JP2000273099A - ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 - Google Patents
ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3や、２
β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3などのビタミンＤ誘導体を製造す
るための中間体として有用なステロイド誘導体およびそ
の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
されるハロゲン化物、一般式（ＩＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される
１，４，６−トリエン−３−オン化合物、一般式（Ｉ
Ｖ） 【化３】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ1はアシル基
を表す。）で示される１，３，５，７−テトラエン化合
物および一般式（Ｖ） 【化４】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ2は水素原子
または水酸基の保護基を表す。）で示される１，５，７
−トリエン化合物。
β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3などのビタミンＤ誘導体を製造す
るための中間体として有用なステロイド誘導体およびそ
の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
されるハロゲン化物、一般式（ＩＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される
１，４，６−トリエン−３−オン化合物、一般式（Ｉ
Ｖ） 【化３】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ1はアシル基
を表す。）で示される１，３，５，７−テトラエン化合
物および一般式（Ｖ） 【化４】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ2は水素原子
または水酸基の保護基を表す。）で示される１，５，７
−トリエン化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はステロイド誘導体の
製造方法、その中間体および中間体の製造方法に関す
る。本発明により提供されるステロイド誘導体は、カル
シウム代謝調節作用や分化誘導作用を有し、骨粗鬆症や
骨軟化症等のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬
または抗腫瘍剤として有効な１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3、２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3などのビタミン
Ｄ誘導体の合成中間体として有用である。
製造方法、その中間体および中間体の製造方法に関す
る。本発明により提供されるステロイド誘導体は、カル
シウム代謝調節作用や分化誘導作用を有し、骨粗鬆症や
骨軟化症等のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬
または抗腫瘍剤として有効な１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3、２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3などのビタミン
Ｄ誘導体の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3、２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3などのビタミンＤ誘導体
およびその合成中間体の製造方法としては、例えば、
２１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４，
６−トリエン−３−オンを１，２−エポキシ化した後、
還元的に開裂させることを特徴とするプレグナン誘導体
の製造方法（特公昭６２−１４５５８号公報参照）、
２５−ヒドロキシコレステロールを２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で
酸化して得られる２５−ヒドロキシコレスタ−１，４，
６−トリエン−３−オンの２５位の水酸基を保護した後
に３位をエノールアセチル化し、得られた化合物を還元
することを特徴とする１α，２５−ジヒドロキシ−７−
デヒドロコレステロールの製造方法（米国特許４２８７
１２９号参照）、１α，２α−エポキシ−２０−メチ
ル−４，６−プレグナジエン−３−オン−２１−オール
の３位を還元し、次いで４，５−エポキシ化してジエポ
キシアルコールに変換した後、３位の水酸基を酸化し、
次いで還元してその立体を反転させ、得られた化合物の
該エポキシ部分を還元的に開裂させ、生じた水酸基を転
位した後に脱離させることにより５，７−ジエンを構築
することを特徴とするプレグナン誘導体の製造方法（特
許第２７３１５４３号公報参照）、２２−ヒドロキシ
−２３，２４−ジノルコラ−１，４，６−トリエン−３
−オンまたは２４−ヒドロキシ−コラ−１，４，６−ト
リエン−３−オンの２２位または２４位の水酸基を保護
した後に３位をエノールアセチル化し、得られた化合物
を還元することを特徴とするステロイド誘導体の製造方
法（特許第２７５０１７５号公報参照）、特許第２７
５０１７５号公報記載の方法で得られるステロイド誘導
体を用いて２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を製造する方法
（特開平７−１１２９９８号公報参照）などが知られて
いる。このうちの方法は側鎖部分の骨格を保有する原
料を用いている。一方、、、、の方法について
は２２位に官能基を導入した原料を用いており、Ａ環お
よびＢ環部分を修飾後、側鎖を導入する方法である。
Ｄ3、２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3などのビタミンＤ誘導体
およびその合成中間体の製造方法としては、例えば、
２１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４，
６−トリエン−３−オンを１，２−エポキシ化した後、
還元的に開裂させることを特徴とするプレグナン誘導体
の製造方法（特公昭６２−１４５５８号公報参照）、
２５−ヒドロキシコレステロールを２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で
酸化して得られる２５−ヒドロキシコレスタ−１，４，
６−トリエン−３−オンの２５位の水酸基を保護した後
に３位をエノールアセチル化し、得られた化合物を還元
することを特徴とする１α，２５−ジヒドロキシ−７−
デヒドロコレステロールの製造方法（米国特許４２８７
１２９号参照）、１α，２α−エポキシ−２０−メチ
ル−４，６−プレグナジエン−３−オン−２１−オール
の３位を還元し、次いで４，５−エポキシ化してジエポ
キシアルコールに変換した後、３位の水酸基を酸化し、
次いで還元してその立体を反転させ、得られた化合物の
該エポキシ部分を還元的に開裂させ、生じた水酸基を転
位した後に脱離させることにより５，７−ジエンを構築
することを特徴とするプレグナン誘導体の製造方法（特
許第２７３１５４３号公報参照）、２２−ヒドロキシ
−２３，２４−ジノルコラ−１，４，６−トリエン−３
−オンまたは２４−ヒドロキシ−コラ−１，４，６−ト
リエン−３−オンの２２位または２４位の水酸基を保護
した後に３位をエノールアセチル化し、得られた化合物
を還元することを特徴とするステロイド誘導体の製造方
法（特許第２７５０１７５号公報参照）、特許第２７
５０１７５号公報記載の方法で得られるステロイド誘導
体を用いて２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を製造する方法
（特開平７−１１２９９８号公報参照）などが知られて
いる。このうちの方法は側鎖部分の骨格を保有する原
料を用いている。一方、、、、の方法について
は２２位に官能基を導入した原料を用いており、Ａ環お
よびＢ環部分を修飾後、側鎖を導入する方法である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の通り、１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２β−（３−ヒドロキ
シプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3などのビタミンＤ誘導体およびその合成中間体の製造
方法は既に知られている。しかしながら、２２位の官能
基として、反応性の置換基であるハロゲン原子を有する
原料を用い、Ａ環およびＢ環部分を修飾後に、側鎖を導
入する方法でビタミンＤ誘導体を製造した例は知られて
いない。一方、２２位に塩素原子を有するステロイド誘
導体を出発原料として、まずＡ環およびＢ環部分を修飾
し、その後２２位の塩素原子をテトラブチルアンモニウ
ムアセテートでアセトキシ基に変換し、続いて加水分解
およびトシル化してトシレート化合物に誘導し、次に、
得られたトシレート化合物をＰｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆ
ｆａｔ酸化によってアルデヒドとした後、Ｗｉｔｔｉｇ
反応を用いて側鎖を導入するという煩雑な工程で７，８
−ジデヒドロデモステロールを合成した例が報告されて
いる（Ｓｃｈｏｅｎａｕｅｒら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎ
ｎ．Ｃｈｅｍ．第６巻、１０３１−１０４２頁（１９８
３年）参照）。また、２２位に塩素原子を有するステロ
イド誘導体を出発原料としてＡ環およびＢ環部分を修飾
した後、塩素原子をより反応性の高いヨウ素原子に変換
し、その後、プレニルブロミドのπ−アリルニッケル錯
体と反応させて７，８−ジデヒドロデモステロールの側
鎖基本骨格を直接導入することを試みているが、これは
成功していない。しかして、本発明の目的は、１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3や、２β−（３−ヒドロ
キシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3などのビタミンＤ誘導体を製造するための中間体と
して有用なステロイド誘導体およびその製造方法を提供
することにある。本発明者らは、２２位にハロゲン原子
を有するステロイド誘導体を出発原料とし、該部分の反
応性を利用して種々の側鎖を導入することができれば、
Ａ環およびＢ環部分を修飾後、側鎖を導入する従来のビ
タミンＤ誘導体およびその合成中間体の製造方法に比
べ、Ａ環およびＢ環部分を修飾する際に水酸基などの官
能基を保護する目的で必要な、保護および脱保護を行う
煩雑な反応工程が不要となり、より簡略化された工程で
種々のビタミンＤ誘導体およびその合成中間体を製造す
ることが可能となると考えて鋭意検討を行い、本発明に
到達した。
５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２β−（３−ヒドロキ
シプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3などのビタミンＤ誘導体およびその合成中間体の製造
方法は既に知られている。しかしながら、２２位の官能
基として、反応性の置換基であるハロゲン原子を有する
原料を用い、Ａ環およびＢ環部分を修飾後に、側鎖を導
入する方法でビタミンＤ誘導体を製造した例は知られて
いない。一方、２２位に塩素原子を有するステロイド誘
導体を出発原料として、まずＡ環およびＢ環部分を修飾
し、その後２２位の塩素原子をテトラブチルアンモニウ
ムアセテートでアセトキシ基に変換し、続いて加水分解
およびトシル化してトシレート化合物に誘導し、次に、
得られたトシレート化合物をＰｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆ
ｆａｔ酸化によってアルデヒドとした後、Ｗｉｔｔｉｇ
反応を用いて側鎖を導入するという煩雑な工程で７，８
−ジデヒドロデモステロールを合成した例が報告されて
いる（Ｓｃｈｏｅｎａｕｅｒら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎ
ｎ．Ｃｈｅｍ．第６巻、１０３１−１０４２頁（１９８
３年）参照）。また、２２位に塩素原子を有するステロ
イド誘導体を出発原料としてＡ環およびＢ環部分を修飾
した後、塩素原子をより反応性の高いヨウ素原子に変換
し、その後、プレニルブロミドのπ−アリルニッケル錯
体と反応させて７，８−ジデヒドロデモステロールの側
鎖基本骨格を直接導入することを試みているが、これは
成功していない。しかして、本発明の目的は、１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3や、２β−（３−ヒドロ
キシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3などのビタミンＤ誘導体を製造するための中間体と
して有用なステロイド誘導体およびその製造方法を提供
することにある。本発明者らは、２２位にハロゲン原子
を有するステロイド誘導体を出発原料とし、該部分の反
応性を利用して種々の側鎖を導入することができれば、
Ａ環およびＢ環部分を修飾後、側鎖を導入する従来のビ
タミンＤ誘導体およびその合成中間体の製造方法に比
べ、Ａ環およびＢ環部分を修飾する際に水酸基などの官
能基を保護する目的で必要な、保護および脱保護を行う
煩雑な反応工程が不要となり、より簡略化された工程で
種々のビタミンＤ誘導体およびその合成中間体を製造す
ることが可能となると考えて鋭意検討を行い、本発明に
到達した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、（１）下記一般式（ＩＩ）
目的は、（１）下記一般式（ＩＩ）
【０００５】
【化４２】
【０００６】（式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を
表す。）で示されるハロゲン化物（以下、ハロゲン化物
（ＩＩ）と略称する）、（２）下記一般式（ＩＩＩ）
表す。）で示されるハロゲン化物（以下、ハロゲン化物
（ＩＩ）と略称する）、（２）下記一般式（ＩＩＩ）
【０００７】
【化４３】
【０００８】（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示される１，４，６−トリエン−３−オン化合物（以
下、１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）
と略称する）、（３）下記一般式（ＩＶ）
で示される１，４，６−トリエン−３−オン化合物（以
下、１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）
と略称する）、（３）下記一般式（ＩＶ）
【０００９】
【化４４】
【００１０】（式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ
1はアシル基を表す。）で示される１，３，５，７−テ
トラエン化合物（以下、１，３，５，７−テトラエン化
合物（ＩＶ）と略称する）、（４）下記一般式（Ｖ）
1はアシル基を表す。）で示される１，３，５，７−テ
トラエン化合物（以下、１，３，５，７−テトラエン化
合物（ＩＶ）と略称する）、（４）下記一般式（Ｖ）
【００１１】
【化４５】
【００１２】（式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ
2は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示され
る１，５，７−トリエン化合物、（５）１，３，５，７
−テトラエン化合物（ＩＶ）を還元することを特徴とす
る一般式（Ｖ−１）
2は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示され
る１，５，７−トリエン化合物、（５）１，３，５，７
−テトラエン化合物（ＩＶ）を還元することを特徴とす
る一般式（Ｖ−１）
【００１３】
【化４６】
【００１４】（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示される３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化
合物（以下、３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン
化合物（Ｖ−１）と略称する）の製造方法、（６）１，
４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）をエノー
ルエステル化することを特徴とする１，３，５，７−テ
トラエン化合物（ＩＶ）の製造方法、（７）ハロゲン化
物（ＩＩ）の７位の水酸基を脱水することを特徴とする
１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）の製
造方法、（８）一般式（Ｉ）
で示される３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化
合物（以下、３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン
化合物（Ｖ−１）と略称する）の製造方法、（６）１，
４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）をエノー
ルエステル化することを特徴とする１，３，５，７−テ
トラエン化合物（ＩＶ）の製造方法、（７）ハロゲン化
物（ＩＩ）の７位の水酸基を脱水することを特徴とする
１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）の製
造方法、（８）一般式（Ｉ）
【００１５】
【化４７】
【００１６】（式中、Ｒは有機スルホニルオキシ基を表
す。）で示されるスルホネート化合物（以下、スルホネ
