JPH0725790B2 - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents
ステロイド誘導体の製造方法Info
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- JPH0725790B2 JPH0725790B2 JP61022185A JP2218586A JPH0725790B2 JP H0725790 B2 JPH0725790 B2 JP H0725790B2 JP 61022185 A JP61022185 A JP 61022185A JP 2218586 A JP2218586 A JP 2218586A JP H0725790 B2 JPH0725790 B2 JP H0725790B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cholesta
- trien
- reaction
- mol
- yield
- Prior art date
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はステロイド誘導体の製造方法に関する。更に詳
しくは、式（Ｉ） で示されるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン
（Ｉ）に式（II） で示される酢酸イソプロペニル（II）を酸触媒の存在下
で反応させて、式（III） で示されるコレスタ−1,3,5,7−テトラエン−３−イル
アセテート（III）を得、これを還元することによる式
（IV） で示されるコレスタ−1,5,7−トリエン−３−オール（I
V）の製造方法に関する。
しくは、式（Ｉ） で示されるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン
（Ｉ）に式（II） で示される酢酸イソプロペニル（II）を酸触媒の存在下
で反応させて、式（III） で示されるコレスタ−1,3,5,7−テトラエン−３−イル
アセテート（III）を得、これを還元することによる式
（IV） で示されるコレスタ−1,5,7−トリエン−３−オール（I
V）の製造方法に関する。
本発明の製造方法の目的化合物は、１α−ヒドロキシビ
タミンD3を製造する際の重要な中間体である。
タミンD3を製造する際の重要な中間体である。
（従来の技術） 従来、コレスタ−1,5,7−トリエン−３−オール（IV）
はコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン（Ｉ）を塩基
触媒で4,6−ジエンを5,7−ジエンに異性化した後に還元
することにより得られていた〔C.KanekoらによるTetrah
edron,30,2701（1974）およびD.W.GuestらによるJ.Che
m.Soc.,Perkin I,1979,1695〕。この場合の収率は約25
〜40％にすぎず、１α−ヒドロキシビタミンD3の製造を
この工程を経て行う限り全工程の収率はかなり低いもの
にならざるを得ない欠点があつた。
はコレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン（Ｉ）を塩基
触媒で4,6−ジエンを5,7−ジエンに異性化した後に還元
することにより得られていた〔C.KanekoらによるTetrah
edron,30,2701（1974）およびD.W.GuestらによるJ.Che
m.Soc.,Perkin I,1979,1695〕。この場合の収率は約25
〜40％にすぎず、１α−ヒドロキシビタミンD3の製造を
この工程を経て行う限り全工程の収率はかなり低いもの
にならざるを得ない欠点があつた。
（発明が解決しようとする問題点） 従つて上記した従来技術ではコレスタ−1,5,7−トリエ
ン−３−オール（IV）の合成においては収率が低いこと
から所望量の目的生成物を得るためには大量の出発原料
物質の使用が余儀なくされ、しかも目的生成物の精製分
離には手数がかかるという欠点があることから、収率の
良いコレスタ−1,5,7−トリエン−３−オール（IV）の
製造方法の開発が望まれていたのである。
ン−３−オール（IV）の合成においては収率が低いこと
から所望量の目的生成物を得るためには大量の出発原料
物質の使用が余儀なくされ、しかも目的生成物の精製分
離には手数がかかるという欠点があることから、収率の
良いコレスタ−1,5,7−トリエン−３−オール（IV）の
製造方法の開発が望まれていたのである。
（問題点を解決するための手段） 従つて、化合物（IV）を収率よく合成することができれ
ば１α−ヒドロキシビタミンD3を安価に合成することが
可能になるとの発想の下に、コレステロールにより容易
に得ることができるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−
オン（Ｉ）を酸触媒の存在下で酢酸イソプロペニル（I
