DE3325456C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Hydroxy-2-thiophenessigsäure-Derivaten der Formel (I)

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Diese Produkte sind Zwischenprodukte, die zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten, insbesondere von antiinflammatorischen Produkten, verwendet sind.

Ausgehend von den Produkten der Formel (I), kann man gemäß dem in der Veröffentlichung von F. Clemence et al., Eur. J. Med. Chem. 1974 (9), 390, oder in der FR-PS 21 67 334 beschriebenen Verfahren Produkte der Formel (A) herstellen

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein mildes, metallisches Reduktionsmittel, wie Stannochlorid, in einem Chlorwasserstoff-Milieu verwendet.

Diese Produkte der Formel (A) können darauf in Endprodukte überführt werden, die pharmakologische Eigenschaften besitzen. Eine derartige Umwandlung wird beispielsweise in den FR-PS 20 68 425 und 21 67 334 beschrieben.

In der vorstehend genannten Literaturstelle Eur. J. Med. Chem. 1974 (9), 390, wurde ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I) beschrieben. Dieses Verfahren ist das folgende:

Man hat nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), ausgehend von einem 2-Halothiophen und einer Säure der Formel

entwickelt.

Diese beiden Produkte sind leicht zugänglich und die Umsetzung kann ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II)

worin X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Produkt der Formel (III)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent von Magnesium oder eines Erdalkalimetalls bedeutet, umsetzt, eine Hydrolyse der Magnesium enthaltenden Gruppe in an sich bekannter Weise durchführt und das Derivat der Formel (I) erhält.

Unter den Bedeutungen, die die Substituenten R, R₁, R₂ und R₃ annehmen können, kann man die Niedrigalkylreste, nämlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, nennen.

X kann ein Chlor-, Jod oder Bromatom bedeuten; die Bedeutung Brom ist bevorzugt.

Außer der Bedeutung Wasserstoff kann A ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom darstellen. Man bevorzugt die Bedeutung Wasserstoff oder Lithium, insbesondere Lithium. A kann auch ein Äquivalent von Magnesium oder eines Erdalkalimetalls, wie Calcium oder Barium, darstellen.

Die Magnesiumverbindung der Formel (II), die man mit dem Produkt der Formel (III) umsetzt, wird vorzugsweise unmittelbar zuvor in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, hergestellt.

Verwendet man ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Lithiumsalz, als Produkt der Formel (III), so kann dieses Salz auch unmittelbar zuvor in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Man kann auch Benzol oder einen Ether, wie Ethylether, verwenden.

Man führt die Umsetzung in dem Lösungsmittel für die Herstellung der Magnesiumverbindung oder in dem Gemisch der vorstehend angegebenen Lösungsmittel durch.

Die Hydrolyse der Magnesiumverbindung wird in saurem, wäßrigen Milieu durchgeführt, wobei die verwendete Säure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure ist. Man kann auch in Gegenwart von Ammoniumchlorid arbeiten.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Produktes der Formel (I')

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das vorstehend beschriebene Verfahren, ausgehend von einem 2-Thienyl­ magnesiumhalogenid, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung eines Produktes der Formel (I') gerichtet, worin r einen Methyl- oder Ethylrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren ein Produkt der Formel (III) verwendet, worin R einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet.

Insbesondere betrifft das erfindungsgemäße Verfahren auch die Herstellung der α-Methyl-α-hydroxy-2-thiophenessigsäure, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren ein Produkt der Formel (II), worin R₁, R₂ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und ein Produkt der Formel (III), worin R einen Methylrest bedeutet, verwendet.

Als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man vorzugsweise ein Produkt der Formel (II), worin X ein Bromatom darstellt, und ein Produkt der Formel (III), worin A ein Wasserstoff- oder Lithiumatom darstellt.

Die Hydrolyse der erhaltenen, Magnesium enthaltenden Gruppe wird in saurem, wäßrigem Milieu durchgeführt.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere eine Methode zur Herstellung der α-Methyl-α- hydroxy-2-thiophenessigsäure, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Thienylmagnesiumbromid mit Lithiumpyruvat umsetzt und das erhaltene Produkt mit Hilfe einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösng hydrolysiert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 α-Methyl-α-hydroxy-2-thiophenessigsäure (a) Herstellung von Lithiumpyruvat

Man erhitzt eine Suspension von 7,96 kg Lithiumcarbonat in 210 l Toluol zum Sieden und bringt innerhalb von 2 bis 3 h unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur zwischen 105 und 108°C und unter Dekantation des gebildeten Wassers 24,6 kg Pyruvinsäure ein. Man hält den Rückfluß 1 h 30 min unter Dekantation von 4 l eines Gemisches aus gebildetem Wasser und Pyruvinsäure aufrecht.

Man destilliert etwa 30 min unter Normaldruck, um die letzten Spuren Wasser und Säure zu entfernen. Man sammelt so 35 l eines Toluol-Säure-Wassers-Gemisches.

(b) Herstellung von Thienylmagnesiumbromid

Man bringt unter Argon 5,74 kg Magnesiumspäne in 81,5 l Tetrahydrofuran und danach etwa 2,5 g sublimiertes Jod ein. Man rührt 10 min zwischen +20 und +25°C und bringt etwa 5 l einer Lösung von 35 kg 2-Bromthiophen in 60 l Tetrahydrofuran ein. Nach dem Ingangsetzen der Reaktion läßt man die Temperatur bis auf 35°C steigen, wo sie sich stabilisiert, und bringt gleichmäßig während 1 h 30 min und unter Beibehaltung der Temperatur den Rest der vorstehend hergestellten 2-Bromthiophen- Lösung ein. Nach Beendigung des Einbringens rührt man 2 h unter Argon, wobei man die Temperatur zwischen 30 und 35°C hält.

(c) Kondensation

Man kühlt unter Rühren auf -15°C die vorstehend unter (a) erhaltene Suspension des Lithiumpyruvats ab und bringt gleichmäßig während etwa 5 min die vorstehend unter (b) hergestellte Lösung der Magnesiumverbindung ein, indem man sie durch Stickstoffdruck umfüllt, wobei man stets die Suspension durch Außenzirkulation einer Sole mit einer Temperatur von -15 bis -20°C kühlt. Die Temperatur erhöht sich bis auf etwa 45°C. Während des Einbringens wird die Lösung der Magnesiumverbindung durch rasches Rühren dispergiert. Man spült mit 35 l Tetrahydrofuran und erniedrigt gleichmäßig innerhalb von etwa 30 min die Innentemperatur auf 20 bis 25°C und rührt etwa 16 h bei dieser Temperatur unter Stickstoff.

Man gießt die Suspension während etwa 15 min in ein Gemisch von 140 kg zerkleinertem Eis und 47 l Chlorwasserstoffsäure. Man hält die Innentemperatur erforderlichenfalls durch Zugabe von Eis bei 25°C. Man spült die Apparatur mit 50 l Wasser und stellt den pH durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 1 ein. Man rührt zwischen 20 und 25°C bis zur vollständigen Auflösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase in drei Arbeitsgängen mit jeweils 20 l Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen und gibt 12 l Wasser zu. Man bringt darauf langsam bis zu einem pH-Wert von 4 etwa 1,5 l Ammoniak ein. Man dekantiert und führt einen zweiten Waschvorgang mit 12 l entmineralsiertem Wasser durch und gibt dann erneut ein wenig Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 4 zu. Man trennt die organische Phase ab und engt sie unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 122 l ein, wobei man die Innentemperatur unterhalb 40°C hält. Man gewinnt so etwa 175 l Toluol, das Tetrahydrofuran und Wasser enthält. Man führt drei aufeinanderfolgende Austreibungsvorgänge durch, indem , man unter den gleichen Bedingungen jeweils 70 l Toluol destilliert. Man kühlt auf 0°C ab und rührt 2 h bei dieser Temperatur. Man saugt das erhaltene Produkt ab und wäscht in zwei Arbeitsgängen mit 35 l Toluol bei 0°C, trocknet es im Ofen und erhält 27,35 kg an erwartetem Produkt, Fp. 115°C.

Verwendung α-Methyl-2-thiophenessigsäure

Man erwärmt ein Gemisch von 75 l Chlorwasserstoffsäure von 22°Be und 75 kg Zinn-protoclorid, zu dem man auf einmal 125 l kristallisierbare Essigsäure gegeben hat, unter Stickstoff auf 40°C. Nach dem Auflösen bringt man gleichmäßig unter Rühren und unter Stickstoffspülung während 30 min 50 kg α-Methyl-α-hydroxy-2-thiophenessigsäure ein. Man erhält die Temperatur von 40°C aufrecht, wobei man stets während 1 h 30 min unter Stickstoffspülung rührt. Man kühlt darauf auf eine Temperatur zwischen 20 und 25°C ab und gießt während 15 min in ein Gemisch von 150 l entmineralisiertem Wasser und 100 kg zerkleinertem Eis. Man rührt noch 15 min nach der Zugabe und extrahiert die wäßrige Phase in sechs Arbeitsgängen mit 50 l Dichlorethan bei 20±2°C. Man wäscht die Dichlorethan-Extrakte in vier Arbeitsgängen mit 8,5 l Chlorwasserstoffsäure von 22°Be in 42,5 l Wasser und danach in drei Arbeitsgängen mit 50 l Wasser.

Man engt die Dichlorethanlösung unter vermindertem Druck ein, ohne 40°C zu überschreiten. Man sammelt etwa 225 l Dichlorethan und erhält 45,3 kg an erwarteter, roher Säure.

Dieses Produkt wird unter einem Druck von 0,7 Torr, ohne 120°C zu überschreiten, destilliert. Man erhält 39,45 kg an erwartetem Produkt.

Beispiel 2 α-Methyl-α-hydroxy-2-thiophenessigsäure

Man bringt 50 ccm einer Lösung von 375 g 2-Bromthiophen in 500 ccm Tetrahydrofuran in ein Gemisch von 59,3 g Magnesiumspänen in 750 ccm Tetrahydrofuran ein. Man gibt einen Jodkristall zu. Nach dem Ingangsetzen der Reaktion wird der Rest der Bromthiophenlösung unter Rühren bei 35°C während 1 h eingebracht. Man setzt das Rühren noch 2 h nach Beendigung des Einbringens fort, wobei man die Temperatur auf 25°C zurückfallen läßt.

Man gibt daraufhin bei 25°C innerhalb von 45 min eine Lösung von 102 g Pyruvinsäure in 500 ccm Tetrahydrofuran zu. Man rührt 18 h bei 25°C und gießt dann in 2,6 l eines Eis-Wasser-Gemisches, das 130 ccm Schwefelsäure von 66°Be enthält. Man rührt 10 min, dekantiert die organische Phase und reextrahiert mit 4×260 ccm Ethylacetat. Die organischen Phasen werden mit 2×260 ccm entmineralisiertem Wasser gewaschen und danach mit 520 ccm und dann mit 3×260 ccm eisgekühlter 2N-wäßriger Natronlauge reextrahiert. Die Natronlauge enthaltenden Flüssigkeiten werden mit 4×260 ccm Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe von 120 ccm Chlorwasserstoffsäure von 22°Be in Gegenwart von Eis und unter Rühren auf pH 1 angesäuert. Man extrahiert mit 520 ccm und mit 4×260 ccm Ethylacetat. Die organischen Phasen werden mit 2×260 ccm entmineralisiertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit etwa 10 g Aktivkohle versetzt. Nach dem Absaugen werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 145,5 g an erwartetem Produkt.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von α-Hydroxy-2-thiophenessigsäure- Derivaten der Formel (I) worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II) worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Produkt der Formel (III) worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A ein Wasserstoffatom, ein Atom eines Alkalimetalls oder ein Äquivalent von Magnesium oder eines Erdalkalimetalls darstellt, umsetzt, eine Hydrolyse der Magnesium enthaltenden Gruppe in an sich bekannter Weise durchführt und das Derivat der Formel (I) erhält.