Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 3-(5-fluoro-1-hydroksy-2-nr.etylo)indanyl- ooctowego, znajdujacego zastosowanie jako substrat w syntezie kwasu 3-(5-fluoro-2-metylo-1-p-metylosulfonylo- benzylideno) indanylooctowego.Kwas 3-(5-fluoro- 2-metylo-1-p- metylosulfinylobenzylideno) indanylooctowy jest znanym srodkiem przeciwzapalnym, opisanym v patencie St.Zjedn.Am. nr 3654349.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas 3-(5-fluoro-1- keto-2-metylo)indanylooctowy o wzorze 4 poddaje sie redukcji, otrzymujac kwas 3-(5-fluoro-1-hydroksy- 2-metylo)indanylooctowy, przedstawiony wzorem 5.Powyzsza redukcje mozna prowadzic na drodze chemicznej lub katalitycznej.Odpowiednimi reduktorami o charakterze chemicznym sa borowodorki metali alkalicznych, izopropylan glinu i wodór z katalizatorem uwodorniania, jak nikiel, platyna lub pallad o rozwinietej powierzchni. Reakcje chemiczna przeprowadza sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku, jak woda, alkohol lub ich mieszaniny, dobierajac rozpuszczalnik w zaleznosci od natury czynnika redukujacego. Odpowiednim czynnikiem redukuja¬ cym jest borowodorek sodu w zalkalizowanej wodzie. Czynnik redukujacy stosuje sie w ilosci 0,25—3,0, korzystnie 1,2-2,0 moli na mol ketonu o wzorze 4. Przykladem odpowiedniego rozpuszczalnika jest woda o odczynie zasadowym,metanol, etanoi, a zwlaszcza izopropanol. Reakcje przeprowadza sie w 0—85, korzystnie 40—82°C. Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury. Czas trwania reakcji i w przypadku reakcji chemicznej cisnienie nie sa parametrami krytycznymi. Zwykle reakcje przeprowadz? sie do zakonczenia, pod cisnieniem atmosferycznym w ukladzie otwartym.Kwas 3-(5-fluoro-1- keto-2-metylo)indanylooctowy mozna równiez zredukowac katalitycznie. Jako katali¬ zator stosuje sie odpowiedni metal o rozwinietej powierzchni, jak nikiel, iryd, ren, ruten, rod, platyna lub pallad lub zredukowane tlenki tych metali, a jako czynnik redukujacy gazowy wodór pod cisnieniem od atmosferyczne¬ go do 200 atmosfer, korzystnie od atmosferycznego do 10 atmosfer, w ukladzie zamknietym. Katalizator stosuje2 103 733 sie w ilosci 0,1—10, korzystnie 1—5% wagowych ketonu. Reakcje mozna przeprowadzic w rozpuszczalniku. Do odpowiednich naleza nasycone weglowodory np. heksan, alkohole, np. metanol lub etanol, estry, np. octan etylu, zalkalizowana woda i mieszaniny tych rozpuszczalników. Katalizator moze byc stosowany na podlozu lub w postaci metalicznego proszku lub zredukowanego tlenku. Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury. Czas trwania reakcji jest krytyczny, zwykle prowadzi sie ja do zakonczenia.Zwiazek o wzorze 4, stosowany jako substancja wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku moze byc otrzymany rozmaitymi sposobami. Na zalaczonym schemacie 1 przedstawiono mozliwa do zastosowania reakcje przy czym na schemacie tym ostatni etap, czyli redukcja zwiazku o wzorze 4 do zwiazku o wzorze 5 ilustruje sposób wedlug wynalazku.Na schemacie 1 przedstawiono nastepujace reakcje: chlorowcowanie 7-karboksy- 7-walerolaktonu (wzór 1), znanego zwiazku, opisanego przez Adamsa i Hausermana, Journal of the American Chemical Society, 74, 694 (1952) do odpowiedniego halogenku 7-karboksy- 7-walerolaktonu (wzór 2), który jest zwiazkiem nowym; acylowanie otrzymanym zwiazkiem fluorobenzenu do 7-(p-fluorobenzoilo)-7- walerolaktonu, zwiazku nowego o wzorze 3, z