JP2869139B2 - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ） ［式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
有していてもよいアルコキシメチル基を表し、R³は低級
アルキル基を表す。］ で示されるステロイド誘導体の製造方法に関する。

本発明により製造される一般式（Ｉ）で示されるステ
ロイド誘導体は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟
化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に
有効であることが知られている１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD₃及びその誘導体の合成中間体として有用であ
る。

［従来の技術］ 従来、一般式（Ｉ′） ［式中、Ｒはアシル基を表す。］ で示されるステロイド誘導体は27−ノル−コレスト−５
−エン−25−オンを出発原料として９工程を経由して製
造されることが知られている（特開昭64−85993号公報
及び特公平１−46505号公報参照）。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の一般式（Ｉ′）で示されるステロイド誘導体の
製造方法は工程数が多く、一般式（Ｉ′）で示されるス
テロイド誘導体の収量も低い。一般式（Ｉ′）で示され
るステロイド誘導体を容易に入手可能な原料からより少
ない工程によって工業的に有利に製造することができれ
ば、工業的に有利に１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃
を製造することができる。

本発明の目的は、容易に入手可能な原料を用いて、よ
り少ない工程によって工業的に有利に一般式（Ｉ′）で
示されるステロイド誘導体等を製造する方法を提供する
ことにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は 一般式（II） ［式中、R¹¹及びR²¹はそれぞれ水素原子、アシル基、低
級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基
を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、R³は前
記定義のとおりであり、X¹及びX²はそれぞれ低級アルコ
キシル基を表すか、又は一緒になって低級アルキレンジ
オキシ基を表す。］ で示されるステロイド誘導体を酸で処理することを特徴
とする一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体の製造
方法、及び 一般式（III） ［式中、R¹¹及びR²¹は前記定義のとおりであり、Ｙはハ
ロゲン原子又は一般式−OSO₂R⁴で示される基を表し、こ
こでR⁴はアリール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³、X¹及びX²は前記定義のとおりであり、Ｚは
金属を表す。］ で示される有機金属化合物とを反応させることにより一
般式（II）で示されるステロイド誘導体を得、該一般式
（II）で示されるステロイド誘導体を酸で処理すること
を特徴とする一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体
の製造方法を 提供することにより達成される。

上記の各一般式におけるR¹、R²、R¹¹、R²¹、R³、X¹、
X²、Ｙ及びＺを以下に詳しく説明する。R¹、R²、R¹¹及
びR²¹のそれぞれが表すアシル基としては、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル
基、モノクロルアセチル基、トリフルオロアセチル基等
が挙げられ、低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基等が挙げられ、三置換シリル基とし
ては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、
ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、また置換
基を有していてもよいアルコキシメチル基としては、メ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エ
トキシ）エチル基、１−（メトキシ）イソプロピル基、
テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が
挙げられる。R³が表す低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
X¹及びX²のそれぞれが表す低級アルコキシル基として
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基等が挙げられ、X¹及びX²が一緒になって表す低
級アルキレンジオキシ基としては、エチレンジオキシ
基、メチルエチレンジオキシ基、1,1−ジメチルエチレ
ンジオキシ基、1,2−ジメチルエチレンジオキシ基、ト
リメチレンジオキシ基、１−メチルトリメチレンジオキ
シ基、２−メチルトリメチレンジオキシ基、1,1−ジメ
チルトリメチレンジオキシ基、1,2−ジメチルトリメチ
レンジオキシ基、2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ
基等が挙げられる。Ｙが表すハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げら
れる。R⁴が表すアリール基としては、フェニル基、トリ
ル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブロムフェニル
基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられる。Ｚが表す金
属としては、亜鉛、チリウム、銅リチウム、ブロムマグ
ネシウム等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体の製造方法
を反応式で表せば次のとおりである。

［上記式中、R¹、R²、R¹¹、R²¹、R³、R⁴、X¹、X²及びＺ
は前記定義のとおりであり、Ｙ′はハロゲン原子を表
す。］ 上記一般式（Ｉ）、（II）、（III−１）、（III−
２）又は（IV）で示される化合物を以後それぞれ下記の
ように称することがある。

