SE451018B - Forfarande for framstellning av alfa-hydroxi-2-tiofen-ettiksyraderivat - Google Patents

Description

10 451 018 1 I den nämnda referensen i Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 har man beskrivit ett framställningsförfarande för pro- dukterna med formeln (I). Detta förfarande är följande: clcocozat Ü 0119 _____í__> _.. ..

S ccoznt ~_-> cšcozn o . o l CH3 Mg I CH Û' 3 g c-cozflm on Vi har nu klarlagt ett nytt framställningsförfarande för derivaten med formeln (I) utgående ifrån en 2~ha1otiofen och en syra med formeln R-C-CO H. ..2 o Dessa två produkter är lättförenliga och reaktionen kan ut- föras utan isolering av mellanprodukter.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln (II): 1 MgX (II) vari X betecknar en halogenatom, med en produkt med formeln (III): R- ~CO A (III) E 2 O vari R har den redan angivna betydelsen och A betecknar en väteatom, en alkalimetallatom eller en ekvivalent av magnesium eller en jordalkalimetall, för att efter hydrolys av magnesium- gruppen erhålla den önskade produkten med formeln (I).

Bland de värden som substituenterna R, R1, R2 och R3 kan representera kan man nämna de lägre alkylgrupperna nämligen H 451 018 metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundär butyl eller tert.-butyl._ X kan beteckna en klor-, jod- eller bromatom. Brom föredrages.

Förutom väte kan A beteckna en natrium-, kalium- eller litiumatom. Väte eller litium föredrages, isynnerhet litium.

A kan även beteckna en ekvivalent av magnesium eller av jordalkalimetall såsom kalcium eller barium.

Magnesiumföreningen med formeln (II), som man kan omsätta med produkter med formeln (III) framställes företrädesvis omedelbart i ett organiskt lösningsmedel såsom tetrahydro- furan eller etyleter.

När man använder ett alkalimetallsalt, företrädesvis litium- saltet som produkt med formeln (III), kan detta salt även framställas omedelbart i ett organiskt lösningsmedel såsom toluen eller tetrahydrofuran. Man kan även använda bensen eller en eter såsom etyleter.

Man utför omsättningen i lösningsmedlet för framställning av magnesiumföreningen eller blandningen av de ovan angivna lösningsmedlen. Hydrolysen av magnesiumföreningen utföres i sur vattenmiljö, varvid den använda syran är saltsyra,' svavelsyra eller ättiksyra. Man kan även arbeta i närvaro av ammoniumklorid.

Föreliggande uppfinning avser isynnerhet ett framställninge- förfarande för en produkt med formeln (I'): GM S C-CO R 2H (I') vari R har den ovan angivna betydelsen, kännetecknat av att man utför förfarandet såsom det beskrivits ovan utgående från en 2-tienyl-magnesiumhalogenid. 451 018 Q Förfarandet enligt föreliggande uppfinning har isynnerhet tillsyfte att framställa en produkt med formeln (I') vari R_betecknar en metyl- eller etylgrupp, känneteoknat av att i man i det ovan beskrivna förfarandet använder en produkt med formeln (III) vari R betecknar en metyl- eller etyl- QIUPP- Förfarandet enligt föreliggande uppfinning avser vidare isynnerhet framställningen av a-metyl-a-hydroxi-2-tiofen- -ättiksyra, kännetecknat av att man vid förfarandet ovan använder en produkt med formeln (II) vari R1, R2 och R3 var och en betecknar en väteatom och en produkt med formeln (III) vari R betecknar en metylgrupp.

Som utgângsprodukt för förfarandet enligt föreliggande upp- finning använder man företrädesvis en produkt med formeln (II), vari X betecknar en bromatom och en produkt med formeln (III) vari A betecknar en väte- eller litiumatom.

Hydrolysen av den erhållna magnesiumgruppen utföres i sur vattenmiljö.

Slutligen avser föreliggande uppfinning vidare företrädesvis en utföringsform av framställning av d-metyl-a-hydroxi-2- -tiofen-ättiksyra, kännetecknat av att man omsätter 2-tienyl- -magnesiumbromid med litiumpyruvat och hydrolyserar den erhållna produkten med hjälp av en vattenlösning av salt- syra.

Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.

Exempel 1: u-metyl~u-hydroxi~2-tiofen-ättiksyra a) Esafßssëllaissrëy-liëiemrexzuyst Man värmer till kokning en suspension av 7,96 kg litium- karbonat i 210 l toluen och satsar under 2-3 timmar under @ omrörning, varvid den inre temperaturen hàlles mellan 105 451 018 och 108oC och det bildade vattnet dekanteras, 24,6 kg pyro- druvsyra. Man håller under återlopp under 1§ timme under dekantering av 4 l av en blandning av bildat vatten och pyrodruvsyra.

