JPS5835145A - α−アリ−ルアルカン酸エステルの製造法 - Google Patents

α−アリ−ルアルカン酸エステルの製造法

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JPS5835145A
JPS5835145A JP56134781A JP13478181A JPS5835145A JP S5835145 A JPS5835145 A JP S5835145A JP 56134781 A JP56134781 A JP 56134781A JP 13478181 A JP13478181 A JP 13478181A JP S5835145 A JPS5835145 A JP S5835145A
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Yoshinari Yoshikawa
吉川　賢成
Tatsuhiko Sano
達彦 佐野
Yutaka Ouchi
裕 大内
Michihiro Ishiguro
通裕 石黒
Manzo Shiono
万蔵 塩野
Yoshiji Fujita
芳司 藤田
Takuji Nishida
西田　卓司
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゛本発明は、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１およびＲ３は低級アルキル基を表わし、ムｒ
は式 で表わされる基を意味し、ヒこで、Ｈｍはアルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ
基、アリールオキシ基またはハロゲン原子を表わし　Ｒ
４は水素原子またはフッ素原子を表わし　Ｒ５はアルコ
キシ基を表わす） で示されるα−アリールアルカン酸エステルの製造法に
関する。
上記の一般式（１）で示されるα−アリールアルカン酸
エステルは執痛抗兼症剤として知られていルイププロ７
エン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロ７エ
ンなどの医薬品の中間体として、あるいはま九ピレスロ
イド系殺虫剤としてその高い活性が知られているフェン
バレレートナトの農薬の中間体として産業上有用な化合
物である。
従来、これらのα−アリールアルカン酸−導体の製造法
としては、アリールメチルケトンを中間体とする方法な
ど数多くの方法が提案されているが、それらは一般に１
鵬が長く、操作も複雑であ如、必ずしも満足できるもの
ではない。ハロゲン化アリールを７リールリチウムある
いはマグネシウム化合物に変換した後、これに当量のハ
ロゲン化亜鉛、ハロゲン化鍋あるいはハロゲン化カド建
つムを作用させて対応するアリール金属−を得、これを
α−ノ・ロエステルと反応させてα−アリールアルカン
酸エステルを得る方法も知られており、これらの方法は
短かい工程で目的とするα−アリールアルカン酸誘導体
が得られる点に特徴があるが、亜鉛、銅あるいはカドイ
ウムの化合物のコストおよび廃水処理の面で工業的に実
施するには問題点が多い。またノーロゲン化アリールを
金属マグネシウムに反応させて得られるグリニヤール試
薬とα−ノ・ログロピオン酸の金属塩を反応させてα−
アリールアルカン酸を得る方法もいくつか報告されてい
るが、予めα−７１０グロピオン酸を金属塩に変換する
必要があり、収率的にも必ずしも満足できるもので杜な
く、さらにアルケニル７エ二ルアルカン酸など二重結合
を有する化合物は蒸留時に熱またはそれ自体の酸によシ
ニ重結合の異性化を伴う傾向がある。
本発明者らは、蒸留精製が容易な一般式（１）で示され
るα−アリールアルカン酸エステルを工業的によシ有利
