KR900005681B1 - 2-티오펜 아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-티오펜 아세트산 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 2-티오펜 아세트산의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R은 1 내지 4탄소원자의 알킬기를 나타내고, R1, R2및 R3은 같거나 다르며 각각 수소원자, 1 내지 4탄소원자의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 이들 화합물들은 특히 항소염 화합물로 약제화합물의 제조에 사용할 수 있는 중간 생성물들이다. 본 발명에 의해 얻어지는 화합물들로부터 출발하여 제조할 수 있는 최종 생성물들은 특히 프랑스 특허 제2,068,425호에 기재되어 있다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물들의 여러 가지 제조방법은 이미 공지되어 있다. 다음 방법은 다음의 참고문헌 중에 기재되어 있다(M. BERCOT-VATTERONI 등. Bull. Soc. Chim. France 1961 p 1820):
Figure kpo00002
다음 방법은 다음의 참고문헌 중에 기재되어 있다[FCLEMENCE 등 Eur. J. Med. Chem. 1974(9) 390].:
Figure kpo00003
다음 방법은 사가미(SAGAMI)사의 명의로 프랑스 특허출원 제2,398,068호에 기재되어 있다.
Figure kpo00004
여기서 R1=수소원자 또는 저급알킬기, Hal=할로겐원자. R2=수소원자, 탄화수소기 또는 할로겐원자.
이들 방법들은 티오펜 또는 치환된 티오펜으로부터 출발하여 적어도 4단계로 구성되어 있다.
3단계의 구조식(Ⅰ)의 유도체의 신극의 제조방법은 티에닐 고리 상에 치환이 가능하게 티에닐-2-아세트산의 에스테르로부터 출발시켜 수행한다. 특히 티에닐 아세트산은 항생 제제, 특히 세팔로스포린의 합성에 사용된다. 티에닐-2-아세트산으로부터 유래한 산의 에스테르는 경제적 가격으로 대량으로 구입할 수 있다.
이들 출발물질들은 통상적인 에스테르화 방법에 의해 대응하는 산으로부터 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 구조식(AIK1)2CO3의 알킬 카본에이트를 강염기의 존재 하에 다음 구조식(Ⅱ)의 에스테르와 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻고 이것을 다시 강염기의 존재 하에 구조식 R-X의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻고 이 화합물을 탈카르보알콕시화 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 의도하는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다:
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 식들에서 R, R1, R2및 R3은 상기 기재된 바와 같고, AIK1및 AIK2는 1 내지 4탄소원자의 알킬기를 나타내고, X는 R기의 작용유도체 또는 작용유도체 등가물을 나타낸다.
치환기 R, R1, R2및 R3으로 나타낼 수 있는 것들에는 저급알킬기, 예로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 이차 부틸기 또는 3차-부틸기가 있다. R1, R2및 R3치환기들은 똑같이 할로겐 원자, 예로서 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 나타낼 수 있다.
AIK1및 AIK2는 R1내지 R3기에 대해 상기 기재한 기들 중 하나일 수 있다.
구조식(Ⅱ)의 출발물질은 대응하는 산으로부터 출발하는 통상적인 방법들에 따라 제조할 수 있으며 이러한 방법은 프랑스 특허 2,377,398호에 기재되어 있다.
구조식(Ⅱ)의 화합물상에 알킬 카본에이트를 반응시키는 것은 알칼리금속 알콕시화물과 같은 강염기, 바람직하게는 무수 에탄올에 나트륨을 부가시켜 그 자체 내에서 제조한 에톡시화 나트륨의 존재 하에 수행할 수 있다. 3차-부톡시화 나트륨 또는 칼륨염도 사용할 수 있다. 그러나, 수소화나트륨 또는 다른 수소화알칼리금속과 같은 다른 강염기도 또한 사용할 수 있다. 이 반응은 통상적인 조건 하에서 상 전이에 의해서 똑같이 수행할 수 있다.
