CA1201443A - PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LACIDE .alpha.- HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIQUE - Google Patents
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LACIDE .alpha.- HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIQUEInfo
- Publication number
- CA1201443A CA1201443A CA000435081A CA435081A CA1201443A CA 1201443 A CA1201443 A CA 1201443A CA 000435081 A CA000435081 A CA 000435081A CA 435081 A CA435081 A CA 435081A CA 1201443 A CA1201443 A CA 1201443A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- product
- magnesium
- iii
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide .alpha.-hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I):
(I) dans laquelle R = alkyle C1-4, R1, R2, R3 = H ou alkyle C1-4. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X = halogène,avec un produit de formule (III):
(III) dans laquelle A = H, atome de métal alcalin ou équivalent de métal alcalino-terreux,et hydrolyse le magnésien obtenu.
Ce procédé permet la préparation des dérivés de l'acide .alpha.- hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I) qui sont notamment utiles à titre de produits intermédiaires dans la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide .alpha.-hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I):
(I) dans laquelle R = alkyle C1-4, R1, R2, R3 = H ou alkyle C1-4. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X = halogène,avec un produit de formule (III):
(III) dans laquelle A = H, atome de métal alcalin ou équivalent de métal alcalino-terreux,et hydrolyse le magnésien obtenu.
Ce procédé permet la préparation des dérivés de l'acide .alpha.- hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I) qui sont notamment utiles à titre de produits intermédiaires dans la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
Description
La presente invention a pour objet un procedé
de préparation de dérivés de l'acide ~hydroxy
de préparation de dérivés de l'acide ~hydroxy
2-thiophene acétique de formule (I):
R2~ R3 ~ OH (I) Rl S C - C02H
R
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou 10 différents, représentent chacun un a-tome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone.
Ces produits sont des produits intermediaires uti-lisables pour la preparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
A partir des produits de formule (I) on peut preparer selon le procéde decrit dans la publication F. CLEMENCE et al, Eur. J. Med. Chem~ 1974 (9) 390 ou le brevet français n 2.167.334 des produits de formule (A1:
Rl CH - CO2H (A) R
C~ procede est caracterise en ce que l'on utilise un réducteur metallique doux tel que le chlorure stanneux en milieu chlorhydrique.
Ces produits de ormule (A) peuvent ensuite être transformes en produits finals possédant des propriétés pharmacologiques. Une telle transformation est decrite par exemple dans les brevets français nos 2.068.425 et ~.167.334.
Dans la reference précitée Eur. J. Med. Chem.
1974 ~9) 390 on a décrit une methode de preparation des ~2~14~3 produits de formule (I). Ce procede est le suivant:
C l COC0 2~ ~ C - c 2 Et ~ ~ - C - C0 2 H
o ~ CH3Mg I
~9 -fH3 C-C02H(I) OH
On a maintenant mis au point un nouveau procëde de préparation des dérivés de formule (I) a partir d'un 2-halo thiophène et d'un acide de formule R - C - C02H.
Ces deux produits sont aisément accessibles et la I5 réaction peut être effectuée sans isolement de produits int:ermédiaires.
I,e procédé objet de la présente demande est carac-térisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
R \ S/ \ MgX
dans laquelle X représente un a~.ome d'halogene, sur un produit de formule (III):
O
dans laquelle R a la signification précitée et A represente un atome d'hydrogene, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir a~res hydrolyse du groupe magnésien, le produit 30 de Eormule (I) recherché.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les ' substituants R, Rl, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle.
X peut représPnter un atome de chlore, d'iode ou de brome; on préfere la valeur brome.
En dehors de la valeur hydrogene, A peut représen-ter un atome de sodium, potassium ou lithium. On préfère les valeurs hydrogène ou lithium, plu5 particulièrement lithium. A peut également représenter un équivalent de magnésium ou de métal alcalino-terreux tel que calcium ou baryum.
Le magnésie31 de formule (II) que l'on fait agir sur le produit de formule (III) est de préférence préparé
extemporanément dans un solvant organique tel que le tétrahydxofuranne ou lléther éthylique.
Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalln, de préférence le sel de lithium comme produit de formule (III), ce sel peut également être préparé extemporanément dans un solvant organique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne. On peut également utiliser le benzène ou un éther tel que l'éther éthylique.
On effectue la réaction dans le solvant de prepa-ration du magnésie.n ou le mélange des solvants indiqués ci-dessus.
