PL103093B1 - Sposob wytwarzania kwasu 3-(5-fluoro-2 metylo-1-p-metylosulfinylobenzylideno)indenylooctowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania kwasu 3-/5-fluoro-2-metylo-l-p-metylo- sulfinylobenzylideno/indenylooctowego.Kwas 3-/5-fluoro-2-metylo-l-p-metylosuliinylo- benzylideno/indenylooctowy jest znanym srodkiem przaciwizapalnym, opisanym w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 654 349. Dotychczas zwiazek ten otrzymywano kondensujac odpowiednio pod¬ stawiony aldehyd benzoesowy z estrem kwasu oc¬ towego, w reakcji Claisena lub z estrem a-chloro- wcowanego kwasu propionowego, w reakcji Refor- matsky'ego. Otrzymany nienasycony ester reduko¬ wano i poddawano hydrolizie, otrzymujac kwas P-arylopropionowy, który nastepnie cyklizowano do indanonu. Alifatyczny lancuch boczny wprowa¬ dzano w reakcji Reformatsky'ego lub w reakcji Wittiga, a podstawnik w polozenie 1 otrzymanego kwasu indecylooctowego lub esteru tego kwasu dzialajac na ten kwas lub ester aromatycznym al¬ dehydem lub ketonem o odpowiedniej strukturze i odwodorniajac produkt tej reakcji do pozadane¬ go produktu koncowego.Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania kwasu 3-/5-fluoro-2-metylo-l-p-metylo- suliinylobenzylidenc/indenylooctowego w drodze odwodnienia kwasu 3-/5-fluoro-l-hydroksy-2-mety- lo/indanylooctowego do odpowiedniego zwiazku nienasyconego i kondensacji tego zwiazku z alde¬ hydem p-metylotiobenzoesowym lub z aldehydem p-metylosulfinylobenzoesowym oraz, w przypadku 2 kondensacji z aldehydem p-metylotiobenzoesowym, utlenienia grupy -S- produktu kondensacji.Stosowany jako substrat kwas 3-/5-fluoro-l-hy- droksy-2-metylo/indanylooctowy wytwarzac mozna w ten sposób, ze redukuje sie kwas 3-/5-fluoro-l- keto-2-metylo/indanylooetowy.Sposród zwiazków przejsciowych w syntezie kwasu 3-/5-fluoro-2- metylo-1-p-metylosulfinylo- benzylideno/indenylooctowego nowymi sa: kwas 3-/5-fluoro-l-hydroksy-2-metylo/indanylooctowy i kwas 3-/5-iluoro-2-metylo/inden-l-ylooctowy.Stwierdzono, ze kwas 3-/5-fluoro-2-metylo-l-p- -metylosulfinylobezylideno/indenylooctowy mozna latwo otrzymac na nastepujacej sekwencji reakcji, przedstawionej na schemacie, odwodnienie zwiazku o wzorze 1 w drodze katalizy kwasowej do kwasu 3-/5-fluoro-2-metylo/inden-l-ylooctowego (zwiazek o wzorze 2) lub w drodze katalizy zasadowej do kwasu 3-/5-fluoro-2-metylo/inden-2-ylooctowego (zwiazek o wzorze 2a); kondensacja kwasu 3-/5-flu- oro-2-metylo/inden-l- lub -2-ylooctowego z aldehy¬ dem p-metylotiobenzoesowym i utlenienie lub kon¬ densacja z aldehydem p-metylosulfinylobezoeso- wym i zakwaszenie. Produktem koncowym jest kwas cis-3-/5-fluoro-2-metylo-l-p-metylosulfinylo- benzylideno/indenylooctowy o wzorze 3. Aldehyd p- -metyloisulfinyloberuzoesowy mozna otrzymac w drodze utlenienia aldehydu p-metylotiobenzoeso- wego odipowiedinim czynnikiem utleniajacym.Kwas 3-/5-iluo 103 093103 093 3 octowy o wzorze 1 mozna odwadniac w warunkach kwasowych lub zasadowych korzystnie w warun¬ kach kwasowych, za pomoca ogrzewania, wytwa¬ rzajac kwas 3-/5-fluoro-2-metylo/inden/-l-yloocto- wy, który jest nowym zwiazkiem, przedstawionym wzorem 2. Stosowac mozna kwasy organiczne i nieor¬ ganiczne, korzystnie kwasy nieorganiczne, kwasy alkilosulfonowe i kwasy arylosulfonowe, jak solny, siarkowy, metanosulfonowy i p-toluensulfonowy.Kwas stosuje sie w ilosci 0,001—10, korzystnie 0,01— —0,2 moli na mol zwiazku o wzorze 1.Kwasowe odwodnienie mozna przeprowadzac w organicznym rozpuszczalniku, jak weglowodory, chlorowane weglowodory lub mieszaniny tych zwiazków. Do korzystnych rozpuszczalników nale¬ zy etylobenzen, toulen i ksylen, a zwlaszcza ben¬ zen.Alternatywnie, odwodnienie mozna prowadzic w