に製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、ハロゲ
ン化アリールと金属マグネシウムより得られるグリニヤ
ール試薬とα−ノ・ロアルカン酸エステルを反応させた
場合、無触媒では目的物の収率が低いが、驚くべきこと
に触媒量のニッケル化合物を添加することによシロ的と
するα−ハロアルカン酸エステルが好収率で得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、上記の新しい知見に基づいて、一
般式 ％式％（） （式中Ａｒは一般式（Ｉ）中のそれと同じ意味を有し、
Ｘｌはハロゲン原子を表わす） で示されるノ１０ゲン化アリールを金属マグネシウムと
反応させて得られるグリニヤール試薬と一般式 ％式％（） （式中Ｒ１およびＲ８は一般式（１）中のそれらと同じ
意味を有し、Ｘ８はノ・ロゲン原子を表わす）で示され
るα−ハロアルカン酸エステルをニッケル化合物の存在
下に反応させることを特徴とする、一般式（１）で示さ
れるα−７リールアルカン酸エステルの製造法を提供す
る０ 本発明の方法を反応式で表わすと下記の通りであるＯ ２ 一般式（１）および一般式（ＩＩ）中のＡｒは式で表わ
される基を意味するが、ここで８８はアルキル基好まし
くは炭素数１〜５のアルキル基たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、インペンチル基など；アルケニル基好まし
くは炭素数２〜５のアルケニル基たとえばビニル基、プ
ロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチ
ル−２−フロベニル基、フレニル基なト；アリール基タ
トエハフェニル基、クロルフェニル基、トリル基など；
アラルキル基たとえばベンジル基、フェニルエチル基な
ど；アルコキシ基好ましくは炭素数１〜５のアルコキシ
基たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
トキシ基、ペンナルオキシ基、イソペンチルオキシ基な
ど；アリールオキシ基たとえはフェノキシ基、トリルオ
キシ基など；またはハロゲン原子好ましくは塩素原子、
臭素原子、フッ素原子などであシ　Ｒ４は水素原子また
は７ツ索原子であシ　Ｒ１１はアルコキシ基好ましくは
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などの炭素数
１〜５のアルコキシ基でそる。
Ａｒの代表的な本のとしてｐ−イソブチルフェニル基、
ｐ−プレニルフェニルｉ、ｐ−（２−メチル−１−プロ
ペニル）フェニルｉ、ｐ−（２−メチル−２−プロペニ
ル）フェニルｘ、ｐ−クロルフェニル基％ｎｌ−ペンジ
ルンエエル基、ｍ−フェノキシフェニル基、６−メドキ
シー２−す７テル基。
ｍ−フルオル−ｐ−ビフェニリル基などを例示すること
ができる。Ｘｌとしては一般式（■）で示されるハロゲ
ン化了り−ルの入手の容易さの点から塩素原子および臭
素原子が好ましい。一般式（１）および一般式（田）中
のＲ１およびＨＲＦｉメチル基、エテル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、インブチル基、
ｔ−ブチル基などの低級アルキル基であることができる
。Ｘ′としては塩素原子、臭素原子、ヨウｌＡ原子など
が埜けられるが、一般式（ＩＩＩ）で示されるα−ハロ
アルカン酸エステルの反応性および入手の各易さの点か
ら臭素原子が好ましい。
本発明を冥施するにあたシ、一般式（ＩＩ）で示される
ハロゲン化アリールと金属マグネシウムとからのグリニ
ヤール試薬の調製時には溶媒を用いることが好ましく、
特にテトラヒドロフラ・、ン１、テトラヒドロビラン、
ジエチルエーテル、ジインプロピルエーテルなどのエー
