erweisen, zuerst ein Basensalz herzustellen. So kann eine Suspension von 7-ACS in einem wasserlöslichen, inerten, organischen Lösungsmittel mit einer Lösung oder Suspension einer Organosulfonsäure in einem wasserlöslichen, inerten, organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei die Lösungsmittel so ausgewählt werden, dass das entstehende Säureadditionssalz darin löslich ist. Feste Verunreinigungen werden hierauf aus der Lösung entfernt. Hernach kann der Lösung Wasser zugesetzter den, um die Ausfällung des Säureadditionssalzes einzuleiten und die Rückgewinnung desselben kann durch Kühlen erleichtert werden.
Als Organosulfonsäure wird vorzugsweise eine Alkylbenzolsulfonsäure verwendet, in der die Alkylgruppe bzw. -gruppen 1 bis 18 C-Atome, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome enthalten. Gute Ergebnisse wurden nach dem erfindungsgemässen Verfahren bei Verwendung von p-Toluolsulfonsäure erzielt. Bei Umsetzung derselben mit 7-ACS ergab sich 7-Aminocephalosporansäurehydrogen-p-toluolsulfonatdihy- drat, eine Verbindung, die in wässerigem Aceton schwer löslich ist und mit hoher Ausbeute und Reinheit kristallisiert.
Andere verwendbare Organosulfonsäuren sind Alkansulfonsäuren mit niederen Alkylgruppen, beispielsweise Methansulfonsäure, und Naphthalinsulfonsäuren.
Als mit Wasser nicht mischbare, organische Lösungsmittel können bei dem erfindungsgemässen Verfahren Halogenkohlenwasserstoffe, also Verbindungen, die aus Halogen, Wasserstoff und Kohlenstoff bestehen, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder 1, 2-Dichloräthan, verwendet werden. Wasserlösliche organische Lösungsmittel, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbar sind, sind wasserlösliche Ketone, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon usw.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren entstehenden Säureadditionssalze sind neue Verbindungen.
7-ACS kann aus dem Säureadditionssalz zurückgewonnen werden durch Lösen desselben in einem niederen Alkohol, beispielsweise Methylalkohol, und Einstellen des PH-Wertes der Lösung mittels einer Base auf etwa 3,5, d. i. der isoelektrische Punkt der 7-ACS in Wasser, wobei der pH-Wert in der wäs-
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dete Base ist üblicherweise eine konzentrierte Ammoniaklösung in einem Lösungsmittel wie Methylalkohol oder Wasser. Ein abgeändertes und in mancher Hinsicht vorteilhaftes Verfahren zur Rückge- winnung der 7-ACS besteht darin, dass das Säureadditionssalz in N, N-Dimethylacetamid oder N, N-Dimethylformamid gelöst und die entstandene Lösung in Wasser gegossen wird. Die 7-ACS fällt beim Stehen in einer leicht filtrierbaren Form mit einer guten Ausbeute aus.
Die erfindungsgemäss gereinigte 7-ACS kann hierauf durch Acylieren weiterverarbeitet werden, wobei 7-Acylate von hoher Reinheit erhalten werden, vorausgesetzt, dass die Acylierung unter geeigneten Bedingungen durchgeführt wird.
Es wurde jedoch überraschenderweise gefunden, dass es nicht erforderlich ist, vor der Acylierung die 7-ACS aus ihren Säureadditionssalzen zurückzugewinnen, da die Säureadditionssalze mit einem Acylierungsreagens, beispielsweise einem Säurechlorid oder-bromid in 7-Acylate von hoher Reinheit übergeführt werden können, wieder vorausgesetzt, dass die Acylierung unter geeigneten Bedingungen durchgeführt wird.
Beispielsweise kann das Säureadditionssalz in einer wässerigen Lösung eines säurebindenden Mittels, wie Alkalibikarbonat, gelöst und mit einem Säurechlorid oder-bromid, beispielsweise einem Thienylacetylchlorid, direkt acyliert werden.