알칼리금속 알콕시화물을 사용할 때 이 반응은 알콜에 의해 구성된 매질 중에서 수행할 수 있다. 매질 중에 나타난 과량의 알콜을 축출하기 위해 똑같이 사용할 수 있는 예를 들면 톨루엔과 같은 다른 용매의 존재 하에서 똑같이 수행할 수 있다.
다른 성분들의 비율은 이 분야에 숙련된 자에게 알려진 방법에 따라 달리할 수 있다. 예를 들면 나트륨의 양은 염기로서 알콕시화 나트륨을 사용할 때 구조식(Ⅱ)의 에스테르에 대한 비율로 1 내지 1.5등량에서 달리할 수 있다.
마찬가지로 온도 및 반응시간도 달라질 수 있다. 반응시간은 약 2 내지 8시간일 수 있다. 온도는 대략 90내지 135°(톨루엔 또는 크실렌의 환류온도)에서 달라질 수 있다. 최종적으로 구조식(AIK1)2CO3의 탄산염은 여러 가지 비율로 사용된다.
R1, R2및 R3이 각각 수소원자를 나타내고 AIK1및 AIK2가 각각 에틸기를 나타내는 구조식(Ⅲ)의 화합물들은 J. A. C. S. 68, 1934(1946)의 문헌에 그 제조방법이 기재되어 있다.
구조식(Ⅲ)의 화합물을 구조식(Ⅳ)의 화합물로 전환시키는 것은 상기한 것과 동일한 그룹으로부터 선택할 수 있는 강염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 이 방법은 그 자체로 제조되는 에톡시화 나트륨의 존재 하에 상기한 바와 같이 바람직하게 수행한다. 이 방법은 톨루엔과 같은 다른 용매의 존재 하에 바람직하게 수행한다. 이 방법은 톨루엔과 같은 다른 용매의 존재하에 바람직하게 수행한다. 이 방법은 똑같이 상 전이반응을 이용하여 진행시킬 수 있다.
RX 유도체는 염화물, 브롬화물, 요오드화물과 같은 할로겐화 알킬로 나타낼 수 있다. 마찬가지로 RX는 구조식 R2SO4의 황산알킬로 나타낼 수 있다(그러면 X는 SO4의 부분적-분자를 나타낸다). RX 유도체는 마찬가지로 알킬화의 다른 유도체를 나타낼 수 있으며, X기는 유기화학에서 공지된 작용유도체 또는 작용유도체 등가물을 나타낸다.
전술한 바와 같이, 상기 반응은 여러 가지 조건의 온도, 반응시간 또는 반응물의 특정양 하에서 진행시킬 수 있다. 예를 들면 구조식(Ⅲ)의 화합물의 몰당 화합물 RX의 1 내지 1.5몰을 사용할 수 있다. 반응시간은 예를 들어 30분 내지 3시간일 수 있고 온도는 바람직하게 50 및 100℃ 사이, 바람직하게 50 및 80℃ 사이에서 수행된다.
제조를 실행하는 바람직한 방법에 있어, 이 방법은 알킬화 반응이 수행되는 톨루엔과 같은 용매에 의해 에탄올을 제거한 후 에톡시화 나트륨의 존재 하에 수행된다.
구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것은 우선 기대하는 산의 염을 얻기 위해 알칼리성 염기를 사용하여 처리한 다음, 산을 부가시켜 그 산을 분리함으로써 수행한다. 첫번째 과정은 수용액 또는 수용액 및 수용액 혼합성 용매의 혼합물 중에서 수행한다. 사용된 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급알콜이 바람직하다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨은 알칼리성 염기로서 바람직하게 사용된다. 온도는 바람직하게 20℃ 및 환류온도 사이, 더욱 바람직하게는 50℃ 및 환류온도 사이이다. 반응시간은 2시간 및 15시간 사이이다.
최종적으로 산성화는 바람직하게 진한 염산을 가지고 수행한다. 반응은 바람직하게 톨루엔과 같은 유기용매의 부가와 함께 수행되며; 이 방법은 주위온도 및 용매의 환류온도 사이의 온도에서 수행한다.