uzyciem jako katalizatora kwasu Lewisa; cyklizacja 7-(p-fluorobenzcilo)-7-walerolaktonu do kwasu 3-- (5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowego, zwiazku nowego o wzorze 4; re lukcja zwiazku o wzorzi 4, katalityczna lub chemiczna, do odpowiedniego alkoholu- kwasu 3-(5-fluro-1-hydroksy-2-metylo)-indanylooctowe- go, zwiazku nowego o wzorze 5.Chlorowcowanie 7-karboksy-7-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 1) do odpowiedniego halogenku 7-kar- boksy-7-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 2) przeprowadza sie za pomoca czynników chlorowcujacych, jak trójhalogenki fosforu, pieciohalogenki fosforu, halogenki karbonylu lub halogenki tionylu. Reakcje przeprowa¬ dza sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia ukladu, korzystnie 40—75°C. Korzystnym czynnikiem chlorowcujacym jest chlorek tionylu i chlorek karbonylu (fosgen). Reakcje mozna przeprowadzac w rozpuszczal¬ niku lub w mieszaninie rozpuszczalników. Korzystne sa rozpuszczalniki niewodne, poniewaz oddzialywanie wody na czynnik chlorowcujacy moze zwiekszac jego zuzycie. Do odpowiednich rozpuszczalników naleza weglowodory, chlorowcowane weglowodory, nitrowane weglowodory, dv\aialkiloamidy i mieszaniny tych zwiaz¬ ków. Do korzystnych rozpuszczalników nalezy nitrobenzen, o-dwuchlorobenzen, chloroform, chlorek metyle¬ nu, czterochlorek wegla, heksan i dwumetyloformamid (DMF).W przypadku stosowania jako rozpuszczalnika DMF, aktywnym czynnikiem chlorowcujacym jest produkt reakcji DMF z uzytym czynnikiem chlorowcujacym, wybranym sposród wyzej wymienionych, znany jako odczynnik Vilsmeiera. Odczynnik Vilsmeiera jest korzystnym czynnikiem chlorowcujacym, a otrzymuje sie go w mieszaninie reakcyjnej przy obecnosci co najmniej katalitycznych ilosci DMF. Reakcje korzystnie jest przeprowa¬ dzac w obecnosci katalitycznych ilosci DMF.Mozliwa jest synteza wszystkich halogenków 7-karboksy-7-walerolaktonu, lecz korzystne sa chlorek i bromek. Stezenie czynnika chlorowcujacego nie jest krytyczne. Stosuje sie 1,0—10,0, korzystnie 1,0—3,0 moli czynnika chlorowcujacego na mol 7-karboksy-7-walerolaktonu. Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury.Czas trwania reakcji nie jest krytyczny zwykle prowadzi sie ja do zakonczenia. Równiez cisnienie nie jest krytyczne. Reakcje prowadzi sie zwykle w ukladzie otwartym, pod cisnieniem atmosferycznym. Produkt chlorwocowania wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej konwencjonalnymi sposobami, korzystnie przed destylacje.Acylowanie fluorobenzenu halogenkiem 7-karboksy-7-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 2) w reakcji Frie- del-Craftsa mozna przeprowadzac przy nadmiarze fluorobenzenu, w obojetnym rozpuszczalniku, jak dwusiarczek wegla chlorowcowane weglowodory/weglowodory, nitroweglowodory lub mieszaniny tych zwiazków. Korzystne sa katalizatory niewodne, poniewaz woda moze oddzialywac na katalizatory powodujac zwiekszenie ich zuzycia.Do korzystnych rozpuszczalników nalezy dwuchloroetan, chloroform, chlorek metylenu, o-dwuchlorobenzen, nitrobenzen, dwusiarczek wegla i heksan. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia ukladu, korzystnie 5—25°C. Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury. Czas reakcji nie jest krytyczny, zwykle prowadzi sie ja do zakonczenia. Acylowanie jest katalizowane kwasami Lewisa, jak trójhalogenki galu, trójhalogenki glinu, trójhalogenki antymonu, czterohalogenki tytanu, trójhalogenki boru i trójhalogenki zelaza. Katalizator stosuje sie w ilosci 0,001—10,0, korzystnie 0,01—3,0 moli na mol walerolakto¬ nu. Do korzystnych katalizatorów nalezy, trójchlorek glinu i trójbromek glinu. Fluorobenzen jest zwykle odczynnikiem wystepujacym w nadmiarze. Nadmiar fluorobenzenu, który spelnia równiez role rozpuszczalnika, sprzyja powstawaniu pozadanego produktu. Zwykle halogenek kwasowy dodaje sie do mieszaniny fluorobenzenu i katalizatora, lecz mozna równiez dodawac katalizator do mieszaniny halogenku kwasowego z flurobenzenem lub fluorobenzen do mieszaniny katalizatora z halogenkiem kwasowym. Reakcja zachodzi z udzialem wiecej niz jednego teoretycznie dwóch równowazników katalizatora na mol halogenku kwasowego.Korzystnie stosuje sie 2—3 a zwlaszcza 2,2-2,5 równowazników trójhalogenku glinu. Cisnienie nie jest krytycznym parametrem reakcji. Zwykle przeprowadza sie ja pod cisnieniem atmosferycznym, w ukladzie103733 3 otwartym. Produktem acylowania w reakcji Friedel-Craftsa jest 7-(p-flurobenzoilo)-7-walerolakton (zwiazek o wzorze 3).Acylowanie fluorobenzenu przeprowadza sie zwykle za pomoca chlorku kwasowego (zwiazek o wzorze 2) lecz mozna w tym celu równiez stosowac kwas (zwiazek o wzorze 1) lub bezwodnik kwasowy (zwiazek o wzorze 1c). Jezeli z kwasem lub bezwodnikiem kwasowym stosuje sie jako katalizator kwas Lewisa, to nalezy go uzyc w wiekszej ilosci, poniewaz ulega on kompleksowaniu z tymi substratami. W przypadku stosowania kwasu ilosc katalizatora- kwasu Lewisa nalezy zwiekszyc o 50% a w przypadku stosowania bezwodnika o 100%. W przypad¬ ku, gdy substratem jest 7-karboksy-7-walerolakton (zwiazek o wzorze 1) oprócz wyzej wymienionych kwasów Lewisa mozna jako katalizator zastosowac fluorowodór, kwas siarko*/ i kwas fosforowy. 7-(p-f|uorobenzoilo)-7-walerolakton (zwiazek o wzorze 3) mozna otrzymac z laktonu kwasu angelikowego (zwiazek o wzorze 1a), dzialajac na niego tlenkiem wegla pod cisnieniem 5—200 atmosfer, w obecnosci co najmniej katalitycznych ilosci kwasu protonowego lub jednego z wyzej wymienionych kwasóv, Lewisa, jak kwas siarkowy. Przejsciowym zwiazkiem jest aktywowana postac 7-karboksy-7-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 7), która moze ulegac róznym reakcjom addycji, np. w wyniku przylaczenia wody przechodzi w 7-karboksy-7-wa- lerolakton (zwiazek o wzorze 1) a w wyniku przylaczenia kwasu chlorowcowodorowego w halogenek 7-kar- boksy-7-walerolaktonu. Reakcje te przedstawia schemat 2.Kwasowy katalizator stosuje sie w ilosci 0,001—10,0, korzystnie 0,01-3,0 moli na mol laktonu kwasu angelikowego. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 0—200, korzystnie 10—35°C. Przed wprowadzeniem fluorobenzenu korzystnie jest mieszac substrat z katalizatorem w ci^gu 2—20 minut. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac nadmiar fluorobenzenu lub obojetny, niewodny rozpuszczalnik organiczny, jak weglowodory^chlorow- cowane weglowodory, dwusiarczek wegla lub mieszaniny tych zwiazków. Do korzystnych rozpuszczalników nalezy heksan, chlorek metylenu i dwusiarczek wegla. Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury. Czas trwania reakcji nie jest krytyczny, zwykle prowadzi sie ja do zakonczenia. Produktem reakcji jest 7-(p-fluorobenzoiloK 7-walerolakton (zwiazek o wzorze 3), który moze byc zwiazkiem wyjsciowym do otrzymywania wyzej opisanym sposobem, kwasu 3-(5-fluro-2-metylo-1-p-metylosulfinylobenzylideno) indenylooctowego.Cyklizacje 7-(p-fluorobenzoilo)-7-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 3) przeprowadza sie przy uzyciu jako katalizatora kwasu Lewisa, w temperaturze 60-200, korzystnie 105-180°C. Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury. Czas trwania reakcji nie jest krytyczny, zwykle przeprowadza sie ja do 7akonczenia. Jako katalizator stosuje sie te same kwasy Lewisa, które znajduja zastosowanie przy acylowaniu w reakcji Friedel-Craf¬ tsa, korzystnie trójhalogenki glinu, a zwlaszcza trójchlorek glinu. Katalizator stosuje sie w ilosci 0,001—10,0, korzystnie 0,01—3,0 moli na mol walerolaktonu.Cyklizacje mozna przeprowadzac w rozpuszczalniku, jak chlorowcowane weglowodory, nitrowane Weglo¬ wodory lub stopione sole. Do korzystnych rozpuszczalników nalezy o-dwuchlorobenzen, nitrobenzen i stopiona mieszanina chlorku sodu z chlorkiem glinu. Cisnienie nie jest krytycznym parametrem reakcji. Zwykle przeprowa¬ dza sie ja pod cisnieniem atmosferycznym, w ukladzie otwartym. Produktem reakcji jest mieszanina kwasu 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowego i kwasu 0-[2-(5- fluoro-1-keto) indanylojpropionowego, z przewa¬ ga pierwszego z tych zwiazków, gdy reakcje przeprowadza sie w wyzszej temperaturze.Cyklizacje mozna przeprowadzic w tym samym naczyniu co acylowanie, wprowadzajac dodatkowa ilosc katalizatora, w przypadku zuzycia go w poprzedniej reakcji. Cyklizacja walerolaktonu nastepuje w wyniku ogrzewania. W przypadku laczenia obu etapów korzystnie jest stosowac rozpuszczalnik o wysokiej temperaturze wrzenia który moze byc ogrzewany do wyzszej temperatury jakiej wymaga cyklizacja. Przykladem odpowiednie¬ go rozpuszczalnika jest o-dwuchlorobenzen.* Alternatywnym substratem w syntezie kwasu 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)-indanylooctowego jest kwas 3-(p-fluorobenzoilo)-buteno-2-karboksylowy-1 (zwiazek nowy o wzorze 3a), który otrzymuje sie acylujac fluorobenzen bezwodnikiem kwasu a-metyloglutakonowego, zwiazkiem znanym, w reakcji Friedel-Craftsa.Reakcja zachodzi gladko w obojetnym niewodnym rozpuszczalniku lub mieszaninie takich rozpuszczalników.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa miedzy innymi nadmiar fluorobenzenu, chlorowcowane weglowodory, weglowodory i dwusiarczek wegla. Do rozpuszczalników korzystnych nalezy o-dwuchlorobenzen, chlorek metylenu, dwusiarczek wegla i heksan. Acylowanie przeprowadza sie w temperaturze 0—85, korzystnie 70—85°C. Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury. Czas trwania reakcji nie jest parametrem krytycznym, zwykle prowadzi sie ja do zakonczenia. Równiez parametrem krytycznym nie jest cisnienie. Reakcje prowadzi sie zwykle pod cisnieniem atmosferycznym, w ukladzie otwartym. Jako katalizator stosuje sie kwas Lewisa sposród wyzej wymienionych, korzystnie halogenek glinu, w ilosci 0,001-10,0 korzystnie 0,01—3,0 moli na mol bezwodnika kwasu glutakonowego. Cyklizacje kwasu 3-(p-fluorobenzoilo)buteno-2-karboksylowego-1 do kwasu 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowego przeprowadza sie tak samo, jak wyzej opisana cyklizacje 7-(p-flu- orobenzoilo)-7-walerolaktonu.4 103 733 Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykladami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Chlorek ^-karboksy-y-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 2).Czesciowy roztwór 12,0 g (0,832 mola) 7-karboksy^-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 1) i 12,0 (1,01 mola) przedestylowanego chlorku tionylu zadaje sie kroplami DMF (dwametyloformamidu) i podgrzewa do 50°C, utrzymujac w tej temperaturze do chwili ustania wydzielania sie gazu (okolo 6 godzin). Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie nieprzereagowany chlorek tionylu, a nastepnie produkt reakcji, który ma postac bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 85—6°C/0,9 mm Hg.Synteze chlorku 7-karboksy-7-walerolaktonu mozna równiez przeprowadzic stosujac w miejsce chlorku tionylu równowazna ilosc trójchlorku fosforu, pieciochlorku fosforu lub chlorku karbonylu. Stosujac w miejsce chlorku tionylu trójbromek fosforu, pieciobromek fosforu, bromek karbonylu lub bromek tionylu otrzymuje sie bromek 7-karboksy-7-walerolaktonu.Przyklad II. 7-(p-fluorobenzoilo)-7-walerolakton (zwiazek o wzorze 3).Do zawiesiny 147 g (1,10 moli) chlorku glinu w 138 g (1,43 mola) fluorobenzenu, utrzymywanej w 12— 15°C, wkrapla sie 77,8 g (0,478 mola) chlorku 7-karboksy-7-walerolak\onu. Po zakonczeniu wkraplania zawiesine miesza sie wciagu godziny w temperaturze 12—15°C, a nastepnie wciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Brejowata mieszanine oziebia sie do 10°C i dodaje do niej 100 ml eteru dwuetylowego (wzrost temperatury), co powoduje otrzymanie klarownego roztworu. Roztwór wylewa sie do mieszaniny lodu z kwasem solnym. Po dodaniu dalszej porcji eteru dwuetylowego rozdziela sie warstwy. Warstwe wodna ponownie ekstrahuje sie eterem. Eterowe roztwory laczy sie i przemywa kolejno 2 n roztworem kwasu solnego, woda, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu (dwukrotnie) i woda suszy i odparowuje, otrzymujac w pozosta¬ losci wilgotne cialo stale barwy zóltej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu, w 45°C, oziebia sie, posiewa i pozostawia wciagu 2 godzin w temp. 5°C, po czym dodaje 100 ml heksanu. Roztwór utrzymuje sie wciagu dalszej godziny wtemp.5°C, przesacza a osad przemywa 60 ml mieszaniny (1:1) izopropanolu z heksanem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac cialo stale barwy bialej, o temperaturze topnienia 48,5-50°C.Lug macierzysty rozpuszcza sie w 75 ml izopropanolu i oziebia w lodówce otrzymujac dwufazowy roztwór (wydzielenie produktu w postaci oleju). Dwufazowa mieszanine zarodkuje sie, pozostawia w spoczynku wciagu 3 dni, przesacza, osad przemywa trzykrotnie mieszanina 1 :1 izopropanolu z heksanem i suszy, otrzymujac cialo stale barwy bialej. ' Z podobnym wynikiem przeprowadza sie synteze stosujac w miejsce chlorku glinu równowazna ilosc bromku glinu.Przyklad MLy^p-fluorobenzoilo/^y-walerolakton Uwiazek o wzorze 3).Do 0,5 mola fluorobenzenu i 0,2 mola kwasu siarkowego dodaje sie w temperaturzrze w 80?C, porcjami 0,2 ml 7-karboksy-7~walerolaktonu. Mieszanine utrzymuje sie wciagu dalszej godziny w temp. 80°C, a nastepnie oziebia do 10°C i dodaje do niej 100 ml eteru, po czym wylewa do lodu i dodaje dodatkowa porcje 100 ml eteru.Warstwy rozdziela sie warstwe eterowa ekstrahuje ponownie eterem, a polaczone ekstrakty eterowe przemywa kolejno woda, nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu (dwukrotnie) i woda, suszy i odparowuje, otrzymujac surowy produkt.Podobne wyniki otrzymuje sie stosujac w miejsce kwasu siarkowego równowazna ilosc kwasu fluorowodo¬ rowego, kwasu polifosforowego lub jednego z wyzej wymienionych kwasów Lewisa, jak chlorek lub bromek glinu. W przypadku stosowania chlorku lub bromku glinu produkt reakcji wylewa sie do mieszaniny lodu z kwasem solnym. W przypadku kwasów Lewisa katalizator stosuje sie w ilosci 0,64 mola na mol substratu.Przyklad IV. 7-(p-fluorobenzoilo)-7-walerolakton zwiazek o wzorze 3).Do roztworu 0,5 mola fluorobenzenu i 0,2 mola bezwodnika 7-karboksy-7-walerolaktonu(zwiazek o wzorze 1c) dodaje sie 0,9 mola bezwodnego, sproszkowanego chlorku glinu, porcjami, utrzymujac mieszanine wstanie lagodnego wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu dodawania mieszanine oziebia sie do 10°C i dodaje do niej 100 ml eteru, po czym wylewa do mieszaniny lodu z kwasem solnym i dodaje dodatkowa porcje 100 ml eteru. Po rozdzieleniu warstw warstwe wodna ekstrahuje sie eterem/eterowe ekstrakty laczy i przemywa kolejno 2n kwasem solnym,woda, nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu (dwukrotnie) i woda, suszy i odparowuje, otrzymujac surowy produkt.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce chlorku glinu równowazna ilosc bromku glinu Przyklad V. Kwas 3-p-fluorobenzoilo/buteno-2-karboksylowy-1 (zwiazek o wzorze 3a).Do roztworu 126 g (1,0 mola) bezwodnika kwasu7- metyloglutakonowego(zwiazek o wzorze 1b) i 192,2 g (2,0 mola) fluorobenzenu dodaje sie, mieszajac/sproszkowanego, bezwodnego chlorku glinu, z taka szybkoscia, by mieszanina slabo wrzala, pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie wciagu 5 minut na lazni parowej, a nastepnie oziebia i dodaje do niej powoli 400 ml wody i 100 ml stezonego kwasu103733 5 solnego. Z kolei dodaje sie 200 ml eteru, oddziela warstwe organiczna i przemywa ja dwiema 400 ml porcjami wody, a nastepnie suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt. Chromatogra¬ fia na tlenku glinu dodaje czysty kwas 37p-fluorobenzoilo/ butenu-2-karboksylowy-1.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce chlorku glinu bromek glinu w ilosci równowaznej, lub kwas polifosforowy, fluorowodór, kwas siarkowy, kwas fluoroborowy, trójfluorek boru, trójchlorek boru lub trójbromek boru w ilosci katalitycznej.Przyklad VI. Kwas 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowy (zwiazek o wzorze 4).Do mieszaniny 153,2 g (1,15 mola) chlorku glinu w 200 ml o-dwuchlorobenzenu wkrapla sie roztwór 11,1 g (0,50 mola) kwasu 3-(p-fluorobenzoilo)buteno-2-karboksylor'ego-1 w 150 ml o-dwuchlorobenzenu. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie wciagu godziny w 100°C a nastepnie oziebia i wylewa do lodu z 2 n roztworem kwasu solnego. Oddziela sie warste organiczna i przemywaja kolejno dwukrotnie woda i dwukrotnie na./eonym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Polaczone roztwory kwasnego weglanu sodu, zawierajace produkt, ostroznie zakwasza sie kwasem solnym i dodaje eteru dwuetylowego. Oddziela sie warstwe eterowa i przemywa ja woda, suszy i odparowuje w pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt, który mozna przekrystalizowac z mieszaniny eteru z heksanem, otrzymujac produkt oczyszczony.