Nach einer Abänderung der Acylierung können die Säureadditionssalze mit nukleophilen Verbindungen umgesetzt werden, unter Bildung von Verbindungen, in denen die Acetatgruppeinder3-Ace-
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tylmethylgruppe durch eine von der nukleophilen Verbindung stammende Gruppe, beispielsweise eine Azid- oder eine Thiobenzoatgruppe, ersetzt ist.
Der Ausdruck "nieder" im Verlauf der Beschreibung bedeutet, dass die in Rede stehende Gruppe 1 bis 4 C-Atome enthält.
Zum besseren Verständnis des erfindungsgemässen Verfahrens wird dasselbe im folgenden durch Beispiele veranschaulicht.
Beispiel l : a) Herstellung von 7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonat.
Rohe 7-ACS (100 g) wurde in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und Triäthylamin (62 ml) wurde in einem zugesetzt. Hierauf wurde das Gemisch 10 min lang gerührt und ungelöste Feststoff (zirka 9 g) abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 x 200 ml) extrahiert und die vereinigten wässerigen Extrakte wurden ihrerseits wieder mit Methylenchlorid (150 ml) gewaschen. Die entstandene wässeri- ge Lösung wurde unter Rühren in eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (260 g) in Wasser (100 ml) gegossen. Nach 30 bis 60 sec dauerndem Rühren der klaren Lösung begann der Feststoff auszukristallisieren und die Kristallisation wurde durch 30 min dauerndes Rühren bei 0 C vollendet.
Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 x 150 ml) und Aceton (150 ml) gewaschen, bei 400C unter Vakuum getrocknet und ergab das gereinigte Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat der 7-ACS (116 g, 65, 51o der theoretischen Ausbeute). b) Rückgewinnung der 7-ACS.
Das in der vorherigen Stufe erhaltene Hydrogen-p-toluolsulfonat (116 g) wurde in Methylalkohol (1, 0 1) gerührt und Ungelöstes (zirka 5 g) durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Holzkohle (16,5 g) bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. Die Holzkohle wurde abfiltriert und mit Methylalkohol (160 ml) gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vereinigt und die gesamte Lösung unter Zusatz des gleichen Volumens Wasser gerührt. Dabei fiel Feststoff aus und der pl-rwert wur- de mit starker, wässeriger Ammoniaklösung auf 3,5 eingestellt. Die Suspension wurde 1 h lang unter Kühlen mit Wasser gerührt.
Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser (2 x 100 ml) und Aceton (2 X 100ml) gewaschen, bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet und ergab 7-ACS (57 g, 570/0 Gesamtaus-
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ter gleichen Bedingungen 6 Flecken zeigte. c) Rückgewinnung der 7-ACS (abgeändertes Verfahren).
7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat (500 g) in N, N-Dimethylacetamid (2,4 1) wurde 10 min lang mit Kieselgur (100 g) gerührt. Die Kieselgur wurde abfiltriert und das Filtrat direkt in Wasser (51) laufen gelassen. Der Rückstand wurde mit N, N-Dimethylacetamid(150 ml)gewaschen und die Waschflüssigkeit dem wässerigen Filtrat zugesetzt. Die Suspension wurde 1/2 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Aufnehmen in Wasser (21) gewaschen. Der Feststoff wurde aus dem Trichter genommen und mit Aceton (1 1) angerührt, neuerlich filtriert und durch Aufnehmen mit Aceton (1 1) gewaschen.
Das Produkt wurde unter Vakuum bei Raum- temperatur getrocknet und ergab 7-ACS (239g, 84, 0% Ausbeute), [a]D = +91, 70 (c, 1, 0 in PH - 7 - Puf- ferlösung).
Beispiel 2 : a) Herstellung von 7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat.
7-ACS (0, 2 kg) wurde durch Rühren bei Raumtemperatur in Aceton (0,5 1) suspendiert. Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,24 kg) in Aceton (0,5 1) wurde der Suspension in einem zugesetzt. Hierauf wurde das Rühren 5 min lang fortgesetzt, das Gemisch durch rasches Filtrieren durch Kieselgur (0, 025 kg) geklärt und die Kieselgur durch AufnehmenmitAceton (0, 151) gewaschen.