ート化合物（Ｉ）と略称する）を臭素化剤またはヨウ素
化剤と反応させることを特徴とするハロゲン化物（Ｉ
Ｉ）の製造方法、（９）スルホネート化合物（Ｉ）を臭
素化剤またはヨウ素化剤と反応させることによりハロゲ
ン化物（ＩＩ）を得、得られたハロゲン化物（ＩＩ）の
７位の水酸基を脱水することにより１，４，６−トリエ
ン−３−オン化合物（ＩＩＩ）を得、得られた１，４，
６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）をエノールエ
ステル化することにより１，３，５，７−テトラエン化
合物（ＩＶ）を得、得られた１，３，５，７−テトラエ
ン化合物（ＩＶ）を還元することにより３β−ヒドロキ
シ−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）を得、得ら
れた３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物
（Ｖ−１）の３位の水酸基を保護することにより一般式
（Ｖ−２）
す。）で示されるスルホネート化合物（以下、スルホネ
ート化合物（Ｉ）と略称する）を臭素化剤またはヨウ素
化剤と反応させることを特徴とするハロゲン化物（Ｉ
Ｉ）の製造方法、（９）スルホネート化合物（Ｉ）を臭
素化剤またはヨウ素化剤と反応させることによりハロゲ
ン化物（ＩＩ）を得、得られたハロゲン化物（ＩＩ）の
７位の水酸基を脱水することにより１，４，６−トリエ
ン−３−オン化合物（ＩＩＩ）を得、得られた１，４，
６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）をエノールエ
ステル化することにより１，３，５，７−テトラエン化
合物（ＩＶ）を得、得られた１，３，５，７−テトラエ
ン化合物（ＩＶ）を還元することにより３β−ヒドロキ
シ−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）を得、得ら
れた３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物
（Ｖ−１）の３位の水酸基を保護することにより一般式
（Ｖ−２）
【００１７】
【化４８】
【００１８】（式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ
22は水酸基の保護基を表す。）で示される１，５，７−
トリエン化合物（以下、１，５，７−トリエン化合物
（Ｖ−２）と略称する）を得、得られた１，５，７−ト
リエン化合物（Ｖ−２）を、銅化合物の存在下、一般式
（ＶＩ）
22は水酸基の保護基を表す。）で示される１，５，７−
トリエン化合物（以下、１，５，７−トリエン化合物
（Ｖ−２）と略称する）を得、得られた１，５，７−ト
リエン化合物（Ｖ−２）を、銅化合物の存在下、一般式
（ＶＩ）
【００１９】
【化４９】
【００２０】（式中、ｗは０または１を表し、ｘは０、
１または２を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子
またはアルキル基を表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は
水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキ
ル基を表し、ここでＲ3とＲ5、Ｒ4とＲ6またはＲ5とＲ7
は一緒になって単結合を表してもよく、Ｒ11は水素原
子、トリフルオロメチル基、シクロアルキル基または保
護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表
し、Ｒ12とＲ13はそれぞれ独立してアルキル基または一
緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレ
ン基を表し、ＭはＬｉまたはＭｇＹを表し、Ｙはハロゲ
ン原子を表す。）で示される有機金属化合物（以下、有
機金属化合物（ＶＩ）と略称する）と反応させることに
より一般式（ＶＩＩ）
１または２を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子
またはアルキル基を表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は
水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキ
ル基を表し、ここでＲ3とＲ5、Ｒ4とＲ6またはＲ5とＲ7
は一緒になって単結合を表してもよく、Ｒ11は水素原
子、トリフルオロメチル基、シクロアルキル基または保
護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表
し、Ｒ12とＲ13はそれぞれ独立してアルキル基または一
緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレ
ン基を表し、ＭはＬｉまたはＭｇＹを表し、Ｙはハロゲ
ン原子を表す。）で示される有機金属化合物（以下、有
機金属化合物（ＶＩ）と略称する）と反応させることに
より一般式（ＶＩＩ）
【００２１】
【化５０】
【００２２】（式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｗおよびｘ
は前記定義のとおりである。）で示されるアセタール化
合物（以下、アセタール化合物（ＶＩＩ）と略称する）
を得、得られたアセタール化合物（ＶＩＩ）のアセター
ル部分を脱保護することにより一般式（ＶＩＩＩ）
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｗおよびｘ
は前記定義のとおりである。）で示されるアセタール化
合物（以下、アセタール化合物（ＶＩＩ）と略称する）
を得、得られたアセタール化合物（ＶＩＩ）のアセター
ル部分を脱保護することにより一般式（ＶＩＩＩ）
【００２３】
【化５１】
【００２４】（式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義の
とおりである。）で示されるケトン化合物（以下、ケト
ン化合物（ＶＩＩＩ）と略称する）を得、得られたケト
ン化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させること
により一般式（ＩＸ）
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義の
とおりである。）で示されるケトン化合物（以下、ケト
ン化合物（ＶＩＩＩ）と略称する）を得、得られたケト
ン化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させること
により一般式（ＩＸ）
【００２５】
【化５２】
【００２６】（式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義の
とおりであり、Ｒ14はアルキル基を表す。）で示される
ヒドロキシ化合物（以下、ヒドロキシ化合物（ＩＸ）と
略称する）を得、得られたヒドロキシ化合物（ＩＸ）を
４―フェニル−１，２，４―トリアゾリン−３，５−ジ
オンと反応させることを特徴とする一般式（Ｘ）
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義の
とおりであり、Ｒ14はアルキル基を表す。）で示される
ヒドロキシ化合物（以下、ヒドロキシ化合物（ＩＸ）と
略称する）を得、得られたヒドロキシ化合物（ＩＸ）を
４―フェニル−１，２，４―トリアゾリン−３，５−ジ
オンと反応させることを特徴とする一般式（Ｘ）
【００２７】
【化５３】
【００２８】（式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、ｗおよびｘは前記
定義のとおりである。）で示されるジエン付加物（以
下、ジエン付加物（Ｘ）と略称する）の製造方法、（１
０）ケトン化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応さ
せることによりヒドロキシ化合物（ＩＸ）を得、得られ
たヒドロキシ化合物（ＩＸ）を４―フェニル−１，２，
４―トリアゾリン−３，５−ジオンと反応させることを
特徴とするジエン付加物（Ｘ）の製造方法、（１１）ケ
トン化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させるこ
とを特徴とするヒドロキシ化合物（ＩＸ）の製造方法、
（１２）１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）を、銅
化合物の存在下、有機金属化合物（ＶＩ）と反応させる
ことによりアセタール化合物（ＶＩＩ）を得、得られた
アセタール化合物（ＶＩＩ）のアセタール部分を脱保護
することを特徴とするケトン化合物（ＶＩＩＩ）の製造
方法、（１３）１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）
を、銅化合物の存在下、有機金属化合物（ＶＩ）と反応
させることを特徴とするアセタール化合物（ＶＩＩ）の
製造方法、および（１４）スルホネート化合物（Ｉ）を
臭素化剤またはヨウ素化剤と反応させることによりハロ
ゲン化物（ＩＩ）を得、得られたハロゲン化物（ＩＩ）
の７位の水酸基を脱水することにより１，４，６−トリ
エン−３−オン化合物（ＩＩＩ）を得、得られた１，
４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）をエノー
ルエステル化することにより１，３，５，７−テトラエ
ン化合物（ＩＶ）を得、得られた１，３，５，７−テト
ラエン化合物（ＩＶ）を還元することにより３β−ヒド
ロキシ−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）を得、
得られた３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合
物（Ｖ−１）の３位の水酸基を保護することを特徴とす
る１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）の製造方法を
提供することにより達成される。
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、ｗおよびｘは前記
定義のとおりである。）で示されるジエン付加物（以
下、ジエン付加物（Ｘ）と略称する）の製造方法、（１
０）ケトン化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応さ
せることによりヒドロキシ化合物（ＩＸ）を得、得られ
たヒドロキシ化合物（ＩＸ）を４―フェニル−１，２，
４―トリアゾリン−３，５−ジオンと反応させることを
特徴とするジエン付加物（Ｘ）の製造方法、（１１）ケ
トン化合物（ＶＩＩＩ）をアルキル化剤と反応させるこ
とを特徴とするヒドロキシ化合物（ＩＸ）の製造方法、
（１２）１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）を、銅
化合物の存在下、有機金属化合物（ＶＩ）と反応させる
ことによりアセタール化合物（ＶＩＩ）を得、得られた
アセタール化合物（ＶＩＩ）のアセタール部分を脱保護
することを特徴とするケトン化合物（ＶＩＩＩ）の製造
方法、（１３）１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）
を、銅化合物の存在下、有機金属化合物（ＶＩ）と反応
させることを特徴とするアセタール化合物（ＶＩＩ）の
製造方法、および（１４）スルホネート化合物（Ｉ）を
臭素化剤またはヨウ素化剤と反応させることによりハロ
ゲン化物（ＩＩ）を得、得られたハロゲン化物（ＩＩ）
の７位の水酸基を脱水することにより１，４，６−トリ
エン−３−オン化合物（ＩＩＩ）を得、得られた１，
４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）をエノー
ルエステル化することにより１，３，５，７−テトラエ
ン化合物（ＩＶ）を得、得られた１，３，５，７−テト
ラエン化合物（ＩＶ）を還元することにより３β−ヒド
ロキシ−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）を得、
得られた３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合
物（Ｖ−１）の３位の水酸基を保護することを特徴とす
る１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）の製造方法を
提供することにより達成される。
【００２９】
【発明の実施の形態】Ｒが表す有機スルホニルオキシ基
としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンス
ルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基などが
挙げられる。
としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンス
ルホニルオキシ基、ベンジルスルホニルオキシ基などが
挙げられる。
【００３０】Ｙが表すハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００３１】Ｒ1が表すアシル基としては、アセチル
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基な
どが挙げられる。
基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基な
どが挙げられる。
【００３２】Ｒ2およびＲ22が表す水酸基の保護基とし
ては、水酸基の保護基として通常知られている保護基で
あれば特に制限はなく、例えばトリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ-ブ
チルジメチルシリル基、ｔ-ブチルジフェニルシリル基
などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基などの１−（ア
ルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テト
ラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル
基；ｔ-ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラ
メトキシベンジル基などのアラルキル基；パラメトキシ
フェニル基などのアリール基；アセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などのアシ
ル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基などが挙げられる。
ては、水酸基の保護基として通常知られている保護基で
あれば特に制限はなく、例えばトリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ-ブ
チルジメチルシリル基、ｔ-ブチルジフェニルシリル基
などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基などの１−（ア
ルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テト
ラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル
基；ｔ-ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラ
メトキシベンジル基などのアラルキル基；パラメトキシ
フェニル基などのアリール基；アセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基などのアシ
ル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基などが挙げられる。
【００３３】Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が表す保護され
た水酸基としては、Ｒ2およびＲ22が表す水酸基の保護
基で保護された水酸基などが挙げられる。
た水酸基としては、Ｒ2およびＲ22が表す水酸基の保護
基で保護された水酸基などが挙げられる。
【００３４】Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が表すアルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ペンチル基、へキシル基などが
挙げられる。
10、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が表すアルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ペンチル基、へキシル基などが
挙げられる。
【００３５】Ｒ11が表すアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げ
られる。これらのアルキル基は、Ｒ2およびＲ22が表す
水酸基の保護基で保護された水酸基で置換されていても
よい。
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げ
られる。これらのアルキル基は、Ｒ2およびＲ22が表す
水酸基の保護基で保護された水酸基で置換されていても
よい。
【００３６】Ｒ11が表すシクロアルキル基としては、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などが挙げられる。
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００３７】Ｒ12とＲ13が一緒になって表すアルキル基
で置換されていてもよいアルキレン基としては、エチレ
ン基、メチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン
基、１，２−ジメチルエチレン基、トリメチレン基、１
−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、
２，２−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメチルト
リメチレン基などが挙げられる。
で置換されていてもよいアルキレン基としては、エチレ
ン基、メチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン
基、１，２−ジメチルエチレン基、トリメチレン基、１
−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、
２，２−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメチルト
リメチレン基などが挙げられる。
【００３８】以下、各工程について説明する。
【００３９】工程１：スルホネート化合物（Ｉ）を臭素
化剤またはヨウ素化剤と反応させることによるハロゲン
化物（ＩＩ）の製造
化剤またはヨウ素化剤と反応させることによるハロゲン
化物（ＩＩ）の製造
【００４０】臭素化剤またはヨウ素化剤としては、例え
ば臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム、ヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウムなどの
アルカリ金属臭素化物またはアルカリ金属ヨウ素化物な
どが挙げられる。臭素化剤またはヨウ素化剤の使用量
は、スルホネート化合物（Ｉ）１モルに対して１〜１０
モルの範囲が好ましい。
ば臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム、ヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウムなどの
アルカリ金属臭素化物またはアルカリ金属ヨウ素化物な
どが挙げられる。臭素化剤またはヨウ素化剤の使用量
は、スルホネート化合物（Ｉ）１モルに対して１〜１０
モルの範囲が好ましい。
【００４１】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
い限り特に制限はなく、例えばアセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；メタ
ノール、エタノールなどのアルコール；ジメチルホルム
アミドなどのアミドが挙げられる。溶媒の使用量はスル
ホネート化合物（Ｉ）に対して５〜２００重量倍の範囲
が好ましい。
い。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
い限り特に制限はなく、例えばアセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；メタ
ノール、エタノールなどのアルコール；ジメチルホルム
アミドなどのアミドが挙げられる。溶媒の使用量はスル
ホネート化合物（Ｉ）に対して５〜２００重量倍の範囲
が好ましい。
【００４２】反応温度は０〜１００℃の範囲が好まし
い。反応時間は通常１〜１０時間の範囲である。
い。反応時間は通常１〜１０時間の範囲である。
【００４３】反応は、スルホネート化合物（Ｉ）を溶媒
と混合して溶解し、この溶液に臭素化剤またはヨウ素化
剤を加え、所定温度で撹拌することにより行うのが好ま
しい。
と混合して溶解し、この溶液に臭素化剤またはヨウ素化
剤を加え、所定温度で撹拌することにより行うのが好ま
しい。
【００４４】このようにして得られたハロゲン化物（Ｉ
Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反応
において行われる単離・精製法と同様にして行うことが
できる。例えば、反応混合物を濾過して不溶物を濾過
後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶、クロマ
トグラフィーなどにより精製することによって行う。
Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反応
において行われる単離・精製法と同様にして行うことが
できる。例えば、反応混合物を濾過して不溶物を濾過
後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶、クロマ
トグラフィーなどにより精製することによって行う。
【００４５】工程２：ハロゲン化物（ＩＩ）の７位の水
酸基を脱水することによる１，４，６−トリエン−３−
オン化合物（ＩＩＩ）の製造
酸基を脱水することによる１，４，６−トリエン−３−
オン化合物（ＩＩＩ）の製造
【００４６】反応は、塩基性物質または酸性物質の存在
下に行うことが好ましい。使用できる塩基性物質として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げら
れ、その使用量に特別な制限はないが、通常ハロゲン化
物（ＩＩ）１モルに対して１〜１０モルの範囲が好まし
い。また使用できる酸性物質としては、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；塩酸、
硫酸などの鉱酸などが挙げられ、その使用量に特別な制
限はないが、通常ハロゲン化物（ＩＩ）１モルに対して
０．１〜１０モルの範囲が好ましい。
下に行うことが好ましい。使用できる塩基性物質として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げら
れ、その使用量に特別な制限はないが、通常ハロゲン化
物（ＩＩ）１モルに対して１〜１０モルの範囲が好まし
い。また使用できる酸性物質としては、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；塩酸、
硫酸などの鉱酸などが挙げられ、その使用量に特別な制
限はないが、通常ハロゲン化物（ＩＩ）１モルに対して
０．１〜１０モルの範囲が好ましい。
【００４７】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
い限り特に制限はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
脂肪族または芳香族炭化水素；アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イ
ソプロピルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素などが挙げられる。溶媒の使用量はハロゲン化物
（ＩＩ）に対して５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
い。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
い限り特に制限はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
脂肪族または芳香族炭化水素；アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イ
ソプロピルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素などが挙げられる。溶媒の使用量はハロゲン化物
（ＩＩ）に対して５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００４８】反応温度は０〜２００℃の範囲が好まし
い。反応時間は通常３〜１２時間の範囲である。
い。反応時間は通常３〜１２時間の範囲である。
【００４９】反応は、酸性物質または塩基性物質、溶媒
およびハロゲン化物（ＩＩ）を混合し、この混合液を所
定温度にて撹拌して行うのが好ましい。また、反応の進
行に伴い水が生成するが、これを除去しながら反応を行
うのが好ましく、高収率で１，４，６−トリエン−３−
オン化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。水を除去す
る方法は特に限定されないが、水と共沸する溶媒を使用
し、溶媒と共沸させて系外に留出させることにより効率
よく行うことができる。また、系内にモレキュラーシー
ブスなどの、反応に悪影響を与えない脱水剤を共存させ
ておいてもよい。
およびハロゲン化物（ＩＩ）を混合し、この混合液を所
定温度にて撹拌して行うのが好ましい。また、反応の進
行に伴い水が生成するが、これを除去しながら反応を行
うのが好ましく、高収率で１，４，６−トリエン−３−
オン化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。水を除去す
る方法は特に限定されないが、水と共沸する溶媒を使用
し、溶媒と共沸させて系外に留出させることにより効率
よく行うことができる。また、系内にモレキュラーシー
ブスなどの、反応に悪影響を与えない脱水剤を共存させ
ておいてもよい。
【００５０】このようにして得られた１，４，６−トリ
エン−３−オン化合物（ＩＩＩ）の反応混合物からの単
離・精製は、通常の有機反応において行われる単離・精
製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合
物を濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を再結
晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによっ
て行う。
エン−３−オン化合物（ＩＩＩ）の反応混合物からの単
離・精製は、通常の有機反応において行われる単離・精
製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合
物を濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を再結
晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによっ
て行う。
【００５１】工程３：１，４，６−トリエン−３−オン
化合物（ＩＩＩ）をエノールエステル化することによる
１，３，５，７−テトラエン化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ＩＩＩ）をエノールエステル化することによる
１，３，５，７−テトラエン化合物（ＩＶ）の製造
【００５２】エノールエステル化反応には、無水酢酸、
無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸などの酸無
水物；塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチル、塩化
トリクロロアセチルなどの酸ハロゲン化物；酢酸イソプ
ロペニル、トリフルオロ酢酸イソプロペニル、トリクロ
ロ酢酸イソプロペニルなどのエステルなどをアシル化剤
として用いることができる。アシル化剤の使用量は、
１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）１モ
ルに対して１〜１００モルの範囲が好ましい。
無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸などの酸無
水物；塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチル、塩化
トリクロロアセチルなどの酸ハロゲン化物；酢酸イソプ
ロペニル、トリフルオロ酢酸イソプロペニル、トリクロ
ロ酢酸イソプロペニルなどのエステルなどをアシル化剤
として用いることができる。アシル化剤の使用量は、
１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）１モ
ルに対して１〜１００モルの範囲が好ましい。
【００５３】反応は溶媒の存在下または不存在下に行う
ことができる。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさ
ない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
脂肪族または芳香族炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、酢酸イソプロピルなどのエステルなどが挙げられ
る。また、上記したアシル化剤自身を溶媒として使用す
ることも可能である。溶媒を使用する場合、その使用量
は１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）に
対して５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
ことができる。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさ
ない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
脂肪族または芳香族炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、酢酸イソプロピルなどのエステルなどが挙げられ
る。また、上記したアシル化剤自身を溶媒として使用す
ることも可能である。溶媒を使用する場合、その使用量
は１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）に
対して５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００５４】反応は、塩基性物質または酸性物質の共存
下に行ってもよい。このような塩基性物質の具体例とし
ては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンなどの芳香族または脂肪族アミンが挙げられ
る。塩基性物質を共存させる場合、その使用量は、１，
４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）１モルに
対して１〜２０モルの範囲が好ましい。また、酸性物質
の具体例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸などの鉱酸など
が挙げられる。酸性物質を共存させる場合、その使用量
は、１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）
１モルに対して０．１〜１０モルの範囲が好ましい。
下に行ってもよい。このような塩基性物質の具体例とし
ては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミンなどの芳香族または脂肪族アミンが挙げられ
る。塩基性物質を共存させる場合、その使用量は、１，
４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）１モルに
対して１〜２０モルの範囲が好ましい。また、酸性物質
の具体例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸などの鉱酸など
が挙げられる。酸性物質を共存させる場合、その使用量
は、１，４，６−トリエン−３−オン化合物（ＩＩＩ）
１モルに対して０．１〜１０モルの範囲が好ましい。
【００５５】反応温度は０〜２００℃の範囲が好まし
く、８０〜１５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は
通常３〜１２時間の範囲である。
く、８０〜１５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は
通常３〜１２時間の範囲である。
【００５６】反応は、１，４，６−トリエン−３−オン
化合物（ＩＩＩ）を溶媒およびアシル化剤と混合し、必
要に応じて塩基性物質または酸性物質を加え、所定温度
にて撹拌することにより行うのが好ましい。
化合物（ＩＩＩ）を溶媒およびアシル化剤と混合し、必
要に応じて塩基性物質または酸性物質を加え、所定温度
にて撹拌することにより行うのが好ましい。
【００５７】このようにして得られた１，３，５，７−
テトラエン化合物（ＩＶ）の反応混合物からの単離・精
製は、通常の有機反応において行われる単離・精製法と
同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルなどの有機
溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、
濃縮して得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィ
ーなどにより精製することによって行う。
テトラエン化合物（ＩＶ）の反応混合物からの単離・精
製は、通常の有機反応において行われる単離・精製法と
同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルなどの有機
溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、
濃縮して得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィ
ーなどにより精製することによって行う。
【００５８】工程４：１，３，５，７−テトラエン化合
物（ＩＶ）を還元することによる３β−ヒドロキシ−
１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）の製造
物（ＩＶ）を還元することによる３β−ヒドロキシ−
１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）の製造
【００５９】還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素亜鉛などが挙げられる。これらの中でも水
素化ホウ素カルシウムが好ましい。還元剤の使用量は
１，３，５，７−テトラエン化合物（ＩＶ）１モルに対
して１〜１０モル倍が好ましい。
ム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素亜鉛などが挙げられる。これらの中でも水
素化ホウ素カルシウムが好ましい。還元剤の使用量は
１，３，５，７−テトラエン化合物（ＩＶ）１モルに対
して１〜１０モル倍が好ましい。
【００６０】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒は還元剤の種類によっても異なる
が、エタノール、メタノールなどのアルコール；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエーテルが好ましい。溶媒の使用量は、１，３，
５，７−テトラエン化合物（ＩＶ）に対して５〜２００
重量倍の範囲が好ましい。
い。使用できる溶媒は還元剤の種類によっても異なる
が、エタノール、メタノールなどのアルコール；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエーテルが好ましい。溶媒の使用量は、１，３，
５，７−テトラエン化合物（ＩＶ）に対して５〜２００
重量倍の範囲が好ましい。
【００６１】反応温度は−７０〜１００℃の範囲が好ま
しく、−１０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間
は通常３〜１２時間の範囲である。
しく、−１０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間
は通常３〜１２時間の範囲である。
【００６２】反応は、１，３，５，７−テトラエン化合
物（ＩＶ）を溶媒と混合して所定温度とし、この溶液に
還元剤を添加することにより行うのが好ましい。
物（ＩＶ）を溶媒と混合して所定温度とし、この溶液に
還元剤を添加することにより行うのが好ましい。
【００６３】このようにして得られた３β−ヒドロキシ
−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機反応において行われて
いる単離・精製法と同様にして行うことができる。例え
ば、反応混合物に水、硫酸ナトリウム水溶液、希塩酸、
酢酸水溶液またはメタノールなどを加えて過剰の還元剤
を分解し、必要に応じてさらに水で希釈した後、酢酸エ
チルなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムなどで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物を再結晶、
クロマトグラフィーなどにより精製することによって行
う。
−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機反応において行われて
いる単離・精製法と同様にして行うことができる。例え
ば、反応混合物に水、硫酸ナトリウム水溶液、希塩酸、
酢酸水溶液またはメタノールなどを加えて過剰の還元剤
を分解し、必要に応じてさらに水で希釈した後、酢酸エ
チルなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムなどで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物を再結晶、
クロマトグラフィーなどにより精製することによって行
う。
【００６４】工程５：３β−ヒドロキシ−１，５，７−
トリエン化合物（Ｖ−１）の３位の水酸基を保護するこ
とによる１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）の製造
トリエン化合物（Ｖ−１）の３位の水酸基を保護するこ
とによる１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）の製造
【００６５】３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン
化合物（Ｖ−１）の３位の水酸基の保護は、通常水酸基
を保護するに際して行われる方法と同様の方法で行うこ
とができる。本発明の製造方法においては、水酸基の保
護基としてｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基などのかさ高い三置換シリル基を用い
るのが特に好ましい。前記のかさ高い三置換シリル基を
保護基とする場合、反応は、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドなどの
三置換シリルハライドまたはｔ−ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどの三置換
シリルトリフルオロメタンスルホネートを、イミダゾー
ル、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下に、３β−ヒ
ドロキシ−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）と反
応させることにより行うことができる。
化合物（Ｖ−１）の３位の水酸基の保護は、通常水酸基
を保護するに際して行われる方法と同様の方法で行うこ
とができる。本発明の製造方法においては、水酸基の保
護基としてｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基などのかさ高い三置換シリル基を用い
るのが特に好ましい。前記のかさ高い三置換シリル基を
保護基とする場合、反応は、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドなどの
三置換シリルハライドまたはｔ−ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどの三置換
シリルトリフルオロメタンスルホネートを、イミダゾー
ル、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下に、３β−ヒ
ドロキシ−１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−１）と反
応させることにより行うことができる。
【００６６】得られた１，５，７−トリエン化合物（Ｖ
−２）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反
応において行われる単離・精製法と同様にして行うこと
ができる。例えば、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、抽
出液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して
得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどに
より精製することによって行う。
−２）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反
応において行われる単離・精製法と同様にして行うこと
ができる。例えば、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、抽
出液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して
得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどに
より精製することによって行う。
【００６７】工程６：１，５，７−トリエン化合物（Ｖ
−２）を銅化合物の存在下、有機金属化合物（ＶＩ）と
反応させることによるアセタール化合物（ＶＩＩ）の製
造
−２）を銅化合物の存在下、有機金属化合物（ＶＩ）と
反応させることによるアセタール化合物（ＶＩＩ）の製
造
【００６８】銅化合物としては、例えば臭化第一銅、臭
化第一銅ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化第一銅、シア
ン化第一銅などが挙げられる。銅化合物の使用量は、
１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）１モルに対して
０．１〜１０モル倍が好ましい。
化第一銅ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化第一銅、シア
ン化第一銅などが挙げられる。銅化合物の使用量は、
１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）１モルに対して
０．１〜１０モル倍が好ましい。
【００６９】有機金属化合物（ＶＩ）の具体例として
は、例えば次式に示すような化合物が挙げられる。
は、例えば次式に示すような化合物が挙げられる。
【００７０】
【化５４】
【００７１】（式中、Ｍは前記定義のとおりである。） これらのうち、例えばブロモ［２−（２，５，５−トリ
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］マグ
ネシウムを用いると、１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3誘導体の合成中間体を得ることができる。
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］マグ
ネシウムを用いると、１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3誘導体の合成中間体を得ることができる。
【００７２】有機金属化合物（ＶＩ）の使用量は、１，
５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）１モルに対して１〜
１０モル倍が好ましい。
５，７−トリエン化合物（Ｖ−２）１モルに対して１〜
１０モル倍が好ましい。
【００７３】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特
に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族また
は芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙
げられる。これらの中でもテトラヒドロフランが好まし
い。溶媒の使用量は１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−
２）に対して５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
い。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特
に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族また
は芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙
げられる。これらの中でもテトラヒドロフランが好まし
い。溶媒の使用量は１，５，７−トリエン化合物（Ｖ−
２）に対して５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００７４】反応温度は−７０〜１００℃の範囲が好ま
しく、−１０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間
は通常１〜７２時間の範囲である。
しく、−１０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間
は通常１〜７２時間の範囲である。
【００７５】反応は、銅化合物を溶媒に懸濁させて所定
温度とし、この混合物に有機金属化合物（ＶＩ）の溶液
を添加し、続いてこの溶液に１，５，７−トリエン化合
物（Ｖ−２）を溶媒に溶解した溶液を添加することによ
り行うのが好ましい。
温度とし、この混合物に有機金属化合物（ＶＩ）の溶液
を添加し、続いてこの溶液に１，５，７−トリエン化合
物（Ｖ−２）を溶媒に溶解した溶液を添加することによ
り行うのが好ましい。
【００７６】このようにして得られたアセタール化合物
（ＶＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有
機反応において行われる単離・精製法と同様にして行う
ことができる。例えば、反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液にあけ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出
し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して
得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどに
より精製することによって行う。
（ＶＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有
機反応において行われる単離・精製法と同様にして行う
ことができる。例えば、反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液にあけ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出
し、抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して
得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどに
より精製することによって行う。
【００７７】工程７：アセタール化合物（ＶＩＩ）のア
セタール部分を脱保護することによるケトン化合物（Ｖ
ＩＩＩ）の製造
セタール部分を脱保護することによるケトン化合物（Ｖ
ＩＩＩ）の製造
【００７８】アセタール化合物（ＶＩＩ）のアセタール
部分の脱保護は、通常アセタール部分を脱保護するに際
して行われる方法と同様の方法で行うことができる。例
えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸；希塩
酸、希硫酸などの鉱酸などの酸性物質の存在下、アセタ
ール化合物（ＶＩＩ）に水またはアセトン、メチルエチ
ルケトンなどのカルボニル化合物を作用させることによ
り行うことができる。
部分の脱保護は、通常アセタール部分を脱保護するに際
して行われる方法と同様の方法で行うことができる。例
えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸；希塩
酸、希硫酸などの鉱酸などの酸性物質の存在下、アセタ
ール化合物（ＶＩＩ）に水またはアセトン、メチルエチ
ルケトンなどのカルボニル化合物を作用させることによ
り行うことができる。
【００７９】得られたケトン化合物（ＶＩＩＩ）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行
われる単離・精製法と同様にして行うことができる。例
えば、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物
を再結晶・クロマトグラフィーなどにより精製すること
で行う。
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行
われる単離・精製法と同様にして行うことができる。例
えば、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物
を再結晶・クロマトグラフィーなどにより精製すること
で行う。
【００８０】工程８：ケトン化合物（ＶＩＩＩ）をアル
キル化剤と反応させることによるヒドロキシ化合物（Ｉ
Ｘ）の製造
キル化剤と反応させることによるヒドロキシ化合物（Ｉ
Ｘ）の製造
【００８１】アルキル化剤としては、メチルマグネシウ
ムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグ
ネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、プロ
ピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムクロ
リド、ブチルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウ
ムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソブ
チルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウ
ムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ
−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウ
ムクロリド、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピ
ルリチウム、ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ｓ
ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアル
キル金属化合物が挙げられる。アルキル化剤の使用量
は、ケトン化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して１〜１０
モル倍が好ましい。
ムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグ
ネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、プロ
ピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムクロ
リド、ブチルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウ
ムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソブ
チルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウ
ムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ
−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウ
ムクロリド、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピ
ルリチウム、ブチルリチウム、イソブチルリチウム、ｓ
ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアル
キル金属化合物が挙げられる。アルキル化剤の使用量
は、ケトン化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して１〜１０
モル倍が好ましい。
【００８２】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特
に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族また
は芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙
げられる。これらの中でもテトラヒドロフランが好まし
い。溶媒の使用量はケトン化合物（ＶＩＩＩ）に対して
５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
い。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特
に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族また
は芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙
げられる。これらの中でもテトラヒドロフランが好まし
い。溶媒の使用量はケトン化合物（ＶＩＩＩ）に対して
５〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００８３】反応温度は−７０〜１００℃の範囲が好ま
しく、−５０〜０℃の範囲がより好ましい。反応時間は
通常１〜１０時間の範囲である。
しく、−５０〜０℃の範囲がより好ましい。反応時間は
通常１〜１０時間の範囲である。
【００８４】反応は、例えばアルキル化剤の溶液を所定
温度とし、ここにケトン化合物（ＶＩＩＩ）を溶媒に溶
解した溶液を添加することにより行うのが好ましい。
温度とし、ここにケトン化合物（ＶＩＩＩ）を溶媒に溶
解した溶液を添加することにより行うのが好ましい。
【００８５】このようにして得られたヒドロキシ化合物
（ＩＸ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機
反応において行われる単離・精製法と同様にして行うこ
とができる。例えば、反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られ
た粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精
製することによって行う。
（ＩＸ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機
反応において行われる単離・精製法と同様にして行うこ
とができる。例えば、反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られ
た粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精
製することによって行う。
【００８６】工程９：ヒドロキシ化合物（ＩＸ）を４―
フェニル−１，２，４―トリアゾリン−３，５−ジオン
と反応させることによるジエン付加物（Ｘ）の製造
フェニル−１，２，４―トリアゾリン−３，５−ジオン
と反応させることによるジエン付加物（Ｘ）の製造
【００８７】４―フェニル−１，２，４―トリアゾリン
−３，５−ジオンの使用量は、ヒドロキシ化合物（Ｉ
Ｘ）１モルに対して１〜３モル倍が好ましい。
−３，５−ジオンの使用量は、ヒドロキシ化合物（Ｉ
Ｘ）１モルに対して１〜３モル倍が好ましい。
【００８８】反応は、溶媒の存在下に行うのが好まし
い。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特
に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族また
は芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；アセ
トン、メチルエチルケトンンなどのケトン；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステルなどが挙げられる。溶媒
の使用量はヒドロキシ化合物（ＩＸ）に対して約５〜２
００重量倍の範囲が好ましい。
い。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特
に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族また
は芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；アセ
トン、メチルエチルケトンンなどのケトン；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステルなどが挙げられる。溶媒
の使用量はヒドロキシ化合物（ＩＸ）に対して約５〜２
００重量倍の範囲が好ましい。
【００８９】反応温度は−７０〜１００℃の範囲が好ま
しく、０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は通
常１〜５時間の範囲である。
しく、０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は通
常１〜５時間の範囲である。
【００９０】反応は、ヒドロキシ化合物（ＩＸ）を溶媒
と混合し、この溶液に４-フェニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオンを溶媒に溶解して、またはそ
のまま添加することにより行うのが好ましい。
と混合し、この溶液に４-フェニル−１，２，４−トリ
アゾリン−３，５−ジオンを溶媒に溶解して、またはそ
のまま添加することにより行うのが好ましい。
【００９１】このようにして得られたジエン付加物
（Ｘ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反
応において行われる単離・精製法と同様にして行なうこ
とができる。例えば、反応混合物をそのまま濃縮し、得
られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどによ
り精製することで行う。
（Ｘ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機反
応において行われる単離・精製法と同様にして行なうこ
とができる。例えば、反応混合物をそのまま濃縮し、得
られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどによ
り精製することで行う。
【００９２】ジエン付加物（Ｘ）は、例えば反応スキー
ムで示される方法により２β−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に変
換することができる（Ｎ．Ｋｕｂｏｄｅｒａ他、Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第４１巻、１１１１−１
１１３頁（１９９３）参照）。
ムで示される方法により２β−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3に変
換することができる（Ｎ．Ｋｕｂｏｄｅｒａ他、Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第４１巻、１１１１−１
１１３頁（１９９３）参照）。
【００９３】
【化５５】
【００９４】なお、本発明において原料として使用する
スルホネート化合物（Ｉ）は、（７α，２０Ｓ）−７−
ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−
２０−カルバルデヒドあるいはその２０位エピマーを還
元し、生成したヒドロキシル基をスルホニル化すること
により製造できる（参考例１および参考例２参照）。ま
た、（７α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキソ−
プレグナ−１，４−ジエン−２０−カルバルデヒドは、
３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸および／ま
たはその塩を微生物を用いた変換反応に付すことにより
製造できる（特許第２５２５０４９号参照）。
スルホネート化合物（Ｉ）は、（７α，２０Ｓ）−７−
ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−
２０−カルバルデヒドあるいはその２０位エピマーを還
元し、生成したヒドロキシル基をスルホニル化すること
により製造できる（参考例１および参考例２参照）。ま
た、（７α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキソ−
プレグナ−１，４−ジエン−２０−カルバルデヒドは、
３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸および／ま
たはその塩を微生物を用いた変換反応に付すことにより
製造できる（特許第２５２５０４９号参照）。
【００９５】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定さ
れるものではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定さ
れるものではない。
【００９６】参考例１ （７α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキソ−プレ
グナ−１，４−ジエン−２０−カルバルデヒド２０．０
ｇにエタノール２００ｍｌを加え、この溶液を氷冷下で
撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０．６１ｇを数回
に分けて加え、添加終了後、氷冷下でさらに１時間撹拌
した。反応溶液を１Ｎ塩酸で中和した後、水２００ｍｌ
を加え、エタノールを減圧下に留去した。沈殿物を濾取
した後水洗し、得られた沈殿物にトルエンを加えて共沸
脱水することにより脱水、濃縮し（７α，２０Ｓ）−
７，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３−オン１８．８ｇを得た（収率９３
％）。
グナ−１，４−ジエン−２０−カルバルデヒド２０．０
ｇにエタノール２００ｍｌを加え、この溶液を氷冷下で
撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０．６１ｇを数回
に分けて加え、添加終了後、氷冷下でさらに１時間撹拌
した。反応溶液を１Ｎ塩酸で中和した後、水２００ｍｌ
を加え、エタノールを減圧下に留去した。沈殿物を濾取
した後水洗し、得られた沈殿物にトルエンを加えて共沸
脱水することにより脱水、濃縮し（７α，２０Ｓ）−
７，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３−オン１８．８ｇを得た（収率９３
％）。
【００９７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７７（ｓ，３
Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２
４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．
３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，
３．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ
＝１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ
＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，
Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ
＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７７（ｓ，３
Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２
４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．
３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，
３．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ
＝１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ
＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，
Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ
＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
【００９８】参考例２ 参考例１の方法で得られた（７α，２０Ｓ）−７，２１
−ジヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４−ジ
エン−３−オン１８．８ｇを塩化メチレン２００ｍｌに
溶解した後、ピリジン２２ｍｌおよびジメチルアミノピ
リジン０．５ｇを加え、氷冷下で３０分撹拌した。この
溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド１７．５ｇを数
回に分け加えた後、室温でさらに１２時間撹拌した。反
応混合物を氷水６５ｍｌにあけ、酢酸エチル（２５ｍｌ
＊２）で抽出した。抽出液をあわせ、冷却した１Ｎ塩酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより、（７α，２０Ｓ）−７−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２
０−メタノール ４−メチルベンゼンスルホネート（式
（Ｉ）の化合物）２４．８ｇを得た（収率９１％）。
−ジヒドロキシ−２０−メチル−プレグナ−１，４−ジ
エン−３−オン１８．８ｇを塩化メチレン２００ｍｌに
溶解した後、ピリジン２２ｍｌおよびジメチルアミノピ
リジン０．５ｇを加え、氷冷下で３０分撹拌した。この
溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド１７．５ｇを数
回に分け加えた後、室温でさらに１２時間撹拌した。反
応混合物を氷水６５ｍｌにあけ、酢酸エチル（２５ｍｌ
＊２）で抽出した。抽出液をあわせ、冷却した１Ｎ塩酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより、（７α，２０Ｓ）−７−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２
０−メタノール ４−メチルベンゼンスルホネート（式
（Ｉ）の化合物）２４．８ｇを得た（収率９１％）。
【００９９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７１（ｓ，３
Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２
２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５−
２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．９６−４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．
１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．
９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７１（ｓ，３
Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２
２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５−
２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．９６−４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，１Ｈ），６．
１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．
９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０１００】実施例１ 参考例２の方法で得られた（７α，２０Ｓ）−７−ヒド
ロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２０
−メタノール ４−メチルベンゼンスルホネート６０．
０ｇをアセトン１０００ｍｌに溶解した後、ヨウ化ナト
リウム６０．１ｇを加え、３時間還流した。反応混合物
を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、（７α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−２１−ヨー
ド−２０−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オ
ン（一般式（ＩＩ）の化合物）４２．１ｇを得た（収率
９２．５％）。
ロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２０
−メタノール ４−メチルベンゼンスルホネート６０．
０ｇをアセトン１０００ｍｌに溶解した後、ヨウ化ナト
リウム６０．１ｇを加え、３時間還流した。反応混合物
を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、（７α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−２１−ヨー
ド−２０−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オ
ン（一般式（ＩＩ）の化合物）４２．１ｇを得た（収率
９２．５％）。
【０１０１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７８（ｓ，３
Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２
４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．