특히 본 발명은 다음 구조식(Ⅱ')의 티에닐 아세트산 에스테르로부터 출발시켜 이미 기재한 바와 같이 수행하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기 식에서, R 및 AIK2는 상기에 기재된 바와 같다. R이 메틸기 또는 에틸기인 식 RX의 화합물, 특히 R이 메틸기인 식 RX의 화합물이 사용된다.
상기한 바와 같이 본 발명이 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물로 제조한 다음 이것을 구조식(Ⅳ)의 화합물로 제조하고 최종적으로 구조식(Ⅰ)의 화합물로 제조하는 3단계로 구성된 방법에 관한 것이면, 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 강염기의 존재 하에 식 R-X의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻고 이것을 탈 카르보알콕시화 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 의도하는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 두 단계의 방법은 특히 본 발명을 구성한다:
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기 식에서, R, R1, R2, R3, AIK1, AIK2는 상기한 바와 같고 X는 R기의 작용유도체 또는 작용유도체의 등가물을 나타낸다.
마찬가지로 다음 구조식(Ⅲ')의 화합물들을 상기한 바와 같이 다음 구조식(Ⅳ')의 화합물들로 전환시키고 이것으로부터 상기한 구조식(Ⅰ')의 화합물들을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법에 적용한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
본 발명은 또한 AIK2가 에틸기를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 화합물과 에틸 카본에이트로부터 출발하여 수행하는 방법임을 특징으로 하는 상기에 기재된 바와 같은 3단계의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법에 있어 사용한 강염기는 바람직하게 에톡시화 나트륨이다. 더욱이 식 RX의 화합물로서 바람직하게는 황산알킬, 더욱 바람직하게는 황산메틸이 사용된다.
최종적으로 본 발명에 따른 방법은 α-메틸 2-티오펜 아세트산을 제조하기 위한 다음의 바람직한 조건 하에서 수행한다:그 방법은 에틸 카본에이트를 에톡시화 나트륨의 존재 하에 에틸 티에닐-2-아세테이트와 반응시켜 에틸 티에닐-2-말론에이트를 얻고 이것을 황산메틸과 반응시켜 에틸 티에닐-2-메틸 말론에이트를 얻고 이것을 수산화나트륨과 반응시킨 다음 염산과 반응시켜 원하는 생성물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기한 구조식(Ⅰ)의 화합물들을 제조하기 위해 필요한 신규의 공업적 화합물로서의 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물에 관한 것이다:
Figure kpo00014
상기 구조식에서 R, R1, R2, R3, AIK1및 AIK2는 상기 기재된 바와 같다.
더욱 자세하게 본 발명은 상기한 구조식(Ⅰ')의 화합물들의 제조에 필요한 공업적 화합물로서 다음 구조식(Ⅳ')의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00015
상기 구조식에서 R, AIK2및 AIK1은 상기 기재된 바와 같다. 최종적으로 본 발명은 α-메틸 2-티오펜 아세트산, 에틸 티에닐-2-메틸 말론에이트의 제조에 필요한 신규의 공업적 화합물들에 관한 것이다.
다음 실시예는 어떤 경로로든 그 범위들을 제한시키지 않고 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
[실시예 1]
α-메틸 2-티오펜 아세트산
단계 A:에틸 티에닐-2-말론에이트
255cc 무수에탄올 및 16.5g의 나트륨을 질소분위기 아래서 혼합한다. 용해될 때까지 에탄올을 환류시킨 다음 그 결과물을 감압하에서 건조 농축시켜 에탄올을 제거시킨다. 150cc 에틸 카본에이트를 100℃에서 에톡시화 나트륨에 부가하고 10분 동안 90 내지 95℃의 온도를 유지한 다음 100g의 에틸 티에닐-2-아세테이트 및 100cc 톨루엔을 가한다. 온도를 105℃로 상승시키고 약 2시간 내에 120cc의 톨루엔-에탄올-에틸 카본에이트 혼합물을 증류 제거한다. 온도를 2시간 동안 105℃에서 더 유지시키고 20℃로 냉각시킨 다음 그 생성물을 순수한 22° Be 염산 80cc가 함유된 600cc 빙수에 조금씩 따른다. 경사 분리 후 수용액상을 톨루엔으로 재추출하고 합해진 톨루엔 상을 물로 세척한다. 톨루엔 용액을 감압하에서 농축시킨다. 기대하는 조생성물을 얻고 이것을 2mmHg의 압력하에서 증류한다. 134.4g의 기대하는 생성물을 제조한다. Eb2=118-120℃
단계 B:에틸 티에닐-2-메틸 말론에이트
10.45g 나트륨을 160cc 무수에탄올에 질소분위기하에서 부가한다. 45분 동안 환류시키고 60cc 에탄올을 증류 제거한다. 300cc 톨루엔을 부가한다. 혼합물을 연속 교반하여 환류 가열하고 에탄올을 톨루엔을 첨가하여 일정부피로 증류 제거한다. 250cc 톨루엔을 가하고 약 250cc의 에탄올-톨루엔 혼합물을 회수한다.
이것을 25℃로 냉각시키고 100g 에틸 티에닐-2-말론에이트 및 200cc 톨루엔을 부가한다. 20분간 교반을 계속한다. 150cc의 톨루엔-에탄올 혼합물을 감압하에서 증류 제거한 다음 100cc 톨루엔을 질소분위기하에서 부가시킨다. 이것을 70℃로 가열하고 60.9g의 황산 디메틸을 30분 동안 부가한다. 45분간 80℃로 온도를 45분 동안 유지하고 20-25℃로 냉각시킨 다음 200cc 증류수를 부가한다. 15분간 교반 후 혼합물을 경사 분리하고 톨루엔상을 5% 22° Be 염산이 함유된 100cc 물로 세척하고 그 다음 100cc 증류수로 4회 세척한다. 450cc 톨루엔을 감압하에서 증류제거하고 농축물을 1시간 동안 15-20mmHg의 압력하에서 70℃에서 방치시키면, 105g의 기대하는 생성물을 얻는다.
단계 C:α-메틸 2-티오펜 아세트산
100g의 에틸 티에닐-2-메틸 말론에이트 및 200cc 에탄올을 400cc의 증류수에 62.6g의 수산화나트륨을 용해시킨 용액을 첨가한다. 얻어진 것을 4시간 동안 50℃하에 두고 300cc의 에탄올-수용액 혼합물을 감압하에서 증류 제거하는 반면 온도를 50℃ 이하에 유지시킨다. 이것을 질소분위기하에 두고 200cc 톨루엔 및 140cc 22° Be 염산을 연속 첨가한다. 얻어진 것을 1시간 30분 동안 환류시킨 다음 20℃로 냉각시킨다. 경사 분리 후 톨루엔상을 50cc 물로 수차 세척하고 감압하에서 180cc 톨루엔을 증류 제거시켜 농축시킨다. 용매물(Solvate)을 15-20mmHg의 압력하에 1시간동안 70℃에서 농축물로부터 분리해낸다. 58.8g의 기대하는 생성물을 얻는다.
[실시예 2]
티에닐-2-부티르산
단계 A:에틸 티에닐-2-에틸 말론에이트
12.54g의 나트륨을 192cc 무수에탄올에 도입시킨다. 45분간 환류시킨 다음 72cc 에탄올을 증류 제거한다. 360cc 톨루엔을 가한다. 얻어진 것을 환류 가열하여 톨루엔을 부가시켜 일정량으로 에탄올을 증류해낸다. 300cc 톨루엔을 가하고 등일분절의 톨루엔-에탄올 혼합물을 회수한다. 이것을 20℃로 냉각시키고 120g의 에틸 티에닐-2-말론에이트 및 240cc 톨루엔을 가한다. 20분간 교반 후 180cc의 톨루엔-에탄올 혼합물을 감압하에서 증류 제거하고 120cc 톨루엔을 질소분위기하에서 부가시킨다.