Filtrat und Waschflüssigkeit wurden gemischt und gerührt, wobei Wasser (80 ml) in einem zugesetzt wurde. Das Rühren wurde 4 h lang fortgesetzt, und während dieser Zeit wurde nach Beginn der Ausfällung (15 bis 30 min) der Kolben von aussen mit einem Eis-Salz-Gemisch gekühlt. DasReaktionsgemisch wur- de filtriert, der Rückstand weitgehend trockengesaugt, dann gereinigt durch Anrühren mit kaltem (00 C) Aceton (0,5 1) und neuerlich filtriert.
Das Produkt wurde bei Raumtemperatur getrocknet und ergab 7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat (0, 26kg, 73, 6% der theoretischen Ausbeute), [a]D = + 270 (c, 1 in Dimethylacetamid),
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Verunreinigungen.
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<tb>
<tb>
Formel <SEP> : <SEP> C17H24N2O10S2
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 42,5, <SEP> H% <SEP> 5,03, <SEP> Niolo <SEP> 5,83, <SEP> Sla <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 6, <SEP> 5,07, <SEP> 6,06, <SEP> 13,8.
<tb>
b) Acylierung von 7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat.
7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat (10 g) wurde in Teilen unter Rühren einer 7%gen, wässerigen Natriumbikarbonatlösung (100 ml) zugesetzt und das Schäumen wurde nach Bedarf durch Zugabe von Tetrahydrofuran (60 ml) beseitigt. Eine Lösung von 2-Thienylacetylchlorid (3,2 ml) in Tetrahydrofuran (16 ml) wurde mittels eines Tropftrichters innerhalb von 10 min unter Rühren zugesetzt und die Umsetzung wurde durch weitere 10 min bei Raumtemperatur fortgesetztes Rühren vervollständigt. Ammoniumsulfat (40 g) und Petroläther (20 ml, Kp = 60 bis 800 C) wurden zugesetzt, gefolgt von einer Zugabe von konzentrierter Salzsäure (15 ml). Das Gemisch wurde geschüttelt und zur Trennung der Schichten stehen gelassen.
Die wässerige Schichte wurde abgelassen und mit einem Gemisch aus 4 Teilen Tetrahydrofuran und 1 Teil Leichtpetroleum (1 X 40 ml, 2 x 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, die resultierende Lösung mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung (2 X 30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Feststoff wurde filtriert, mit Tetrahydrofuran (30 ml) gewaschen und das Filtrat sowie die Waschwässer wurden durch Destillation unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Der in Methylalkohol (10 ml) enthaltendem Aceton (100 ml) aufgenommene Rückstand wurde mit einer 120/0igen Lösung von Natrium-2-Äthylhexoat in Äthylacetat (33 ml) behandelt.
Nach 1 h Verweilzeit bei Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Aceton (35 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei sich Natrium-7-(thienyl-2'-actamido)-cephalosporanat (8,1 g, 93, 4 % der
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infl. 260 m# 200; Farbe 1,1Y, 0,5R, Papierchromatographie unter Verwendung eines PropylalkoholWasser-Systems (7 :3) zeigte Natrium-7-(thienyl-2'-acetamido)-cephalosporanat als Hauptprodukt, zusammen mit einem kleineren Fleck für 7-ACS, von einer etwa 5% entsprechenden Intensität. c) Herstellung von 3-Azidomethyl-7-aminoceph-3-em-4-säure.
Einer Lösung von 7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat (10 g) in Wasser (100 ml) wurde Natriumazid (2 g) zugesetzt und der pH-Wert mit 2 n Natriumkarbonat auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde 17 1/2 h lang auf 500 C erhitzt, gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf PH = 2 angesäuert. Nach dem Kühlen wurde 3-Azidomethyl-7-aminoceph-3-em-4-säure (2,84 g) abfiltriert. Diese zeigte in ihrem Infrarotspektrum starke Azidabsorption und geringe Acetylabsorption.