ステロイド誘導体（III−１）は、例えば横山らの方
法（日本化学会第58春季年会講演予稿集II、2IL34、118
4頁、1989年参照）に従って調製される一般式 ［式中、R⁵及びR⁶はそれぞれ水酸基の保護基を表す。］ で示されるアルコールを常法によりアリールスルホネー
トに変換することにより製造することができる。

ステロイド誘導体（III−１）からステロイド誘導体
（III−２）への変換は、ステロイド誘導体（III−１）
にハロゲン化アルカリ金属を作用させることにより行わ
れる。ハロゲン化アルカリ金属としては、ヨウ化ナトリ
ウム、臭化ナトリウム、塩化リチウム等が用いられる。
ハロゲン化アルカリ金属の使用量はステロイド誘導体
（III−１）１モルに対して通常約1.2〜20モルである。
反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、例え
ば、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、エチルセロソルブ及びこれら
の混合溶媒等が使用される。溶媒の使用量はステロイド
誘導体（III−１）に対して通常約５〜200倍重量であ
る。反応は通常約20℃〜100℃の範囲内の温度で行われ
る。

このようにして得られたステロイド誘導体（III−
２）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合
物の単離・精製において用いられる方法と同様にして行
われる。例えば、反応混合物を水にあけ、ジエチルエー
テル等の有機溶媒で抽出する。抽出液を水、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥
後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて
再結晶、クロマトグラフィー等により精製することによ
り行われる。

ステロイド誘導体（III−１）又はステロイド誘導体
（III−２）からステロイド誘導体（II）への変換は、
ステロイド誘導体（III−１）又はステロイド誘導体（I
II−２）と有機金属化合物（IV）とを反応させることに
より行われる。有機金属化合物（IV）の使用量はステロ
イド誘導体（III−１）又はステロイド誘導体（III−
２）の１モルに対して通常約１〜100モルである。この
反応は銅触媒の存在下に行うのが好ましい。銅触媒とし
ては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、臭化銅−ジ
メチルスルフィド複合体、ヨウ化銅−トリブチルホスフ
ィン複合体等が使用される。銅触媒の使用量はステロイ
ド誘導体（III−１）又はステロイド誘導体（III−２）
の１モルに対して通常約0.1〜10モルである。反応は通
常不活性なガスの雰囲気下で行われる。反応は溶媒中で
行うのが好ましく、溶媒としては、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
及びこれらの混合溶媒などが使用される。溶媒の使用量
はステロイド誘導体（III−１）又はステロイド誘導体
（III−２）に対して通常約５〜200倍重量である。反応
は通常約−80℃〜50℃の範囲内の温度で行われる。

このようにして得られたステロイド誘導体（II）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる。
例えば、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液又は水に
あけ、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルな
どの有機溶媒で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得、
該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー
などにより精製することにより行われる。

ステロイド誘導体（II）からステロイド誘導体（Ｉ）
への変換は、ステロイド誘導体（II）を酸で処理するこ
とにより行われる。酸としては、例えば、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
などの有機酸；塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸などが用い
られる。酸の使用量は、酸の性質によっても異なるが、
ステロイド誘導体（II）１モルに対して通常約0.001〜
１モルである。反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒
としては、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペン
タノン、メタノール、エタノール、水等が用いられる。
溶媒の使用量はステロイド誘導体（II）に対して通常約
５〜1000倍重量である。反応は通常約−10℃〜80℃の範
囲内で行われる。この反応において、ステロイド誘導体
（II）の水酸基の保護基が三置換シリル基又は置換基を
有していてもよいアルコキシメチル基である場合、同時
に全部又は一部の保護基の脱保護反応も起こり得る。

このようにして得られたステロイド誘導体（Ｉ）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる。
例えば、反応混合液を水にあけ、酢酸エチルなどの有機
溶媒で抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、
濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結
晶、クロマトグリフィー等により精製することにより行
われる。

ステロイド誘導体（Ｉ）は、例えば、次の方法により
１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃等に誘導される。