I）と反応させると高収率で化合物（III）が得られ、化
合物（III）から化合物（IV）への変換が定量的に進
み、化合物（IV）が収率よく得られることを見出し、本
発明を完成するに至つた。
ば１α−ヒドロキシビタミンD3を安価に合成することが
可能になるとの発想の下に、コレステロールにより容易
に得ることができるコレスタ−1,4,6−トリエン−３−
オン（Ｉ）を酸触媒の存在下で酢酸イソプロペニル（I
I）と反応させると高収率で化合物（III）が得られ、化
合物（III）から化合物（IV）への変換が定量的に進
み、化合物（IV）が収率よく得られることを見出し、本
発明を完成するに至つた。
出発物質である化合物（Ｉ）は安価なコレステロールか
ら容易に得られるため、本発明の方法は工業上もまた経
済上も非常に有利なものである。
ら容易に得られるため、本発明の方法は工業上もまた経
済上も非常に有利なものである。
（発明の作用） 本発明の出発原料であるコレスタ−1,4,6−トリエン−
３−オン（Ｉ）は、例えばコレステロールをDDQ（2,3−
ジクロロ−5,6−ジシアノ−パラベンスキノン）等によ
り酸化することにより得ることができる〔A.B.Turnerに
よるJ.Chem.Soc.,（Ｃ）,1968,2568またはJ.Romoらによ
るJ.Org.Chem.,15,896（1950）〕。またコレスタ−4,6
−ジエン−３−オンをDDQで脱水素することによつても
合成される（Proc.Chem.Soc.,1960,14）。
３−オン（Ｉ）は、例えばコレステロールをDDQ（2,3−
ジクロロ−5,6−ジシアノ−パラベンスキノン）等によ
り酸化することにより得ることができる〔A.B.Turnerに
よるJ.Chem.Soc.,（Ｃ）,1968,2568またはJ.Romoらによ
るJ.Org.Chem.,15,896（1950）〕。またコレスタ−4,6
−ジエン−３−オンをDDQで脱水素することによつても
合成される（Proc.Chem.Soc.,1960,14）。
本発明で用いることができる酸性触媒としては、パラト
ルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸等の有機酸、
または塩酸、硫酸および酸性硫酸カリウム等の無機酸が
あり出発原料（Ｉ）に対して0.1乃至10倍モルの量で使
用される。
ルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸等の有機酸、
または塩酸、硫酸および酸性硫酸カリウム等の無機酸が
あり出発原料（Ｉ）に対して0.1乃至10倍モルの量で使
用される。
酢酸イソプロペニル（II）は、コレスタ−1,4,6−トリ
エン−３−オン（Ｉ）に対して１乃至100倍モル、好ま
しくは10乃至50倍モルの範囲で使用される。
エン−３−オン（Ｉ）に対して１乃至100倍モル、好ま
しくは10乃至50倍モルの範囲で使用される。
本発明の反応は酢酸イソプロペニルを過剰量使用して溶
媒としてもよいし、また酢酸ブチル、トルエン等の一般
に反応に使用される有機溶媒を共存させても良い。反応
温度は特に限定されないが一般にその溶媒の還流温度で
反応は円滑に進行する。
媒としてもよいし、また酢酸ブチル、トルエン等の一般
に反応に使用される有機溶媒を共存させても良い。反応
温度は特に限定されないが一般にその溶媒の還流温度で
反応は円滑に進行する。
この反応液を中性にして乾燥させた後に濃縮物とし還元
反応に付す。本発明で使用することができる還元剤の例
としては、リチウムアルミニウムハイドライド（LiAl
H4）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ
素カルシウム（Ca（BH4）２）、水素化ホウ素亜鉛（Zn
（BH4）２）等の金属水素化合物があげられる。中でもC
a（BH4）２が好ましいものである。また反応はエーテル
のような有機溶媒中で行なう。反応温度は−５℃〜５℃
が好ましい。
反応に付す。本発明で使用することができる還元剤の例
としては、リチウムアルミニウムハイドライド（LiAl
H4）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ
素カルシウム（Ca（BH4）２）、水素化ホウ素亜鉛（Zn
（BH4）２）等の金属水素化合物があげられる。中でもC
a（BH4）２が好ましいものである。また反応はエーテル
のような有機溶媒中で行なう。反応温度は−５℃〜５℃
が好ましい。
本発明の目的化合物は、還元反応終了後に反応混合物か
ら溶媒を留去し、残留物を結晶化せしめることにより得
ることができる。
ら溶媒を留去し、残留物を結晶化せしめることにより得
ることができる。
このようにして、本発明の方法ではコレスタ−1,4,6−
トリエン−３−オン（Ｉ）を出発原料としてコレスタ−
1,5,7−トリエン−３−オールが50％以上の好収率で得
られ、上記した公知方法に比較してその収率の向上には
著しいものがある。
トリエン−３−オン（Ｉ）を出発原料としてコレスタ−