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce chlorku glinu bromek glinu w ilosci równowaznej lub fluorowodór,kwas polifosforowy lub kwas siarkowy w ilosci katalitycznej.Przyklad VII. Kwas 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowy (zwiazek o wzorze 4). x Roztwór 2,096g (9,4 milimola) 7-fluorobenzoilo)-7-walerolaktonu (zwiazek o wzorze 3), 2,760 g (20,7 mi- limola 2,2 równowazniki) bezwodnego chlorku glinu i 8,0 ml przedestylowanego o-dwuchlorobenzenu ogrzewa sie , wciagu 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna (wydzielanie gazu nie ustaje lecz odbywa sie ze znacznie mniejsza niz na poczatku szybkoscia). Roztwór oziebic sie do temperatury pokojowej i wylewa do lodu z2n roztworem kwasu solnego. Wodny roztwór ekstrahuje sie eterem, a ekstrakt przemywa kolejno 2 n kwasem solnym woda i nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Produkt zawarty jest w zasadowym ekstrakcie wodnym. Ekstrakt ten przemywa sie eterem, zobojetnia kwasem solnym i zadaje chlorkiem metylenu.Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje, otrzymujac kwas 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooct&' wy.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce chlorku glinu bromek glinu w ilosci równowaznej lub fluorowodór, kwas polifosforowy lub kwas siarkowy w ilosci katalitycznej.Przyklad VIII. Kwas 3-(5-fluoro-1-hydroksy-2-metylo)indanylooctowy (zwiazek o wzorze 5).Roztwór 390 mg (1,8 milimola) kwasu 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowy w 6 ml izopropanolu alkalizuje sie dodatkiem 2,5 n roztworem wodorotlenku sodu do pH 9—10. Do roztworu dodaje sie 100 mg (2,6 milimoli) borowodorku sodu, a nastepnie miesza go wciagu 80 minut w temperaturze pokojowej i wciagu 45 minut w 60°C, po czym wylewa do 2n roztworu kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczna warstwe oddziela sie suszy i odparowuje, otrzymujac kwas 3-(5-fluoro-1-hydroksy-2-met/lo)indanylooctowy.Podobne wyniki otrzymuje sie stosujac w miejsce borowodorku sodu równowazna ilosc borowodorku litu lub borowodorku potasu.Przyklad IX. Kwas 3-(5-fluoro-1-hydroksy-2-rnetylo)indanylooctowy (zwiazek o wzorze 5).Do roztworu 390 mg (1,8 milimola) kwasu 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowego w 6 ml izopropanolu dodaje sie 250 ml tlenku platyny. Uwodornianie prowadzi sie w aparacie Paara w temperaturze pokojowej przy cisnieniu 2,8 atmosfer, do zakonczenia reakcji (30 minut). Roztwór przesacza sie suszy i odparowuje, kwas 3-(5-fluoro-1 -hydroksy-2-mety lo) indanylooctowy.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce tlenku platyny równowazna ilosc niklu lub palladu.Przyklad X. 7-(p-fluorobenzoilo)-7-walerolakton (zwiazek o wzorze 3).Do autoklawu wprowadza sie mieszanine 50 g (0,51 mola) laktonu kwasu angelikowego i 1 ml stezonego kwasu siarkowego. Autoklaw napelnia sie tlenkiem wegla do cisnienia 150 atmosfer i wstrzasa w ciagu 10 minut, po czym w ciagu godziny wkrapla do mieszaniny 49,0 g (0,51 mola) fluorobenzenu. Autoklaw opróznia sie a jego zawartosc poddaje rozdzialowi miedzy eter dwuetylowy i wode. Warstwe eterowa przemywa sie kolejno woda, nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu i woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 7-(p-fluoroben- zoilo)-7-walerolakton.