Man destillerar vid normalt tryck under ca 30 minuter för att eliminera de sista spåren av vatten och syra. Man ut- vinner sålunda 35 l av en blandning av toluen-syra-vatten. b) Eësfßsëëllaias-ey-*sisßxlvflaaassismëremië Man satsar under argon 5,74 kg magnesium i spånor i 81,5 l tetrahydrofuran, sedan ca 2,5 g sublimerat jod. Man rör under 10 minuter mellan +20 och +25°C och satsar ca 5 l av en lösning av 35 kg 2-bromotiofen i 60 l tetrahydrofuran.

Efter igàngsättning av kristallisationen låter man tempera- turen stiga till 35°C, tills den stabiliserats, satsar regelbunden under 1§ timme under det att temperaturen upp- rätthålles resten av 2-bromtiofenlösningen, som framställts ovan. Efter avslutad tillsats rör man under 2 timmar under argon, varvid temperaturen hålles mellan 30 och 35°C.

C) Iíeaëeæsaëieæ Man kyler under omrörning vid -15°C suspensionen av litium- pyruvat, erhållen under a) ovan och satsar regelbundet under ca 5 minuter denlösning av magnesiumförening, som framställdes under b) ovan under det att den omtappas med kvävetryck, varvid suspensionen kyles med hjälp av en extern cirkulation av saltlösning till en temperatur av -15 till -ZOOC. Tempera- turen stiger till ca 45°C. Under satsningen dispergeras lös- ningen av magnesiumföreningen genom snabb omrörning. Man tvättar med hjälp av 35 l tetrahydrofuran och sänker sedan regelbundet under ca 30 minuter den inre temperaturen till -2500 och rör om under ca 16 timmar under kväve vid denna temperatur.

Man häller suspensionen under ca 15 minuter i en blandning av 140 kg krossad is och 47 1 saltsyra. Man håller den inre 451 018. e temperaturen vid 25°C genom tillsats av is om så erfordras.

Man sköljer anordningen med 50 l vatten och justerar pH till 1 med saltsyra. man rör mellan 20 Och 2s°c till full- ständig upplösning, separerar den organiska fasen och extra- herar vattenfasen tre gånger med 20 l toluen varje gång. Man förenar de organiska faserna och tillsätter 12 l vatten. Man satsar därefter sakta till pH 4 ca 1,5 l ammoniak. Man dekanterar och utför en andra tvätt med 12 l avjoniserat vatten,tillsätter sedan något ammoniak till pH 4. Man separerar den organiska fasen och koncentrerar den under sänkt tryck till en volym av 122 1 varvid den inre tempera- turen hâlles under 40°C. Man utvinner sålunda ca 175 l toluen innehållande tetrahydrofuran och vatten. Man utför tre på varandra följande medbringningar genom att destillera under samma betingelser med varje gång 70 l toluen. Man kyler till OOC och rör under 2 timmar vid denna temperatur. Man centrifugerar den erhållna produkten och tvättar med 2 x 35 l toluen vid OOC, torkar den i ugn och erhåller 27,35 kg önskad produkt. Smp. 115°C.

Användning: a-metyl-2-tiofen-ättiksyra Man~värmer till 40°C under kväve en blandning av 75 ml salt- syra 22°Be och 75 kg tennklorid till vilket man på en enda gång sätter 125 l kristalliserbar ättiksyra. Efter upplös- ning satsar man regelbundet under omrörning och regelbunden spolningwmaikväve under 30 minuter 50 kg u-metyl-a-hydroxi- -2-tiofen-ättiksyra. Man håller temperaturen vid 40°C sam- tidigt som man rör under 1 timme och 30 minuter med en kväve- spolning. Man kyler därefter till mellan 20 och 25°C och häller under 15 minuter i en blandning av 150 l avjoniserat vatten och 100 kg krossad is. Man rör ytterligare 15 minuter efter tillsats och extraherar vattenfasen med 6 x 50 1 di- kloroetan vid 20ï2°C. Man tvättar dikloroetanextrakten med 4 x 8,5 1 saltsyra 22oBe i 42,5 l vatten, sedan med 3 x 50 l Vatten.

Man koncentrerar dikloroetanlösningen under sänkt tryck utan att överskrida 40°C. Man utvinner ca 225 l dikloroetan och x?- 7 '451 018 erhåller 45,3 kg önskad rå syra.

