AT350547B

AT350547B - Verfahren zur herstellung von einem neuen benzofuranderivat und den saeureadditionssalzen hievon

Info

Publication number: AT350547B
Application number: AT594677A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-09-26
Filing date: 1977-08-17
Publication date: 1979-06-11
Also published as: ATA594677A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einem neuen Benzofuranderivat der Formel
EMI1.1
und Säureadditionssalzen hievon.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Ri niederes Alkanoyl bedeutet, mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert, wobei gleichzeitig der Rest Ri durch H ersetzt wird, und, dass man, gewünsçhtenfalls, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

Inder Beschreibung undim anschliessendenAnspruchbedeutet derAusdruck"niederesAlka noyl" Alkanoyl- gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butynyl u. dgl., wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) wird mittels eines Alkalimetallborhydrids, vorzugsweise mittels Natriumborhydrid durchgeführt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 C oder darunter. Es ist bevorzugt die Reduktion in einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol oder wässerigem Dioxan durchzuführen, wobei jedoch andere Lösungsmittel, welche unter den Reaktionsbedingungen inert sind, verwendet werden können.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind neue Verbindungen und können gemäss folgendem Formelschema hergestellt werden, worin Symbol Ri die vorhergehend angegebene Bedeutung hat und X Chlor oder Brom bedeutet.

EMI2.1

Gemäss dem vorhergehenden Formelschema wird in der Stufe (1) die Verbindung der Formel (III) ketalisiert unter Verwendung von Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Toluol, und man erhält das Äthylenketal der Formel (IV).

Dieses Äthylenketal wird dann in Stufe (2) mit N- (Chlor- oder Brom) succinimid umgesetzt, vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Tetrachlorkohlenstoff und man erhält die Verbindung der Formel (V), welche in Stufe (3), vorzugsweise in situ, mit einer geeigneten niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise Essigsäure, in Gegenwart des entsprechenden Alkalimetallacylates, beispielsweise Natriumacetat, umgesetzt wird, wobei man die Verbindung der Formel (VI) erhält. Eine Verbindung der Formel (VI) wird dann deketalisiert in Stufe (4) unter Verwendung einer zweckmässigen aromatischen Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, in einem ketonisohen Losungsmittel, vorzugsweise einem Keton wie Aceton.

Die erhaltene Verbindung der Formel (VII) wird anschliessend chloriert oder bromiert in Stufe (5) mittels Sulfurylchlorid, Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Äther, Kupferbromid in Äthylacetat/Chloroform oder vorzugsweise Trimethylphenylammoniumtribromid in Tetrahydrofuran, wobei man ein Haloketon der Formel (VIII) erhält.

Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Reaktion eines Halohydrins der Formel (VIII) mit tert.

Butylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines Äthers, beispielsweise Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan erhalten.

Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann. in Säureadditionssalzeübergeführtwer- den, durch Behandlung mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff- säure, Schwefelsäure u. dgl. und auch mit organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Von den Säureadditions- salzen sind die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze bevorzugt.

Das erfindungsgemäss erhältliche Benzofuranderivat, d. h. die Verbindung der Formel (I), und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben ss-adrenergische Blockerwirkung. Sie können daher für die Behandlung von Herzkrankheiten wie Herzarrhythmie und Angina Pectoris verwendet werden.

Die ss-adrenergische Blockerwirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann nach bekannten
Methoden nachgewiesen werden. Es werden hiebei 0, 05 jug Isoprenalln Intravenös an Mäuse verabreicht und der hiedurch hervorgerufenen Erhöhung der Herztätigkeit durch intraperitoneale Verabreichung der Test- substanz entgegengewirkt. Die benötigte Dosis an Testsubstanz, um die Erhöhung der Herztätigkeit um 50% zu verringern, wird als PD 50 ausgewiesen. So hat das Hydrogenoxalat von 7- (l'-Hydroxyäthyl)-Q ;- (tert.- butylaminomethyl)-2-benzofuranmethanol, bei einer LD 50 von 200 bis 800 mg/kg p. o. bei der Maus, eine
PD 50 von 0, 08 mg/kg.

Das Verfahrensprodukt der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Heilmittel verwendet werden u. zw. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthaltenHilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel ; Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die Dosierungen, in welchen die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) und derenpharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze Menschen verabreicht werden, können je nach Schwere des zu behandelnden Falles variieren und im Ermessen des behandelnden Arztes geändert werden. Gewöhnlich jedoch, werden Mengen von etwa 0, 75 mg/kg Körpergewicht bis etwa 1, 25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1, 0 mg/kg Körpergewicht, in einer oder mehreren täglichen Dosen verabreicht.