Beispiel 3 : Herstellung von 7-ACS-Hydronitrat.
7-ACS (2,0 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur in Wasser (20 ml) suspendiert. Salpetersäure, sp. G = 1,41 (3,0 ml), wurde der Suspension in einem zugesetzt und das Rühren bis zur Auflösung des Feststoffes fortgesetzt. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt. Die Lösung wurde 4 h lang in einem Kühlschrank gekühlt, während welcher Zeit Kristallisation stattfand. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, der Rückstand weitgehend trockengesaugt und hierauf durch Aufnehmen mit kaltem (4 C) Wasser (2 ml) gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und ergab 7-ACS-Hydronitrat (0,65 g, 26, 4% der theoretischen Ausbeute).
Beispiel 4 : Herstellung von 7-ACS-Hydronitrat.
7-ACS (2,0 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur in Aceton (30 ml) suspendiert. Eine Salpetersäurelösung, sp. G = 1, 41 (3,0 ml) in Aceton (10 ml) wurde in einem zugegeben und das Rühren bis zur Lösung des Feststoffes fortgesetzt. Die Lösung wurde durch Filtration geklärt und das Filtrat 4 h lang in einem Kühlschrank gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, der Rückstand möglichst trockengesaugt und hierauf durch Aufnehmen mit kaltem (00 C) Aceton (5 ml) gewaschen.
Das Produkt wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet und ergab 7-ACS-Hydronitrat (1, 75 g, 71, 2 der
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<tb>
<tb> p <SEP> = <SEP> +Formel <SEP> :C10H13N3O8S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 36, <SEP> 1, <SEP> H% <SEP> 3, <SEP> 9, <SEP> N% <SEP> 12, <SEP> 5, <SEP> S% <SEP> 9, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 36,2, <SEP> 4,09 <SEP> 12, <SEP> 3, <SEP> 9, <SEP> 39.
<tb>
Beispiel 5 : Herstellung von 7-ACS-Hydrogennaphthalin-2-sulfonat.
<Desc/Clms Page number 5>
7-ACS (1, 0 g) wurde bei Raumtemperatur einer Lösung von Naphthalin-2-sulfonsäure (1, 5 g) in Aceton (5,0 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Lösung des Feststoffes geschüttelt, die Lösung durch Filtration durch einen Sinterglastrichter geklärt und darin mit Aceton (2,0 ml) gewaschen.
Wasser (0,4 ml) wurde zugesetzt, die Kristallisation durch Impfung eingeleitet und das Gemisch in einem Kühlschrank 3 h lang gekühlt. Der gefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton (5, 0 ml) gewaschen, unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und ergab 7-ACS-Hydrogennaphthalin-2-sulfonat (l, 2 g), [a]D = + 26, 70 (c. 1, 0 in Dimethylacetamid).
Beispiel 6 : Herstellung von 7-ACS-Hydrogenmethansulfonat.
7-ACS (l, 0 g) wurde bei Raumtemperatur einer Lösung von Methansulfonsäure (0,5 ml) in Aceton (2, 0 ml) zugesetzt und durch 5 min dauerndes Rühren gelöst. Die Lösung wurde durch Filtration durch einen Sinterglastrichter geklärt und darin mit Aceton (1, 0 ml) gewaschen. Wasser (0,4 ml) wurde zu- gegeben, die Kristallisation durch Impfung eingeleitet und das Gemisch 3 h lang in einem Kühlschrank gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton (5,0 ml) gewaschen, unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und ergab 7-ACS-Hydrogenmethansulfonat (l, 0 g), [aJD=+32, 40 (c, l, 0 in Dimethylacetamid).
Beispiel 7 : Herstellung von 7-ACS-Hydrogen-p-toluolsulfonatdihydrat.