L'hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu aqueux acide, l'acide utilisé étant l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique. On peut également opérer en présence de chlorure d'ammoniumO
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I'):
OH
- CO2H (I') I
R
dans laquelle R a la signification indiquée ci~dessus, caracterisé en ce que l'on met en oeuvre le procëde tel que decrit ci dessus, au départ d'un halogenure de 2--thiényl magnesium.
Le procédé de la presente invention a plus parti-culièrement pour objet la preparation d'un produit de formule (I') dans laquelle R renresente un radical methyle ou éthyle, caracterisë en ce que l'on utilise dans le procedé decrit ci-dessus, un produit de formule (III) dans laquelle R represente un radical methyle ou ethyle~
Plus particulièrement encore, le procédé objet de la présente demande concerne la préparation de llacide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci~dessus, un produit de formule (II) dans laquelle Rl, R2 et R3 représentent chacun un a-tome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle.
Comme produit de depart pour le procede de la presente demande, on utilise de preference un produit de formule (II) dans laquelle ~ représente un atome de brome et un produit de formule (III) dans laquelle A
represente un atome d'hydrogène ou de lithium.
L'hydrolyse du groupe magnésien obtenu est effectuée en milieu aqueux acide.
Enfin, l'objet de la présente demande concerne particulièrement un mode de preparation de l'acide ~méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acetique caracterisé en ce que l'on Eait agir le bromure de 2-thienyl magnésium sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
Les exemples suivants illustrent llinvention sans toutefois la limiter.
EXE.~ ,E 1: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique a) nre~aration du ~yruvate de_lithium On chauffe à ebullition une s.uspen.sion de 7,96 kg de carbonate ~e lithium dans 210 1 de toluène et introdui.t en 2 à 3 heures sous agitation, en maintenant la température intérieure entre 105 et 108C et en décantant l'eau formée, 24,6 kg d'acide pyruvique. On maintient à reflux pendant 1 h 30 en decantant 4 1 d'un molange d'eau formee et d'acide pyruvique.
On distille à pression normale en 30 minutes environ pour éliminer les dernières traces d'eau et d'acide. On recueille ainsi 35 1 d'un mélange toluène-acide-eau.
b) Pré~aration du_bromure de thi~nyl ma~nésium On introduit sous argon 5,74 kg de magnésium en tournures dans 81,5 1 de tétrahydrofuranne puis environ 2,.5 g d'iode sublimé. On agite pendant 10 minutes entre -~20 et -~25C et introduit environ 5 1 d'une solu-tion de 35 kg de 2-bromothiophène dans 60 1 de tétra-hydrofuranne. Après amorçage, on laisse la température s'élever jusqu'à 35C, lorsqu'elle se stabilise,.on introduit regulièrement en 1 h 30 et en maintenant la temperature, le reste de la solution de 2-bromothiophène préparee ci-dessus. L'introduction terminée, on agite pendant 2 heures sous argon en maintenant la température entre 30 et 35C.
c) Condensation On refroidit sous agitation à -15C la suspension de pyruvate de lithium obtenue en a~ ci-dessus et introduit régulièrement en 5 minutes environ, en la transvasant par pression d'azote, la solution de maynésien préparée en b) ci-dessus, tout en refroidissant la suspension à
l'aide d'une circulation e~térieure de saumure à une température de -15 à -20C . La temperature s'élève jusqu'à 45C environ. Au cours de l'introduction la solution de magnésien est dispersee par agitation rapide. On rince a l'aide de 35 1 de tétrahydro~uranne puis abaisse régulièrement, en 30 minutes environ, la tem~erature interie~re à 20-25C et agite pendant environ 16 heures sous azote a cette temperature.
On verse la suspension en 15 minutes environ dans un mélange de 140 kg de glace broyée et de 47 1 d'acide chlorhydrique. On maintient la temperature intérieure à 25C par addition de glace si nécessaire. On rince l'appareillage avec 50 1 d'eau et ajuste le pH à 1 par de l'acide chlorhydrique. On agite entre 20 et 25C
jusqu'à dissolution totale, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à trois reprises avec, à chaque fois, 20 1 de toluène. On joint les phases organiques et ajoute 12 1 d'eau. On introduit ensuite lentement jusqu'à pH 4 1, 5 1 environ d'ammoniaque. On décante et effectue un second lavage avec 12 1 d'eau deminera-lisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à pEI ~. On sépare la phase organique et la concentre sous pression reduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la température intérieure en dessous de ~0C. On recueille ainsi environ 175 1 de toluène contenant du tétrahydro-furanne et de l'eau. On eEfectue -trois entralnements successiEs en distillant dans les r,lêmes condi~ions, avec à chaque fois 70 1 de toluène. On refroidit à 0C et agite pendant 2 heures à cette temperature. On essore le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 ] de toluène à 0C, le seche en étuve et obtient 27,35 kg de produit attendu F = 115C.