warunkach zasadowych, otrzymujac odpowiedni kwas inden-2-ylooctowy. Odpowiednimi do tego ce¬ lu zasadami sa alkoholany sodu, amidek sodu, al¬ koholany potasu, wodrotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak metylan sodu, etylan sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, metylan potasu i etylan potasu. Zasade stosuje sie w ilosci 0,1—100, korzystnie 3,0—10 moli na zwia¬ zku o wzorze 2. Zasadowe odwodnienie mozna przeprowadzac w obojetnych rozpuszczalnikach or¬ ganicznych, jak alkohole, etery i ich mieszaniny.Do odpowiednich rozpuszczalników nalezy mono- i dwueter metylowy glikolu etylenowego, trójeter metylowy gliceryny, metanol, etanol, izopropanol i Ill-rz. butanol, a rozpuszczalnikiem korzystnym jest etanol i izopropanol.Odwodnienie przeprowadza sie w 20—150, korzy¬ stnie 60—100°C.Szybkosc reakcji jest zalezna od temperatury.Czas trwania reakcji nie jest krytyczny, zwykle prowadzi sie ja do zakonczenia. Równiez cisnienie reakcji nie jest parametrem krytycznym, choc ci¬ snienie atmosferyczne jest mniej korzystne, z po¬ wodu eliminacji czasteczki wody. Zwykle reakcje przeprowadza sie pod cisnieniem atmosferycznym, w ukladzie otwartym. Odwodnienie w warunkach kwasowych daje kwas inden-1-ylooctowy o wzorze 2, zwiazek nowy, a odwodnienie w warunkach za¬ sadowych kwas inden-2-ylooctowy o wzorze 2a, zwiazek znany.Podstawnik benzylidenowy korzystnie wprowa¬ dza sie do zwiazku 2 lub 2a dzialajac aldehydem p-metylosulfinylo/ lub p-metylotio/benzoesowym w obecnosci mocnej zasady, w 0—100, korzystnie 20— —80°C i w obecnosci rozpuszczalnika. Odpowiednim stosunkiem aldehydu do indenu jest 1:1 — 2:1, ko¬ rzystnym okolo 1,5:1. Zasade stosuje sie w ilosci od katalitycznej do równomolowej z indenem i wyz¬ szej. Odpowiednimi zasadami sa wodorotlenki me¬ tali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, alko¬ holany o 1—5 atomach wegla, jak metylan potasu lub Ill-rz. butylan potasu, wodorotlenki czteroalki- loamoniowe i benzylotrójalkiloamoniowe jak ben- zylotrójmetyloamoniowy. Odpowiednimi rozpusz¬ czalnikami sa rozpuszczalniki polarne, jak dwume- toksyetan, metanol, pirydyna, dwumetyloformamid itp. oraz niepolarne, jak benzen, toulen, ksylen itp. 45 50 55 60 Otrzymana w reakcji sól kwasu benzylidenoin- denylooctowego przeprowadza sie w wolny kwas, znanymi sposobami, dzialajac mocnym kwasem organicznym, jak p-toluenosulfonowy lub trójfluo- orooctowy lub nieorganicznym jak siarkowy, a zwlaszcza solny.Jezeli kondensacje przeprowadza sie z aldehydem p-metylctiobenzoesowym, to konieczne jest nastep¬ ne utlenienie grupy metylotio do pozadanej grupy metylosulfinylowej. Utlenienie to mozna przepro¬ wadzic standardowymi sposobami, stosujac jako czynnik utleniajacy nadtlenek wodoru, zasadowe nadjodany i podchloryny, korzystnie nadjodany i podchloryny metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych lub organiczne nadkwasy, jak nadoctowy lub mononadftalowy. Szczególnie ko¬ rzystnym czynnikiem utleniajacym jest nadtlenek wodoru. Reakcje korzystnie przeprowadza sie w rozpuszczalniku. Mozna w tym celu stosowac kwa¬ sy karboksylowe o 1—5 atomach wegla, jak octo¬ wy, chlorowcowane weglowodory, jak chloroform lub 1,2-dwuchloroetan, e.tery, jak dioksan, alkohole o 1—5 atomach wegla, jak izopropanol lub mie¬ szaniny tych rozpuszczalników. Czynnik utleniajacy stosuje sie w ilosci 0,5—10 korzystnie 0,8—1,5 moli na mol kwasu indenylooctowego. Czas trwania re¬ akcji, temperatura i cisnienie nie sa parametrami krytycznymi. Reakcje przeprowadza sie zwykle do zakonczenia, pod cisnieniem atmosferycznym, w ukladzie otwartym.Odwodnienie indanolu i kondensacje indenu mo¬ zna przeprowadzic w tym samym naczyniu reak¬ cyjnym, bez wyodrebniania produktów. Mozna przeprowadzac wszystkie trzy reakcje w warunkach zasadowych lub zakwaszac mieszanine reakcyjna jedynie w etapie odwodorniania.Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przy¬ kladami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Kwas 3-/5-fluoro-2-metylo/inden- -2-ylooctowy (zwiazek o wzorze 2).Roztwór 387 mg kwasu 3-/5-fluoro-l-hydroksy- -2-metylo/indanylooctowy w 10 ml benzenu z do¬ datkiem 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego (p-TsOH.H20) ogrzewa sie w ciagu 85 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylowujac w tym czasie 3 ml rozpuszczalnika. Roztwór oziebia sie, rozciencza chlorkiem metylenu i przemywa wo¬ da. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje, otrzymujac kwas 3-/5-fluoro-2-metylo/inden-l- -ylooctowy.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce kwasu p-toluenosulfonowego równowazna ilosc kwasu solnego, siarkowego lub metanosulfonowego.Przyklad II. Kwas 3-/5-fluoro-2-metylo/inden- -2-ylooctowy (zwiazek o wzorze 2a) Roztwór 390 mg kwasu 3-/5-fluoro-l-hydroksy-2- -metylo/indanylooctowego w 10 ml wody, z dodat¬ kiem 400 ml wodorotlenku potasu, ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Roztwór oziebia sie, zakwasza 2n kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, otrzymujac kwas 3-/5-fluoro-2- -metylo/inden-2-ylooctowy.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce5 103 093 6 wodorotlenku potasu równowazna ilosc wodoro¬ tlenku sodu lub etylanu sodu.Przyklad III. Kwas 3-/5-fluoro-2-metylo-l-p- -metylotiobenzylideno/indenylooctcwy (zwiazek o wzorze 3a).Do 0,01 mola kwasu 3-/5-fluoro-2-metylo/inden-l- -ylooctowego i 0,01 mola aldehydu p-metylotioben- zenoesowego dodaje sie 2 równowazniki 25% me¬ tanolowego roztworu metanylu sodu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia, zobo¬ jetnia kwasem octowym i rozciencza woda. Zobo¬ jetniona mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, a ekstrakt przemywa woda i odparowuje, otrzymu¬ jac surowy produkt.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce metylano sodu równowazna ilosc wodorotlenku so¬ du, wodorotlenku potasu, wodorku sodu, wodorku potasu, etylanu sodu lub wodorotlenku benzylotrój- metyloamoniowego.Przyklad IV. Kwas 3-/5-iluoro-2-metylo-l- -p-metylosulfinylobenzylideno/indenylooctowy (zwiazek o wzorze 3).Do 0,01 mola kwasu 3-/5-fluoro-2-metylo-l-p-me- tylotiobenzylideno/indenylooctowego w 240 ml me¬ tanolu i 10 ml acetonu dodaje sie 0,0422 mola trój- wodzianu metanadjodanu sodu w 8,5 ml wody. Ca¬ losc miesza sie w ciagu nocy wT temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie zateza do malej objetosci, roz¬ ciencza woda i przesacza.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce metanadjodanu sodu równowazna ilosc nadtlenku wodoru- podchlorynu lub organicznego nadkwasu jak nadoctowy lub mononadftalowy.Przyklad V. Kwas 3-/5-fluoro-2-metylo-l-p- -metylosulfinylobenzylideno/indenylooctowy (zwia¬ zek o wzorze 3).Do 0,01 mola kwasu 3-/5-fluoro-2-metylo/inden-l- -ylooctowego i 0,01 mola aldehydu p-metylosulfiny- lobenzoesowego dodaje sie dwa równowazniki 25% metanolowego roztworu metylanu sodu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie oziebia, zobojet¬ nia kwasem octowym i rozciencza woda. Zobojet¬ niona mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, a ekstrakt przemywa i odparowuje, otrzymujac su¬ rowy produkt.Podobne wyniki uzyskuje sie stosujac w miejsce metylanu sodu równowazna ilosc wodorotlenku so¬ du, wodorotlenku potasu, wodorku sodu, wodorku potasu, etylanu sodu lub wodorotlenku benzylotrój- metyloamoniowego. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.