7-ACS (10,0 g, gesiebt durch ein 60-Maschen-Sieb) wurde in Methyläthylketon (25 ml) suspendiert und einer Suspension von 9-Toluolsulfonsäuremonohydrat (12,0 g) im gleichen Lösungsmittel (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 min lang gerührt und die Lösung durch Filtration durch eine Lage Kieselgur geklärt. Wasser (4,0 ml) wurde zugegeben und die sofort einsetzende Fällung wurde vervollständigt, indem man das Gemisch 2 h lang auf 0 C hielt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, durch Aufschlämmen in Aceton (30 ml) gewaschen, bei Raumtemperatur unter Vakuum getrock-
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(14, 49 g, 82, 1%1. Verfahren zur Reinigung von roher, z.
B. durch Umsetzung von Cephalosporin C mit Nitrosylchlorid erhaltener 7-Aminocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung eines Säureadditionssalzes der 7-Aminocephalosporansäure oder eines Säureadditionssalzes eines Basensalzes der 7-Aminocephalosporansäure mit einer Organosulfonsäure oder mit Salpetersäure gebildet wird, unlösliche Verunreinigungen aus der Lösung entfernt werden, hierauf das Säureadditionssalz aus der Lösung zurückgewonnen und gewünschtenfalls die 7-Aminocephalosporansäure aus dem Säureadditionssalz wieder hergestellt wird.
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Claims (1)
- nocephalosporansäure in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel mit einem Trialkylamin mit niederen Alkylgruppen umgesetzt wird, wobei eine Lösung des Aminsalzes (Basensalzes) gebildet, dieses mit Wasser extrahiert, der wässerige Extrakt mit einer wässerigen Lösung einer Organosulfonsäure oder von Salpetersäure umgesetzt und das erhaltene Säureadditionssalz auskristallisiert wird. EMI5.3 einer Suspension der 7-Aminocephalosporansäure in einem wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel in Berührung gebracht wird, das entstehende Gemisch bis zu Auflösung der 7 - Aminocephalosporansäu- re gerührt und das 7-Aminocephalosporansäurehydronitrat nach Entfernung der Verunreinigungen durch Kühlen gewonnen wird.EMI5.4 nocephalosporansäure in einem wasserlöslichen, inerten, organischen Lösungsmittel mit einer Lösung oder Suspension einer Organosulfonsäure in einem wasserlöslichen, inerten, organischen Lösungsmittel zwecks Bildung eines Säureadditionssalzes umgesetzt wird, Verunreinigungen aus der Lösung entfernt werden und das Säureadditionssalz daraus zurückgewonnen wird. EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> nachOrganosulfonsäure eine Alkylbenzolsulfonsäure, insbesondere p-ToluoIsulfonsäure, verwendet wird.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Organosulfonsäure eine Sulfonsäure eines niederen Alkans, insbesondere Methansulfonsäure, verwendet wird.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dassalsOr- ganosulfonsäure eine Naphthalinsulfonsäure verwendet wird.10. VerfahrennachAnspruch4, dadurch gekennzeichnet, dass als mit Wasser nicht misch- bares, organisches Lösungsmittel ein Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, Chloro- form oder 1, 2-Dichloräthan verwendet wird.11. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als was- serlösliches Lösungsmittel ein mit Wasser mischbares Keton, insbesondere Aceton oder Methyläthylketon, verwendet wird. EMI6.1 die 7-Aminocephalosporansäure aus dem Säureadditionssalz durch Lösen desselben in einem niederen Alkohol und Einstellen der Lösung auf einen pH-Wert von etwa 3,5 mittels einer Base, wie einer konzentrierten Ammoniaklösung, erhalten wird, wobei der pH-Wert direkt in der Lösung mittels einer Glaselektrode gemessen wird.13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die 7-Aminocephalosporansäure aus dem Säureadditionssalz durch Lösen desselben in N, N- Dimethylacetamid oder N, N-Dimethylformamid, Giessen der erhaltenen Lösung in Wasser und Gewinnung des dabei entstandenen Niederschlages erhalten wird.
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