Application: Acide ~-methyl 2-thiophène acétique.
On chauffe à ~0C spis azote un mélange de 75 1 d'acide chlorhydrique 22Be et 75 kg de protochlorure d'étain auquel on a ajoute en une fois 125 1 d'acide acétique cristallisable. Après dissolution, on introduit regulière~ent sous agitation et balayage d'azote en 30 minutes, 50 kg d'acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophene acetique. On maintient la temperature a 40C tout en agitant pendant 1 h 30 avec un balayage d'azote. On refroidit ensuite entre 20 et 25C et verse en 15 minutes dans un mélange de 150 1 d'eau demineralisée et 100 kg de glace broyée. On agite encore 15 minutes apras addition et extrait la phase aqueuse a 6 reprises par 50 1 de dichloroé-thane a 20C + 2C. On lave les extraits dichloroéthaniques a 4 reprises par 8/5 1 d'acide chlorhydrique 22Be dans 42,5 1 d'eau puis a
R2~ R3 ~ OH (I) Rl S C - C02H
R
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou 10 différents, représentent chacun un a-tome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone.
Ces produits sont des produits intermediaires uti-lisables pour la preparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
A partir des produits de formule (I) on peut preparer selon le procéde decrit dans la publication F. CLEMENCE et al, Eur. J. Med. Chem~ 1974 (9) 390 ou le brevet français n 2.167.334 des produits de formule (A1:
Rl CH - CO2H (A) R
C~ procede est caracterise en ce que l'on utilise un réducteur metallique doux tel que le chlorure stanneux en milieu chlorhydrique.
Ces produits de ormule (A) peuvent ensuite être transformes en produits finals possédant des propriétés pharmacologiques. Une telle transformation est decrite par exemple dans les brevets français nos 2.068.425 et ~.167.334.
Dans la reference précitée Eur. J. Med. Chem.
1974 ~9) 390 on a décrit une methode de preparation des ~2~14~3 produits de formule (I). Ce procede est le suivant:
C l COC0 2~ ~ C - c 2 Et ~ ~ - C - C0 2 H
o ~ CH3Mg I
~9 -fH3 C-C02H(I) OH
On a maintenant mis au point un nouveau procëde de préparation des dérivés de formule (I) a partir d'un 2-halo thiophène et d'un acide de formule R - C - C02H.
Ces deux produits sont aisément accessibles et la I5 réaction peut être effectuée sans isolement de produits int:ermédiaires.
I,e procédé objet de la présente demande est carac-térisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
R \ S/ \ MgX
dans laquelle X représente un a~.ome d'halogene, sur un produit de formule (III):
O
dans laquelle R a la signification précitée et A represente un atome d'hydrogene, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir a~res hydrolyse du groupe magnésien, le produit 30 de Eormule (I) recherché.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les ' substituants R, Rl, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle.
X peut représPnter un atome de chlore, d'iode ou de brome; on préfere la valeur brome.
En dehors de la valeur hydrogene, A peut représen-ter un atome de sodium, potassium ou lithium. On préfère les valeurs hydrogène ou lithium, plu5 particulièrement lithium. A peut également représenter un équivalent de magnésium ou de métal alcalino-terreux tel que calcium ou baryum.
Le magnésie31 de formule (II) que l'on fait agir sur le produit de formule (III) est de préférence préparé
extemporanément dans un solvant organique tel que le tétrahydxofuranne ou lléther éthylique.
Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalln, de préférence le sel de lithium comme produit de formule (III), ce sel peut également être préparé extemporanément dans un solvant organique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne. On peut également utiliser le benzène ou un éther tel que l'éther éthylique.
On effectue la réaction dans le solvant de prepa-ration du magnésie.n ou le mélange des solvants indiqués ci-dessus.
