DE2543870A1

DE2543870A1 - Verfahren zur herstellung von 5-fluor-2-methyl-1-(p-methyl-sulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsaeure

Info

Publication number: DE2543870A1
Application number: DE19752543870
Authority: DE
Inventors: David Gregory Melillo; Roger James Tull
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-10-02
Filing date: 1975-10-01
Publication date: 1976-04-22
Also published as: SU957760A3; HU171805B; ES441404A1; LU73496A1; DK416975A; CS183850B2; GB1483980A; SE7510329L; BE834080A; NO753179L; CS183821B2; FI752573A; CH615158A5; YU141481A; SU995705A3; FR2286817B1; YU239875A; AT344154B; NL7510944A; US3998875A

Description

Dr. !ng. Walter AbHz"

Dr. Dieter F. Morf

Dr. Hans-Α. Brauns 11₁₁.8KnBEE 1975

8 München bö, Hiciisönauerstr. 28 ^

KEECK & CO., INC. Eahway, New Jersey, V. St. A.

Verfahren zur Herstellung von 5-^luor-2-methyl-"1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

5-Fluor-2-metliyl-1~(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl~3-essigsäure ist eine bekannte Verbindung mit entzündungshemmender Wirksamkeit j vgl. die US-PS 3 654- 3^9· Bei der herkömmt!ich.en Synthese dieser Verbindung wurde ein passend substituierter Benzaldehyd mit einem Essigsäureester nach der Claisen-Reaktion oder mit einem a-halogenierten Propionsaureester nach der Eeformatzky-Eeaktion kondensiert. Der dabei erhaltene ungesättigte Ester wurde durch Eeduktion und Verseifung in eine ß-Arylpropionsäure übergeführt, die durch Eingschluss das Indanon ergab. Anschliessend wurde die aliphatisch^ Seitenkette nach der Eeformatzky- oder Wittig-Eeaktion eingeführt. Zur darauffolgenden Einführung des 1-Substituenten in die erhaltene Indenylessigsäure oder deren Ester wurde das Essigsäurederivat mit einem passenden aromatischen Aldehyd oder Keton umgesetzt, wonach durch Vasserabspaltung die gewünschte Indenylessigsaure erzeugt wurde.

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Es ist die Aufgabe der Erfindung, neue Methoden zur Herstellung von 5-Fluor-2~methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure zu schaffen, die von Verbindungen ausgehen, welche die Essigsäure-Seitenkette bereits enthalten.

Die Erfindung betrifft somit neue Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1- (p-methyl sulf inylbenzyliden)-indenyl-5-essigsäure und ihren Derivaten sowie bei dieser Synthese anfallende Zwischenprodukte und deren Herstellung.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-i^lluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus 5-Fluor-2-methyl-indanol-3-essigsäure. Die Indanol-3-essigsäure wird dabei zur entsprechenden Inden-3-essigsäure dehydratisiert; letztere wird durch Kondensation mit p-Methylthiobenzaldehyd und anschliessende Oxidation der Thiogruppe oder aber durch Kondensation mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd in die 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyrbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure übergeführt.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus 5-E¹luor-2-methylindanon-3-essigsäure. Dabei reduziert man letztere zur entsprechenden 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure, welche in der vorstehend beschriebenen Weise zum Endprodukt weiter umgesetzt wird.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung ' von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus 4~(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure , Man cyclisiert letztere dabei nach Friedel-Crafts zu 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure, welche in der vorstehend beschriebenen Weise in das Endprodukt übergeführt wird.

Ausserdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton. Dabei cycli-

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siert man das Lacton zu 5-i'luor-2-methylindanon-3-essigsäure, welche in der vorstehend beschriebenen Weise in 5-5^>luor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure übergeführt wird.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-me thyl-1- (p-me thyl sul f inylb enzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus y-Carboxy-y-valerolacton, y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid oder y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton. Man acyliert Eluorbenzol mit dem Valerolacton und führt das erhaltene y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolaeton in der vorgenannten Weise in das Endprodukt über.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 5-5¹I uo r-2-methyl-i- (p-methyl sulf inylb enzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus y-Methylglutaconsäureanhydrid. Dabei acyliert man Fluorbenzol mit dem Anhydrid und führt die erhaltene 4-(p-5¹luorbenzoyl)-3-pentensäure in der vorgenannten Weise in das Endprodukt über.

Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung von 5-i¹luor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure aus Angelicalacton. Dabei wird das Lacton mit Kohlenmonoxid zu einem Valerolacton umgesetzt, mit welchem man Pluorbenzol acyliert. Das dabei erhaltene y-(p-Fluorbenzoyl)-yvalerolacton wird in der vorgenannten Weise zum Endprodukt weiter umgesetzt.

Schliesslich betrifft die Erfindung Zwischenprodukte, welche bei der neuen Synthese für 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure anfallen. Diese neuen Verbindungen sind: y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton, y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton, 4—(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure, 5-I*luor-2-methylindanol-3-essigsäure und 5-Flu-or-2-methyl-ind-1-en-3-essigsäure.

Das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht die vorstehend

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beschriebene Synthese und die dabei erhaltenen Verbindungen:

— M- 809817/126

..15 684

COOH

oo S 25A3 87

(Halogenierung) /(RingscJaluß)

(VIIa) (VlS)

CH_? _₅_.