Denna produkt destilleras under sänkt tryck om 0,7 Torr utan att 120°C överskrides. Man erhåller 39,45 kg önskad produkt.

Exempel 2: a-metyl-a-hydroxi-2-tiofen-ättiksyra Man satsar 50 cm3 av en lösning av 375 g 2-bromo-tiofen i 500 cm3 tetrahydrofuran i en blandning av 59,3 g magnesium- 3 spànor i 750 cm tetrahydrofuran. Man tillsätter en jod- kristall. Efter igångsättning av reaktionen satsas resten av bromotiofenlösningen under omrörning vid 35°C under 1 timme.

Man fortsätter omrörningen ytterligare 2 timmar efter av- slutad tillsats och låter temperaturen åter sjunka till 25°C.

Man satsar därefter vid 25°C och under 45 minuter en lös- 3 ning av 102 g pyrodruvsyra i 500 cm tetrahydrofuran. Man rör 18 timmar vid 25°C, häller sedan i 2,6 liter av en blandning av vatten-is innehållande 130 cm3 svavelsyra 66oBe. Man rör om 10 minuter, dekanterar den organiska 3 fasen och återextraherar med 4 x 260 cm etylacetat. De 3 organiska faserna tvättas med 2 x 260 cm avjoniserat vatten och àterextraheras sedan med 520 cm3 3 sedan med 3 x 260 cm 2N iskyld vattenhaltig natriumhydroxid. Natriumhydroxid- vätskorna tvättas med 4 x 260 cm3 etylacetat och surgöres till pH 1 genom tillsats, i närvaro av is och under omröring, 120 cm3 3 260 cm3 etylacetat. De organiska faserna tvättas med 2 x 260 cm3 saltsyra 22°Be. Man extraherar med 520 cm och 4 x avjoniserat vatten, torkas över natriumsulfat och försattes med ca 10 g aktivt kol. Efter centrifugering indunstas lösningsmedlen till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 145,5 g önskad produkt.

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 451 018 3 Patentkrav 1, Sätt att framställa a-hydroxi-2-tiofen-ättiksyraderivat med formeln (I): R R 2\ 3 IX» R S C-CO H (I)

1 , 2 R vari R betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R1, R2 och R3, lika eller olika, betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en produkt med formeln (II): R R ' R MgX (II) vari X betecknar en halogenatom med en produkt med formeln (III): R-c-co2A (III) O vari R har den ovan angivna betydelsen och A betecknar en väteatom, en alkalimetallatom eller en ekvivalent av magne- sium eller av en jordalkalimetall för att efter hydrolys av magnesiumgruppen erhålla den önskade produkten med formeln (I).

2. Sätt enligt krav 1 för framställning av en produkt med GQ” C-CO H (I') 2 R formeln (I'): vari R har den i krav 1 angivna betydelsen, k ä n n e- t e c k n a t av att man utför förfarandet såsom det beskrives i krav 1 utgående ifrån en 2-tienyl-magnesium- f» 10 15 20 25 30 O) 451 018 halogenid.

3. Sätt enligt något av kraven 1 eller 2 för framställning av en produkt med formeln (I') såsom den beskrives i krav 2, vari R betecknar en metyl- eller etylgrupp, k ä n n e- t e c k n a t farandet använder en produkt med formeln (III), vari R be- av att man vid det i krav 1 beskrivna för- tecknar en metyl- eller etylgrupp.

4. Sätt enligt något av kraven 1-3 för framställning av a-metyl-u-hydroxi-2-tiofen-ättiksyra, k ä n n e t e c k n a t av att man vid det förfarande, som beskrivas i krav 1, an- vänder en produkt med formeln (II), vari R1, R2 och R3 var och en betecknar en väteatom, och en produkt med formeln (III), vari R betecknar en metylgrupp.

5. Sätt enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k n a t av att man utför det förfarande, som beskrives i krav 1, utgående från en produkt med formeln (II), vari X betecknar en bromatom och en produkt med formeln (III), vari A betec- nar en väte- eller litiumatom.

6. Sätt enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k n a t av att hydrolysen av magnesiumgruppen utföres i sur vatten- miljö.

7. Sätt enligt något av kraven 1-6 för framställning av a-metyl-u-hydroxi-2-tiofen-ättiksyra, k ä n n e t e c k n a av att man omsätter 2-tienyl-magnesiumbromid med litium- pyruvatet och hydrolyserar den erhållna produkten med syran från en vattenlösning av saltsyra.