０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，
３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝
９．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝
９．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝
８．６，３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６
（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７８（ｓ，３
Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２
４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．
０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，
３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝
９．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝
９．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝
８．６，３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６
（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０２】実施例２ ５０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌにトルエン５０
０ｍｌを加え、１０５〜１１０℃で３時間加熱して水を
除去した後、冷却し、実施例１の方法で得られた（７
α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−２１−ヨード−２０−
メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オン４２．１
ｇを入れ、さらにトルエン８００ｍｌを加えて再び１１
０℃に加熱し、生成してくる水をトルエンとの共沸によ
り留去しながら８時間反応させた。反応混合物を室温に
冷却後、残存する水酸化ナトリウムを濾過し、濾液を減
圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより、（２０Ｓ）−２１
−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，４，６−トリ
エン−３−オン（一般式（ＩＩＩ）の化合物）３７．２
ｇを得た（収率９２％）。
０ｍｌを加え、１０５〜１１０℃で３時間加熱して水を
除去した後、冷却し、実施例１の方法で得られた（７
α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−２１−ヨード−２０−
メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オン４２．１
ｇを入れ、さらにトルエン８００ｍｌを加えて再び１１
０℃に加熱し、生成してくる水をトルエンとの共沸によ
り留去しながら８時間反応させた。反応混合物を室温に
冷却後、残存する水酸化ナトリウムを濾過し、濾液を減
圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより、（２０Ｓ）−２１
−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，４，６−トリ
エン−３−オン（一般式（ＩＩＩ）の化合物）３７．２
ｇを得た（収率９２％）。
【０１０３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．８３（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００−
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．８３（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００−
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０４】実施例３ 実施例１の方法で得られた（７α，２０Ｓ）−７−ヒド
ロキシ−２１−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，
４−ジエン−３−オン２．０ｇをトルエン２５ｍｌに懸
濁し、ｐ−トルエンスルホン酸８３．７ｍｇを加えて１
１０℃に加熱し、生成してくる水をトルエンとの共沸に
より留去しながら１２時間反応させた。反応混合物を室
温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
（２０Ｓ）−２１−ヨード−２０−メチル−プレグナ−
１，４，６−トリエン−３−オン（一般式（ＩＩＩ）の
化合物）１．２ｇを得た（収率６４％）。
ロキシ−２１−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，
４−ジエン−３−オン２．０ｇをトルエン２５ｍｌに懸
濁し、ｐ−トルエンスルホン酸８３．７ｍｇを加えて１
１０℃に加熱し、生成してくる水をトルエンとの共沸に
より留去しながら１２時間反応させた。反応混合物を室
温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
（２０Ｓ）−２１−ヨード−２０−メチル−プレグナ−
１，４，６−トリエン−３−オン（一般式（ＩＩＩ）の
化合物）１．２ｇを得た（収率６４％）。
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．８３（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００−
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．８３（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２
０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００−
６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０６】実施例４ 実施例２の方法で得られた（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチル−プレグナ−１，４，６−トリエン−３−
オン２５．０ｇを酢酸イソプロペニル４００ｍｌおよび
酢酸ブチル４００ｍｌに懸濁させた後、ｐ−トルエンス
ルホン酸３９．５ｇを加えて１０５〜１１５℃に加熱し
８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液６００ｍｌにあけ、酢酸エチル５００ｍｌで抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮し、（２０Ｓ）−２１−ヨード−２０−メチル
−プレグナ−１，３，５，７−テトラエン−３−オール
アセテート（一般式（ＩＶ）の化合物）３４．４ｇを
得た（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に
よる純度：９２％（面積比））。
２０−メチル−プレグナ−１，４，６−トリエン−３−
オン２５．０ｇを酢酸イソプロペニル４００ｍｌおよび
酢酸ブチル４００ｍｌに懸濁させた後、ｐ−トルエンス
ルホン酸３９．５ｇを加えて１０５〜１１５℃に加熱し
８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液６００ｍｌにあけ、酢酸エチル５００ｍｌで抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に濃縮し、（２０Ｓ）−２１−ヨード−２０−メチル
−プレグナ−１，３，５，７−テトラエン−３−オール
アセテート（一般式（ＩＶ）の化合物）３４．４ｇを
得た（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に
よる純度：９２％（面積比））。
【０１０７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．６９（ｓ，３
Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｍ，
１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．９７−６．０３（ｍ，３Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．６９（ｓ，３
Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｍ，
１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．９７−６．０３（ｍ，３Ｈ）
【０１０８】実施例５ 実施例４の方法で得られた（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチル−プレグナ−１，３，５，７−テトラエン
−３−オール アセテート３４．５ｇ（ＨＰＬＣ分析に
よる純度９２％（面積比））をテトラヒドロフラン２０
０ｍｌに溶解し、エタノール２００ｍｌを加えた。この
溶液に水素化ホウ素カルシウムのテトラヒドロフラン溶
液（約１Ｍ，１４３．３ｍｌ）を０℃で数回に分けて加
え、その後氷冷下で７時間撹拌した。反応混合物に１０
％酢酸水溶液５４０ｍｌを氷冷下に加えて過剰の水素化
ホウ素カルシウムを分解した後、酢酸エチル９００ｍｌ
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、（３β，２
０Ｓ）−２１−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，
５，７−トリエン−３−オール（一般式（Ｖ−１）の化
合物）１４．８ｇを得た（（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチル−プレグナ−１，４，６−トリエン−３−
オン基準の収率：５９．０％）。
２０−メチル−プレグナ−１，３，５，７−テトラエン
−３−オール アセテート３４．５ｇ（ＨＰＬＣ分析に
よる純度９２％（面積比））をテトラヒドロフラン２０
０ｍｌに溶解し、エタノール２００ｍｌを加えた。この
溶液に水素化ホウ素カルシウムのテトラヒドロフラン溶
液（約１Ｍ，１４３．３ｍｌ）を０℃で数回に分けて加
え、その後氷冷下で７時間撹拌した。反応混合物に１０
％酢酸水溶液５４０ｍｌを氷冷下に加えて過剰の水素化
ホウ素カルシウムを分解した後、酢酸エチル９００ｍｌ
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製することにより、（３β，２
０Ｓ）−２１−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，
５，７−トリエン−３−オール（一般式（Ｖ−１）の化
合物）１４．８ｇを得た（（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチル−プレグナ−１，４，６−トリエン−３−
オン基準の収率：５９．０％）。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．６７（ｓ，３
Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．
４，５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ
＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝
９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），
５．４６（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．６７（ｓ，３
Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．
４，５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ
＝９．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝
９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），
５．４６（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１０】実施例６ 実施例５の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−２１−ヨ
ード−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−トリエン
−３−オール１４．８ｇを塩化メチレン１２０ｍｌに溶
解し、２，６−ルチジン９．０５ｇを加えた。この溶液
を氷冷してｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネート１０．１ｍｌを加えた後、室温に戻して
１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１２０ｍｌにあけ、塩化メチレン３０ｍｌで抽出
した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより、（３β，
２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１
−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−トリ
エン（一般式（Ｖ−２）の化合物）１８．０５ｇを得た
（収率９６．７％）。
ード−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−トリエン
−３−オール１４．８ｇを塩化メチレン１２０ｍｌに溶
解し、２，６−ルチジン９．０５ｇを加えた。この溶液
を氷冷してｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネート１０．１ｍｌを加えた後、室温に戻して
１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１２０ｍｌにあけ、塩化メチレン３０ｍｌで抽出
した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより、（３β，
２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１
−ヨード−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−トリ
エン（一般式（Ｖ−２）の化合物）１８．０５ｇを得た
（収率９６．７％）。
【０１１１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９
９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３
Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），
５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８
（ｍ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９
９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３
Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），
５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８
（ｍ，１Ｈ）
【０１１２】実施例７ 窒素雰囲気下、金属マグネシウム３．４ｇにテトラヒド
ロフラン５ｍｌおよびジブロモエチレン０．１ｍｌを加
えて氷冷し、この混合液に２，５，５−トリメチル−２
−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン３０．０
ｇとテトラヒドロフラン７５ｍｌを１．５時間かけて同
時に滴下した。滴下終了後氷冷下で１時間撹拌し、更に
室温で３０分間撹拌することによりブロモ［２−（２，
５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）
エチル］マグネシウム（１．１６ｍｏｌ／ｌ、テトラヒ
ドロフラン溶液）を得た。次に、窒素雰囲気下、臭化第
一銅ジメチルスルフィド錯体７４．４ｍｇをテトラヒド
ロフラン２ｍｌに懸濁させて０℃とし、この懸濁液に先
に調製したブロモ［２−（２，５，５−トリメチル−
１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］マグネシウム
のテトラヒドロフラン溶液７．８ｍｌを滴下した。その
後、この溶液に実施例６の方法で得られた（３β，２０
Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−ヨ
ード−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−トリエン
１．０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液
を滴下し、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液３０ｍｌにあけた後、水１０ｍｌ
を加えて不溶物を溶解させ、酢酸エチル１０ｍｌで抽出