1,5,7−トリエン−３−オールが50％以上の好収率で得
られ、上記した公知方法に比較してその収率の向上には
著しいものがある。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発
明の範囲はこれに限定されるものではない。
明の範囲はこれに限定されるものではない。
（実施例） 実施例 １ コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン（Ｉ）38g（0.1
モル）およびパラトルエンスルホン酸17g（0.1モル）に
酢酸イソプロペニル400g（４モル）を加え、３時間加熱
還流した。反応液を中性になるまでよく水洗し、ついで
硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた濃縮物のエーテル
溶液600mlを−５〜−10℃で還元剤溶液（この溶液は塩
化カルシウム90gをメタノール1,500mlに溶かし、−５〜
−10℃に冷却後、これに水素化ホウ素ナトリウム45gの
エタノール溶液2,000mlを滴下し、反応液を−５〜−10
℃で60分間撹拌して得た）に滴下後、０℃で６時間撹拌
した。反応終了後50％酢酸を加え、生成した沈殿を溶解
しエーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、重ソウ水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエーテル
を留去した。残渣をアセトンから結晶化し、コレスタ−
1,5,7−トリエン−３−オール（IV）を23.9g得た。融点
126〜127℃。収率は63％であつた。
モル）およびパラトルエンスルホン酸17g（0.1モル）に
酢酸イソプロペニル400g（４モル）を加え、３時間加熱
還流した。反応液を中性になるまでよく水洗し、ついで
硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた濃縮物のエーテル
溶液600mlを−５〜−10℃で還元剤溶液（この溶液は塩
化カルシウム90gをメタノール1,500mlに溶かし、−５〜
−10℃に冷却後、これに水素化ホウ素ナトリウム45gの
エタノール溶液2,000mlを滴下し、反応液を−５〜−10
℃で60分間撹拌して得た）に滴下後、０℃で６時間撹拌
した。反応終了後50％酢酸を加え、生成した沈殿を溶解
しエーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、重ソウ水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエーテル
を留去した。残渣をアセトンから結晶化し、コレスタ−
1,5,7−トリエン−３−オール（IV）を23.9g得た。融点
126〜127℃。収率は63％であつた。
実施例 ２ コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン（Ｉ）38g（0.1
モル）およびパラトルエンスルホン酸34g（0.2モル）に
酢酸ブチル200mlを加え、さらに酢酸イソプロペニル200
g（２モル）を添加した後、５時間加熱還流した。反応
終了後、実施例１と同様の処理を行ない、コレスタ−1,
5,7−トリエン−３−オール（IV）を25.2g得た。収率は
66％であつた。
モル）およびパラトルエンスルホン酸34g（0.2モル）に
酢酸ブチル200mlを加え、さらに酢酸イソプロペニル200
g（２モル）を添加した後、５時間加熱還流した。反応
終了後、実施例１と同様の処理を行ない、コレスタ−1,
5,7−トリエン−３−オール（IV）を25.2g得た。収率は
66％であつた。
実施例 ３ コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン（Ｉ）19g（0.05
モル）、メタンスルホン酸4.8g（0.05モル）および酢酸
イソプロペニル200g（２モル）にトルエン200mlを加え
た後、６時間加熱還流した。反応後、実施例１と同様の
処理を行ない、コレスタ−1,5,7−トリエン−３−オー
ル（IV）を11.7g得た。収率は61％であつた。
モル）、メタンスルホン酸4.8g（0.05モル）および酢酸
イソプロペニル200g（２モル）にトルエン200mlを加え
た後、６時間加熱還流した。反応後、実施例１と同様の
処理を行ない、コレスタ−1,5,7−トリエン−３−オー
ル（IV）を11.7g得た。収率は61％であつた。
実施例 ４ コレスタ−1,4,6−トリエン−３−オン（Ｉ）19g（0.05
モル）、酸性硫酸カリウム6.8g（0.05モル）および酢酸
イソプロペニル200g（２モル）に酢酸ブチル200mlを加
え、７時間加熱還流した。反応終了後、実施例１と同様
の処理を行ない、コレスタ−1,5,7−トリエン−３−オ
ール（IV）を11.1g得た。収率は58％であつた。
モル）、酸性硫酸カリウム6.8g（0.05モル）および酢酸