テル系溶媒の使用が推興される。グリニヤール試薬調製
時の反応温度は一般的には約−２０℃〜約１６０℃の範
囲内で任意に選ぶことができるが、反応による発熱をコ
ントロールできる温度が好ましい。金属マグネシウムは
、通常、一般式（Ｉｌ）で示されるハロゲン化アリール
に対して約１原子当量〜約１．５原子当量機度使用され
る。金属マグネシウムとしてはグリニヤール反応用のマ
グネシウム片を用いることが好ましいが、粉末を九は粒
状マグネシウムあるいは塩化マグネシウムと金属カリウ
ムとから調製した活性マグネシウムを用いることもでき
る。
一般式（１）で示されるＩ・ロゲン化アリールと金属１
グネシウムとから調製したグリニヤール試薬を一般式（
１）で示されるα−／Ｓロアルカン酸エステルと反応さ
せるときに触媒として使用するニッケル化合物としては
、ニッケルの無機酸塩および有機酸塩、たとえば塩化物
、臭化瞼、薗つ化物、それらのハロゲン化物のホスフィ
ン錯体、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、な
らびにアセチルアセトナートなどが有効であ！り、Ｉ！
！ｆにＮｉα雪、ＮｉＢｒ雪、ニッケルアセチルアセト
ナート［Ｎｉ　（ＣｓＨｙＯｓ　）雪］、　　Ｎｉα雪
（Ｐ（Ｃａｎｓ）ｓ運、Ｎ１Ｃｊｉ　（（（１’＠１（
ｉ）ｓＰｃＨａｃＨｎｃＨｚＰ（Ｃａｎｓ　）２）　　
などが好ましい。触媒としてのニッケル化合物は１通常
、グリニヤール試薬に対して約０．０５５モルチル１０
モルチ使用される。ニッケル化合物存在下でのグリニヤ
ール試薬とα−ハロアルカン酸エステルとの反応におけ
る反応温度は約−１０℃から約８０℃までの範囲内で任
意に選びうるが、約θ℃〜約５０℃が好ましい。一般式
（ＩＩＩ）で示されるα−ハロアルカン酸エステルの使
用量はグリニヤール試薬ｌ１４製時に用いた一般式（Ｉ
Ｉ）で示されるハロゲン化アリールの約０．８倍そル〜
約１．３倍モル程度が一般的である。
上述した本発明の方法により得られた代表的なα−了り
−ルアルカン酸エステルを挙げると次の通りである。
Ｈ：　　９４２　９．４６ Ｈ富　　７．４８　　　７．５１ ＣＨｍ ｆ（＝　　９．６４　　９．７４ Ｈｓ　　９．６５　　９．７４ Ｈｇ　　９．８３　　９．９９ Ｈ：　　９．８１　　９．９９ ）１：　　８．９２　　９．００ Ｃ１７Ｂ、７１Ｊ　　７８．７９ Ｈ：　　９．５２　　９．５５ 本発明の方法により得られた一般式（１）で示されるα
−アリールカルボン酸エステルは一般的なエステルの加
水分解条件下で容易に加水分解され、α−アリールアル
カン酸を与える。
以下、本発明を実施例によ如さらに詳しく説明する。
実施例１ ｍ本雰囲気下、グリニヤール反応用マグネシウム片０．
２９ｆおよびｐ−クロルイソブチルベンゼン１．６９ｆ
を用いて調製したグリニヤール試薬の約１Ｍテトラヒド
ロ７ラン（ＴＨＦ）溶液を、α−ブロムプロピオン酸エ
チル１．８１　ｔ、　ＮｔＣｉｌｏ、０１３ｆおよびＴ
）ＩＦ４Ｊからなる溶液に攪拌下漬下した。滴下後１時
間攪拌を続けたのち、塩化アンモニ・ラム水溶液を加え
、エーテルで抽出した。
得られたエーテル抽出液を食塩水で洗滌、乾＊。
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
る仁とによ如、下記のＮＭＲスペクトルを有スるａ−＜
ｐ−インブチルフェニル）プロピオン酸エチルを１．１
７　ｆ得た。
ＭＳ ＮＭＲスペクトル　δ　ｃｏα、！ ｏ、５ｓ（ａ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ）；１．０７（ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、３Ｈ）；１．３９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３１Ｈ
