CH659817A5 - Derives de l'acide 2-thiophene acetique et leur preparation. - Google Patents
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Description
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2
REVENDICATIONS
1. Composés de formule (IV) :
dans laquelle R, R,, R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisée en ce que l'on soumet lesdits composés à une réaction de décarbalkoxylation.
(IV)
C02 Alk1 CC>2 Alk2
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de io l'acide 2-thiophène acétique de formule:
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl5 R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car- 15 bone ou un atome d'halogène et Alkj et Alk2 représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule (IV'):
(IV)
20
Alk1 Alk.
(IV)
dans laquelle R, Alki et Alk2 ont la signification indiquée à la revendication 1.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 répondant à la formule suivante: thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle.
4. Procédé de préparation des composés de formule (IV) selon la 30 revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule:
(Alk1)2C03
dans laquelle Alkj a la signification indiquée à la revendication 1, 35 avec un ester de formule (II):
AllL, Alk-,
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl5 R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène et Alkj et Alk2 représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que le procédé de leur préparation.
Ces composés sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflam-matoires, la première étape de cette préparation conduisant à des composés correspondants de formule:
(I)
h-co2h
(II)
Alk,
qui constituent les produits de départ immédiats desdits produits pharmaceutiques.
Plus précisément, l'invention a pour objet, à titre de composés 40' nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires utilisables pour la préparation de composés de formule dans laquelle R,, R2, R3 et Alk2 ont la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (III):
45
,h-co2h
(io
(III)
C02 Alk_(
I Alkp
H
que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un composé de formule R—X dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R, pour obtenir le composé de formule (IV).
5. Utilisation des composés de formule (IV) selon la revendication 1 pour la préparation de composés de formule (I):
les composés de formule:
Alk., Alk.
(IV')
(I)
h-co2h
55
dans laquelle R, Alk! et Alk2 ont la signification indiquée précédemment.
Enfin, l'invention a pour objet, à titre de composé nouveau et notamment à titre de produit intermédiaire utilisable pour la prépa-60 ration de l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique, le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle.
Des produits finals pouvant être préparés à partir des composés de formule (I) ou (F) sont décrits, en particulier, dans le brevet français 2.068.425.
65 On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des composés de formule (I). •
Dans la référence M. BERÇOT-VATTERONI et al., Bull. Soc. Chim. France, 1961, p. 1820, est décrit le procédé suivant:
3
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HCHO, HCl fT~\ >
L^2C1
KOH
^ I
R
!H-C0oH.
2n<-
ClCOCO-Et —>
^ |f-C02Et^|) ^s>Ç-C02H
0 0
C03Et2
R = alkyle
Dans la référence F. CLEMENCE et al., Eur. J. Med. Chem., 1974 (9) 390, on décrit le procédé suivant:
.CH-CN
S" \
COoEt
ACOH
/Q\_CHCO2H IB-21
\J
CH,
CH3 Mgl
CH-
_C-C0~H
i 2
OH
Dans la demande de brevet français 2.398.068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé suivant:
R
1 —r\ halogénation/7—n n* » R
A* A- n~CH3 —As^ij"CH Hal2 ~V
0
R.
Rj =H ou alkyle inférieur
R2=H, radical hydrocarboné ou halogène
0
Hai = halogène
CH2 C02 Alk2
M/
hydroxyde de métal alcalin
Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thio-phène ou d'un thiophène substitué.
On a maintenant mis au point une méthode de synthèse des dérivés de formule (I) nouvelle et avantageuse en trois étapes à partir d'un ester de l'acide thiényl-2-acétique éventuellement substitué sur le noyau dans laquelle les composés de formule (IV) constituent des produits intermédiaires précieux. L'acide thiényl acétique est utilisé notamment pour la synthèse de produits antibiotiques, en particulier de céphalosporines. Les esters des acides dérivés de l'acide thiényl-2-acétique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix intéressants.
Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les méthodes usuelles d'estérification.
Le procédé objet de la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule:
(Alk^COa dans laquelle Alk! représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II) :
R
R,
CH-
C-CO-H
I 2
H
50 dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (III) :
(III)
Alk,
Alk,
(II)
que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un composé de formule R-X, dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R, pour obtenir le composé de formule (IV).
On peut utiliser les composés de formule (IV) ainsi obtenus pour préparer les composés de formule (I) mentionnés ci-dessus; à cette fin, on soumet les composés de formule (IV) à une réaction de décarbalkoxylation.
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4
Parmi les significations que peuvent avoir les substituants R, Rl5 R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert.-butyle. Les substituants Rlt R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir fluor, chlore, brome, iode.
Les symboles AUq et Alk2 peuvent prendre l'une des significations indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R3.
Les produits de départ de formule (II) peuvent être préparés selon les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment décrits dans le brevet français 2.377.398.
La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de formule (II) peut être effectuée en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ par addition de sodium dans l'éthanol anhydre. On peut cependant opérer à l'aide de tert.-butylate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réaction peut également être effectuée par transfert de phase dans les conditions usuelles.
On peut opérer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin. On peut également opérer en présence d'un autre solvant par exemple le toluène qui peut également être utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu.
On peut faire varier les proportions des différents constituants selon les méthodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport à l'ester de formule (II) lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium comme base.
La température et le temps de réaction peuvent également être variables. La durée de réaction peut varier de 2 à 8 heures environ. La température peut varier de 90 à 135° environ (reflux du toluène ou du xylène).
Enfin le carbonate de formule (Alk1)2C03 peut être utilisé en proportion variable.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rx, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et Alkt et Alk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence J. A. C. S. 68, 1934 (1946).
La transformation du produit de formule (III) en produit de formule (IV) est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même groupe que celui cité précédemment. On opère comme précédemment de préférence en présence d'éthylate de sodium préparé in situ. On opère de préférence en présence d'un autre solvant tel que le toluène. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase.
