FR2545085A1 - Nouveau procede de preparation de derives de l'acide a-hydroxy 2-thiophene acetique - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE A-HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIQUE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) RALKYLE CR, R, RH OU ALKYLE CCARACTERISE EN CE QUE L'ON FAIT AGIR UN PRODUIT DE FORMULE (II): (CF DESSIN DANS BOPI) XHALOGENEAVEC UN PRODUIT DE FORMULE (III): R-C-COA; AH, ATOME DE METAL ALCALIN OU EQUIVALENT DE METAL ALCALINO-TERREUX ET HYDROLYSE LE MAGNESIEN OBTENU.

Description

2545 C 55
La présente invention a pour objet un procédé de prépa-
ration de dérivés de l'acide a-hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I) R
2 R 3
R 1 /S/ -C 02 H
1 R
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1, R 2 et R 3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
ayant de I à 4 atomes de carbone.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisa-
bles pour la préparation de produits pharmaceutiques, en
particulier anti-inflammatoires.
A partir des produits de formule (I) on peut préparer selon le procédé décrit dans la publication F CLEMENCE et al, Eur J Med Chem 1974 ( 9) 390 ou le brevet français 2167334 des produits de formule(A):
R 2 R 3
h (A)
R > 6 '-FI-CO H
R 1 1 2 H
R Ce procédé est caractérisé en ce que l'on utilise un réducteur métallique doux tel que le chlorure stanneux en
milieu chlorhydrique.
Ces produits de formule(A)peuvent ensuite être trans-
formés en produits finals possédant des propriétés pharmaco-
logiques Une telle transformation est décrite par exemple
dans les brevets français 2068425 et 2167334 précité.
Dans la référence précitée Eur J Med Chem 1974 ( 9) 390 on a décrit une méthode de préparation des produits de formule (I) Ce procédé est le suivant: C 2 i -C 02 Et _ C 2 C-C 02 H
0 O
CH 3 Mg I CH 3 i -CO 20 H I b H
25450 E 5
On a maintenant mis au point un nouveau procédé de pré-
paration des dérivés de formule (I) à partir d'un 2-halo
thiophène et d'un acide de formule R-C-COH.
Ces deux produits sont aisément accessibles et la réac-
tion peut être effectuée sans isolement de produits intermé- diaires. Le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
R R 3
H (II)
R 1 g X
dans laquelle X représente un atome d'halogène, sur un pro-
duit de formule (III)
R-C-CO 02 A (III)
dans laquelle R a la signification précitée et A représente
un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équiva-
lent d'un métal alcalino-terreux pour obtenir après hydrolyse
du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les substitu-
ants R, R 1, R 2 et R 3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle.
X peut représenter un atome de chlore, d'iode ou de
brome, on préfère la valeur bromo.
En dehors de la valeur hydrogène, A peut représenter un atome de sodium, potassium ou lithium On préfère les valeurs hydrogène ou lithium, plus particulièrement lithium A peut également représenter un équivalent de magnésium ou de métal
alcalino-terreux tel que calcium ou baryium.
Le magnésien de formule (II) que l'on fait agir sur le
produit de formule (III) est de préférence préparé extempo-
ranément dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuran-
ne ou l'éther éthylique.
Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalin, de préférence le sel de lithium comme produit de formule (III), ce sel peut
également être préparé extemporanément dans un solvant orga-
545 C 5
nique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne On peut également utiliser le benzène ou un éther tel que l'éther éthylique. On effectue la réaction dans le solvant de préparation du magnésien ou le mélange des solvants indiqués ci-dessus. L'hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu aqueux
acide; l'acide utilisé étant l'acide chlorhydrique ou sulfu-
rique ou acétique -On peut également opérer en présence de
chlorure d'hammonium.
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule ( 1 ') o H 02 H R
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus carac-
térisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit
au départ d'un halogénure de 2-thiényl magnésium.
Le procédé de la présente invention a plus particulière-
ment pour objet la préparation d'un produit de formule (I') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle
caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci-
dessus un produit de formule (III) dans laquelle R représente
un radical méthyle ou éthyle.
Plus particulièrement encore, le procédé objet de la présente demande concerne la préparation de l'acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on
utilise dans le procédé décrit ci-dessus un produit de for-
mule (Il) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle
R représente un radical méthyle.
Comme produit de départ pour le procédé de la présente demande on utilise de préférence un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome de brome et un produit
de formule (III) dans laquelle A représente un atome d'hydro-
gène ou de lithium.
L'hydrolyse du groupemagnésium obtenue est effectuée
en milieu aqueux acide.
Enfin, l'objet de la présente demande concerne particu-
lièrement un mode de préparation de l'acide a-méthyl a-
hydroxy 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 2-thiényl magnésium sur le pyruvate de l
lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une solu-
tion aqueuse d'acide chlorhydrique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-
fois la limiter.
EXEMPLE-1 I: Acidje a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique.
a) Préparation du R Druvate de lithium On chauffe à ébullition une suspension de 7,96 kg de carbonate de lithium dans 210 1 de toluène et introduit en 2 à 3 heures sous agitation, en maintenant la température intérieure entre 105 et 108 C et en décantant l'eau formée, 24,6 kg d'acide pyruvique On maintient à reflux pendant 1 h 30 en décantant 4 1 d'un mélange d'eau formée et d'acide
pyruvique.
On distille à pression normale en 30 minutes environ pour éliminer les dernières traces d'eau et d'acide On
recueille ainsi 35 i d'un mélange toluène-acide-eau.
b) Préparation du bromure de thiénxl magnésium On introduit sous argon 5, 74 kg de magnésium en tournures dans 81,5 1 de tétrahydrofuranne puis environ 2,5 g d'iode sublimé On agite pendant 10 minutes entre + 20 et + 25 C et
introduit environ 5 1 d'une solution de 35 kg de 2-bromothio-
phène dans 60 1 de tétrahydrofuranne Après amorçage, on laisse la température s'élever jusqu'à 350 C, lorsqu'elle se
stabilise, on introduit régulièrement en I h 30 et en mainté-
nant la température, le reste de la solution de 2-bromothio-
phène préparée ci-dessus L'introduction terminée, on agite pendant 2 heures sous argon en maintenant la température entre
30 et 35 C.
c) Condensation
On refroidit sous agitation à -150 C la suspension de py-
ruvate de lithium obtenue en a) ci-dessus et introduit régu-
lièrement en 5 minutes environ en la transvasant par pression d'azote la solution de magnésien préparée en b) ci-dessus tout en refroidissant la suspension à l'aide d'une circulation extérieure de saumure à une température de -15 à -20 C La
temprérature s'élève jusqu'à 450 C environ Au cours de l'in-
troduction la solution de magnésien est dispersée par agita-
tion rapide On rince à l'aide de 35 1 de tétrahydrofuranne
puis abaisse régulièrement en 30 minutes environ la tempéra-
ture intérieure à 20-25 C et agite pendant environ 16 heures
sous azote à cette température.
On verse la suspension en 15 minutes environ dans un mélange de 140 kg de glace broyée et de 47 1 d'acide chlorhy- drique On maintient la température intérieure à 25 C par addition de glace si nécessaire On rince l'appareillage avec
1 d'eau et ajuste le p H à 1 par de l'acide chlorhydrique.
On agite entre 20 et 25 C jusqu'à dissolution totale, sépare
la phase organique et extrait la phase aqueuse à trois repri-
ses avec, à chaque fois, 20 1 de toluène On joint les phases
organiques et ajoute 12 1 d'eau On introduit ensuite lente-
ment jusqu'à p H 4 1,5 1 environ d'ammoniaque On décante et effectue un second lavage avec 12 1 d'eau déminéralisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à p H 4 o On sépare la phase organique et la concentre sous pression réduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la température intérieure en dessous de 40 C On recueille ainsi environ 175 1 de toluène contenant du tétrahydrofuranne et de l'eau On effectue trois
entralnements successifs en distillant dans les mêmes condi-
tions avec à chaque fois 70 1 de toluène On refroidit à O C et agite pendant 2 heures à cette température On essore le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 1 de toluène à O C, le sèche en étuve et obtient 27,35 kg de produit
attendu F= 115 C.
Application:Acide a-méthyl 2-thio hène acétique.
On chauffe à 400 C sous azote un mélange de 75 1 d'acide chlorhydrique 22 Be et 75 kg de protochlorure d'étain auquel
on a ajouté en une fois 125 1 d'acide acétique cristallisable.