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O CH₃

Die Erfinder haben festgestellt, dass sich die gewünschte Verbindung leicht herstellen lässt, indem man zunächst y-Carboxy-γ-valerolacton (I), eine bekannte, von Adams und Hauserman, Journal of the American Chemical Society, 2H» (1952), Seite beschriebene Verbindung, durch Halogenierung in das entsprechende y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) (neue Verbindung) überführt. Anschliessend acyliert man IPluorbenzol mit Hilfe des Säurehalogenids unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators zu y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III) (neue Verbindung). Das Valerolacton wird durch Ringschluss in 5-S¹luor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) übergeführt. Die Verbindung (IV) wird katalytisch oder auf andere Weise zum entsprechenden Alkohol, d. h. 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) (neue Verbindung) reduziert. Der Alkohol wird in Gegenwart eines Säure-Katalysators zu 5-I?luor-2-methyl-ind-1-en-3-essigsäure (VI) oder in Gegenwart von Basen-Katalysatoren zu 5-Fluor-2-methyl-ind-2-en-3-essigsäure (VIa) dehydratisiert. Die Inden-3-essigsäure (VI) oder (VIa) wird durch Kondensation mit p-Methylthiobenzaldehyd und anschliessende Oxidation oder durch Kondensation mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd und darauffolgendes Ansäuern in cis-5-I'luor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VII) übergeführt. Der p-Methylsulfinylbenzaldehyd kann durch Oxidation von p-Methylthiobenzaldehyd mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, erzeugt werden.

Beispiele für Halogenierungsmittel für die Umwandlung des y-Carboxy-y-valerolactons (I) zum entsprechenden y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) sind Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide, Carbony!halogenide und Thionylhalogenide. Die Halogenierung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 0° C bis zum Siedepunkt des Systems, vorzugsweise von etwa 4-0 bis 75° C. Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid und Phosgen. Man kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführen. Nicht-wässrige Lösungsmittel werden bevorzugt, da das Halogenierungsmittel mit Wasser reagieren kann

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und in diesem Falle in erhöhten Mengen eingesetzt werden müsste. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, nitrierte Kohlenwasserstoffe, Dialkylamide und Gemische solcher Verbindungen. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Nitrobenzol, o-Dichlorbenzol, Chloroform, Methylendichiοrid, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan und Dimethylformamid (DMF). Bei Verwendung von DMF besteht das aktive Halogenierungsmittel (auch unter der Bezeichnung "Vilsmeier-Reagens" bekannt) aus dem Reaktionsprodukt von DMF und einem Halogenierungsmittel der vorgenannten Art. Das ViIsmeier-Reagens stellt das bevorzugte Halogenierungsmittel dar und entsteht in situ, wenn zumindest eine katalytisch^ Menge von DMF zugegen ist. Man führt die Umsetzung vorzugsweise ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge von DMF durch.

Obwohl man sämtliche Säurehalogenide erzeugen kann, bevorzugt man das Chlorid oder Bromid. Die Konzentration des Halogenierungsmittels ist nicht ausschlaggebend. Pro Mol y-Carboxy-γ-valerolacton werden 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, Halogenierungsmittel eingesetzt. Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt von derReaktionstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch. Gewöhnlich lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Auch der Reaktionsdruck ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen arbeitet man in einem offenen System bei Atmosphärendruck. Das bei der Umsetzung gebildete Säurehalogenid kann nach herkömmlichen Methoden (vorzugsweise durch Destillation) aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Acylierung von Fluorbenzol mit dem γ-Carbonylhalogenid-Y-valerolacton (II) nach Friedel-Crafts kann mit einem Überschuss des Fluorbenzols und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Schwefelkohlenstoff, eines Kohlenwasserstoffs, polyhalogenierten Kohlenwasserstoffs oder Nitrokohlenwasserstoffe oder eines Gemisches solcher Verbindungen, durchgeführt werden. Hichtwässrige Lösungsmittel werden bevorzugt, da der Katalysator mit Wasser reagieren kann, was erhöhte Katalysatormengen erforder-

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lieh machen würde. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Dichloräthan, Chloroform, Methylendichlorid, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und Hexan. Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von etwa G⁰ C bis zum Siedepunkt des Systems, vorzugsweise von 5 bis 25° C, durchgeführt. Die Geschwindigkeit der Umsetzung hängt von der Temperatur ab, bei welcher sie erfolgt. Die Eeaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Die Acylierung wird in Gegenwart von Lewis-Säuren, wie Galliumtrihalogeniden, Aluminiumtrihalogeniden, Antimontrihalogeniden, Titantetrahalogeniden, Bortrihalogeniden oder Eisentr!halogeniden, als Katalysatoren durchgeführt. Die Katalysatorkonzentration beträgt etwa 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Valerolacton. Zu den bevorzugten Katalysatoren gehören Aluminiumtrichlorid und -tribromid. Das Fluorbenzol wird gewöhnlich im Überschuss eingesetzt. Das überschüssige Material, welches auch die Funktion des Lösungsmittels erfüllt, begünstigt die Bildung des gewünschten Produkts. Im allgemeinen wird das Säurehalogenid dem Gemisch aus Pluorbenzol und dem Katalysator einverleibt. Man kann den Katalysator jedoch auch in das Gemisch aus dem Säurehalogenid und dem Fluorbenzol eintragen oder das Fluorbenzol dem Katalysator und Säurehalogenid zusetzen. Damit die Umsetzung stattfinden kann, sind mehr als 1 Äquivalent Katalysator pro Äquivalent Säurehalogenid erforderlich; die theoretisch notwendige Menge beträgt 2 Äquivalente. Vorzugsweise werden etwa 2 bis 3 Äquivalente, insbesondere etwa 2,2 bis 2,5 Äquivalente, Aluminiumtrihalogenid verwendet. Es ist nicht ausschlaggebend, welcher Druck bei der Reaktion herrscht. Im allgemeinen arbeitet man in einem offenen System bei Atmosphärendruck. Die Acylierung nach Friedel-Crafts liefert y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III).