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce kwasu siarkowego równowazna ilosc kwasu solnego, kwasu fluorowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu trójfluorooctowego lub kwasu trójchlorooctowego lub katalitycz¬ na ilosc chlorku glinu lub bromku glinu.Przyklad XI. Kwas 3-(5-fluoro-1 -keto-2-metylo)inda.iylooctowy (zwiazek o wzorze 4).Do mieszanego roztworu 138 g (1,43 mola, 3 równowazniki) fluorobenzenu i 68 g (0,47 mola) 7-karbok- sy-7-walerolaktonu dodaje sie porcjami 206 g (1,55 mola, 3,3 równowazniki) chlorku glinu. Calosc ogrzewa sie6 103 733 wciagu 5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie dodaje 150 ml o-dwuchlorobenzenu, oddestylowuje nadmiar fluorobenzenu i w ciagu 10 minut ogrzewa mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszanine wylewa sie do lodu z 2 n roztworem kwasu solnego ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakt przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Zawierajacy produkt, zasadowy ekstrakt wodny przemywa sie eterem, zobojetnia 2 n roztworem kwasu solnego, suszy i odparowuje, otrzymujac kwas 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowy.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce chlorku glinu równowazna ilosc bromku glinu lub katalityczna ilosc bezwodnego fluorowodoru kwasu polifosforowego lub kwasu siarkowego lub w miejsce o-dwuchlorobenzenu równowazna ilosc nitrobenzenu.Przyklad XII. Kwas 3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)indanylooctowy (zwiazek o wzorze 4).Do utrzymywanej w temp. 10—15°C, intensywnie mieszanej zawiesiny 147 g (1,10 mola, 2,3 równowazni¬ ki) chlorku glinu w 138 g (1,43 mola, 3 równowazniki fluorobenzenu wkrapla sie 68,8 g (0,478 mola) chlorku 7-karboksy-7-walerolaktonu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine doprowadza sie do temperatury pokojowej i w tej temperaturze miesza w ciagu nocy. Z kolei dodaje sie 150 ml dwuchlorobenzenu i oddestylowuje nadmiar fluorobenzenu, po czym mieszanine wciagu 10 minut ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia wylewa do lodu z 2n roztworem kwasu solnego i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Eterowy ekstrakt przemywa sie w 2n roztworem kwasu solnego i woda i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu. Zawierajacy pro¬ dukt, zasadowy ekstrakt wodny przemywa sie eterem, zobojetnia 2n roztworem kwasu solnego suszy i odparo¬ wuje, otrzymujac kwas3-(5-fluoro-1-keto-2-metylo)inda'nylooctowy.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce chlorku glinu równowazna ilosc bromku glinu, lub w miejsce o-dwuchlorobenzenu równowazna ilosc nitrobenzenu.Przyklad XIII. Kwas 3-(5-fluorc-1-keto-2-metylo)indanylooctowy (zwiazek o wzorze 4.Do utrzymywanej w temp.. 10—15°C, intensywnie mieszanej zawiesiny 147 g (1,10 mola, 2,3 równowazni¬ ka) chlorku glinu w138g (1,43 mola, 3 równowazniki) fluorobenzenu wkrapla sie 72,9 g (0,27 mola) bezwodnika y-karboksy^-walerolaktonu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine doprowadza sie do temperatury pokojowej i w tej temperaturze miesza w ciagu nocy. Z kolei dodaje sie 150 mi o-dwuchlorobenzenu i oddestylo¬ wuje nadmiar fluorobenzenu, po czym mieszanine w ciagu 10 minut ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia wylewa do lodu z 2 n roztworem kwasu solnego ekstrahuje eterem dwuetylowym. Eterowy ekstrakt przemywa sie z 2 n kwasem solnym, woda i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu. Zawierajacy produkt, zasadowy ekstrakt wodny przemywa sie eterem zobojetnia 2 n kwasem solnym, suszy i odparowuje, otrzymujac surowy kwas 3-(5-fluoro-1 -keto-2-metylo)indanylooctowy.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce chlorku c1 mu równowazna ilosc bromku glinu lub w miejsce o-dwuchlorobenzenu równowazna ilosc nitrobenzenu. PL PL