Après dissolution, on introduit régulièrement sous agitation et balayage d'azote en 30 minutes 50 kg d'acide a(thiényl-2) a-hydroxy propionique On maintient la température à 40 C tout en agitant pendant I h 30 avec un balayage d'azote On refroidit ensuite entre 20 et 25 C et verse en 15 minutes dans un mélange de 150 1 d'eau déminéralisée et 100 kg de glace broyée On agite encore 15 minutes après addition et extrait
la phase aqueuse à 200 C + 2 à 6 reprises par 50 1 de dichlo-
roéthane On lave les extraits dichloroéthaniques à 4 reprises par 8,5 1 d'acide chlorhydrique 220 Be dans 42,5 1 d'eau puis
à 3 reprises par 50 i d'eau.
2545 085
On concentre la solution dichloroéthanique sous pres-
sion réduite sans dépasser 400 C On recueille environ 225 1
de dichloroéthane et obtient 45,3 kg d'acide attendu brut.
Ce produit peut être distillé sous une pression de 0,7 torr sans dépasser 120 C La distillation, effectuée en
2 fois, on obtient 39,45 kg de produit attendu.
EXEMPLE 2:Acide c-méthyl OE-hydroxy 2-thiophène acétique.
On introduit 50 cm 3 d'une solution de 375 g de 2-bromo thiophène dans 500 cm 3 de tétrahydrofuranne dans un mélange
de 59,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm 3 de tétrahy-
drofuranne On ajoute un cristal d'iode Après amorçage de la réaction, le reste de la solution de bromothiophène est introduit sous agitation à 35 C en une heure On continue encore l'agitation deux heures après la fin de l'introduction en laissant retomber la température à 25 C On ajoute ensuite à 25 C et en 45 minutes une solution
de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm 3 de tétrahydrofuranne.
On agite 18 heures à 25 C puis verse dans 2,6 1 d'un mélange eau-glace renfermant 130 cm 3 d'acide sulfurique 66 Be On agite 10 minutes, décante la phase organique et réextrait par 4 fois 260 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques
sont lavées par 2 fois 260 cm 3 d'eau déminéralisée puis réex-
traites avec 520 cm 3 puis 3 fois 260 cm 3 de soude aqueuse 2 N glacée Les liqueurs sodées sont lavées avec 4 fois 260 cm 3 d'acétate d'éthyle et acidifiées à p H 1 par addition, en
présence de glace et sous agitation de 120 cm 3 d'acide chlo-
rhydrique 22 Be On extrait avec 520 cm 3 et 4 fois 260 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm 3 d'eau déminéralisée, séchées sur sulfate de soude et additionnées d'environ 10 g de charbon actif Après
essorage les solvants sont évaporés à sec sous pression ré-
duite On obtient 145,5 g de produit attendu.
Z 545; 85

Claims (6)

REVENDICATIONS
1) Procédé de préparation de dérivés de l'acide a-
hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I):.
R 2 R 3
1 1 R 1 f-C 02 H R dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R 1, R 2 et R 3 identiques ou différents
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical al-
kyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
R R 3
H (II)
R 1 ' g X Rnx
dans laquelle X représente un atome d'halogène, sur un pro-
duit de formule (III): R-C-Co 2 A (III) dans laquelle R a la signification précitée et A représente
un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équiva-
lent d'un métal alcalino-terreux pour obtenir après hydrolyse
du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché.
2) Procédé selon la revendication I de préparation d'un produit de formule (I'):
-C 02 H (I')
R
dans laquelle R a la signification indiquée à la revendica-
tion 1 caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé tel que décrit à la revendication 1 au départ d'un halogénure
de 2-thiényl magnésium.
3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 de pré-
paration d'un produit de formule (I') telle que décrite à la revendication 2 dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit à la revendication 1 un produit de formule (III) dans
545 L 85
laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle.
4) Procédé selon l'une des revendications I à 3 de pré-
paration de l'acide a-méthyl a-hydroxy 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit à la revendication 1 un produit de formule (II) dans laquelle R,, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène et un
produit de formule (III) dans laquelle R représente un radi-
cal méthyle.
) Procédé selon l'une des revendications I à 4 caracté-
risé en ce que l'on met en oeuvre le procédé décrit à la re-
vendication 1 au départ d'un produit de formule (II) dans laquelle X représente un atome de brome et d'un produit de formule (III) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène
ou de lithium.
6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caracté-
risé en ce que l'hydrolyse du groupemagnésium est effectuée
en milieu aqueux acide.
7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 de pré-
paration de l'acide a-méthyl ac-hydroxy 2-thiophène acétique caractérisé en ce que l'on fait agir le bromure de 2-thiényl magnésium sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit
obtenu à l'acide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
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