Obwohl man das Fluorbenzol im allgemeinen mit dem Säurechlorid (II) acyliert, kann man zu diesem Zweck auch die Säure (I) oder das Säureanhydrid (Ic) verwenden. Wenn man bei Verwendung der Säure (I) oder des Anhydrids (Ic) in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators arbeitet, soll man eine zusätzliche Kataly-

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satormenge verwenden, da in diesem Fall ein grösserer Katalysatoranteil vom Ausgangsmaterial komplex gebunden wird. Bei Verwendung der Säure (I) als Ausgangsverbindung soll man die Menge des Lewis-Säure-Katalysators um 50 %■, bei Verwendung des Anhydrids (Ic) um 100 % erhöhen. Wenn man von γ-Carboxy-y-valerolacton (I) ausgeht, kann man ausser den vorgenannten gegebenenfalls folgende Katalysatoren verwenden: Fluorwasserstoff, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure.

Das y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (HI) kann aus Angelicalacton (Ia) hergestellt werden. Das Lacton (Ia) wird dabei mit Kohlenmonoxid bei einem CO-Druck von etwa 5 bis 200 Atmosphären in Gegenwart einer zumindest katalytischen Menge einer protonenaktiven Säure, z. B. Schwefelsäure, oder einer der vorgenannten Lewis-Säuren zu einer aktivierten Form von y-Carboxy-γ-valerolacton (I*) umgesetzt, welche mit einer Verbindung HX in ein Valerolacton überführbar ist. Wenn HX Wasser (HOH) ist, entsteht beispielsweise y-Carboxy-y-valerolacton (I), während sich ein y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton (II) bildet, wenn HX eine Halogen wasserstoff säure darstellt:

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Die Konzentration des Säure-Katalysators beträgt etwa 0,001 Mol bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Angelicalacton (I). Die Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 0 bis 200° C, vorzugsweise 10 bis 55° C. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 20 Minuten und fügt das Fluorbenzol hinzu. Man kann einen Fluorbenzolüberschuss als Lösungsmittel einsetzen oder zu diesem Zweck ein inertes, nicht-wässriges organisches Lösungsmittel, wie einen Kohlenwasserstoff, polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, Schwefelkohlenstoff oder Gemische davon, verwenden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören Hexan, Methylendichlorid und Schwefelkohlenstoff. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist nicht ausschlaggebend; im allgemeinen lässt man die Umsetzung solange ablaufen, bis sie im wesentlichen abgeschlossen ist. Das Umsetzungsprodukt ist y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III), aus dem sich in der vorstehend beschriebenen Weise 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VII) herstellen lässt.

Das y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III) wird durch Erhitzen auf etwa 80 bis 200° C, vorzugsweise 105 bis 180° C, in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators cyclisiert. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; in der Regel lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Die als Katalysatoren verwendeten Lewis-Säuren sind dieselben wie bei der vorgenannten Acylierung nach Friedel-Crafts; bevorzugt werden Aluminiumtrihalogenide, insbesondere Aluminiumtrichlorid. Die Katalysatorkonzentration beträgt 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Valerolacton (III).

Man kann den Ringschluss in einem Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitrokohlenwasserstoff, oder einer Salzschmelze durchführen. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol und ETitromethan sowie ein geschmolzenes Gemisch aus Natriumchlorid und Aluminiumchlorid; o-Dichlorbenzol wird besonders bevorzugt. Der bei der Reaktion

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herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System. Die Umsetzung liefert ein Gemisch von 5-Fluor-2-methylindanon~3-essig~ säure und 5~J'luorindanon-2-propionsäure, wobei die Indanon-3-essigsäure überwiegt, wenn die Umsetzung bei höherer Temperatur erfolgt.

Man kann den Ringschluss im selben Reaktionsgefäss wie die Acylierung vornehmen, indem man das Eeaktionsgemisch - nötigenfalls nach Ersatz des verbrauchten Katalysatoranteils - zur Cyclisierung des Valerolactons (III) erhitzt. Venn man die beiden Stufen kombiniert, verwendet man vorzugsweise ein hochsiedendes Lösungsmittel, das auf die für den Ringschluss erforderlichen höheren Temperaturen erhitzt werden kann; ein Beispiel dafür ist o-Dichlorbenzol.

Eine andere Ausgangsverbindung für die Synthese von 5-Fluor~ 2-methylindanon-3-essigsäure (IV") ist 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila) (eine neue Verbindung). Die 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-P ent en säure (IHa) wird durch Acylierung von Fluorbenzol mit γ-Methylglutaconsäureanhydrid, einer bekannten Verbindung, nach Friedel-Crafts hergestellt. Man kann die Acylierung ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten, nicht-wässrigen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführen. Als Lösungsmittel können beispielsweise überschüssiges Fluorbenzol, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe oder Schwefelkohlenstoff eingesetzt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören o-Dichlorbenzol, Methylendichlorid, Schwefelkohlenstoff und Hexan. Man kann die Acylierung bei Temperaturen von etwa O bis 85 C durchführen; vorzugsweise arbeitet man bei 70 bis 85 C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen arbeitet man bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf der Umsetzung. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System. Man verwendet Lewis-Säure-Katalysatoren, wie die vorgenannten, vorzugsweise

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die Aluminiumhalogenide. Die Katalysatorkonzentration beträgt etwa 0,001 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 3 Mol, pro Mol Glutaconsäureanhydrid. Die Cyclisierung der 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-Pentensäure (lila) zur 5-Fluor-2-methylindanon~3-essigsäure (IV) erfolgt analog zu jener des y-(p-Eluorbenzoyl)-γ-valerolactons (III), vgl. die vorstehende Beschreibung.