）；１．６〜２．０（ｍ、ＩＨ）；２．３６（ｄ、Ｊ＝
７Ｈ２，ＩＨ）；３．５９（ＱｔＪ−７Ｈ２，ＩＨ）；
４．０１　（ｑ　、　Ｊ＝ｔＨｚ　、　２Ｈ）　；６．
９〜７．２５　（ｍ、　４Ｈ）実施例２〜４ １Ｈｔｌｌｌのｐ−クロルイソブチルベンゼン１．６９
ｆＯ代ｂＫｍ−ベンジルクロルベンゼン２．０３？（実
ｍ１ＱＨ）、ｍ−７二ノキシプロムベンゼン２．４９ｆ
（実施例３）、および２−ブロム−６−メドキシナフタ
リンｚ、５ｓｆ（実施例４）を用いた以外は実施例１と
同様の方法によシそれぞれα−（ｍ−ベンジルフェニル
）フロピオン酸エチル〔化合−（２）〕、α−（ｍ−７
二）Φジフェニル）プロピオン酸エテル〔化合物（＋３
１　）　、およびα−（６−メドキシー２−ナフチル）
プロピオン酸エテル〔化合物（４）〕を得た０第１表に
それぞれの収量およびＮＭＲスペクトルを示す。
第　　　１　　　表 実施例５〜１１ 実り例１におけるＮｉα！０．０１３Ｆのかわシに第２
表に記載のニッケル化合物を＠２１！に記載した量で使
用し、　冥ｍ例１と同様にしてｐ−クロルインブチルベ
ンゼンとα−プロムグロビオン酸エチルからα−（ｐ−
インブチルフェニル）プロピオン酸エチルを製造した０
α−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸エテノン
の収量は第２表に記載のとおりであった０ 第　　　２　　　表 実施例１２ 実施例１におけるｐ−クロルイソブチルベンゼン１．６
９ｆＯ代シにｐ−ジクロルベンゼン１．４７ｔを用い、
α−ブロムプロピオン酸エチル１．８１２の代シにα−
ブロムイソ吉草酸エテル２．０９を用いた以外は実施例
１と同様にして反応および後処理を行なうことによシ、
α−（ｐ−クロルフェニル）イノ吉草酸エテルを０．７
１Ｆ得た。
実施例１３ 窒素雰囲気下、グリニヤール反応用マグネジ９１片２．
９２　Ｆに乾燥テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略
記する）５ｍおよび臭化エチル０．３　ｓａＪを加えて
攪拌すると、発熱し、内温か上昇した。
次イテｐ−クロル−（２−メチル−２−プロペニル）ベ
ンゼン１６．６５ｆとＴＨＦ２ｍとからなる清液を滴下
し、内温を１３０℃まで上昇させた。
ＴＨＦを若干量加え、１００℃にて加熱４Ｒ流を４時間
続けた。冷却後、ＴＨＦを６０ｗ、ｌ追加し、得られた
反応液をα−ブロモプロピオン嫉エチル１８　ｓ　ｆ　
＊塩化ニッケル０．０６５ｆおよびＴＨＦ４０１１７か
らなる溶１［に滴下し喪Ｏ滴下後１時間攪拌を続け、塩
化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出
した。エーテル抽出液を食塩水で洗滌後、乾燥、濃縮し
、蒸留することにより、下記の物性を有するα−（ｐ−
１（２−メチル−２−フロベニル）フェニル〕プロピオ
ン酸エチルを１１．３ｆ得九。
沸点ｓ８０〜８８℃１０．３ｓＩＩＨｆＭ８ ＮＭＲスペクトル富δｃ、７゜ １．１１（ｔ、Ｊ−７Ｈ！、３１（）；１．４１（ｄ、
Ｊ＝７Ｈ！、３Ｈ）；１．６０（ＩＩ、３Ｈ）；３．２
３（Ｉｅ２Ｈ）；３．６１（ＱｔＪ−７Ｈｚ＊ＩＨ）；
４．０３（ＱｔＪ−７Ｈｚ、２Ｈ）；４．６〜４．８　
（ｍ、　２Ｈ）　；　６．９８〜７．２６　（ｍ、　４
Ｈ）実施例１４ 窒素雰囲気下、グリニヤール反応用金属マグネシラ五片
０．２７ｆ、ｐ−クロル−（２−メチル−１−プロペニ
ル）ベンゼン１．６７ｆおｊびＴＨＦｌｌＩｊの混合液
に臭化エチル０．１Ｆを加えたＯ反応が開始した後、１
１５℃壕で加熱し、１１０℃〜１２０℃の範囲に保つよ
うにＴＨＦを少しずつ加え、そのｔま４時間保った０冷
却後、ＴＨＦを５耐追加し、得られたグリニヤール試薬
の溶液をα−ブＰモプロビオン酸エチル１８１ｆｍ塩化
ニッケル０．０１３ＦおよびＴＨＦ４−からなる溶液に
滴下した。滴下後１時間攪拌を続け、塩化アンモニウム
水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を食塩水で洗滌後、乾燥、濃縮し、得られた濃縮
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とによシ、α−（ｐ−（２−メチル−１−７’ロベニル
）フェニル〕プロピオン酸エテルを０．８５Ｆ得九〇 ＭＳ ＮＭＲスペクトル　　δＣユ７，８ ４．０３　（ｑ　ｅ　Ｊ　＝７　Ｈ２＋　２　Ｈ）　；
　６．１２〜６．２７　（ｍｖ　Ｉ　Ｈ）　＊７．０〜
７．３　（ｍ、　４Ｈ） 実施例１５ 窒素雰囲気下、グリニヤール反応用金属１グネシウム片
０．９７ｆとＴＨＦ２−の混合物に臭化エチル０．３ｄ
を加えた。反応−始後ｐ−クロルグレニルベンゼン６．
０１　ｆとＴＨＦｌＩＩｌｌからなる溶液を１１５℃〜
１３０℃に保ちながら滴下した。滴下後必要によ如ＴＨ
Ｆを追加し、１１０℃〜１２０℃で４時間攪拌した。冷
却後、ＴＨＦを２０ＭＬｌ追加し、得られた反応液をａ
−ブロムプロピオン酸エチル５．４３Ｆ、塩化ニッケル
０．０１６ｆおよびＴＨＦ　５−からなる溶液に滴下し
た。滴下後１時間攪拌を続け、塩化アンモニウム水溶液
を加え、ジエチルエーテルで抽出し丸。エーテル抽出液
を食塩水で洗滌後、乾燥、濃縮、蒸留して下記の物性を
有するα−（ｐ−ルニルフェニル）フロピオン酸エチル
を３．６２ｆ得九〇 沸点　１２８〜ｂ ＨＭＳ　。
ＮＭＲスペクトル　　　δ　ｃ、１３・１．１０（ｔ　
、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　；１．３９（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、
３Ｈ）ｉｌ、５５〜１．７５（ｍ、６Ｈ）；３．２３（
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；３．５８（ｑ、Ｊ−７Ｈｚｓ
ｌＨ）；４．０２（Ｑ＊”７Ｈｚｓ２’Ｄ　；５．１〜
ｌ）、４　（ｍ、　］　Ｈ）　；　６．９７〜７．３　
（ｍ、　４Ｈ）実施例１５のα−ブロムプロピオン酸エ
チル５、４３　ｆおよび塩化ニッケル０．０１６　Ｆの
代りにα−クロルプロビオン酸エチル４１Ｏｆおよび塩
化〔ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル
０．０６Ｆを用いた以外は実施例１５と同様にして反応
および後処理を行なう仁とにより、α−（Ｐ−７’レニ
ルフエニル）フロピオン酸エチル２．５２Ｆを得喪。
実施例１７ 実施例１５におけるα−ブロムプロピオン酸エチル５．
４３Ｆの代シにα−ブロムプロピオン酸を一ブチル６．
２７Ｆを用いた以外は実施例１５と同様にして反応およ
び後処理を行なうことによシ、下記のＮＭＲスペクトル
を有するα−（ｐ−プレニルフェニル）フロピオン酸ｔ
−ブチル４．８４ｆを得た。
ＨＭ８　。
ＮＭＲスペクトル　ａＣ軸、。
１．２３〜１．４　（ｍ、　１２Ｈ）　；　１．５５〜
１．７３　（、ｍ、　６Ｈ）　；３．２２　（ｄ　＝　
Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）　；　３．４８　（ｑ−Ｊ＝７Ｈ２
−Ｉ　Ｈ）　；５．２５　（ｔ　、　Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ
）　；６．９５〜７．２　（ｍ、　４Ｈ）実施例１８　
　　。
実施例１５におけるα−ブロムプロピオン酸工？ル５．
４３ｆの代シにα−ブロムプロピオン酸メチル５．０１
　ｆを用いた以外は実施例１５と同様にして反応及び後
処理を行なうことによシ下配のＮＭＲスヘクトルｔｗす
るα−（ｐ−プレニルフェニル）プロピオシ酸メチル２
．４４　ｆを得た。
１．３８（ｄ、Ｊ＝７）ＩＺ、３ｆ（）；１．５５〜１
．７（ｍ、６Ｈ）；３．２２（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）
；３．５４（８，３Ｈ）　；３．５８（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ
、ＩＨ）　；５．１１−４３５（、ＩＨ）　；６．９３
〜７．２　（ｍ、　４Ｈ） 実施例１９〜２２ 実施例１５ｒＣおけるＮｉＣ＃　ｏ、ｏ　１６　ｆ　Ｏ
カｔ）　リに第３表に記載のニッケル化合物を第３表に
記載した量で使用し、実施例１５と同様にしてｐ−クロ
ルプレニルベンゼンとα−ブロムプロピオン酸エチルカ
ラα−（ｐ−７’しニルフェニル）プロピオンＩＩ　！
　ｆルｔｌｌｉ造Ｌ７’ｃ。α−（ｐ−７’レニルフエ
ニル）プロピオン酸エチルの収量は第３＃！に記載のと
おりであった。
第　　　３　　　表 参考例１ α−（Ｐ−’レニルフェニル）フロピオン酸エチル２４
．６　ｆをエタノール２５０ｍに溶解し、水酸化ナトリ
ウム６．Ｏｆと水１０ｍからなるｆｎ液を加えた。嵐温
で一夜攪拌を続は喪のち、濃縮し。
水を加えジエチルエーテルで抽出洗滌した。水層をＩＮ
塩酸で酸性・なし、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液
を貢塩水で洗滌後、乾燥、濃縮、蒸留して下記の沸点お
よびＮＭＲスペクトルを廟するα−（ｐ−ブレニルフェ
ニル）プロピオン鈑ヲ１９５を得た。
沸点　１３０−１３５℃１０．１−ＨＰＭＳ ＮＭＲスペクトル　δＣ１）α、Ｘ １．４５（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）；１．６６〜１．８
（ｍ、６Ｈ）；３．３２（ｄ、Ｊ＝７）Ｌｚ、２Ｈ）；
３．６８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；５．２〜５．４５
（ｍ、ＩＨ）；７．０５〜７．３５（ｍ、４Ｈ）；１１
．８３（１，ＩＨ） 特許出願人　大正製薬株式会社 同　　　株式会社　り　ラ　し 代理人　弁理士本多　騒 第１頁の続き ■出　願　人　株式会社クラレ 倉敷市酒津１６２１番地 手続補正書（１尭） 昭和５７年１１　月　１９日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５６年特許願第１３４７８１号 ２、発−の名称 ａ−アリールアルカン酸エステル０Ｉ１１！造法東京都
量島区高ａＳ丁！１１４番１号 （２１１１）大正Ｍ＆薬株式会社 代表職締役　上　原　昭　二（ほか１名）４、代　造　
人 倉敷市瀬津青江山１１０４Ｂのｌ 電話電車０３　（２７７）　　＄　１８２６、補正の内
容 （１）　　明細書第４頁第７行の「多い。」を「多く。
また目的生成物の収率も＾（はなく（後記比較例１〜４
参照）、１東的に満足で自るもＯで社ない◇」に改める
。
（ａ）明細書第４頁第１６行の「もＯではなく、」を「
ものではなく（後記比較例５および６参照）、」に改め
る。
偵）明細書第４頁第１６行の「傾向がある。」のあとに
［さらに、臭化アリールマグネシクムを、α＝プロモプ
ロヒオン酸をグリニヤール試薬でｒ （又紘Ｂｒ）と反応させ、生ずる反応混合物を鐵で急冷
することによって２−アリールプロピオン酸を製造する
方法も提案されているが、この方法で拡α−ブロモプロ
ピオン酸の拠金ハロゲン化マグネシウム一体を調製する
工程が必賛であること、該工程において地壁的高価なグ
リニヤール試薬を１当量使用するため原料薬品費が＾い
ことなどの欠点があ如、目的生成物の収率においても決
して満足できるものではない（後記比較例７および８参
照）。」を加入する。
（４）明細書画１０ｊ［第１行の「使用される。」のあ
とに［皺グリニヤール試系と一般式（１）で示されるａ
−ハロアルカン酸エステルとの反応は、通常、試 諌グ９ニャール・薬のｖＩＩ製に用いた溶媒中で便利に
行われる。」を加入する。
（６ン　明細＠ｐｇ　２７頁第１２行のｒ　１１．８３
（１，ＩＨ）Ｊの６とに王妃の比較例１〜１０を加入す
る。
［比較Ｈ１ ３０ｍのベンゼン中１０．２９のｐ−ブロムイソブチル
ベンゼンＳ液を窒素ガスのもと遺流温匿ｒ２０１Ｉｌｊ
ＯＴＨＦ中１．２ｊｌＯｖグ４シウＡ片にゆっくり滴下
した。得られたｐ−インブチルフェニル！グネシクムプ
ロ考ド溶液に窒素ガス雰囲気下に３．１４ｊ４Ｄ無水塩
化亜鉛を添加した。本混合物の温度を２５・３０℃に１
時間保つとジー（ｐ−インブチルフェニル）ｊｉ＃溶液
が生じる。
このジー（ｐ−インブチルフェニル）亜鉛溶液に５ｍの
無水ベンゼン中９．９６＃Ｏａ−ブロムプロピオン峨エ
チルを加ええ。反応ａ合物の温度を５０〜５５℃に窒素
ガスのもとて１５時間保ち、つぎに本反応混合物を１７
５１の１．５Ｎ塩酸溶液、絖いて６５−の塩化メチレン
と混和した。ζＯ混合物を濾過し、有機層を分離した。
酸性水層を３０ｍの塩化メチレンで２１ｆ抽出し、塩化
メチレン抽出物を合併し、５０ｄの水で洗浄し、乾燥後
濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーでＮｊＩｌｌシてａ−（ｐ−インブチルフェ
ニル）プロピオン酸エチルを２．０５ｐ（収率１８．３
＊）比較例２ ｐ−ブロムインブチルベンゼン２１．７ｇ、金属マグネ
シウム２．５ｇおよびＴＨＦ４００−よ動詞製し次グリ
ニヤール試薬に塩化カドミウム１０ｐを加え、得られ良
混合物を１０分間還流してジ（ｐ−インブチルフェニル
）カドミウムの溶液を得た。
２−ブロムプロピオン酸エチル１８ｇをＴＨＦ２０ｓａ
ｊに溶かし死液を冷却した上記反応混合物に加えた。
２４時間２０℃においた後、希塩酸を加え、エーテルで
抽出した。得られた抽出液を水洗仮乾燥し、濃縮してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
りα−（ｐ−インブチルフェニル）プロピオン酸エチル
を４．０５ｇ（収率１７．４９１）比較例３ １００　ｄ　４Ｄ　Ｔ　ＨＦ　１４）　２１９　ＯＰ−
７”　ａ　モ４７７’　ｆルベンゼン濤液を１００１１
ｊのＴＨＦ中１．４ｇのリチウム金属にゆりくシ加え九
ｏリチウムの大部分が反応し九とき、臭化第一銅１６Ｉ
Ｉを加え、約２０℃で１時間攪拌してｐ−インブチルフ
ェニル鋼（１）を生成させ九。溶液温度を３０℃よシ低
く保ちながら真空下にＴ）ＩＦを除去してｐ−インブチ
ルフェニル鋼（Ｉ）を得た。これに５０ｍ／のジメチル
ホルムアミド中１８ｇのα−ブロモプロピオン敏エチル
溶液を加え、４０℃に２４時間加熱した。ついで溶媒を
真空下に除去し、残留物を塩化アンモニウム水溶液およ
びジエチルエーテルで処理した。
有機層を分離し、乾燥し、真９下に濃縮した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることによｈａ−Ｃｐ−インプチルフェニル）プロピオ
ン酸エチルをｔ、５ｚＢ（［１８，２％）得九。
比較例４ 比較例３と同様の方法によｈｐ−＜ｓ−メチル−２−ブ
テニル）フェニルｆａ　（１）　トロ−ブロモプロピオ
ン酸エチルとの反応ｔ”行い、α−（ｐ−（３−メチル
−２−ブテニル）フェニル〕クロピオン酸エチルを１．
６４Ｊ（収率６．７チ）得た。
比較例５ 臭化ｐ−インブチルフエ二ルマグネンクムの０．６７モ
ルＴＨＦ溶液１５−中にα−グロムグロビオン酸ナトリ
ウムｉ、７Ｂｏ’ｒｎｒ（２０＋ａｊ）５５濁液ｔ−加
えた。その後１時間加熱速流してから冷却し、水（１５
＋ａｊ）次いで２０％Ｗｉ１５ｓＥｊｔ加え＊。こｏｍ
合液を１０・１５分間攪拌し、エーテルで抽出した。
抽出液を水洗し１次いでＩＮ炭酸カリウム水溶液で抽出
した０この抽出液をエーテルで洗浄し１次いで談塩１１
（１０ｍ）および水（２０ｓｕ）の混合物に加えエーテ
ルで抽出した０４られた抽出液を水洗し乾燥後ａｍして
７リカゲルカラムクロマトグラフイーでｎ纏することに
よシα−（ｐ−インブチルフェニル）グロピオン鈑を０
．２１１（収率１Ｏ０２チ）得た。
比較例６ 上記比較例５における臭化ｐ−インブチルフェニルマグ
ネシウム（Ｚ）０．６７モルＴｌ−ＩＦ浴溶液かわりに
塩化ｐ−（３−メチル−２−ブテニル）フェニルマグネ
ジ９ムの０．６７モルＴＨＦ溶液を用いた以外は比較例
５と同様の方法によシα−（ｐ−（３−メチル−２−ブ
テニル）フェニル〕プロピオン散を０．１５Ｊ（収率６
．９％）４ＩＩｊた。
比較例７ テトラヒドロフラン中のα−プロ五プロピオン畝の混合
塩化マグネシウム錯体の１．５モルｓ箪６７ｄをテトラ
ヒドロフラン中の臭化ｐ−インブチルフェニルマグネシ
ウムの？１ｊ（１０℃）Ｌ［１，５モル溶液６７　ｄに
、温度が５５℃以下に仔持されるような速度でゆっくり
加えた。生じたスラリーを５０℃で１時間か１！マぜ、
次いで加熱１ｔｆｉＬテトラヒドロフランの約５０９１
を蒸留するにまかせる。この反応混合物を冷却しエーテ
ルと希塩酸を加えた。
有機層を水洗後乾燥し、濃縮して得られる粗生成−をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する仁とによ
ｈａ−（ｐ−インブチルフェニル）プロピオン酸を４．
４Ｊ（収率２１．：ｌ）得た。
比較例８ 上記比較例７における臭化ｐ−インブチルフェニルマグ
ネジタムのかわシに塩化ｐ−（３−メチル−２−ブテニ
ル）フェニルマグネジ９ムを用い九以外は比較例７と同
様にしてα−［ｐ−（３−メチル−２−ブテニル）フェ
ニル）　７’　ｗ　ｔ”オン敵を４．１１１（収率１８
．８１６）得た。
比較例９ Ｎｉｃｔｍを使用しなかつ九以外は実施例１とまったく
同様にして反応を行なったところ、α−（ｐ−インブチ
ルフェニル）プロピオン酸エチルは０．０７７９（収率
３．３Ｓ）Ｌか得られなかった。
比較？ｊｌｌＧ Ｎ１α２を使用しなかった以外り実施例１２とまったく
同様にして反応を行なったところ、α−（ｐ−クロルフ
ェニル）イン吉草酸エチルが痕跡量しか得られなかつ九
。」

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｘ１は・−ロゲン原子を表わし、Ａｒは式で表わ
    される基を意味し、ここでＲ３はアルキル基、アルケニ
    ル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリ
    ールオキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ４は水素
    原子またはフッ素原子を表わし、Ｒｓはアルコキシ基を
    表わす） で示されるハロゲン化アリールを金属！グネシウムと反
    応させて得られるグリニヤール試薬と一般式 ％式％ （式中部およびＲ３は低級アルキル基を表わしＸ！はハ
    ロゲン原子を表わす） テ示すレルα−ハロアルカン瞭エステルをニッケル化合
    物の存在下に反応させることを特徴とする一般式 ％式％ （式中ムｒ％Ｒ１およびＲ１は前記の意味を有する）で
    示されるα−７リールアルカン徽エステルの製造法。
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