이것을 75℃로 가열하고 99.3g의 황산디에틸을 30분 동안 첨가한다. 이것을 1시간동안 환류시키고 20-25℃로 냉각시킨 다음 240cc 증류수를 가한다. 15분간 교반하고 경사분리하고 톨루엔상을 5% 22° Be 염산을 함유하는 120cc 증류수로 세척하고 120cc 수용액으로 4회 세척한다. 톨루엔상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 용매물을 1시간 동안 70℃에서 15-20mmHg의 압력하에 농축물로부터 분해시킨다. 145.6g의 기대하는 생성물을 얻는다. 이 생성물을 0.5mmHg의 압력하에 증류시켜 정제한다. 113g의 증류생성물을 95-120℃의 온도에서 회수한다.
단계 B:티에닐-2-부티르산
400cc 증류수에 용해된 62.6g의 수산화나트륨의 혼합물을 전체적으로 용해될 때까지 질소분위기하에서 교반한 다음 105.4g의 메틸 티에닐-2-에틸 말론에이트 및 200cc 에탄올을 가한다. 얻어진 것을 4시간동안 50℃하에 두고 300cc의 에탄올-수용액 혼합물을 약 50℃의 온도에서 20mmHg의 압력하에 증류 제거한다. 200cc의 톨루엔 및 그 다음 140cc 22° Be 염산을 질소분위기하에서 부가시킨다. 얻어진 것을 1시간 30분 동안 환류시키고 20℃로 냉각시키고 경사 분리한 다음 수용액상을 50cc 톨루엔으로 추출하고 톨루엔상을 50cc 물로 수회 세척한다. 톨루엔상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 70℃에서 15 내지 20mmHg의 압력하에 건조 농축시킨다. 한시간 더 이런 조건 하에 둔 후 66.3g의 기대하는 생성물을 얻는다.

Claims (8)

  1. 구조식(AIK1)2CO3의 알킬 카보네이트를 강염기의 존재 하에 다음 구조식(Ⅱ)의 에스테르와 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻고 이것을 다시 강염기의 존재 하에 다음 구조식 R-X의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻고 이 화합물을 탈 카르보 알콕시화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 2-티오펜 아세트산 유도체들의 제조방법:
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기 구조식에서 R은 1 내지 4탄소원자의 알킬기를 나타내고, 같거나 또는 서로 다른 R1, R2및 R3은 각각 수소원자, 1 내지 4탄소원자의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, AIK1및 AIK2는 각각 1 내지 4탄소원자의 알킬기를 나타내고, X는 R기의 작용유도체 또는 작용유도체 등가물을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어, 출발물질이 다음 구조식(Ⅱ')의 티에닐 아세트산의 에스테르이고 원하는 생성물이 다음 구조식(Ⅰ')의 생성물임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기 구조식에서 R 및 AIK2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1 또는 2항에 있어, R이 메틸 또는 에틸기를 나타내는 구조식 RX의 화합물이 사용되어, R이 메틸 또는 에틸기를 나타내는 상기 구조식(Ⅰ')의 생성물이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어, R이 메틸기를 나타내는 구조식 RX의 화합물이 사용되어, R이 메틸기를 나타내는, 상기 구조식(Ⅰ')의 생성물이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어, AIK2가 에틸기를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 화합물 및 에틸 카본에이트가 출발물질임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어, 사용되는 강염기는 에톡시화 나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어, 구조식 RX의 화합물이 황산알킬임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어, 에톡시화 나트륨의 존재 하에 에틸 카보네이트를 에틸 티에닐-2-아세테이트와 반응시켜 에틸 티에닐-2-말론에이트를 얻고 그것을 황산메틸과 반응시켜 에틸 티에닐-2-메틸말론에이트를 얻고 이어서 이것을 수산화나트륨과 반응시킨 후 다시 염산과 반응시켜 α-메틸-2-티오펜 아세트산을 얻음을 특징으로 하는 방법.
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