Die 5-i¹luor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) kann katalytisch oder auf anderem Wege zu 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) reduziert werden. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Alkaliborhydride, Aluminiumisopropylat und Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie von feinteiligem Nickel, Platin oder Palladium. Die Reduktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Wasser und/oder Äthanol, durchgeführt; es hängt vom Reduktionsmittel ab, welches spezielle Lösungsmittel man wählt. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid in alkalischem Wasser. Die Konzentration des Reduktionsmittels beträgt 0,25 bis 3 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 2 Mol, pro Mol Indanon (IV). Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind, alkalisches Wasser, Methanol, Äthanol und insbesondere Isopropanol. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 85° C erfolgen; vorzugsweise arbeitet man bei 40 bis 82° C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Temperatur ab, bei der die Umsetzung stattfindet. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; gewöhnlich lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der bei der Reduktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend. Im allgemeinen arbeitet man bei Atmosphärendruck in einem offenen System.

Man kann die 5-E'luor~2-methylindanon-3-essigsäure (IV) auch durch katalytische Hydrierung reduzieren. Diese erfolgt in einem geschlossenen System mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 200 atm, vorzugsweise 1 bis 10 atm, in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie von feinteiligem Nickel, Iridium, Rhenium, Ruthenium, Rhodium, Platin oder Palladium oder.eines reduzierten Oxids dieser Metalle. Die &atalysatorkonzentration beträgt 0,1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.%, des Inda-

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nons (II). Man kann die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Ester, wie Äthylacetat, alkalisches Wasser und Mischungen davon. Der Katalysator kann einen Träger, wie Aktivkohle (Holzkohle) aufweisen oder als feinteiliges Metallpulver oder reduziertes Metalloxid vorliegen. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der Umsetzungstemperatur ab. Die Reaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der Alkohol (V) wird gewöhnlich nicht aus dem Lösungsmittelgemisch isoliert, sondern in gelöster Form in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt.

Die 5-S'luor-2-methylindanol-3-essigsäure (V) kann unter sauren oder alkalischen, vorzugsweise unter sauren, Bedingungen durch Erhitzen zu 5-JB^tluor-2-methyl-ind-1-en-3-essigsäure (VI) (einer neuen Verbindung) dehydratisiert werden. Man kann sowohl organische als auch anorganische Säuren einsetzen; bevorzugt werden Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsolfonsäure. Die Säurekonzentration beträgt 0,001 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,01 bis 0,2 Mol, pro Mol Indanol (V).

Die saure Wasserabspaltung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, Halogenkohlenwasserstoffs oder eines Gemisches solcher Verbindungen, durchgeführt werden. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören A'thylbenzol, Toluol, Xylol und insbesondere Benzol.

Die Wasserabspaltung kann auch unter alkalischen Bedingungen unter Bildung des Ind-2-ens erfolgen. Beispiele für geeignete Basen sind Natriumalkoxide, wie Batriummethylat oder -äthylat, Natriumamid, Kaliumalkoxide, wie Kaliummethylat oder -äthylat, Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Erdalkalihydroxide. Die Basenkonzentration beträgt 0,1 bis 100 Mol, vorzugsweise 3 bis 10 Mol, pro Mol Indanol (V). Die alkalische Dehydratisierung kann in Gegenwart eines inerten organischen

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Lösungsmittels stattfinden ; Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, Äther und Gemische davon, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylenglykoldimethyläther (Glyme), Diäthylenglykoldxmethylather (Diglyme) oder Triäthylenglykoldimethyläther (Triglyme). Die bevorzugten Lösungsmittel sind Äthanol und Isopropanol«

Die Dehydratisierung kann bei Temperaturen von 20 bis 150° C stattfinden; vorzugsweise arbeitet man bei 60 bis 100° C. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von der TJmsetzungstemperatur ab. Die Eeaktionsdauer ist unkritisch; im allgemeinen lässt man die Umsetzung im wesentlichen vollständig ablaufen. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist nicht ausschlaggebend; man arbeitet jedoch vorzugsweise bei Atmosphärendruck oder darunter, da ein Molekül Wasser abgespalten wird. Im algemeinen führt man die Umsetzung bei Atmosphärendruck im offenen System durch. Unter sauren Bedingungen liefert die Dehydratisierung das Ind-1-en (VI) (eine neue Verbindung), während bei alkalischen Bedingungen das Ind-2-en (VIa) (eine bekannte Verbindung) entsteht.

Die Einführung des Benzylidensubstituenten in das Indenessigsäurederivat (VI oder VIa) wird zweckmässig durch dessen Umsetzung mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd (oder p-Methylthiobenzaldehyd) in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100° C, vorzugsweise 20 bis 80° C, in Gegenwart einer starken Base vorgenommen. Das Molverhältnis Aldehyd/Indenderiyat beträgt zweckmässig etwa 1:1 bis 2:1, vorzugsweise etwa 1,5:1» während der Anteil der Base im Bereich von der katalytischen bis zur äquimolaren Menge, bezogen auf das Indenderivat, liegt. Geeignet sind starke Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, z. B. Natriumhydroxid, C,, c-Alkoxide, z. B. Kaliummethyl at oder -1er.t.-butylat, Tetra-C^_₆-alkylammoniumhydroxide, Benzyltri-C^- alkylammoniumhydroxide, ζ. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, oder Alkalihydride. Als Lösungsmittel eignen sich polare Substanzen, wie Dimethoxyäthan, Methanol, Pyridin, oder Dimethylformamid, sowie nicht-polare Substanzen, wie Benzol, Toluol,

oder Xylol. - '

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Das auf diese Weise hergestellte Benzylidenindenessigsäuresalz wird bei der Aufarbeitung in die freie Säure übergeführt. Die ■umwandlung kann unter herkömmlichen sauren Bedingungen, wie in Gegenwart "von starken organischen Säuren (z.B. p-Toluolsulfon- oder Trifluoressigsäure) oder Mineralsäuren (z. B. Schwefelsäure oder insbesondere SaIzSaUTe)J vorgenommen werden.