Le dérivé RX peut représenter par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX peut également représenter un sulfate d'alkyle de formule R2S04 (X représente alors une demi-molécule de S04).
Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alky-lation, le radical X représentant un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique.
Plus particulièrement, on utilise un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et notamment un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle.
Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, durée de réaction ou quantités respectives de réactifs.
C'est ainsi que, par mole de produit de formule (III), on peut utiliser de 1 à 1,5 mole de produit RX.
La durée de réaction peut varier de 30 minutes à 3 heures, par exemple, la température étant comprise de préférence entre 50 et 100° C, de préférence encore entre 50 et 80° C.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en présence d'éthylate de sodium après élimination de l'éthanol à l'aide d'un solvant tel que le toluène dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation.
L'utilisation du composé de formule (IV) pour préparer le composé de formule (I) peut être effectuée de manière avantageuse d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide attendu, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide. 5 La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le mêthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opère de préférence à une température comprise entre 20° C et la io température de reflux, plus préférentiellement entre 50° C et la température de reflux. La durée de réaction peut être comprise entre deux heures et 15 heures.
L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est de préférence effectuée avec 15 adjonction d'un solvant organique tel que le toluène; on opère à une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
Selon un mode d'exécution particulièrement intéressant, on peut préparer un composé de formule (F) ci-dessus, dans laquelle R a la 20 signification indiquée précédemment, en mettant en œuvre le procédé et l'utilisation décrits précédemment au départ d'un ester de l'acide thiényl acétique (II') :
25
(II')
CH2~C02 Alk2
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en deux étapes décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on 30 met en œuvre ce procédé au départ du carbonate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquelle Alk2 représente un radical éthyle.
Dans le procédé objet de la présente invention, la base forte que l'on utilise est l'éthylate de sodium de préférence. De même, on 35 utilise de préférence un sulfate d'alkyle comme produit de formule RX, notamment le sulfate de méthyle.
Enfin, on met en œuvre le procédé dans les conditions préférées suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique: le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate « de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
45
Exemple 1 : Thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle Stade A: Thiényl-2-malonate d'éthyle.
On mélange sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à dissolution puis 50 concentre à sec sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On introduit sur l'éthylate de sodium à 100°C et en maintenant la température entre 90 et 95° C, 150 cm3 de carbonate d'éthyle puis, en 10 minutes, 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 105°C et distille en 2 heures environ 120 cm3 de 55 mélange toluène-éthanol-carbonate d'éthyle. On maintient à 105° C pendant 2 heures supplémentaires puis refroidit à 20° C et verse dans 600 cm3 d'eau glacée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22° Bé.
On décante, réextrait la phase aqueuse au toluène et lave les 60 phases toluéniques réunies à l'eau. On concentre la solution toluéni-que sous pression réduite. On obtient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu.
Eb2 = 118-120°C.
65
Stade B: Thiênyl-2-mêthyl malonate d'éthyle.
On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes et distille
5
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60 cm3 d'éthanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et distille l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 250 cm3 de toluène et récupère environ 250 cm3 de mélange éthanol-toluène.
On refroidit à 20°C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate 5
d'éthyle et 200 cm3 de toluène. On agite pendant 20 minutes. On distille 150 cm3 de mélange toluène-éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 70°C et ajoute en 30 minutes environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 80° C pendant 45 minutes, refroidit à 20-25° C et ajoute 200 cm3 io d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante, lave la phase to-luénique avec 100 cm3 d'eau à 5% d'acide chlorhydrique 22° Bé puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression réduite et laisse le concentrât à 70° C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant une heure et obtient 105 g de is produit attendu.
Exemple 2: Acide a-méthyl 2-thiophène acétique
On ajoute 100 g de thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans 20
400 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50° C pendant 4 heures puis distille sous pression réduite, en maintenant la température en dessous de 50°C, 300 cm3 d'un mélange éthanol-eau. On place sous azote et ajoute successivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Bé. On porte 1 heure 30 au reflux puis re- 25 froidit à 20° C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrât est désolvaté à 70° C pendant une heure sous une pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu. 30
Exemple 3: Thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle
On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes puis distille
72 cm3 d'éthanol. On ajoute 360 cm3 de toluène. On chauffe au reflux pour distiller l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 300 cm3 de toluène et récupère le même volume de mélange toluène-éthanol. On refroidit à 20 C et ajoute 120 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 240 cm3 de toluène. On agite pendant 20 minutes puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène-éthanol, puis introduit sous azote 120 cm3 de toluène. On chauffe à 75 C puis ajoute en 30 minutes 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant une heure, refroidit à 20-25 C et ajoute 240 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante et lave la phase toluénique avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5% d'acide chlorhydrique 22 Bé puis avec 4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium. On désolvaté le concentrât sous une pression de 15-20 mm de mercure à 70 C pendant une heure. On obtient 145,6 g de produit attendu.
Ce produit est purifié par distillation sous pression de 0.5 mm de mercure. On recueille 113 g de produit distillant à la température de 95-120e C.
Exemple 4: Acide thiényl-2-butyrique
On agite sous azote jusqu'à dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée, puis ajoute 105,4 g de thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle, puis 200 cm3 d'éthanol. On porte à 50°C pendant 4 heures puis distille sous une pression de 20 mm de mercure, à une température de 50 C, environ 300 cm3 de mélange d'éthanol-eau. On introduit alors sous azote 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Bé. On porte au reflux 1 h 30, refroidit à 20 C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluène et lave à plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression de 15 à 20 mm de mercure à 70° C. On maintient dans ces conditions une heure supplémentaire et obtient 66,3 g de produit attendu.
R
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