［上記式中、R¹、R²及びR³は前記定義のとおりであり、
R⁷は低級アルキル基を表す。］ ステロイド誘導体（Ｉ）にメチルリチウム、エチルリ
チウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシ
ウムブロミド等の有機金属化合物を作用させることによ
り一般式（Ｖ）で示されるプロビタミンD₃誘導体を得、
次いで該プロビタミンD₃誘導体を水酸基の脱保護反応に
付することにより、一般式（VI）で示されるプロビタミ
ンD₃誘導体を得る。一般式（VI）で示されるプロビタミ
ンD₃誘導体を公知の方法に準じて光反応させ、次いでそ
の生成物を熱異性化させることにより、一般式（VII）
で示されるビタミンD₃誘導体、すなわち、１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンD₃などを得る。

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

参考例１ 20−メチル−１α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）プレグナ−5,7−ジエン−21−オール1
5.3gをピリジン250mlに溶解し、氷水冷しながら撹拌し
た。得られた溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド8.
5gを加え、18時間撹拌した。反応混合液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、１α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシプレグナ−5,7−ジエンを16.9g得た。

参考例２ 参考例１においてｐ−トルエンスルホニルクロリド8.
5gの代わりにベンゼンスルホニルクロリド7.9gを用いる
以外は同様にして反応及び操作を行うことにより、21−
ベンゼンスルホニルオキシ−１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−20−メチルプレグナ−
5,7−ジエンを14.2g得た。

参考例３ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プレグナ−5,7−ジエン16.9gをメタノール300mlに溶解
し、得られた溶液にｐ−トルエンスルホン酸0.5gを加
え、室温で４時間撹拌した。反応混合液に重曹水を加
え、減圧下にメタノールを留去した。残渣を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮するこ
とにより、20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシプレグナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオールの粗
生成物を12.5g得た。

参考例４ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール12.3gを塩化メ
チレン250mlに懸濁させ、得られた懸濁液にピリジン10m
l及び４−ジメチルアミノピリジン0.5gを加え、氷冷下
に撹拌した。得られた溶液にクロル炭酸メチル3.8mlを
加え、30分間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮して、14.8gの粗生成物を得た。こ
の粗生成物を塩化メチレン300mlに溶解し、得られた溶
液にジイソプロピルエチルアミン43ml及び４−ジメチル
アミノピリジン1.0gを加え、氷冷下に撹拌した。得られ
た溶液にクロル炭酸メチル9.5mlを加え、室温で５時間
撹拌した。反応混合液を氷水にあけ、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプレグナ−5,7−ジエンを14.0g得た。

参考例５ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プレグナ−5,7−ジエン11.2gをアセトン100mlに溶かし
た。得られた溶液にヨウ化ナトリウム8.03gを加えて、
窒素雰囲気下、35℃〜40℃で一晩撹拌した。反応混合液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、１α,3β−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエンを8.57g得た。

参考例６ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−20−
メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−
5,7−ジエン15.8gをアセトン130mlに溶かした。得られ
た溶液にヨウ化ナトリウム8.75gを加えて、窒素雰囲気
下、35℃〜40℃で一晩撹拌した。反応混合液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン
を14.2g得た。

参考例７ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール260mgを塩化メ
チレン2.6mlに溶かし、得られた溶液にイミダゾール133
mgを加えて氷冷下に撹拌した。得られた溶液にトリメチ
ルシリルクロリド0.11mlを滴下し、氷冷したまま１時間
撹拌した。反応混合液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ムウ上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１α,3
β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−20−メチル−21
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−5,7−ジエ
ンを286mg得た。

参考例８ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール1.34gをピリジ
ン3.4mlに溶かし、得られた溶液に４−ジメチルアミノ
ピリジン14mgを加えて室温で撹拌した。得られた溶液に
無水酢酸1.1mlを加え、２時間撹拌した。反応混合液を
希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食
塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、１α,3β−ジアセトキシ−20−
メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−
5,7−ジエンを1.02g得た。

１α,3β−ジアセトキシ−20−メチル−21−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプレグナ−5,7−ジエン1.02gをア
セトン10mlに溶かした。得られた溶液にヨウ化ナトリウ
ム1.0gを加えて、窒素雰囲気下、35℃〜40℃で一晩撹拌
した。反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、１α,3β−ジア
セトキシ−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−5,7−ジ
エンを0.98g得た。