Venn man bei der Kondensation von p-Methylthiobenzaldehyd ausgeht, kann man die Oxidation der Methylthiogruppe zur gewünschten Methyl sulfinylgruppe nach einer beliebigen herkömmlichen Methode, z. B. durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid, basischen Perjodaten oder Hypohalogeniten (vorzugsweise Alkali- oder Erdalkaliperjodaten oder -hypohalogeniten) oder organischen Persäuren, wie Peressig- oder Monoperphthal säure) durchführen. Die Oxidation mit H2O2 wird bevorzugt. "Man führt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durch. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind CL t-Alkansäuren, wie Essigsäure, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, Äther, wie Dioxan, C,. ,--Alkanole, wie Isopropanol, oder Mischungen davon. Das Molverhältnis Oxidationsmittel/Indenessigsäurederivat kann im Bereich von 0,5 ϊΊ bis 10:1 liegen, beträgt jedoch vorzugsweise 0,8:1 bis 1,5:1. Die Reaktionsdauer und -temperatur sind nicht ausschlaggebend; man lässt die Umsetzung im wesentlichen vollständig erfolgen. Der bei der Reaktion herrschende Druck ist unkritisch. Im allgemeinen arbeitet man. bei Atmosphärendruck im offenen System.

Die letzten drei Synthese stuf en, d. h. die Reduktion des Indanons, die Dehydratisierung des Indanols und die Kondensation des Indene, können ohne Isolierung der jeweiligen Reaktionsprodukte im selben Gefäss erfolgen. Man kann alle drei Stufen unter alkalischen Bedingungen durchführen oder lediglich die Dehydratisierung in saurem Gebiet vornehmen.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

y-Carbonylchlorid-y-valerolacton (II)

Man versetzt eine Teillösung von 12 g (0,832 Mol) y-Carboxy-yvalerolacton (I) und 12 g (1,01 Mol) destilliertem Thionylchlorid mit 5 Tropfen Dimethylformamid (DMF) und erwärmt sie bis zum Aufhören der Gasentwicklung (etwa 6 Stunden) auf 50° C. Anschliessend dampft man das nicht-umgesetzte Thionylchlorid bei vermindertem Druck ab und destilliert das Produkt. Man erhält y-Carbonylchlorid-y-valerolacton (II) vom Kp.85 bis 86°C/0,9 Torr in Form einer farblosen Flüssigkeit.

Wenn bei ansonsten analoger Arbeitsweise anstelle von Thionylchlorid die äquivalente Menge Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen eingesetzt wird, erzielt man entsprechende Resultate.

Wenn man anstelle von Thionylchlorid bei ansonsten analoger Arbeitsweise die äquivalente Menge Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Carbonylbromid oder Thionylbromid einsetzt, erhält man y-Carbonylbromid-y-valerolacton.

Beispiel 2

y-(p-Fluorbenzoyl)-Y-valerolacton (III) Man versetzt eine bei 12 bis 15° C gehaltene Suspension von 147 g(i,1 Mol) Aluminiumchlorid und 138 g (1,43 Mol) Fluorbenzol tropfenweise mit 77\& 6 (°?4-78 Mol) y- Carbonyl chi ο rid-γ-valerolacton (II). Die Suspension wird nach beendeter Zugabe eine weitere Stunde bei 12 bis 15° C und sodann noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man das breiige Gemisch auf 10° C ab und fügt zur Lösung 100 ml Diäthyläther (Wärmestoss) hinzu. Hierauf giesst man die Lösung in ein Eis/Salzsäure-Gemisch ein, fügt weiteren Diäthyläther hinzu und nimmt eine Schichtentrennung vor. Die wässrige Schicht wird mit Diäthyläther rückextrahiert. Man vereinigt die Ätherextrakte, wäscht

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sie mit 2in-Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbiearbonatlösung (2mal) und nochmals Wasser, trocknet sie und dampft sie zu einem feuchten, gelben Peststoff ein.

Man löst den Feststoff in 100 ml Isopropanol von 4-5° C, kühlt die Lösung ab und lässt sie nach Beimpfung 2 Stunden bei 5° C stehen. Bann fügt man 100 ml Hexan hinzu. Die Lösung wird eine weitere Stunde bei 5° C stehengelassen, filtriert, mit 60 ml Isoprop anol/Hexan (1:1) und 60 ml Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält einen weissen Feststoff vom Fp. 48,5 bis 50° C.

Die Mutterlauge wird in 75 ml Isopropanol gelöst. Bei der Abkühlung im Kühlschrank bildet sich eine 2-Phasenlösung aus (d.h. das Produkt "ölt aus")· Das 2-Phasengemisch wird beimpft, 3 5?age stehengelassen, filtriert, dreimal mit Isopropanol/ Hexan (1:1) und zweimal mit Hexan gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man einen weissen Feststoff.

Ein ähnliches Ergebnis wird erzielt, wenn man bei ansonsten analogem Arbeiten die äquivalente Menge Aluminiumbromid anstelle, von Aluminiumchlorid einsetzt.

Beispiel 3

γ—(p-Fluorbenzoyl)-Y-valerolacton (III)

Ein Gemisch von 0,5 Mol Fluorbenzol und 0,2 Mol Schwefelsäure wird bei 80° C nach und nach mit 0,2 Mol y-Carboxy-y-valerolacton (I) versetzt. Man hält das Gemisch eine weitere Stunde bei 80°C, kühlt es auf 10⁰C ab und fügt 100 ml Äther hinzu. Dann giesst man das Gemisch auf Eis, setzt weitere 100 ml Äther zu und lässt die Schichtentrennung erfolgen. Die wässrige Schicht wird mit Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man das fiohprodukt (III).

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Entsprechende Resultate erzielt man, wenn man bei analoger Arbeitsweise anstelle von Schwefelsäure die äquivalente Menge Fluorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure oder einer der vorgenannten Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid oder -bromid, einsetzt. Bei Verwendung von Aluminiumchlorid oder -bromid giesst man das Reaktionsprodukt in ein Ei s/S al ζ säure- Gemisch ein. Wenn man als Katalysator eine Lewis-Säure verwendet, benötigt man davon 0,64 Mol.