した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより、（３β，２０Ｓ）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２７−ノルコレス
タ−１，５，７−トリエン−２５−オン ２，２−ジメ
チル−１，３−プロパンジイル アセタール（一般式
（ＶＩＩ）の化合物）１．０１６ｇを得た（収率９６．
３％）。
ロフラン５ｍｌおよびジブロモエチレン０．１ｍｌを加
えて氷冷し、この混合液に２，５，５−トリメチル−２
−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン３０．０
ｇとテトラヒドロフラン７５ｍｌを１．５時間かけて同
時に滴下した。滴下終了後氷冷下で１時間撹拌し、更に
室温で３０分間撹拌することによりブロモ［２−（２，
５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）
エチル］マグネシウム（１．１６ｍｏｌ／ｌ、テトラヒ
ドロフラン溶液）を得た。次に、窒素雰囲気下、臭化第
一銅ジメチルスルフィド錯体７４．４ｍｇをテトラヒド
ロフラン２ｍｌに懸濁させて０℃とし、この懸濁液に先
に調製したブロモ［２−（２，５，５−トリメチル−
１，３−ジオキサン−２−イル）エチル］マグネシウム
のテトラヒドロフラン溶液７．８ｍｌを滴下した。その
後、この溶液に実施例６の方法で得られた（３β，２０
Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−ヨ
ード−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−トリエン
１．０ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液
を滴下し、氷冷下２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液３０ｍｌにあけた後、水１０ｍｌ
を加えて不溶物を溶解させ、酢酸エチル１０ｍｌで抽出
した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより、（３β，２０Ｓ）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２７−ノルコレス
タ−１，５，７−トリエン−２５−オン ２，２−ジメ
チル−１，３−プロパンジイル アセタール（一般式
（ＶＩＩ）の化合物）１．０１６ｇを得た（収率９６．
３％）。
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９
１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），
１．３６ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．
９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２
Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），
５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６
（ｍ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９
１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），
１．３６ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．
９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２
Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），
５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６
（ｍ，１Ｈ）
【０１１４】実施例８ 窒素雰囲気下、臭化第一銅ジメチルスルフィド錯体３
２．５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁させ０℃
とし、実施例７と同様に調製したブロモ［２−（２，
５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）
エチル］マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．
１６ｍｏｌ／ｌ）４．８ｍｌを滴下した。次に、（３
β，２０Ｓ）−２１−ブロモ−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−
トリエン０．４ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し
た溶液を滴下し、室温で２日間撹拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌにあけた後、水１
０ｍｌを加えて不溶物を溶解させ、酢酸エチル２０ｍｌ
で抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、（３β，２０
Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２７−ノ
ルコレスタ−１，５，７−トリエン−２５−オン ２，
２−ジメチル−１，３−プロパンジイル アセタール
（一般式（ＶＩＩ）の化合物）０．１６６ｇを得た（収
率３６％）。
２．５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁させ０℃
とし、実施例７と同様に調製したブロモ［２−（２，
５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）
エチル］マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．
１６ｍｏｌ／ｌ）４．８ｍｌを滴下した。次に、（３
β，２０Ｓ）−２１−ブロモ−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２０−メチル−プレグナ−１，５，７−
トリエン０．４ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し
た溶液を滴下し、室温で２日間撹拌した。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌにあけた後、水１
０ｍｌを加えて不溶物を溶解させ、酢酸エチル２０ｍｌ
で抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、（３β，２０
Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２７−ノ
ルコレスタ−１，５，７−トリエン−２５−オン ２，
２−ジメチル−１，３−プロパンジイル アセタール
（一般式（ＶＩＩ）の化合物）０．１６６ｇを得た（収
率３６％）。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９
１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），
１．３６ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．
９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２
Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），
５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６
（ｍ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９
１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），
１．３６ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，
１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．
９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２
Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），
５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６
（ｍ，１Ｈ）
【０１１６】実施例９ 実施例７の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２７−ノルコレスタ−
１，５，７−トリエン−２５−オン ２，２−ジメチル
−１，３−プロパンジイル アセタール４９０ｍｇをア
セトン１０ｍｌおよび塩化メチレン５ｍｌに溶解した
後、氷冷下にｐ−トルエンスルホン酸一水和物１６．０
ｍｇを加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応混合物にト
リエチルアミンを１滴加えて減圧下に濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより、（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２７−ノルコレスタ−１，５，７−ト
リエン−２５−オン（一般式（ＶＩＩＩ）の化合物）３
８１ｍｇを得た（収率９１．２％）。
ブチルジメチルシリルオキシ−２７−ノルコレスタ−
１，５，７−トリエン−２５−オン ２，２−ジメチル
−１，３−プロパンジイル アセタール４９０ｍｇをア
セトン１０ｍｌおよび塩化メチレン５ｍｌに溶解した
後、氷冷下にｐ−トルエンスルホン酸一水和物１６．０
ｍｇを加え、氷冷下で２時間撹拌した。反応混合物にト
リエチルアミンを１滴加えて減圧下に濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより、（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２７−ノルコレスタ−１，５，７−ト
リエン−２５−オン（一般式（ＶＩＩＩ）の化合物）３
８１ｍｇを得た（収率９１．２％）。
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９
６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３
Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），
５．４５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８９（ｓ，６Ｈ），
０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９
６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３
Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），
５．４５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ）
【０１１８】実施例１０ メチルマグネシウムブロミド（０．９３Ｍテトラヒドロ
フラン溶液、３．３ｍｌ）を−５０℃に冷却し、実施例
９の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２７−ノルコレスタ−１，５，
７−トリエン−２５−オン３８１ｍｇをテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、−５０℃で２時間
撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に
あけ、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより、（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−コレスタ−１，５，７−トリエン−２
５−オール（一般式（ＩＸ）の化合物）３９２ｍｇを得
た（収率９９．７％）。
フラン溶液、３．３ｍｌ）を−５０℃に冷却し、実施例
９の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−２７−ノルコレスタ−１，５，
７−トリエン−２５−オン３８１ｍｇをテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、−５０℃で２時間
撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に
あけ、酢酸エチル１０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより、（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−コレスタ−１，５，７−トリエン−２
５−オール（一般式（ＩＸ）の化合物）３９２ｍｇを得
た（収率９９．７％）。
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８８（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，６Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，
９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．
００（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），２．３５
（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４
１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４
５（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０８８（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，６Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，
９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．
００（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），２．３５
（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４
１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４
５（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ）
【０１２０】実施例１１ 実施例１０の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−コレスタ−１，５，７
−トリエン−２５−オール５１５ｍｇを塩化メチレン３
ｍｌに溶解し、室温下に４―フェニル−１，２，４―ト
リアゾリジン−３，５−ジオン１８３．９ｍｇを塩化メ
チレン５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、１時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−
１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−コレ
スタ−１，６−ジエン−２５−オール（一般式（Ｘ）の
化合物）６７０ｍｇを得た（収率９７．０％）。
−ブチルジメチルシリルオキシ−コレスタ−１，５，７
−トリエン−２５−オール５１５ｍｇを塩化メチレン３
ｍｌに溶解し、室温下に４―フェニル−１，２，４―ト
リアゾリジン−３，５−ジオン１８３．９ｍｇを塩化メ
チレン５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、１時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−
１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−コレ
スタ−１，６−ジエン−２５−オール（一般式（Ｘ）の
化合物）６７０ｍｇを得た（収率９７．０％）。
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０９３（ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ，６Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，
９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．
１０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），２．３１
（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９
−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．
８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），５．
６６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７
０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）
ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）δ：０．０９３（ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ，６Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，
９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．
１０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），２．３１
（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９
−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．
８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），５．
６６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７
０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ）
【０１２２】
【発明の効果】本発明によれば、１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3や、２β−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3などのビ
タミンＤ誘導体を製造するための中間体として有用なス
テロイド誘導体およびその製造方法が提供される。
キシビタミンＤ3や、２β−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3などのビ
タミンＤ誘導体を製造するための中間体として有用なス
テロイド誘導体およびその製造方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C091 AA01 BB03 BB04 BB05 BB06 BB07 BB08 CC01 DD01 EE04 EE05 EE07 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA05 PB03 PB05 QQ01 QQ02 QQ09 RR06 RR09 RR10
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
されるハロゲン化物。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩＩ） 【化２】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
される１，４，６−トリエン−３−オン化合物。 - 【請求項３】 一般式（ＩＶ） 【化３】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ1は
アシル基を表す。）で示される１，３，５，７−テトラ
エン化合物。 - 【請求項４】 一般式（Ｖ） 【化４】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ2は
水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される
１，５，７−トリエン化合物。 - 【請求項５】 一般式（ＩＶ） 【化５】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ1は
アシル基を表す。）で示される１，３，５，７−テトラ
エン化合物を還元することを特徴とする一般式（Ｖ−
１） 【化６】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される３
β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物の製造方
法。 - 【請求項６】 一般式（ＩＩＩ） 【化７】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
される１，４，６−トリエン−３−オン化合物をエノー
ルエステル化することを特徴とする一般式（ＩＶ） 【化８】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ1はアシル基
を表す。）で示される１，３，５，７−テトラエン化合
物の製造方法。 - 【請求項７】 一般式（ＩＩ） 【化９】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
されるハロゲン化物の７位の水酸基を脱水することを特
徴とする一般式（ＩＩＩ） 【化１０】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される
１，４，６−トリエン−３−オン化合物の製造方法。 - 【請求項８】 一般式（Ｉ） 【化１１】 （式中、Ｒは有機スルホニルオキシ基を表す。）で示さ
れるスルホネート化合物を臭素化剤またはヨウ素化剤と
反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化１２】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
されるハロゲン化物の製造方法。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ） 【化１３】 （式中、Ｒは有機スルホニルオキシ基を表す。）で示さ
れるスルホネート化合物を臭素化剤またはヨウ素化剤と
反応させることにより一般式（ＩＩ） 【化１４】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
されるハロゲン化物を得、得られたハロゲン化物の７位
の水酸基を脱水することにより一般式（ＩＩＩ） 【化１５】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される
１，４，６−トリエン−３−オン化合物を得、得られた
１，４，６−トリエン−３−オン化合物をエノールエス
テル化することにより一般式（ＩＶ） 【化１６】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ1はアシル基
を表す。）で示される１，３，５，７−テトラエン化合
物を得、得られた１，３，５，７−テトラエン化合物を
還元することにより一般式（Ｖ−１） 【化１７】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される３
β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物を得、得
られた３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物
の３位の水酸基を保護することにより一般式（Ｖ−２） 【化１８】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ22は水酸基の
保護基を表す）で示される１，５，７−トリエン化合物
を得、得られた１，５，７−トリエン化合物を、銅化合
物の存在下、一般式（ＶＩ） 【化１９】 （式中、ｗは０または１を表し、ｘは０、１または２を
表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子またはアルキ
ル基を表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素原子、フ
ッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、
ここでＲ3とＲ5、Ｒ4とＲ6またはＲ5とＲ7は一緒になっ
て単結合を表してもよく、Ｒ11は水素原子、トリフルオ
ロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基
で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ12とＲ13
はそれぞれ独立してアルキル基または一緒になってアル
キル基で置換されていてもよいアルキレン基を表し、Ｍ
はＬｉまたはＭｇＹを表し、Ｙはハロゲン原子を表
す。）で示される有機金属化合物と反応させることによ
り一般式（ＶＩＩ） 【化２０】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｗおよびｘは前記定義のとお
りである。）で示されるアセタール化合物を得、得られ
たアセタール化合物のアセタール部分を脱保護すること
により一般式（ＶＩＩＩ） 【化２１】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義のとおりである。）
で示されるケトン化合物を得、得られたケトン化合物を
アルキル化剤と反応させることにより一般式（ＩＸ） 【化２２】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義のとおりであり、Ｒ
14はアルキル基を表す。）で示されるヒドロキシ化合物
を得、得られたヒドロキシ化合物を４―フェニル−１，
２，４―トリアゾリン−３，５−ジオンと反応させるこ
とを特徴とする一般式（Ｘ） 【化２３】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、ｗおよびｘは前記定義のとおりであ
る。）で示されるジエン付加物の製造方法。 - 【請求項１０】 一般式（ＶＩＩＩ） 【化２４】 （式中、Ｒ22は水酸基の保護基を表し、ｗは０または１
を表し、ｘは０、１または２を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素原子、フッ素原子、保護され
た水酸基またはアルキル基を表し、ここでＲ3とＲ5、Ｒ
4とＲ6またはＲ5とＲ7は一緒になって単結合を表しても
よく、Ｒ11は水素原子、トリフルオロメチル基、シクロ
アルキル基または保護された水酸基で置換されていても
よいアルキル基を表す。）で示されるケトン化合物をア
ルキル化剤と反応させることにより一般式（ＩＸ） 【化２５】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義のとおりであり、Ｒ
14はアルキル基を表す。）で示されるヒドロキシ化合物
を得、得られたヒドロキシ化合物を４―フェニル−１，
２，４―トリアゾリン−３，５−ジオンと反応させるこ
とを特徴とする一般式（Ｘ） 【化２６】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、ｗおよびｘは前記定義のとおりであ
る。）で示されるジエン付加物の製造方法。 - 【請求項１１】 一般式（ＶＩＩＩ） 【化２７】 （式中、Ｒ22は水酸基の保護基を表し、ｗは０または１
を表し、ｘは０、１または２を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素原子、フッ素原子、保護され
た水酸基またはアルキル基を表し、ここでＲ3とＲ5、Ｒ
4とＲ6またはＲ5とＲ7は一緒になって単結合を表しても
よく、Ｒ11は水素原子、トリフルオロメチル基、シクロ
アルキル基または保護された水酸基で置換されていても
よいアルキル基を表す。）で示されるケトン化合物をア
ルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ
Ｘ） 【化２８】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義のとおりであり、Ｒ
14はアルキル基を表す。）で示されるヒドロキシ化合物
の製造方法。 - 【請求項１２】 一般式（Ｖ−２） 【化２９】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ22は
水酸基の保護基を表す）で示される１，５，７−トリエ
ン化合物を、銅化合物の存在下、一般式（ＶＩ） 【化３０】 （式中、ｗは０または１を表し、ｘは０、１または２を
表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子またはアルキ
ル基を表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素原子、フ
ッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、
ここでＲ3とＲ5、Ｒ4とＲ6またはＲ5とＲ7は一緒になっ
て単結合を表してもよく、Ｒ11は水素原子、トリフルオ
ロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基
で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ12とＲ13
はそれぞれ独立してアルキル基または一緒になってアル
キル基で置換されていてもよいアルキレン基を表し、Ｍ
はＬｉまたはＭｇＹを表し、Ｙはハロゲン原子を表
す。）で示される有機金属化合物と反応させることによ
り一般式（ＶＩＩ） 【化３１】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｗおよびｘは前記定義のとお
りである。）で示されるアセタール化合物を得、得られ
たアセタール化合物のアセタール部分を脱保護すること
を特徴とする一般式（ＶＩＩＩ） 【化３２】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、ｗおよびｘは前記定義のとおりである。）
で示されるケトン化合物の製造方法。 - 【請求項１３】 一般式（Ｖ−２） 【化３３】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ22は
水酸基の保護基を表す）で示される１，５，７−トリエ
ン化合物を、銅化合物の存在下、一般式（ＶＩ） 【化３４】 （式中、ｗは０または１を表し、ｘは０、１または２を
表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子またはアルキ
ル基を表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は水素原子、フ
ッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、
ここでＲ3とＲ5、Ｒ4とＲ6またはＲ5とＲ7は一緒になっ
て単結合を表してもよく、Ｒ11は水素原子、トリフルオ
ロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基
で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ12とＲ13
はそれぞれ独立してアルキル基または一緒になってアル
キル基で置換されていてもよいアルキレン基を表し、Ｍ
はＬｉまたはＭｇＹを表し、Ｙはハロゲン原子を表
す。）で示される有機金属化合物と反応させることを特
徴とする一般式（ＶＩＩ） 【化３５】 （式中、Ｒ22、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｗおよびｘは前記定義のとお
りである。）で示されるアセタール化合物の製造方法。 - 【請求項１４】 一般式（Ｉ） 【化３６】 （式中、Ｒは有機スルホニルオキシ基を表す。）で示さ
れるスルホネート化合物を臭素化剤またはヨウ素化剤と
反応させることにより一般式（ＩＩ） 【化３７】 （式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で示
されるハロゲン化物を得、得られたハロゲン化物の７位
の水酸基を脱水することにより一般式（ＩＩＩ） 【化３８】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される
１，４，６−トリエン−３−オン化合物を得、得られた
１，４，６−トリエン−３−オン化合物をエノールエス
テル化することにより一般式（ＩＶ） 【化３９】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ1はアシル基
を表す）で示される１，３，５，７−テトラエン化合物
を得、得られた１，３，５，７−テトラエン化合物を還
元することにより一般式（Ｖ−１） 【化４０】 （式中、Ｘは前記定義のとおりである。）で示される３
β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物を得、得
られた３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物
の３位の水酸基を保護することを特徴とする一般式（Ｖ
−２） 【化４１】 （式中、Ｘは前記定義のとおりであり、Ｒ22は水酸基の
保護基を表す）で示される１，５，７−トリエン化合物
の製造方法。
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| US09/700,792 US6310225B1 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-14 | Processes for the preparation of steroid derivatives, intermediates therefor and processes for the preparation of the intermediates |
| EP00908057A EP1081157A4 (en) | 1999-03-19 | 2000-03-14 | METHODS FOR PREPARING STEROID DERIVATIVES, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR PREPARING THE SAME |
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| JP11075490A JP2000273099A (ja) | 1999-03-19 | 1999-03-19 | ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 |
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- 2000-03-14 US US09/700,792 patent/US6310225B1/en not_active Expired - Fee Related
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