実施例１ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体1.
3gにテトラヒドロフラン100mlを加えて撹拌した。得ら
れた溶液を−10℃に保ち、これに3,3−（2,2−ジメチル
トリメチレンジオキシ）ブチルマグネシウムブロミドの
テトラヒドロフラン溶液（0.60mol/l）150mlを10分間か
けて滴下した。30分後、得られた溶液に１α,3β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）−20−メチル−21−ｐ−
トルエンスルホニルオキシプレグナ−5,7−ジエン10gを
テトラヒドロフラン100mlに溶かして得られた溶液を15
分間かけて滴下し、一晩撹拌を続けた。反応混合液を塩
化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、下記の物性を有する27−ノル−１α,3β−
ビス（メトキシカルボニルオキシ）−25,25−（2,2−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）コレスト−5,7−ジエン
を5.5g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MH_Z） CDCl₃,TMS,δ： 0.57（s,3H）,0.84〜0.97（9H）， 1.31（s,6H）,3.23〜3.59（4H）， 3.71（s,3H）,3.73（s,3H）， 4.60〜5.00（m,2H）， 5.20〜5.43（m,1H）， 5.50〜5.70（m,1H） 27−ノル−１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−25,25−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）
コレスト−5,7−ジエン17.0gをアセトン250mlに溶か
し、得られた溶液に3N硫酸85mlを加えて40分間加熱還流
させた。放冷後、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルを
用いて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する27−
ノル−１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コ
レスト−5,7−ジエン−25−オンを10.6g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.59（s,3H）,0.98（6H）， 3.72（s,3H）,3.75（s,3H）， 4.61〜5.06（2H）， 5.22〜5.48（brm,1H）， 5.48〜5.75（brm,1H） 実施例２ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体0.
91gにテトラヒドロフラン70mlを加えて撹拌した。得ら
れた溶液を−10℃に保ち、これに3,3−エチレンジオキ
シペンチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン
溶液（0.65mol/l）100mlを10分間かけて滴下した。30分
後、得られた溶液に21−ベンゼンスルホニルオキシ−１
α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン7.1gをテトラヒド
ロフラン70mlに溶かして得られた溶液を15分間かけて滴
下し、一晩撹拌を続けた。反応混合液を塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
下記の物性を有する27−ノル−１α,3β−ビス（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−25,25−エチレンジ
オキシ−26−メチルコレスト−5,7−ジエンを3.2g得
た。¹ H−NMRスペクトル（90MH_Z） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）， 3.20〜3.83（10H）， 4.58〜4.94（2H）， 5.25〜5.44（m,1H）， 5.56〜5,70（m,1H） 27−ノル−１α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−25,25−エチレンジオキシ−26−メチ
ルコレスト−5,7−ジエン8.8gをアセトン100mlに溶か
し、得られた溶液に3N硫酸40mlを加えて２時間加熱還流
させた。報冷後、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルを
用いて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、液圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する27−
ノル−１α,3β−ジヒドロキシ−26−メチルコレスト−
5,7−ジエン−25−オンを4.5g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.60（s,3H）,0.95（s,3H）， 3.55〜4.20（m,2H）， 5.24〜5.45（m,1H）， 5.55〜5.77（m,1H） 実施例３ 窒素雰囲気下、ヨウ化銅−トリブチルホスフィン複合
体274mgにテトラヒドロフラン10mlを加えて撹拌した。
得られた溶液を−20℃に保ち、これに3,3−（2,2−ジメ
チルトリメチレンジオキシ）ブチルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液（0.60mol/l）14.6mlを10
分間かけて滴下した。30分後、得られた溶液に１α,3β
−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−21−ヨウド−20
−メチルプレグナ−5,7−ジエン1.0gをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶かして得られた溶液を15分間かけて滴下
し、５時間撹拌を続けた。反応混合液を塩化アンモニウ
ム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
27−ノル−１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−25,25−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）
コレスト−5,7−ジエンを350mg得た。

実施例１におけると同様にして、27−ノル−１α,3β
−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−25,25−（2,2−
ジメチルトリメチレンジオキシ）コレスト−5,7−ジエ
ン350mgより27−ノル−１α,3β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）コレスト−5,7−ジエン−25−オンを175
mg得た。