Beispiel 4 Y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III)

Man versetzt eine Lösung von 0,5 Mol Fluorbenzol und 0,2 Mol y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid (Ic) unter Rühren mit 0,9 Mol wasserfreiem Aluminiumchloridpulver, das man zur Aufrechterhaltung massiger Rückflussbedingungen in Form von Teilmengen zugibt. Wenn die Zugabe beendet ist, kocht man den Ansatz eine weitere Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man das Gemisch auf 10° C ab, versetzt es mit 100 ml Äther und giesst es in eine Eis/Salzsäure-Mischung ein. Nach Zugabe von 100 ml Äther lässt man die Schichtentrennung erfolgen. Die wässrige Schicht wird mit Äther rückextrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 2m-Salzsäure, Wasser, gesättigter Hatriumbicarbonat-' lösung (zweimal) und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und zum Rohprodukt (III) eingedampft.

Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man bei analoger Arbeitsweise anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.

Beispiel 5

4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (lila)

Man versetzt eine Lösung von 126 g (1 Mol) γ-Methylglutaconsäureanhydrid (Ib) und 192,2 g (2 Mol) Fluorbenzol unter Rühren mit 306,6 g (2,3 Mol) wasserfreiem Aluminiumchloridpulver, wobei

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man die Zugabe zur Aufrechterhaltung massiger Kiickflussbedingungen in Form von !Teilmengen vornimmt. Wenn die Zugabe beendet ist, erhitzt man den Ansatz 5 Minuten am Dampfbad. Dann kühlt man das Gemisch ab und fügt allmählich 400 ml Wasser und hierauf 100 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Nach Zugabe von 200 ml Äther trennt man die organische Schicht ab und wäscht sie zweimal mit jeweils 400 ml Wasser aus. Die organische Schicht wird getrocknet und bei vermindertem Druck zum Eohprodukt eingedampft. Durch Chromatographie an Aluminiumoxid erhält man die reine 4— (p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure (IHa).

Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge Polyphosphorsaure, Fluorwasserstoff, Schwefelsäure, Pluoborsäure, Bortrifluorid, BortriChlorid, oder Bortribromid, einsetzt.

Beispiel 6

^Fluor-^-methylindanon-5-essigsäure (IV)

Eine Lösung von 111,1 g (0,5 Mol) 4-(p-i^lluorbenzoyl)-3-pentensäure in 150 ml o-Dichlorbenzol wird in ein Gemisch von 153*2 g (1,15 Mol) Aluminiumchlorid und 200 ml o-Dichlorbenzol eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf 100° C erhitzt und nach Abkühlung in Eis und 2m-Salzsäure eingegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser (zweimal) und gesättigter Natriumbicarbonatlosung (zweimal) gewaschen. Die das Produkt enthaltenden vereinigten Bicarbonatextrakte werden vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck zum Rohprodukt eingedampft. Dieses liefert nach Umkristallisation aus einem Äther/Hexan-Gemisch das reine Indanon.

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Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.

Dasselbe gilt» wenn man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalytische Menge Fluorwasserstoff, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

Beispiel 7

3-gluor-2-methylindanon-5-essip;säure (17)

Eine Lösung von 2,096 g (9»4- mMol) y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III), 2,760 g (20,7 mMol; 2,2 Äquivalente)wasserfreiem Aluminiumchlorid und 8 ml destilliertem o-Dichlorbenzol wird 10 Minuten unter Rückfluss gekocht.Danach entwickelt sich immer noch Gas, jedoch wesentlich langsamer als zu Beginn. Die Lösung wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eis und 2m-Salzsäure eingegossen. Man extrahiert die wässrige Lösung mit Äther und wäscht den Ätherextrakt mit 2m-Salzsäure, Wasser und gesättigter ITatriumbicarbonatlosung. Die alkalischen wässrigen Extrakte enthalten das Säure-Produkt. Man wäscht die alkalische wässrige Lösung mit Äther, neutralisiert sie mit Salzsäure und extrahiert sie mit MethylendiChlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; man erhält 5-Fluor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).

Ein ähnliches Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid einsetzt.

Dasselbe gilt, wenn _man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalatisch wirksame Menge Fluorwasserstoff, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verv/endet.

Beispiel 8

j>-Fluor-2-methylindanol-3-essiKsäure (V)

Eine Lösung von 390 mg (1,8 mMol) 5-Fluor-2-methylindanon-3-

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essigsäure (IV) in 6 ml Isopropanol wird mit 2, 5*&-Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 9 bis 10 eingestellt und danach mit 100 mg (2,6 mMol) Ilatriumborhydri'd versetzt. Man rührt die Lösung 80 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessend 45 Minuten bei 60° C. Dann giesst man die Lösung in 2m-Salzsäure ein und extrahiert mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; dabei erhält man 5-i¹luor-2~methylindanol-3-essigsäure (V).

Wenn man anstelle von Natriumborhydrid Lithium- oder Kaliumbor— hydrid einsetzt, wird bei analogem Arbeiten ein ähnliches Resultat erzielt.

Beispiel9

3-Fl^oΓ-2-methylindanol·^3-e ssigsäure (V)

Eine Lösung von 390 mg (1,8 mMol) 5-i¹luor-2-methylindanon-3-essigsäure (V) in 6 ml Isopropanol wird mit 250 mg Platinoxid versetzt. Die anschliessende Hydrierung wird mit Hilfe einer Paar-Vorrichtung bei Raumtemperatur und einem Überdruck von 2,8 kp/cm bis zum Abschluss der Reaktion (30 Minuten) durchgeführt. Danach wird die Lösung filtriert und das Filtrat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-I'luor-2-methylindanol-3-essigsäure (VI).

Wenn man anstelle von Platinoxid die äquivalente Menge Nickel- oder Palladium einsetzt, erzielt man ein entsprechendes Ergebnis.

Beispiel 10

5-ffluor-2-methyl-ind-1-en-3-essigsäure (VI)

Eine Lösung von 38? mg 5-I'luor-2-methylindanol-3~essigsäure (V) in 10 ml Benzol wird mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat versetzt und 85 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dabei lässt man 3 ml Lösungsmittel übergehen. Anschliessend lässt man die Lösung

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abkühlen, verdünnt sie mit Hethylendichlorid und wäscht sie mit Wasser. Dann wird die organische Lösung getrocknet und eingedampft; man erhält 5-i'luor-2-methyl-ind~1-en-3~essigsäure (VI).

Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man anstelle von p-Toluolsulfonsäure die äquivalente Menge Salz-, Schwefeloder Methansulfonsäure einsetzt.

Beispiel 11

^ffluor-2-methyl-ind-2-en-3-essig;säure (VIa)

Eine Lösung von 390 mg 5-i'lu.or-2-methylindanol-3-essigsäure (V) in 10 ml Wasser wird mit 400 mg Kaliumhydroxid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlenlassen säuert man die Lösung mit 2n-Salzsäure an und extrahiert sie mit Methylendichlorid. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; dabei erhält man 5-Fluor-2-methyl-ind-2-en-3-essigsäure (VIa).

Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Kaliumhydroxid die äquivalente Menge Natriumhydroxid oder Natriumäthylat einsetzt.

Beispiel 12

5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VIIa) ;

Man versetzt 0,01 Mol 5-5^>luor-2-methyl-ind-1-en-3-essigsäure (VI) und 0,01 Mol p-Methylthiobenzaldehyd mit 2 Äquivalenten 25%igem methanolischem Natriummethylat. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Dann extrahiert man mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und dampft ein. Dabei erhält man das Rohprodukt (VIIa).

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Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Natriummethyl at die äquivalente Menge Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumäthyl at oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid einsetzt.

Beispiel 13

5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3~ essigsäure (VII) ;

Eine Lösung von 0,0422 Mol Natriummetaperqοdat-trihydrat in 8,5 ml Wasser wird bei Raumtemperatur in eine Lösung von 0,01 Mol 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VIIa) in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton eingetragen. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, danach stark eingeh engt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser ausgewaschen und an der Luft getrocknet.

Ein entsprechendes Ergebnis wird erzielt, wenn man anstelle von Natriummetapergodat die äquivalente Menge Wasserstoffperoxid, eines Hypohalogenits oder einer organischen Persäure, wie der Peressig- oder Monoperphthalsäure, einsetzt.

Beispiel 14

5-I'luor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-5-essigsäure (VII)

Man versetzt 0,01 Mol 5-5^>luor-2-methyl-ind-1-en-3-essigsäure (VI) und 0,01 Mol p-Methylsulfinylbenzaldehyd mit 2 Äquivalenten 25%igem methanolischem Natriummethyl at. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Dann extrahiert man mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und dampft ihn zum Rohprodukt (VII) ein.

Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Natriummethylat die äquivalente Menge Natriumhydroxid, Kalium-

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hydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumäthylat oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid einsetzt.

Beispiel 15

Y-(p-Fluorbenzoyl)-Y-valerolacton (III)

Ein Gemisch von 50 g (0,51 Mol) Angelicalacton (Ia) und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Autoklaven bis zu einem Druck von 150 atm mit Kohlenmonoxid beaufschlagt. Man rührt das Gemisch 10 Minuten und setzt anschliessend während 1. Stunde tropfenweise 4-9 g (0,51 Mol) Fluorbenzol zu. Hierauf belüftet man den Autoklaven und teilt seinen Inhalt zwischen Diäthyläther und Wasser auf. Die organische Schicht (Ätherschicht) wird mit Wasser, gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung, und nochmals Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; dabei erhält man y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton (III).

Ein entsprechendes Resultat wird erzielt, wenn man anstelle von Schwefelsäure die äquivalente Menge Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, Phosphor-, Trifluoressig- oder Trichloressigsäure einsetzt.

Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Schwefelsäure eine katalytisch wirksame Menge Aluminiumchlorid oder -bromid verwendet.

Beispiel 16

5-Fluor-2-methylindanon-5-essip;säure (IV)

Man versetzt eine Lösung von 138 g (1,4-3 Mol; 3 Äquivalenten) Fluorbenzol und 68 g (0,4-7 Mol) y-Carboxy-y-valerolacton unter Rühren mit 206 g (1,55 Mol; 3,3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid in Teilmengen. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und mit 150 ml o-Dichlorbenzol versetzt. Dann destilliert man das überschüssige Fluorbenzol ab und kocht den Ansatz 10 Minuten unter Rückfluss. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus

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Eis, 2n-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung ein. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n-Salzsäure , neutralisiert, getrocknet und eingedampft; dabei erhält man 5-ffluor--2-methylindanon-3-essigsäure (IV).

Dasselbe gilt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid eine katalytisch wirksame Menge wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

Auch bei Verwendung der äquivalenten Menge Nitrobenzol anstelle von ©-Dichlorbenzol wird ein entsprechendes Ergebnis erzielt.

Beispiel 17

3-i'luor-2~methylindanon-3-essigsäure (IV)

Ein Gemisch von 14-7 g (1,10 Mol; 2,3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid und 138 g (1,43 Mol j 3 Äquivalenten) Fluorbenzol wird auf 15° C abgekühlt. Man versetzt die Suspension unter gründlichem Rühren und Beibehalten einer Temperatur von 10 bis 15⁰C tropfenweise mit 68,8 g (0,478 Mol) y-Carbonylchlorid-Y-valerolacton (II). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmengelassen und anschliessend über Nacht gerührt. Danach fügt man I50 ml o-Dichlorbenzol hinzu und destilliert das überschüssige Fluorbenzol ab. Hierauf wird der Ansatz 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur giesst man das Gemisch in Eis und 2n-Salzsäure ein. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 2n-Salzsäure, Wasser und gesät*- tigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n-Salzsäure neutralisiert, getrocknet und einge-

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dampft; man erhält 5-I'luor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).