Beispiel : Rohes-7- (11-Acetoxyäthyl)-2- (tert. butylaminomethyl)-benzofuranylketon (hergestellt wie hienach beschrieben), wird in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird gerührt und 0, 2 g Natriumborhydrid werden zugesetzt. Das Gemisch wird während 20 h bei 20 bis 250C gerührt, worauf, 30 ml Wasser zugesetzt werden und das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein viskoses Öl erhält.

Behandlung dieses Öles in Isopropanol mit
EMI3.1
ton kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 80, 1 g 2-Acetyl-5-brom-7-äthylbenzofuran, 37,5 g Triäthylamin und 5 g 5% Palladium/Kohle in 1300 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 800C) kristallisiert und man erhält 48,7 g (86%) 2-Acetyl-7-äthylbenzofuran als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 600C.

Ein gerührtes Gemisch von 50 g 2-Acetyl-7-äthylbenzofuran, 3, 0 g p-Toluolsulfonsäure um 45 g Äthylenglykol in 1200 ml Toluol wird während 12 h am Rückfluss erhitzt unter azeotroper Entfernung von Wasser.

Die abgekühlte Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und Sole gewa- schen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Fil- trat zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird unter Stickstoff destilliert und man erhält 48,6 g (74%) 7-Äthyl-2- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) benzofuran mit einem Siedepunkt von 86bis 880C/6, 5 Pa.

28,0 g umkristallisiertes N-Bromsuccinimid werden zu einer Lösung von 32,5 g 7-Äthyl-2- (2-methyl-

- 1, 3-dioxolan-2-yl) benzofuran in 480 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die erhaltene Suspension wird gerührt und während 12 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht auf 00C gekühlt, ausgeschiedenes Succinimid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 300C eingedampft. Man erhält so rohes 7- (11 - Brommethyl) -2- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) benzofuran, welches sofort in der nächsten Stufe weiter verwendet wird. Die Struktur dieser Verbindung wird bestätigt durch Spektralanalyse.

60 g wasserfreies Natriumacetat werden zu einer Lösung von 43 g rohem 7- (l'-Bromäthyl)-2- (2-me- thyl-1, 3-dioxolan-2-yl) benzofuran in 600 ml Eisessig gegeben. Das gerührte Gemisch wird während 5 h bei 600C gerührt, dann abkühlen lassen und in 6000 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, die Extrakte werden 3mal mit Wasser und dann mit Sole gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 7- (l'-Acetoxyäthyl)-2- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) benzofuran in Form eines Öles, welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Zirka 30 g rohes 7- (l'-Acetoxyäthyl)-2- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) benzofuran werden in 200 ml Aceton gelöst und 2 ml einer 33%igen wässerigen Lösung von Benzolsulfonsäure werden zu dieser Lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird während 3 h am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird durch Kolonnenchromatographie an Silicagel, gefolgt von Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt und man erhält 2-Acetyl-7- - (l'-acetoxyäthyl) benzofuran in Form eines cremefarbenen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 830C.

Ausbeute 37% ausgehend von 7-Äthyl-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzofuran.

25, 1 g Trimethylphenylammonium-tribromid werden bei 20 bis 250C zu einer gerührten Lösung von 16, 4 g 2-Acetyl-7-(1'-acetoxyäthyl)benzofuran in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene Lösung wird während 6 h gerührt um die Ausfällung von Trimethylphenylammonium-monobromid zu vervollständigen. Das Gemisch wird in 1000 ml Wasser gegossen, welchem Natriumchlorid bis zur Sättigung zugegeben wurde. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinten Diäthylätherextrakte mit Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther kristallsiert und man erhält 8, 7 g (63%) 7-(1'-Acetoxyäthyl)-2-bromacetylbenzofuran in Form von schwach gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88 C.

0,9 g tert. Butylamin werden tropfenweise bei 10 C zu einer gerührten Lösung von 0,975 g 6-(1'-Acetoxyäthyl)-2-bromacetylbenzofuran in 20 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird dann während 20 h bei 00C stehen gelassen. Die kalte Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschenunddannüberwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe, unstabile 7-(1'-Acetoxyäthyl)-2-(tert. butylaminomethyl)benzofuranylketon kann in dem Verfahren ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von einem neuen Benzofuranderivat der Formel EMI4.1 EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> von Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge-meinen Formel EMI5.1 worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet, mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert, wobei gleichzeitig der Rest R1 durch H ersetzt wird, und, dass man, gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.