実施例４ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体13
2mgにテトラヒドロフラン10mlを加えて撹拌した。得ら
れた溶液を−10℃に保ち、これに3,3−エチレンジオキ
シペンチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン
溶液（0.65mol/l）12.3mlを10分間かけて滴下した。30
分後、得られた溶液に１α,3β−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエン1.0gをテトラヒドロフラン20mlに溶
かして得られた溶液を15分間かけて滴下し、一晩撹拌を
続けた。反応混合液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、27−ノル−１α,3
β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−2
5,25−エチレンジオキシ−26−メチルコレスト−5,7−
ジエンを504mg得た。

実施例２におけると同様にして、27−ノル−１α,3β
−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−25,2
5−エチレンジオキシ−26−メチルコレスト−5,7−ジエ
ン504mgより27−ノル−１α,3β−ジヒドロキシ−26−
メチルコレスト−5,7−ジエン−25−オンを211mg得た。

実施例５ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体0.
65gにテトラヒドロフラン50mlを加えて撹拌した。得ら
れた溶液を−10℃に保ち、これに3,3−エチレンジオキ
シペンチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン
溶液（0.65mol/l）75mlを10分間かけて滴下した。30分
後、得られた溶液に20−メチル−21−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシプレグナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオ
ール5.0gをテトラヒドロフラン50mlに溶かして得られた
溶液を15分間かけて滴下し、一晩撹拌を続けた。反応混
合液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性を有する27−ノル−１
α,3β−ジヒドロキシ−25,25−エチレンジオキシ−26
−メチルコレスト−5,7−ジエンを2.2g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MH_Z） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.99（s,3H）， 3.35〜4.20（6H）， 5.26〜5.51（m,1H）， 5.56〜5,73（m,1H） 27−ノル−１α,3β−ジヒドロキシ−25,25−エチレ
ンジオキシ−26−メチルコレスト−5,7−ジエン2.2gを
アセトン20mlに溶かし、得られた溶液に3N塩酸10mlを加
えて２時間加熱還流させた。放冷後、反応混合液を水に
注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記
の物性を有する27−ノル−１α,3β−ジヒドロキシ−26
−メチルコレスト−5,7−ジエン−25−オンを1.02g得
た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.60（s,3H）,0.97（s,3H）， 1.02〜1.21（s,3H）， 3.68〜4.19（m,2H）， 5.23〜5.45（m,1H）， 5.53〜5.70（m,1H） 実施例６ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体0.
14gにテトラヒドロフラン10mlを加えて撹拌した。得ら
れた溶液を−10℃に保ち、これに3,3−（2,2−ジメチル
トリメチレンジオキシ）ブチルマグネシウムブロミドの
テトラヒドロフラン溶液（0.60mol/l）17mlを５分間か
けて滴下した。30分後、得られた溶液に１α,3β−ビス
（トリメチルシリルオキシ）−20−メチル−21−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプレグナ−5,7−ジエン1.1gを
テトラヒドロフラン10mlに溶かして得られた溶液を５分
間かけて滴下し、一晩撹拌を続けた。反応混合液を塩化
アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、下記の物性を有する27−ノル−１α,3β−ビ
ス（トリメチルシリルオキシ）−25,25−（2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）コレスト−5,7−ジエンを465
mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MH_Z） CDCl₃,TMS,δ： 0.04（s,18H）， 0.59（s,3H）,0.90〜1.02（9H）， 1.30（s,6H）,3.20〜3.65（6H）， 5.25〜5.47（m,1H）， 5.51〜5.71（m,1H） 27−ノル−１α,3β−ビス（トリメチルシリルオキ
シ）−25,25−（2,2−ジメチルトリメチレンジオキシ）
コレスト−5,7−ジエン465mgをアセトン10mlに溶かし、
得られた溶液に3N硫酸5mlを加えて１時間加熱還流させ
た。放冷後、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルを用い
て抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、下記の物性を有する27−ノ
ル−１α,3β−ジヒドロキシコレスト−5,7−ジエン−2
5−オンを190mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.62（s,3H）,0.98（6H）， 1.02〜1.25（3H）,2.01（s,3H）， 3.70〜4.23（2H）， 5.22〜5.43（m,1H）， 5.54〜5.67（m,1H） 実施例７ 窒素雰囲気下、ヨウ化銅−トリブチルホスフィン複合
体142mgにテトラヒドロフラン5mlを加えて撹拌した。得
られた溶液を−20℃に保ち、これに3,3−（2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）ブチルマグネシウムブロミド
のテトラヒドロフラン溶液（0.60mol/l）8.0mlを５分間
かけて滴下した。30分後、得られた溶液に１α,3β−ジ
アセトキシ−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−5,7−
ジエン523mgをテトラヒドロフラン10mlに溶かして得ら
れた溶液を５分間かけて滴下し、７時間撹拌を続けた。
反応混合液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する27−
ノル−１α,3β−ジアセトキシ−25,25−（2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）コレスト−5,7−ジエンを188
mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MH_Z） CDCl₃,TMS,δ： 0.60（s,3H）,0.98〜1.25（9H）， 1.32（s,6H）,2.04（s,6H）， 3.20〜3.55（4H）， 4.63〜5.05（m,2H）， 5.21〜5.41（m,1H）， 5.52〜5.75（m,1H） 27−ノル−１α,3β−ジアセトキシ−25,25−（2,2−
ジメチルトリメチレンジオキシ）コレスト−5,7−ジエ
ン188mgをアセトン5mlに溶かし、得られた溶液にｐ−ト
ルエンスルホン酸20mgを加えて１時間加熱還流させた。
放冷後、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽
出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、27−ノル−１α,3β−ジアセトキ
シコレスト−5,7−ジエン−25−オンを85.3mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.98（3H）， 1.02〜1.26（3H）,2.00（s,3H）， 2.04（s,3H）， 4.60〜5.11（2H）， 5.22〜5.48（brm,1H）， 5.48〜5.75（brm,1H） 参考例９ 27−ノル−１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）コレスト−5,7−ジエン−25−オン4.5gを窒素雰囲
気下にジエチルエーテル146mlに溶かした。ドライアイ
ス−アセトン浴中で冷却下、得られた溶液にメチルリチ
ウムのエーテル溶液（1.27mol/l）10.9mlを加えて１時
間撹拌した。反応混合液に希塩酸を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、１α,3β−ビス（メ
トキシカルボニルオキシ）−25−ヒドロキシコレスト−
5,7−ジエンを3.3g得た。

参考例10 １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−25−
ヒドロキシコレスト−5,7−ジエン2.07gをメタノール24
mlに溶解した。得られた溶液に炭酸カリウム0.68gを加
え、40℃で24時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢
酸エチル及びテトラヒドロフランで順次抽出した。抽出
液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
したのち、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄
し、１α,3β,25−トリヒドロキシコレスト−5,7−ジエ
ンを1.52g得た。

参考例11 １α,3β,25−トリヒドロキシコレスト−5,7−ジエン
500mgをジエチルエーテル50ml及びヘキサン450mlに溶解
し、氷水冷し、得られた溶液に窒素気流下、バイコール
フィルターを用い、高圧水銀灯で３分間光照射した。反
応混合液を２時間加熱還流させ、減圧下に濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液体
クロマトグラフィーを用いて精製し、１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD₃を25.5mg得た。

［発明の効果］ 本発明によればステロイド誘導体（Ｉ）を工業的に有
利に製造することができる。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 9/00 A61K 31/575

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（II） ［式中、R¹¹及びR²¹はそれぞれ水素原子、アシル基、低
   級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基
   を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、R³は低
   級アルキル基を表し、X¹及びX²はそれぞれ低級アルコキ
   シル基を表すか、又は一緒になって低級アルキレンジオ
   キシ基を表す。］ で示されるステロイド誘導体を酸で処理することを特徴
   とする一般式（Ｉ） ［式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
   有していてもよいアルコキシメチル基を表し、R³は前記
   定義のとおりである。］ で示されるステロイド誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（III） ［式中、R¹¹及びR²¹は請求項１記載の定義のとおりであ
   り、Ｙはハロゲン原子又は一般式−OSO₂R⁴で示される基
   を表し、ここでR⁴はアリール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³、X¹及びX²は請求項１記載の定義のとおりで
   あり、Ｚは金属を表す。］ で示される有機金属化合物とを反応させることにより一
   般式（II） ［式中、R¹¹、R²¹、R³、X¹及びX²は請求項１記載の定義
   のとおりである。］ で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（II）で示
   されるステロイド誘導体を酸で処理することを特徴とす
   る請求項１記載の一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘
   導体の製造方法。