L'hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu aqueux acide, l'acide utilisé étant l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique. On peut également opérer en présence de chlorure d'ammoniumO
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I'):
OH
- CO2H (I') I
R
dans laquelle R a la signification indiquée ci~dessus, caracterisé en ce que l'on met en oeuvre le procëde tel que decrit ci dessus, au départ d'un halogenure de 2--thiényl magnesium.
Le procédé de la presente invention a plus parti-culièrement pour objet la preparation d'un produit de formule (I') dans laquelle R renresente un radical methyle ou éthyle, caracterisë en ce que l'on utilise dans le procedé decrit ci-dessus, un produit de formule (III) dans laquelle R represente un radical methyle ou ethyle~
Plus particulièrement encore, le procédé objet de la présente demande concerne la préparation de llacide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci~dessus, un produit de formule (II) dans laquelle Rl, R2 et R3 représentent chacun un a-tome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle.
Comme produit de depart pour le procede de la presente demande, on utilise de preference un produit de formule (II) dans laquelle ~ représente un atome de brome et un produit de formule (III) dans laquelle A
represente un atome d'hydrogène ou de lithium.
L'hydrolyse du groupe magnésien obtenu est effectuée en milieu aqueux acide.
Enfin, l'objet de la présente demande concerne particulièrement un mode de preparation de l'acide ~méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acetique caracterisé en ce que l'on Eait agir le bromure de 2-thienyl magnésium sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
Les exemples suivants illustrent llinvention sans toutefois la limiter.
EXE.~ ,E 1: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique a) nre~aration du ~yruvate de_lithium On chauffe à ebullition une s.uspen.sion de 7,96 kg de carbonate ~e lithium dans 210 1 de toluène et introdui.t en 2 à 3 heures sous agitation, en maintenant la température intérieure entre 105 et 108C et en décantant l'eau formée, 24,6 kg d'acide pyruvique. On maintient à reflux pendant 1 h 30 en decantant 4 1 d'un molange d'eau formee et d'acide pyruvique.
On distille à pression normale en 30 minutes environ pour éliminer les dernières traces d'eau et d'acide. On recueille ainsi 35 1 d'un mélange toluène-acide-eau.
b) Pré~aration du_bromure de thi~nyl ma~nésium On introduit sous argon 5,74 kg de magnésium en tournures dans 81,5 1 de tétrahydrofuranne puis environ 2,.5 g d'iode sublimé. On agite pendant 10 minutes entre -~20 et -~25C et introduit environ 5 1 d'une solu-tion de 35 kg de 2-bromothiophène dans 60 1 de tétra-hydrofuranne. Après amorçage, on laisse la température s'élever jusqu'à 35C, lorsqu'elle se stabilise,.on introduit regulièrement en 1 h 30 et en maintenant la temperature, le reste de la solution de 2-bromothiophène préparee ci-dessus. L'introduction terminée, on agite pendant 2 heures sous argon en maintenant la température entre 30 et 35C.
c) Condensation On refroidit sous agitation à -15C la suspension de pyruvate de lithium obtenue en a~ ci-dessus et introduit régulièrement en 5 minutes environ, en la transvasant par pression d'azote, la solution de maynésien préparée en b) ci-dessus, tout en refroidissant la suspension à
l'aide d'une circulation e~térieure de saumure à une température de -15 à -20C . La temperature s'élève jusqu'à 45C environ. Au cours de l'introduction la solution de magnésien est dispersee par agitation rapide. On rince a l'aide de 35 1 de tétrahydro~uranne puis abaisse régulièrement, en 30 minutes environ, la tem~erature interie~re à 20-25C et agite pendant environ 16 heures sous azote a cette temperature.
On verse la suspension en 15 minutes environ dans un mélange de 140 kg de glace broyée et de 47 1 d'acide chlorhydrique. On maintient la temperature intérieure à 25C par addition de glace si nécessaire. On rince l'appareillage avec 50 1 d'eau et ajuste le pH à 1 par de l'acide chlorhydrique. On agite entre 20 et 25C
jusqu'à dissolution totale, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à trois reprises avec, à chaque fois, 20 1 de toluène. On joint les phases organiques et ajoute 12 1 d'eau. On introduit ensuite lentement jusqu'à pH 4 1, 5 1 environ d'ammoniaque. On décante et effectue un second lavage avec 12 1 d'eau deminera-lisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à pEI ~. On sépare la phase organique et la concentre sous pression reduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la température intérieure en dessous de ~0C. On recueille ainsi environ 175 1 de toluène contenant du tétrahydro-furanne et de l'eau. On eEfectue -trois entralnements successiEs en distillant dans les r,lêmes condi~ions, avec à chaque fois 70 1 de toluène. On refroidit à 0C et agite pendant 2 heures à cette temperature. On essore le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 ] de toluène à 0C, le seche en étuve et obtient 27,35 kg de produit attendu F = 115C.
Application: Acide ~-methyl 2-thiophène acétique.
On chauffe à ~0C spis azote un mélange de 75 1 d'acide chlorhydrique 22Be et 75 kg de protochlorure d'étain auquel on a ajoute en une fois 125 1 d'acide acétique cristallisable. Après dissolution, on introduit regulière~ent sous agitation et balayage d'azote en 30 minutes, 50 kg d'acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophene acetique. On maintient la temperature a 40C tout en agitant pendant 1 h 30 avec un balayage d'azote. On refroidit ensuite entre 20 et 25C et verse en 15 minutes dans un mélange de 150 1 d'eau demineralisée et 100 kg de glace broyée. On agite encore 15 minutes apras addition et extrait la phase aqueuse a 6 reprises par 50 1 de dichloroé-thane a 20C + 2C. On lave les extraits dichloroéthaniques a 4 reprises par 8/5 1 d'acide chlorhydrique 22Be dans 42,5 1 d'eau puis a
3 reprisespar 50 ] d'eau.
On concentre la solution dichloroethanique sous pression reduite sans dépasser 40C. On recueille environ 225 1 de dichloroéthane et obtient 45,3 kg d'acide attendu brut.
Ce produit est distillé sous une pression de 0~7 torr sans dépasser 120C. On obtient 3~,45 kg de produit attendu.
EXEMPLE 2: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique.
On introduit 50 cm3 d'une solution de 375 g de 2-bromothiophene dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 5~,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute un cristal d'iode.
Après amor~age de la reaction, le res.te de la solution de bromothiophane est introduit sous agitation a 35C en une heure. On continue encore l'agitation deux heures apras la fin de l'introduction en laissant retomber la température a 25C.
On ajoute ensuite a 25C en 45 minutes~ une solution de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm3 de tétrahydro-furanne. On agite 18 heures a 25C puis verse dans 2,6 1 d'un mélange eau-glace renfermant 130 cm3 d'acide suluri-que 66Be. On agite 10 minutes, decante la phase orga-nique et reextrait par 4 foi.s 260 cm3 d'acetate d'ethyle.
Les phases organiques sont lavees par 2 fois 260 cm3 d'eau demineralisee puis reextraites avec 520 cm3 puis.3 fois 12~
260 cm3 de soude aqueuse 2N glacee. Les liqueurs sodees sont lavëes avec 4 fois 260 cm3 d'acetate d'ethyle et acidifiées a pl-l 1 par addition, en présence de glace et sous agitation, de 120 cm3 d'acide chlorhydrique 22Be.
On extrait avec 520 cm3 et 4 fois 260 cm3 d'ace-tate d'ethyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau demineralisee, sechees sur sulfate de soude et additionnées d'envixon 10 g de charbon actif. Après essorage, les so~.vants sont evapores à sec sous pression reduite. On obtient 145,S g de produit attendu.
On concentre la solution dichloroethanique sous pression reduite sans dépasser 40C. On recueille environ 225 1 de dichloroéthane et obtient 45,3 kg d'acide attendu brut.
Ce produit est distillé sous une pression de 0~7 torr sans dépasser 120C. On obtient 3~,45 kg de produit attendu.
EXEMPLE 2: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique.
On introduit 50 cm3 d'une solution de 375 g de 2-bromothiophene dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 5~,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute un cristal d'iode.
Après amor~age de la reaction, le res.te de la solution de bromothiophane est introduit sous agitation a 35C en une heure. On continue encore l'agitation deux heures apras la fin de l'introduction en laissant retomber la température a 25C.
On ajoute ensuite a 25C en 45 minutes~ une solution de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm3 de tétrahydro-furanne. On agite 18 heures a 25C puis verse dans 2,6 1 d'un mélange eau-glace renfermant 130 cm3 d'acide suluri-que 66Be. On agite 10 minutes, decante la phase orga-nique et reextrait par 4 foi.s 260 cm3 d'acetate d'ethyle.
Les phases organiques sont lavees par 2 fois 260 cm3 d'eau demineralisee puis reextraites avec 520 cm3 puis.3 fois 12~
260 cm3 de soude aqueuse 2N glacee. Les liqueurs sodees sont lavëes avec 4 fois 260 cm3 d'acetate d'ethyle et acidifiées a pl-l 1 par addition, en présence de glace et sous agitation, de 120 cm3 d'acide chlorhydrique 22Be.
On extrait avec 520 cm3 et 4 fois 260 cm3 d'ace-tate d'ethyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau demineralisee, sechees sur sulfate de soude et additionnées d'envixon 10 g de charbon actif. Après essorage, les so~.vants sont evapores à sec sous pression reduite. On obtient 145,S g de produit attendu.
Claims (7)
1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide .alpha.-hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I):
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R1, R2 et R3, identiques ou dif-férents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, carac-térisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R1, R2 et R3 ont la signification précitée, sur un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché.
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R1, R2 et R3, identiques ou dif-férents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, carac-térisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R1, R2 et R3 ont la signification précitée, sur un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule (I'):
(I') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir un halogénure de 2-thiényl magnésium sur un produit de formule III:
(III) dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I') cherché.
(I') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir un halogénure de 2-thiényl magnésium sur un produit de formule III:
(III) dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I') cherché.
3. Procédé selon la revendication 1,pour la prépa-ration d'un produit de formule (I') (I') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir un halogé-nure de 2-thiényl magnésium sur un produit de formule (III) (III) dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux,pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I') cherché.
4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, pour la préparation de l'acide .alpha.-méthyl .alpha.-hydroxy 2-thiophène acétique,caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir un halogénure de 2-thiényl magnésium sur un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R représente un radical méthyle et A repré-sente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit cherché.
(III) dans laquelle R représente un radical méthyle et A repré-sente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit cherché.
5. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome de brome et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone sur un produit de formule R-CO-CO2A dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou de lithium.
(II) dans laquelle X représente un atome de brome et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone sur un produit de formule R-CO-CO2A dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou de lithium.
6. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse du groupe magnésien est effectuée en milieu aqueux acide.
7. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, pour la préparation de l'acide .alpha.-méthyl .alpha.-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 2-thiènyl magnésium sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
)
)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8307021A FR2545085B1 (fr) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Nouveau procede de preparation de derives de l'acide a-hydroxy 2-thiophene acetique |
| FR83-07021 | 1983-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1201443A true CA1201443A (fr) | 1986-03-04 |
Family
ID=9288331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000435081A Expired CA1201443A (fr) | 1983-04-28 | 1983-08-22 | PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LACIDE .alpha.- HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIQUE |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59204185A (fr) |
| KR (1) | KR900006558B1 (fr) |
| AT (1) | AT392786B (fr) |
| AU (1) | AU559749B2 (fr) |
| BE (1) | BE897362A (fr) |
| CA (1) | CA1201443A (fr) |
| CH (1) | CH655316A5 (fr) |
| DE (1) | DE3325456A1 (fr) |
| DK (1) | DK157493C (fr) |
| ES (1) | ES8404345A1 (fr) |
| FI (1) | FI832473L (fr) |
| FR (1) | FR2545085B1 (fr) |
| GB (1) | GB2139215B (fr) |
| HU (1) | HU194206B (fr) |
| IE (1) | IE55905B1 (fr) |
| IT (1) | IT1171855B (fr) |
| LU (1) | LU84931A1 (fr) |
| NL (1) | NL8302564A (fr) |
| NZ (1) | NZ205514A (fr) |
| PT (1) | PT77010B (fr) |
| SE (1) | SE451018B (fr) |
| ZA (1) | ZA835613B (fr) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1067828A (fr) * | 1951-01-19 | 1954-06-18 | Sterling Drug Inc | Perfectionnements relatifs à un procédé de préparation de produits chimiques organiques |