Ihnliche Resultate werden erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid oder anstelle von o-Dichlorbenzol die äquivalente Menge Nitrobenzol einsetzt.

Beispiel 18

5-ffluor-2-methylindanon--3-*essig;säure (IV)

Ein Gemisch von 14-7 g (1,10 Mol; 2,3 Äquivalenten) Aluminiumchlorid und 138 g (1₅4-3 Mol j 3 Äquivalenten) Fluorbenzol wird auf 15° Cr abgekühlt. Man versetzt die Suspension unter gründlichem Rühren und Beibehaltung einer Temperatur von 10 bis 15° C tropfenweise mit 72,9 g (0,27 Mol) y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid (Ic). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmengelassen und anschliessend über Nacht gerührt. Danach fügt man 150 ml o-Dichlorbenzol hinzu und destilliert das überschüssige Fluorbenzol ab. Hierauf wird der Ansatz 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und danach auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und 2n-Salzsäure eingegossen. Dann extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äther und wäscht den Extrakt mit 2n-Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Der das Säure-Produkt enthaltende alkalische, wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2n-Salzsäure neutralisiert, getrocknet und eingedampft; dabei erhält man die rohe 5-i¹luor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV).

Entsprechende Resultate werden erzielt, wenn man anstelle von Aluminiumchlorid die äquivalente Menge Aluminiumbromid oder anstelle von o-Dichlorbenzol die äquivalente Menge Nitrobenzol einsetzt.

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Beispiel 19

5-iluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure (VII)

Eine Lösung von 0,01 Mol 5-i¹luor-2-methylindanon-3-essigsäure (IV) in 6 ml Isopropanol wird mit 2,5m-Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 bis 10 eingestellt und mit 0,015 Mol Natriumborhydrid versetzt. Man rührt die Lösung 80 Minuten bei Raumtemperatur und hierauf 4-5 Minuten bei 60° C. Anschliessend stellt man die Lösung mit 6m-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 bis 2 ein und kocht sie 30 Minuten unter Rückfluss. Jiach dem Abkühlen stellt, man die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 13,0 ein. Dann fügt man 0,01 Mol p-Methyl sulf inylb enz aldehyd und 2 Äquivalente Natriumhydroxid hinzu. Der Ansatz wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Dann extrahiert man das Re akt ions gemisch mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und dampft ein. Dabei erhält τη an das Rohprodukt (VII).

Entsprechende Resultate werden erzielt, wenn man anstelle von Natriumborhydrid die äquivalente Menge Kalium- oder Lithiumborhydrid, anstelle von Salzsäure Schwefel-, p—Toluolsulfon- oder Methansulfonsäure oder anstelle von Natriumhydroxid Kaliumhydroxid einsetzt.

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Claims

Pat ent an sprü ehe

1. Verfahren zur Herstellung von 5-i^lluor-2-methyl-1-(pmethylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) 5-Fluor-2-methylindanol-3-essigsäure zur entsprechenden Inden-3-essigsäure dehydratisiert und

b) die Inden-3-essigsäure durch Kondensation mit p-Methylthiobenzaldehyd (und darauffolgende Oxidation) oder durch Kondensation mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd und anschliessendes Ansäuern in das gewünschte Produkt überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-3Fluor-2-methylinden~3-essigsäure mit p-Methylthiobenzaldehyd kondensiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-I'luor-2-methylinden-3-essigsäure mit p-Methylsulfinylbenzaldehyd kondensiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

man die 5-Flu.or-2-methylindanol-3-essigsäure durch Reduktion von 5-5^>lu.or-2-methylindanon-3-essigsäure herstellt.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-E¹IuOr-2-methylindanon-3-essigsäure herstellt, indem man

a) Fluorbenzol mit einem Acylierungsmittel acyliert, welches eine durch Ringschluss in 5-E'lu-or-2-methylindanon-3-essigsäure überführbare Verbindung ergibt, und

b) das erhaltene acylierte Pluorbenzol zu 5-3Plu.or-2-methylindanon-3-essigsäure cyclisiert.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-?luor-2-methylindanon-3-essigsäure durch Cyclisierung von 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure herstellt.

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7« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-(p-Fluorbenzoyl)-3-pentensäure durch Acylierung von Pluorbenzol mit γ-Methylglutaconsäureanhydrid herstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Fluor-2-methylindanon-3~essigsäure durch Cyclisierung von y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton herstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das y-(p-Fluorbenzoyl)-y-valerolacton durch Acylierung von Fluorbenzol mit y-Carbonylhälogenid-y-välerolacton, y-Carboxy-y-valerlacton oder y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid herstellt.

1.0. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass man das Fluorbenzol mit y-Carboxy-y-valerolacton acyliert.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Fluorbenzol mit y-Carboxy-y-valerolactonanhydrid acyliert.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Fluorbenzol mit y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton acyliert.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das y-Carbonylhalogenid-y-valerolacton durch Halogenierung von y—Carboxy-y-valerolacton herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das y-(p-Fluorbenzoyl)~y-valerolacton herstellt, indem man

a) -Kohlenmonoxid unter sauren Bedingungen mit Angelicalacton zu einer Valerolactonverbindung umsetzt und

b) Fluorbenzol mit der Valerolactonverbindung zu y-(p-Fluorbenzoyl)-y—valerolacton acyliert.

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15· Verbindung der Formel

16. Verbindung der Formel

COOH

H-

17· 2-Methyl-5-fluorindanol-3-essigsäure.

18. Verbindung der Formel

COOH

19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen Zusatzstoffen.

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