イソプロペニル200g（２モル）に酢酸ブチル200mlを加
え、７時間加熱還流した。反応終了後、実施例１と同様
の処理を行ない、コレスタ−1,5,7−トリエン−３−オ
ール（IV）を11.1g得た。収率は58％であつた。
Claims (1)
- 【請求項１】酸触媒の存在下でコレスタ−1,4,6−トリ
エン−３−オンと酢酸イソプロペニルとを反応させ、得
られたコレスタ−1,3,5,7−テトラエン−３−イルアセ
テートを還元することを特徴とするコレスタ−1,5,7−
トリエン−３−オールの製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61022185A JPH0725790B2 (ja) | 1986-02-05 | 1986-02-05 | ステロイド誘導体の製造方法 |
| US07/008,828 US4723045A (en) | 1986-02-05 | 1987-01-30 | Processes for preparing cholesta-1,5,7-trien-3-ol |
| EP87101461A EP0233543A1 (en) | 1986-02-05 | 1987-02-03 | Processes for preparing cholesta-1,5,7-trien-3-ol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61022185A JPH0725790B2 (ja) | 1986-02-05 | 1986-02-05 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62181294A JPS62181294A (ja) | 1987-08-08 |
| JPH0725790B2 true JPH0725790B2 (ja) | 1995-03-22 |
Family
ID=12075729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61022185A Expired - Fee Related JPH0725790B2 (ja) | 1986-02-05 | 1986-02-05 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4723045A (ja) |
| EP (1) | EP0233543A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0725790B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0755960B2 (ja) * | 1986-11-14 | 1995-06-14 | 日清製粉株式会社 | ステロイド誘導体およびその製造方法 |
| JP2000273099A (ja) * | 1999-03-19 | 2000-10-03 | Kuraray Co Ltd | ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4287129A (en) | 1980-07-28 | 1981-09-01 | Diamond Shamrock Corp. | Synthesis of 1α-hydroxy-7-dehydrosteroids |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS537426B2 (ja) * | 1973-12-03 | 1978-03-17 |
-
1986
- 1986-02-05 JP JP61022185A patent/JPH0725790B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-30 US US07/008,828 patent/US4723045A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-03 EP EP87101461A patent/EP0233543A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4287129A (en) | 1980-07-28 | 1981-09-01 | Diamond Shamrock Corp. | Synthesis of 1α-hydroxy-7-dehydrosteroids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0233543A1 (en) | 1987-08-26 |
| US4723045A (en) | 1988-02-02 |
| JPS62181294A (ja) | 1987-08-08 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |