HU194206B - Novel process for preparing alpha-hydroxy-2-thiophene-acetic acid derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü a-hidroxi-2-tiofén-eoetsav-szánnazékok előállítására . Az (l) általános képletben

R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására használhatók.

Az (A) képletíí vegyület az F. Clemence és munkatársai által az Eur J Med. Chem. 1974 (9) 390helyen vagy a 2167334 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő.

Az itt ismertetett eljárás szerint enyhe fémes redukálószert, mint pl. ón-kloridot alkalmaznak sósavas közegben.

Az így előállított (A) képlető vegyület azután gyógyászati készítményekké alakítható. Ilyen eljárást ismertet a 2068425 és a már említett 2167334 sz. francia szabadalmi leírás.

Az említett Eur J Med .Chem. 1974 (9) 390 helyen az (1) általános képletü vegyület előállítását ismertetik Az eljárást az A reakciövázlat szemlélteti.

Kidolgoztunk egy új eljárást az 0) általános képlető vegyületek előállítására, amely egy 2-halogéndiofén-származék és egy R-CO-COOH képletü sav felhasználásából indul ki.

Ez a két termék a kereskedelemben kapható, és a reakciót az intermedierek izolálása nélkül végre lehet hajtani.

A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy 01) általános képletü vegyületet, ahol Xjelentése halogénatom, egy (Hl) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése az (I) képletnél megadott, és A jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy egy egyenérték magnézium vagy alkáliföldfématom, majd a magnézium-csoport hidrolízise után az 0) általános képletü vegyületet kapjuk.

Az R csoport 1-4 szénatomos alkilcsoportot, azaz metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder butil-vagy tercier butílcsoportot jelenthet.

X jelenthet klór-, jód- vagy brómatomot, előnyösen brómatomot.

A jelentése hidrogénatom mellett lehet nátrium-, kálium- vagy lítiumatom, ezen kívül egy egyenérték magnézium- vagy alkáliföldfématom, például kalciumvagy báriumatom.

A 01) általános képletü magnézium-származékot előnyösen akkor készítjük el, amikor szükség van rá, egy szerves oldószerben, például tetrahidro -(uránban vagy etil-éterben.

Ha (Hl) általános képletü vegyületként egy alkálifémsót, előnyösen lítiumsót használunk, ezt a sót szintén akkor készítjük el, amikor szükség van rá, egy szerves oldószerben, például toluolban vagy tetrahidro-furánban. Benzolt vagy étert, például etil-étert szintén használhatunk erre a célra.

A reakciót abban az oldószerben hajtjuk végre, amelyben a magnéziumvegyületet készítettük, vagy a fenti oldószerek keverékében.

A magnézium-vegyület hidrolízisét vizes savas közegben végezzük, erre a célra használható sósav,kénsav vagy ecetsav, végrehajthatjuk azonban ammónium-klorid jelenlétében is.

A találmány szerinti eljárást különösen olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására alkalmazzuk, amelyek képletében R jelentése a fenti, és kiindulási vegyületként 2-tienÚ-magnézium-halogenldet használunk.

Ezzel az eljárással különösen olyan (I) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R jelentése metil- vagy etilcsoport. Ebben az esetben olyan (Hl) általános képletü vegyületekből indulunk ki, amelyek képletéten R jelentése metil- vagy etílcsoport.

A találmány szerinti eljárás még előnyösebb foganatosítási módja szerint o-metil-a-hidroxi-2-tiofén-ecetsavat állítunk elő. Ebben az eljárásban olyan (IH) általános képletü vegyületet használunk, ahol R jelentése metilcsoport.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan (II) általános képletü vegyületeket használunk, amelyekben X jelentése brómatom, és olyan (III) általános képletü vegyületeket, ahol A jelentése hidrogénvagy lítiumatom.

A magnézium-csoport hidrolízisét előnyösen vizes savas közegben végezzük.

Az a-metil-a-hidroxi-2-tiofénecetsavat úgy állítjuk elő, hogy 2-tienil-magnéziurn-bromidot reagáltatunk lítium-piruváttal és a kapott terméket vizes sósav-oldattal hidrolizáljuk.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa α-Me til -o-hidroxi -2 -tiofén -e cetsav

a) Lítium-piruvát előállítása

96 kg lítium-karbonát 210 1 toluollal készült szuszpenzióját forrásig hevítjük, és 2-3 óra hosszat keverjük 105 és 108 °C közötti hőmérsékleten. A képződő vizet dekantáljuk, és 24,6 kg piruvinsavat adunk hozzá. A kapott elegyet másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 4 1 piroszőlősav és víz elegyet dekantálunk. Az elegyet azután normál nyomáson 30 percig desztilláljuk, és így a víz és a sav utolsó nyomait is elimináljuk, Így 35 1 toluolvíz-sav-elegyet gyűj tünk össze.

b) Magn ézíum-tienil -bromid előállítása

Argon-atmoszférában 5,74 kg magnézium-forgácsot elegyítünk 813 1 tetrahidro-furánnal, majd hozzáadunk 23 g szublimált jódot. Az elegyet 10 per dg keverjük 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten, majd 35 kg 2Íróm-tiofén 60 1 tetrahidro-furánnal készült oldatából kb 5 litert adunk az előbbi elegyhez. A hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik, majd a hőmérséklet állandón tartása mellett másfél óra alatt hozzáadjuk a maradék 2-bróm-tiofén-oldatot. Az adagolás befejezése után a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk argon atmoszférában, mialatt a hőmérsékletet 30 és 35 °C között tartjuk.

c) Kondenzáció

Az a) lépésben kapott lítium-piruvát-szuszpenziót keverés közben lehűtjük -15 °C-ra, és a b) lépésben készített magnézium-származék-oldatot kb. 5 perc alatt hozzáadjuk nitrogén-nyomás alatt, egyidejűleg a szuszpenzió hőmérsékletét külső hűtő közben -15 és -20 °C közötti értékre csökkentjük. A hőmérsékletet hagyjuk kb. 45 °C-ra emelkedni. Az adagolás során a magnézium-származék Oldatot erős keveréssel diszpergáljuk. A szuszpenziót átöblftjük 35 1 tetrahidro-furánnal, majd kb. 30 perc alatt lehűtjük 20-25 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten keveijük nitrogén-atmoszférában kb. 16 óra hosszat.

A szuszpenziót kb. 15 perc alatt 140 kg zúzott jég és 47 1 sósav elegyébe öntjük. A hőmérsékletet 25 °Con tartjuk, szükség esetén jég adagolásával. A berendezést 50 1 vízzel átöblítjük és a pH-t sósavval 1-re 5 állítjuk be. Az elegyet 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten keverjük, míg az oldódás teljessé válik, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 20 1 toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, hozzáadunk 12 l vizet és kb. 1,5 I ammóniát, míg a pH

4-re emelkedik. A kapott elegyet dekantáljuk, mossuk 10

121 ionmentes vízzel, pH-ját ammóniával 4-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson

122 1-re betöményítjük, mialatt az oldat hőmérsékletét 40°C alatt tartjuk. 175 1 toluolt gyűjtünk össze, amely tetrahidro furánt és vizet tartalmaz. Ugyanilyen körülmények között háromszor desztilláljuk, minden alkalommal 70 1 toluolt gyűjtünk össze. A maradékot 0“C-ra hütjük, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, a kapott terméket elkülönítjük, kétszer mossuk 35 1 toluollal (TCon, majd megszárítjúk. 2735 kg terméket kapunk, melynek olvadás- nn pontja i 15 °C. ^U

Felhaszn ál ás: a-metil -2 -tiofén -e eetsav

1 22 °Be-os sósav és 75 kg ónklorid elegyét 40 °C-on tartjuk nitrogén-atmoszférában, és hozzáadunk 25 egy adagban 125 1 jégecetet. Amikor az oldódás teljessé válik, 50 kg a-metiI-a-hidroxi-2-tiofén-ecetsavat adunk hozzá fokozatosan keverés és nitrogénöblítés közben. A hőmérsékletet 40°C-on tartjuk másfél óra hosszat, közben keverjük az elegyet, és fenntartjuk a nitrogén áramot. Ezután 20 és 25 °C közé hűtjük le, 30 15 perc alatt 1501 ionmentes víz és 100 kg zúzott jég elegyébe öntjük, majd ismét 15 percig keverjük. A vizes fázist 6-szor extraháljuk 50 1 diklór-etánnal 20 ± ± 2°C-on. A diklór-etános extraktumot 4-szer mossuk 83 1 22 °Be-os sósav és 423 I víz elegy ével, majd 3-«zor 501 vízzel. A diklór-etános oldatot csökkentett 35 nyomáson 40°C alatt betöményítjük. Kb. 225 1 dikíór-etánt gyűjtünk össze, és 45,3 kg nyers terméket kapunk.

A terméket 0,7 torr nyomáson 120 °C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk. 39,4 kg terméket kapunk.

2. példa α-Me til -α-hid ro xi -2 -tiof én -e ce tsa v

375 g 2-bróm-tiofén 500 ml tetrahidro-furánnal 45 készült oldatából 50 ml-t hozzáadunk 59,3 g magnézium forgács és 750 ml tetrahidro-furán elegyéhez. Jódkristályt adunk az elegyhez. A reakció megindulása után a maradék bróm-tiofén-oldatot hozzáadjuk egy óra alatt és 35 ”C-on keverjük az elegyet. Az adagolás befejezése után még két óra hosszat keverjük az ele- 50 gyet,és a hőmérsékletet 25 °C-ra hagyjuk csökkenni.

Ezután 102 g piroszőlősav 500 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez 25 °C-on 45 perc alatt. Az elegyet 25 ^uC-on 18 óra hoszszat keverjük, majd 2,6 1 jeges vízbe öntjük, amely 130 ml 66 °Beos kénsavat tartalmaz, és 10 pcrdg keverjük. A szerves fázist dekantáljuk, és extraháljuk négyszer 260 ml ionmentes vízzel, majd újra extraháljuk először 520 ml, majd háromszor 260 ml 2 n vizes jeges nátrium-hidroxiddal. A lúgos oldatot mossuk négyszer 260 ml etil-acetáttal, és pH-ját 1 értékre állítjuk 120 ml 22 °Beos sósavval jeges hűtés és keverés közben. Ezután újra extraháljuk először 520 ml, majd négyszer 260 ml etil-acetáttal, és a kapott szerves fázist mossuk kétszer 260 ml ionmentes vízzel, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd kb. 10 g aktívszenet adunk hozzá, elválasztjuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 145,5 g cím szerinti terméket kapunk.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (1) általános képletű a-hidroxi-2-tiofén-ecetsav-származékok előállítására, ahol R jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, A jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy egy ekvivalens magnézium- vagy alkáliföldfématom, majd a kapott terméket hidrolizáljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 0) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése metilvagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy (Hl) általános képletű vegyületként R helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületet használunk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás a-metil•«-hidroxi-2-tiofén-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületként R helyén metil-csoportot tartalmazó vegyületet használunk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként X helyén brómatomot tartalmazó vegyületet, és (III) általános képletű vegyületként A helyén hidrogén- vagy lítiumatomot tartalmazó vegyületet használunk.
5. 5. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magnézium-csoport hidrolízisét vizes savas közegben végezzük.
6. 6. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás ö-metil-«-hidroxi-2-tiofén-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy2-tienil-magnézium-bromidot lítium-plruváttal reagáltatunk, és a kapott terméket vizes sósavoidattal hidrolizáljuk.