| GB820083A (en) * | 1955-07-05 | 1959-09-16 | Metal & Thermit Corp | Reactions of organomagnesium chloride reagents |
| GB806710A (en) * | 1955-07-05 | 1958-12-31 | Metal & Thermit Corp | Reactions of organomagnesium chloride complexes |
| FR2068425B1 (fr) * | 1969-11-12 | 1973-01-12 | Roussel Uclaf | |
| FR2167334A1 (en) * | 1972-01-13 | 1973-08-24 | Roussel Uclaf | 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity |
| GB1584120A (en) * | 1977-07-21 | 1981-02-04 | Sagami Chem Res | Process for the preparation of thiophene derivatives and thiophene derivatives obtained therethrough |
| GB2030131B (en) * | 1978-09-12 | 1982-12-22 | Taiyo Pharma Ind | Process for producing 2-(4-(2-thienyl-carbonyl) phenyl) propionic acid |
| JPS5835145A (ja) * | 1981-08-26 | 1983-03-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | α−アリ−ルアルカン酸エステルの製造法 |
-
1983
- 1983-04-28 FR FR8307021A patent/FR2545085B1/fr not_active Expired
- 1983-07-04 DK DK307583A patent/DK157493C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 FI FI832473A patent/FI832473L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-06 HU HU832431A patent/HU194206B/hu unknown
- 1983-07-07 SE SE8303887A patent/SE451018B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 PT PT77010A patent/PT77010B/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-14 DE DE19833325456 patent/DE3325456A1/de active Granted
- 1983-07-18 NL NL8302564A patent/NL8302564A/nl active Search and Examination
- 1983-07-22 CH CH4036/83A patent/CH655316A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 BE BE0/211226A patent/BE897362A/fr unknown
- 1983-07-26 AU AU17309/83A patent/AU559749B2/en not_active Ceased
- 1983-07-27 LU LU84931A patent/LU84931A1/fr unknown
- 1983-07-27 KR KR1019830003476A patent/KR900006558B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 JP JP58136930A patent/JPS59204185A/ja active Granted
- 1983-08-01 ZA ZA835613A patent/ZA835613B/xx unknown
- 1983-08-01 ES ES524648A patent/ES8404345A1/es not_active Expired
- 1983-08-08 IT IT48823/83A patent/IT1171855B/it active
- 1983-08-08 AT AT2868/83A patent/AT392786B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-22 CA CA000435081A patent/CA1201443A/fr not_active Expired
- 1983-09-01 GB GB08323492A patent/GB2139215B/en not_active Expired
- 1983-09-02 IE IE2074/83A patent/IE55905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-07 NZ NZ205514A patent/NZ205514A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215843B (hu) | Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-enamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CA1212380A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole | |
| CH619463A5 (fr) | ||
| EP0001193A1 (fr) | Amino-acides cycliques, leurs procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH631151A5 (fr) | Procede de preparation d'hemiacetal-esters de l'acide glyoxylique. | |
| CA1201443A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LACIDE .alpha.- HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIQUE | |
| EP0303545B1 (fr) | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines | |
| CA1134815A (fr) | Procede de purification de l'acide ursodesoxycholique | |
| EP0694029B1 (fr) | Nouveau procede de preparation d'acide beta-alcoxy acrylique | |
| JPH0314818B2 (fr) | ||
| CA1201441A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 2- thiophene acetique | |
| CA1227804A (fr) | Derives de la 4,4-dimethyl tetrahydro-2-pyran-2-one, leur procede de preparation et leur application a la synthese de derives cyclopropaniques | |
| CH666257A5 (fr) | Procede de preparation de 2-halogeno-resorcinols. | |
| JP2001510178A (ja) | ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| BE817776Q (fr) | Nouveaux derives de 5-phenyl-tetrazoles | |
| FR2578539A1 (fr) | Nouveaux benzamides de l'acide 2,4,6-trimethoxybenzoique, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| FR2653765A1 (fr) | Procede pour la preparation enantioselective de 2-aminotetralines. | |
| EP0004222A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 4,5-séco estrane 3,5,17-trione, leur procédé de préparation ainsi que leur application à la préparation de composés thérapeutiquement actifs | |
| BE493355A (fr) | ||
| CH298327A (fr) | Procédé de préparation d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2. | |
| CH301596A (fr) | Procédé de préparation de la diamino-2,4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine. | |
| CH426858A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques | |
| CH634577A5 (fr) | Derive de la cephalosporine c, procede de preparation et application a la preparation de l'acide 7-amino cephalosporanique. | |
| BE878185A (fr) | Derives de 1-phtalazone, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| CH385812A (fr) | Procédé de préparation de dérivation de dérivés N-acylés de la N-désulfo-héparine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |