JP3145272B2 - ５，７−ジエンステロイド化合物の効率的製造法 - Google Patents
５，７−ジエンステロイド化合物の効率的製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ3 誘導体の
製造における重要中間体である１，５，７−トリエン−
３−オン化合物を製造する方法に関する。本発明の最終
目的化合物である活性型ビタミンＤ3 誘導体は優れた薬
理作用、すなわち有用なビタミンＤ様の生理作用を有
し、カルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に起因す
る種々の疾患、例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症
などの骨の疾患に対する治療もしくは予防薬として有用
であるばかりでなく、腫瘍細胞、たとえば骨髄性白血病
細胞に対してその増殖を抑制し、かつ正常細胞への分化
誘導能を有し、抗腫瘍剤として有用である（公開特許公
報昭和６３年第４５２４９号）。
製造における重要中間体である１，５，７−トリエン−
３−オン化合物を製造する方法に関する。本発明の最終
目的化合物である活性型ビタミンＤ3 誘導体は優れた薬
理作用、すなわち有用なビタミンＤ様の生理作用を有
し、カルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に起因す
る種々の疾患、例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症
などの骨の疾患に対する治療もしくは予防薬として有用
であるばかりでなく、腫瘍細胞、たとえば骨髄性白血病
細胞に対してその増殖を抑制し、かつ正常細胞への分化
誘導能を有し、抗腫瘍剤として有用である（公開特許公
報昭和６３年第４５２４９号）。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ3 誘導体の合成法は数多くあ
るが、例えば下式のようなステロイド誘導体を光開環反
応で導く方法などがある。（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７９年，１６９５頁．、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，３０巻，２７０１頁）
るが、例えば下式のようなステロイド誘導体を光開環反
応で導く方法などがある。（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７９年，１６９５頁．、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，３０巻，２７０１頁）
【化３】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この合
成ルート中、１，４，６−トリエン−３−オン化合物か
ら１，５，７−トリエン−３−オン化合物に異性化する
工程は収率が低いことが知られており（４０〜５０
％）、その改善が望まれている。
成ルート中、１，４，６−トリエン−３−オン化合物か
ら１，５，７−トリエン−３−オン化合物に異性化する
工程は収率が低いことが知られており（４０〜５０
％）、その改善が望まれている。
【化４】 また、後処理時に反応液を０〜５℃に冷却した酢酸水溶
液に注入することにより収率を向上することに成功して
いるが４０〜５０％の収率を越えるものではない（Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１６９５頁（１
９７９））。
液に注入することにより収率を向上することに成功して
いるが４０〜５０％の収率を越えるものではない（Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１６９５頁（１
９７９））。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、１，４，６−トリエン−３−オン化
合物から１，５，７−トリエン−３−オン化合物に異性
化する反応について種々条件検討を重ねた。その結果、
非プロトン性溶媒とアルコールの混合溶媒中、金属アル
コキシドと反応させることにより、１，４，６−トリエ
ン−３−オン化合物を収率よく異性化できることを見い
出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式
（１）
題を解決するため、１，４，６−トリエン−３−オン化
合物から１，５，７−トリエン−３−オン化合物に異性
化する反応について種々条件検討を重ねた。その結果、
非プロトン性溶媒とアルコールの混合溶媒中、金属アル
コキシドと反応させることにより、１，４，６−トリエ
ン−３−オン化合物を収率よく異性化できることを見い
出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式
（１）
【化５】 （式中、Ｒ1 は、メチル基またはトリフルオロメチル基
を表し、Ｒ2 は、Ｒ1 がメチル基のときは水素原子また
は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ1 がトリフル
オロメチル基のときは保護されていてもよい水酸基を表
す）で表される化合物を非プロトン性溶媒とアルコール
の混合溶媒中、金属アルコキシド存在下で処理して、一
般式（２）
を表し、Ｒ2 は、Ｒ1 がメチル基のときは水素原子また
は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ1 がトリフル
オロメチル基のときは保護されていてもよい水酸基を表
す）で表される化合物を非プロトン性溶媒とアルコール
の混合溶媒中、金属アルコキシド存在下で処理して、一
般式（２）
【化６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される化合物を製造する方法に関する。
される化合物を製造する方法に関する。
【０００５】本発明に於ける官能基を説明する。水酸基
の保護基としては、本方法の反応条件に使用しうるもの
であればいかなるものでも使用できる。またその導入、
除去方法は当業者に周知の方法でおこなえる（例えば、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ Ｓ
ｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１０−８６頁（１９８１）
に記載）が、酸またはアルカリ加水分解により除去され
る保護基、なかでも置換シリル基、メチル基、置換メチ
ル基、２−テトラヒドロピラニル基、アシル基等を挙げ
ることができる。置換シリル基としては、低級アルキル
基やアリール基で三置換されたシリル基が挙げられ、低
級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル等の炭素原子数６個以下のアルキ
ル基が、アリール基としてはフェニル等の炭素原子数１
０個以下のアリール基が挙げられる。置換シリル基の具
体的な例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピ
ルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−
ブチルジフェニルシリル基などを挙げることができ、こ
れらは公知の方法で導入できる。置換メチル基における
置換基としてはアルコキシ基、アルキルチオ基、アラル
キルオキシ基、アルコキシアルコキシ基等が挙げられ、
これら置換基のアルキル部分としてはメチル、エチル等
の炭素原子数４個以下のアルキル基が、アリール部分と
してはフェニル等の炭素数１０個以下のアリール基が挙
げられる。置換メチル基の具体的な例としては、メトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることがで
きる。アシル基としては低級アルカノイル基やアロイル
基が挙げられ、低級アルカノイル基としてはモノクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル等の１〜３個のハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素、沃素など）で置換された炭素数が３個
以下のアルカノイル基や、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ピバロイル等のアルキル部分の
炭素原子数が６個以下のアルカノイル基が、アロイル基
としてはベンゾイル等のアリール部分の炭素原子数が１
０個以下のアロイル基が挙げられる。好適な保護基とし
て例えばトリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基あるいはジフェニルメチルシリル基などの置
換シリル基を挙げることができる。
の保護基としては、本方法の反応条件に使用しうるもの
であればいかなるものでも使用できる。またその導入、
除去方法は当業者に周知の方法でおこなえる（例えば、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ Ｓ
ｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１０−８６頁（１９８１）
に記載）が、酸またはアルカリ加水分解により除去され
る保護基、なかでも置換シリル基、メチル基、置換メチ
ル基、２−テトラヒドロピラニル基、アシル基等を挙げ
ることができる。置換シリル基としては、低級アルキル
基やアリール基で三置換されたシリル基が挙げられ、低
級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル等の炭素原子数６個以下のアルキ
ル基が、アリール基としてはフェニル等の炭素原子数１
０個以下のアリール基が挙げられる。置換シリル基の具
体的な例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピ
ルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−
ブチルジフェニルシリル基などを挙げることができ、こ
れらは公知の方法で導入できる。置換メチル基における
置換基としてはアルコキシ基、アルキルチオ基、アラル
キルオキシ基、アルコキシアルコキシ基等が挙げられ、
これら置換基のアルキル部分としてはメチル、エチル等
の炭素原子数４個以下のアルキル基が、アリール部分と
してはフェニル等の炭素数１０個以下のアリール基が挙
げられる。置換メチル基の具体的な例としては、メトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることがで
きる。アシル基としては低級アルカノイル基やアロイル
基が挙げられ、低級アルカノイル基としてはモノクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル等の１〜３個のハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素、沃素など）で置換された炭素数が３個
以下のアルカノイル基や、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ピバロイル等のアルキル部分の
炭素原子数が６個以下のアルカノイル基が、アロイル基
としてはベンゾイル等のアリール部分の炭素原子数が１
０個以下のアロイル基が挙げられる。好適な保護基とし
て例えばトリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基あるいはジフェニルメチルシリル基などの置
換シリル基を挙げることができる。
【０００６】次に、本発明の製造方法を以下詳細に説明
する。溶媒としては、非プロトン性溶媒、好ましくはジ
メチルスルホキシドと、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等の炭素原子数４個以下のアルコール、好ましくはメ
タノールの、非プロトン性溶媒／アルコール体積比で９
９／１〜５０／５０、好ましくは９５／５〜６０／４
０、さらに好ましくは９１／９〜８９／１１の混合溶媒
が挙げられる。この溶媒中にアルコールの金属塩、好ま
しくは溶媒として用いたアルコールの金属塩を、化合物
（１）に対し５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量
加える方法等により金属アルコキシドの懸濁液を調製す
る。金属としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属が挙げられ、ナトリウムが好ましい。上記のようにし
て得られた金属アルコキシドの懸濁液に４０℃〜沸点好
ましくは５０〜６０℃下化合物（１）のジメチルスルホ
キシド等の非プロトン溶媒に溶かした溶液を加える。化
合物（１）の溶液は長時間かけて加えると金属アルコキ
シドが分解していくので１度に注入するのが好ましい。
通常は１０分〜２０分同じ温度で攪拌した後、好ましく
は放冷等により室温に戻し、酸性の水溶液で反応をクエ
ンチすることにより実施できる。クエンチの方法として
は、１℃〜１０℃、好ましくは３℃〜１０℃、より好ま
しくは３℃〜５℃の酸性の水溶液に反応液を注入する方
法が好ましく、酸性の水溶液としては５〜３０％、好ま
しくは１０〜２０％の酢酸水溶液が挙げられる。
する。溶媒としては、非プロトン性溶媒、好ましくはジ
メチルスルホキシドと、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等の炭素原子数４個以下のアルコール、好ましくはメ
タノールの、非プロトン性溶媒／アルコール体積比で９
９／１〜５０／５０、好ましくは９５／５〜６０／４
０、さらに好ましくは９１／９〜８９／１１の混合溶媒
が挙げられる。この溶媒中にアルコールの金属塩、好ま
しくは溶媒として用いたアルコールの金属塩を、化合物
（１）に対し５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量
加える方法等により金属アルコキシドの懸濁液を調製す
る。金属としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属が挙げられ、ナトリウムが好ましい。上記のようにし
て得られた金属アルコキシドの懸濁液に４０℃〜沸点好
ましくは５０〜６０℃下化合物（１）のジメチルスルホ
キシド等の非プロトン溶媒に溶かした溶液を加える。化
合物（１）の溶液は長時間かけて加えると金属アルコキ
シドが分解していくので１度に注入するのが好ましい。
通常は１０分〜２０分同じ温度で攪拌した後、好ましく
は放冷等により室温に戻し、酸性の水溶液で反応をクエ
ンチすることにより実施できる。クエンチの方法として
は、１℃〜１０℃、好ましくは３℃〜１０℃、より好ま
しくは３℃〜５℃の酸性の水溶液に反応液を注入する方
法が好ましく、酸性の水溶液としては５〜３０％、好ま
しくは１０〜２０％の酢酸水溶液が挙げられる。
【０００７】本発明の製法の原料である化合物（１）の
うち、Ｒ1 がメチル基であり、Ｒ2が水酸基である化合
物（１ａ）は文献公知の方法を用いて合成することがで
きる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２１，２５
６８頁（１９７３））。
うち、Ｒ1 がメチル基であり、Ｒ2が水酸基である化合
物（１ａ）は文献公知の方法を用いて合成することがで
きる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２１，２５
６８頁（１９７３））。
【化７】 また、Ｒ1 がメチル基であり、Ｒ2 が水素原子である化
合物（１ｂ）も文献公知の方法を用いて合成することが
できる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｎ．，２５６８頁（１９６８））。
合物（１ｂ）も文献公知の方法を用いて合成することが
できる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｎ．，２５６８頁（１９６８））。
【化８】 また、Ｒ1 がトリフルオロメチル基であり、Ｒ2 が水酸
基である化合物（１ｃ）も文献公知の方法を用いて合成
することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｎ．，４５９頁（１９８０）、公開特許公報平成
３年第４８９０３号）。
基である化合物（１ｃ）も文献公知の方法を用いて合成
することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｎ．，４５９頁（１９８０）、公開特許公報平成
３年第４８９０３号）。
【化９】 （式中、Ｔｓはパラトルエンスルホニル基を表す） 化合物（１ｃ）を合成する別法として、次のような方法
もある。
もある。
【化１０】 文献（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｎ．，４５９頁（１９８０））に記載されている化合物
（Ａ）を炭素数が４つ以下のアルコールに溶解し、そこ
へｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または濃塩酸、濃
硫酸等の酸を加え反応させることにより化合物（Ｂ）を
合成することができる。例えば化合物（Ａ）をメタノー
ルに溶解し、つぎに反応液中の濃度が１〜２０％好まし
くは３〜５％の濃度になるように３５％塩酸を加え、２
０℃〜沸点、好ましくは沸点まで加熱し１時間以上同じ
温度で反応させることにより化合物（Ｂ）を合成でき
る。つぎに、化合物（Ｂ）を例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒に溶解し、−
８０℃〜−３０℃望ましくは−６０℃〜−５０℃で液体
アンモニア溶液に加え、１〜１０当量、好ましくは４〜
６当量の金属リチウムを加えて１時間以上同じ温度で反
応させることにより化合物（Ｃ）を合成することができ
る。さらに、化合物（Ｃ）を例えばジオキサンに溶解し
３〜６当量、好ましくは４〜５当量の２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
を加え９０℃〜沸点、好ましくは１００℃で反応させる
ことにより化合物（１ｃ）を合成できる。
ｎ．，４５９頁（１９８０））に記載されている化合物
（Ａ）を炭素数が４つ以下のアルコールに溶解し、そこ
へｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または濃塩酸、濃
硫酸等の酸を加え反応させることにより化合物（Ｂ）を
合成することができる。例えば化合物（Ａ）をメタノー
ルに溶解し、つぎに反応液中の濃度が１〜２０％好まし
くは３〜５％の濃度になるように３５％塩酸を加え、２
０℃〜沸点、好ましくは沸点まで加熱し１時間以上同じ
温度で反応させることにより化合物（Ｂ）を合成でき
る。つぎに、化合物（Ｂ）を例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒に溶解し、−
８０℃〜−３０℃望ましくは−６０℃〜−５０℃で液体
アンモニア溶液に加え、１〜１０当量、好ましくは４〜
６当量の金属リチウムを加えて１時間以上同じ温度で反
応させることにより化合物（Ｃ）を合成することができ
る。さらに、化合物（Ｃ）を例えばジオキサンに溶解し
３〜６当量、好ましくは４〜５当量の２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
を加え９０℃〜沸点、好ましくは１００℃で反応させる
ことにより化合物（１ｃ）を合成できる。
【０００８】化合物（１）のうち、Ｒ2 が保護された水
酸基である化合物は、Ｒ2 が水酸基である化合物を水酸
基の保護において通常行われる一般的方法（例えば、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓ
ｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−１３７頁（１９９
１）に記載）に従って保護することにより合成できる。
例えば、置換シリル基で保護する方法としては、化合物
（１）のうちＲ2 が水酸基である化合物をＤＭＦ、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性溶媒に溶解し、１〜
３当量のイミダゾール、トリエチルアミン等の塩基およ
び１〜２当量のＲ3aＸ（式中、Ｒ3aは置換シリル基を、
Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を加え、反
応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させる
方法が挙げられる。本反応においては、反応原料、生成
物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ3aＸの当量よ
りも大きくするのが好ましい。また、置換メチル基で保
護する方法としては、化合物（１）のうちＲ2 が水酸基
である化合物をジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性溶媒中、１〜３当量のピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基
と、１〜２当量のＲ3bＸ（式中、Ｒ3bは置換メチル基
を、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を加
え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応
させる方法が挙げられる。本反応においては、反応原
料、生成物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ3bＸ
の当量よりも大きくするのが好ましい。２−テトラヒド
ロピラニル基で保護する方法として、化合物（１）のう
ちＲ2が水酸基である化合物をジクロロメタン、クロロ
ホルム等の塩素系の溶媒中、ジヒドロピランを１〜１０
当量好ましくは２〜３当量加え、さらにｐ−トルエンス
ルホン酸を０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５
〜０．１当量加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０
〜３０℃で反応させる方法が挙げられる。
酸基である化合物は、Ｒ2 が水酸基である化合物を水酸
基の保護において通常行われる一般的方法（例えば、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓ
ｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−１３７頁（１９９
１）に記載）に従って保護することにより合成できる。
例えば、置換シリル基で保護する方法としては、化合物
（１）のうちＲ2 が水酸基である化合物をＤＭＦ、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性溶媒に溶解し、１〜
３当量のイミダゾール、トリエチルアミン等の塩基およ
び１〜２当量のＲ3aＸ（式中、Ｒ3aは置換シリル基を、
Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を加え、反
応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させる
方法が挙げられる。本反応においては、反応原料、生成
物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ3aＸの当量よ
りも大きくするのが好ましい。また、置換メチル基で保
護する方法としては、化合物（１）のうちＲ2 が水酸基
である化合物をジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性溶媒中、１〜３当量のピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基
と、１〜２当量のＲ3bＸ（式中、Ｒ3bは置換メチル基
を、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を加
え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応
させる方法が挙げられる。本反応においては、反応原
料、生成物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ3bＸ
の当量よりも大きくするのが好ましい。２−テトラヒド
ロピラニル基で保護する方法として、化合物（１）のう
ちＲ2が水酸基である化合物をジクロロメタン、クロロ
ホルム等の塩素系の溶媒中、ジヒドロピランを１〜１０
当量好ましくは２〜３当量加え、さらにｐ−トルエンス
ルホン酸を０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５
〜０．１当量加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０
〜３０℃で反応させる方法が挙げられる。
【０００９】本発明の製法で得られる、一般式（２）で
表わされる化合物から、例えば以下の方法で（＋）−
（５Ｚ，７Ｅ）−２６，２６，２６，２７，２７，２７
−ヘキサフルオロ−９，１０−セココレスタ−５，７，
１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−トリオー
ルを合成することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｉ，１６９５頁（１９７９）参照）。
表わされる化合物から、例えば以下の方法で（＋）−
（５Ｚ，７Ｅ）−２６，２６，２６，２７，２７，２７
−ヘキサフルオロ−９，１０−セココレスタ−５，７，
１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−トリオー
ルを合成することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｉ，１６９５頁（１９７９）参照）。
【化１１】 （式中、Ｒ3 は水酸基の保護基を表し、Ｗは２価の芳香
族炭素環式基例えば１，２−フェニレン基または基＝Ｎ
−Ｒ9 （式中、Ｒ9 は例えばフェニル基のようなアリー
ル基を表す）を表す。） 工程１ 化合物（２ｃ）の還元 化合物（２ｃ）を例えば１〜３当量好ましくは１．５〜
２当量の水素化ホウ素カルシウム等の還元剤をメタノー
ル、エタノール等のアルコール溶媒中で調製し、そこへ
化合物（２ｃ）を加えて反応温度−１５〜１５℃好まし
くは０〜５℃で反応させることにより、化合物（３）を
合成できる。 工程２ 化合物（３）の５，７−ジエンの保護 化合物（３）のジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン系溶媒の溶液に、１〜２当量好ましくは１．２〜
１．６当量の式（１０）で表される化合物、例えば４−
フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
や、Ｐｂ（ＯＡｃ）4 と２，３−ジヒドロ−１，４−フ
タラジンジオンから生成する１，４−フタラジンジオン
等のデイールス−アルダージエノフィル化合物を加え、
反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させ
ることにより５，７−ジエンの保護された化合物（４）
を得ることができる。
族炭素環式基例えば１，２−フェニレン基または基＝Ｎ
−Ｒ9 （式中、Ｒ9 は例えばフェニル基のようなアリー
ル基を表す）を表す。） 工程１ 化合物（２ｃ）の還元 化合物（２ｃ）を例えば１〜３当量好ましくは１．５〜
２当量の水素化ホウ素カルシウム等の還元剤をメタノー
ル、エタノール等のアルコール溶媒中で調製し、そこへ
化合物（２ｃ）を加えて反応温度−１５〜１５℃好まし
くは０〜５℃で反応させることにより、化合物（３）を
合成できる。 工程２ 化合物（３）の５，７−ジエンの保護 化合物（３）のジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン系溶媒の溶液に、１〜２当量好ましくは１．２〜
１．６当量の式（１０）で表される化合物、例えば４−
フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
や、Ｐｂ（ＯＡｃ）4 と２，３−ジヒドロ−１，４−フ
タラジンジオンから生成する１，４−フタラジンジオン
等のデイールス−アルダージエノフィル化合物を加え、
反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させ
ることにより５，７−ジエンの保護された化合物（４）
を得ることができる。
【００１０】工程３ 化合物（４）の水酸基の保護 化合物（４）の３位の水酸基を、水酸基の保護において
通常行われる一般的方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１４−１３７頁（１９９１））に従って保護
することにより化合物（５）を合成できる。例えば、置
換シリル基で保護する方法として、化合物（４）をＤＭ
Ｆ、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒に溶解
し、１〜３当量のイミダゾール、トリエチルアミン等の
塩基および１〜２当量のＲ3aＸ（式中、Ｒ3aは置換シリ
ル基を、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を
加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反
応させる方法が挙げられる。本反応においては、反応原
料、生成物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ3aＸ
の当量よりも大きくするのが好ましい。また、置換メチ
ル基で保護する方法として、化合物（４）をジクロロメ
タン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、
１〜３当量のピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の塩基と、１〜２当量のＲ3bＸ（式
中、Ｒ3bは置換メチル基を、Ｘは塩素、臭素などのハロ
ゲン原子を表す）を加え、反応温度０℃〜沸点好ましく
は２０〜３０℃で反応させる方法が挙げられる。本反応
においては、反応原料、生成物共に酸に弱いので加える
塩基の当量はＲ3bＸの当量よりも大きくするのが好まし
い。テトラヒドロピラニル基で保護する方法として、化
合物（４）をジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系
の溶媒中、ジヒドロピランを１〜１０当量好ましくは２
〜３当量加え、さらにｐ−トルエンスルホン酸を０．０
１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．１当量加
え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応
させる方法が挙げられる。
通常行われる一般的方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１４−１３７頁（１９９１））に従って保護
することにより化合物（５）を合成できる。例えば、置
換シリル基で保護する方法として、化合物（４）をＤＭ
Ｆ、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒に溶解
し、１〜３当量のイミダゾール、トリエチルアミン等の
塩基および１〜２当量のＲ3aＸ（式中、Ｒ3aは置換シリ
ル基を、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を
加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反
応させる方法が挙げられる。本反応においては、反応原
料、生成物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ3aＸ
の当量よりも大きくするのが好ましい。また、置換メチ
ル基で保護する方法として、化合物（４）をジクロロメ
タン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、
１〜３当量のピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の塩基と、１〜２当量のＲ3bＸ（式
中、Ｒ3bは置換メチル基を、Ｘは塩素、臭素などのハロ
ゲン原子を表す）を加え、反応温度０℃〜沸点好ましく
は２０〜３０℃で反応させる方法が挙げられる。本反応
においては、反応原料、生成物共に酸に弱いので加える
塩基の当量はＲ3bＸの当量よりも大きくするのが好まし
い。テトラヒドロピラニル基で保護する方法として、化
合物（４）をジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系
の溶媒中、ジヒドロピランを１〜１０当量好ましくは２
〜３当量加え、さらにｐ−トルエンスルホン酸を０．０
１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．１当量加
え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応
させる方法が挙げられる。
【００１１】工程４ 化合物（５）のエポキシ化 化合物（５）を、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
等の非プロトン性の溶媒に溶解し、１〜１０当量好まし
くは４〜６当量のｐ−クロロ過安息香酸を加えて反応温
度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させること
により化合物（６）を合成できる。 工程５ 化合物（６）の水酸基の脱保護 化合物（６）を、水酸基の脱保護において通常行われる
一般的方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ
ｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１
４〜１３７頁（１９９１））に従って処理して化合物
（７）を合成できる。例えば、Ｒ3 が置換シリル基、置
換メチル基またはテトラヒドロピラニル基である場合に
は、化合物（６）をメタノールやエタノール等のアルコ
ール系溶媒に溶解し、反応温度０〜１００℃好ましくは
２０〜３０℃で０．５〜１０規定好ましくは４〜６規定
の濃塩酸や濃硫酸等の酸を反応液中の濃度が１〜２０
％、好ましくは３〜５％になるように加え反応させるこ
とにより化合物（７）を合成できる。 工程６ 化合物（８）の合成 化合物（８）は例えば、１〜３当量好ましくは１．５〜
２当量の水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル系の溶媒の懸濁液
に化合物（７）を加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは
沸点で反応させることにより合成できる。
等の非プロトン性の溶媒に溶解し、１〜１０当量好まし
くは４〜６当量のｐ−クロロ過安息香酸を加えて反応温
度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させること
により化合物（６）を合成できる。 工程５ 化合物（６）の水酸基の脱保護 化合物（６）を、水酸基の脱保護において通常行われる
一般的方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ
ｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１
４〜１３７頁（１９９１））に従って処理して化合物
（７）を合成できる。例えば、Ｒ3 が置換シリル基、置
換メチル基またはテトラヒドロピラニル基である場合に
は、化合物（６）をメタノールやエタノール等のアルコ
ール系溶媒に溶解し、反応温度０〜１００℃好ましくは
２０〜３０℃で０．５〜１０規定好ましくは４〜６規定
の濃塩酸や濃硫酸等の酸を反応液中の濃度が１〜２０
％、好ましくは３〜５％になるように加え反応させるこ
とにより化合物（７）を合成できる。 工程６ 化合物（８）の合成 化合物（８）は例えば、１〜３当量好ましくは１．５〜
２当量の水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル系の溶媒の懸濁液
に化合物（７）を加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは
沸点で反応させることにより合成できる。
【００１２】工程７ 化合物（８）のアセチル化 化合物（８）をアセチル化に於いて通常行われる一般的
方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−１
３７頁（１９９１））に従って処理することにより化合
物（９）を合成できる。例えば、化合物（８）をピリジ
ンに溶解し、１当量以上好ましくは２〜４当量の無水酢
酸を加え反応温度０〜１００℃好ましくは２０〜３０℃
で反応させることにより化合物（９）を合成できる。各
工程で得られた化合物は、通常の方法、例えばカラムク
ロマトグラフィー等で精製することができる。以上のよ
うにして得られた化合物（９）は文献（特許公報平成３
年第４８９０３号）に記載されている方法と同様にして
（＋）−（５Ｚ，７Ｅ）−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−９，１０−セココレスタ−
５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−
トリオールに誘導できる。
方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−１
３７頁（１９９１））に従って処理することにより化合
物（９）を合成できる。例えば、化合物（８）をピリジ
ンに溶解し、１当量以上好ましくは２〜４当量の無水酢
酸を加え反応温度０〜１００℃好ましくは２０〜３０℃
で反応させることにより化合物（９）を合成できる。各
工程で得られた化合物は、通常の方法、例えばカラムク
ロマトグラフィー等で精製することができる。以上のよ
うにして得られた化合物（９）は文献（特許公報平成３
年第４８９０３号）に記載されている方法と同様にして
（＋）−（５Ｚ，７Ｅ）−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−９，１０−セココレスタ−
５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−
トリオールに誘導できる。
【００１３】
【発明の効果】本発明の製法により、ビタミンＤ3 誘導
体の製造における重要中間体である１，５，７−トリエ
ン−３−オン化合物を１，４，６−トリエン−３オン−
化合物から高収率で容易に得ることができる。
体の製造における重要中間体である１，５，７−トリエ
ン−３−オン化合物を１，４，６−トリエン−３オン−
化合物から高収率で容易に得ることができる。
【００１４】
実施例１
【化１２】 ナトリウムメトキシド（７．５ｇ）をメタノール（７．
５ｍｌ）とジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）の混合溶
媒に懸濁させ、６０℃まで加熱する。次に窒素を通気し
て溶存酸素を除いた後、化合物（１ｃ）（５．０ｇ）の
ジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）溶液を仕込み、さ
らに６０℃で１５分加熱した後放冷する。反応液を４℃
の２Ｍ（１２０ｇ／Ｌ）酢酸水溶液に注入した後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
した後、油状残渣（化合物（２ｃ）、５．１ｇ）を得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），５．６６（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｍ），
３．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．
９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，
ｓ） 実施例２
５ｍｌ）とジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）の混合溶
媒に懸濁させ、６０℃まで加熱する。次に窒素を通気し
て溶存酸素を除いた後、化合物（１ｃ）（５．０ｇ）の
ジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）溶液を仕込み、さ
らに６０℃で１５分加熱した後放冷する。反応液を４℃
の２Ｍ（１２０ｇ／Ｌ）酢酸水溶液に注入した後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
した後、油状残渣（化合物（２ｃ）、５．１ｇ）を得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），５．６６（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｍ），
３．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．
９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，
ｓ） 実施例２
【化１３】 実施例１と同様にして化合物（１ｂ）、ナトリウムメト
キシドおよびジメチルスルホキシド／メタノール混合溶
媒を用いた反応、０〜５℃の２Ｍ酢酸水溶液に注入する
反応の停止および後処理を同一の条件下ジメチルスルホ
キシド／メタノール比のみ変えて行った。結果を図１に
示す。図１中、縦軸はジメチルスルホキシド／メタノー
ル体積比を示し、横軸は後処理後の残渣量とＮＭＲ測定
データから求めた純度より算出した収率を示す。図１よ
り、溶媒中のメタノール含量が増えるにつれ収率が急激
に向上し、ジメチルスルホキシド／メタノール比が９０
／１０前後にピークがあり、ジメチルスルホキシド／メ
タノール比５０／５０程度まではメタノール無添加の場
合に比べ収率が高いことがわかる。
キシドおよびジメチルスルホキシド／メタノール混合溶
媒を用いた反応、０〜５℃の２Ｍ酢酸水溶液に注入する
反応の停止および後処理を同一の条件下ジメチルスルホ
キシド／メタノール比のみ変えて行った。結果を図１に
示す。図１中、縦軸はジメチルスルホキシド／メタノー
ル体積比を示し、横軸は後処理後の残渣量とＮＭＲ測定
データから求めた純度より算出した収率を示す。図１よ
り、溶媒中のメタノール含量が増えるにつれ収率が急激
に向上し、ジメチルスルホキシド／メタノール比が９０
／１０前後にピークがあり、ジメチルスルホキシド／メ
タノール比５０／５０程度まではメタノール無添加の場
合に比べ収率が高いことがわかる。
【００１５】参考例１
【化１４】 （１）化合物（Ａ）（７．０ｇ）をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解する。そこへ３５％塩酸（１．０ｍｌ）を加
え、２時間加熱還流する。放冷後、反応液に水を加え、
続いてトルエンで抽出する。有機層を水で２回洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
ジクロロエタンで溶出される分画を集め油状残渣（化合
物（Ｂ）、２．９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．９９〜７．６２（５
Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．
５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．４７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．７
７（３Ｈ，ｍ），０．５９，０．５７（合計３Ｈ，ｓ） （２）液体アンモニア（１１ｍｌ）に−６０℃でテトラ
ヒドロフラン（５．０ｍｌ）を加え、１０分攪拌する。
そこへ化合物（Ｂ）（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン
（５．０ｍｌ）溶液を滴下する。つぎに金属リチウム
（０．１６ｇ）を５回に分けて加え、１時間攪拌する。
反応終了後、エタノール、水を順次滴下し、窒素を反応
液に通して溶解しているアンモニアを除去したのち、室
温まで昇温する。反応液に水を加えた後にトルエンで抽
出し、有機層を水で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：トルエン
（１：３）で溶出される分画を集め、油状残渣（化合物
（Ｃ）、１．６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ，δ）；５．１３（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，
ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），０．４８（３Ｈ，ｓ） （３）化合物（Ｃ）（７．１ｇ）のジオキサン（５０ｍ
ｌ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、１４．０ｇ）を加え、１０
０℃まで加熱し、１５時間攪拌する。放冷後、反応液を
ろ過し、水、トルエンで分配した後、有機層を水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して残渣を
得る。この残渣をトルエンから結晶化して白色結晶（化
合物（１ｃ）、４．５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ），６．２４（２Ｈ，ｍ），６．００（２
Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，
ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．７８
（３Ｈ，ｓ）
ｌ）に溶解する。そこへ３５％塩酸（１．０ｍｌ）を加
え、２時間加熱還流する。放冷後、反応液に水を加え、
続いてトルエンで抽出する。有機層を水で２回洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
ジクロロエタンで溶出される分画を集め油状残渣（化合
物（Ｂ）、２．９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．９９〜７．６２（５
Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．
５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．４７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．７
７（３Ｈ，ｍ），０．５９，０．５７（合計３Ｈ，ｓ） （２）液体アンモニア（１１ｍｌ）に−６０℃でテトラ
ヒドロフラン（５．０ｍｌ）を加え、１０分攪拌する。
そこへ化合物（Ｂ）（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン
（５．０ｍｌ）溶液を滴下する。つぎに金属リチウム
（０．１６ｇ）を５回に分けて加え、１時間攪拌する。
反応終了後、エタノール、水を順次滴下し、窒素を反応
液に通して溶解しているアンモニアを除去したのち、室
温まで昇温する。反応液に水を加えた後にトルエンで抽
出し、有機層を水で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：トルエン
（１：３）で溶出される分画を集め、油状残渣（化合物
（Ｃ）、１．６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ，δ）；５．１３（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，
ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），０．４８（３Ｈ，ｓ） （３）化合物（Ｃ）（７．１ｇ）のジオキサン（５０ｍ
ｌ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、１４．０ｇ）を加え、１０
０℃まで加熱し、１５時間攪拌する。放冷後、反応液を
ろ過し、水、トルエンで分配した後、有機層を水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して残渣を
得る。この残渣をトルエンから結晶化して白色結晶（化
合物（１ｃ）、４．５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ），６．２４（２Ｈ，ｍ），６．００（２
Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，
ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．７８
（３Ｈ，ｓ）
【００１６】実施例３
【化１５】 （式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基を表す）（１）塩化カルシウム（３．０ｇ）のメタノ
ール（２０ｍｌ）溶液を−１５℃まで冷却し、そこへ水
素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）のエタノール（５０
ｍｌ）溶液を滴下する。さらに１５分撹拌した後、化合
物（２ｃ）（５．０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）とテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解したも
のを滴下し、同じ温度で２時間撹拌する。反応液を酢酸
水溶液に注入した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧濃縮した後、ジクロロエタンで結
晶化し白色結晶（化合物（３）、３．６ｇ）を得る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）；５．７４〜５．６１（２Ｈ，
ｍ），５．４５（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），
２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．２７
（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．０１（３
Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
０．６３（３Ｈ，ｓ）（２）化合物（３）（３．６ｇ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に４−フェニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（１．２
ｇ）を加え室温で３０分撹拌する。減圧濃縮した後、メ
タノールで結晶化し白色結晶（化合物（４ｃ）、４．６
ｇ）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）；７．４１〜
７．２６（５Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
５．７５（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），３．３
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．９Ｈｚ），２．４
４（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
７，７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），０．９５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｓ）
基を表す）（１）塩化カルシウム（３．０ｇ）のメタノ
ール（２０ｍｌ）溶液を−１５℃まで冷却し、そこへ水
素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ）のエタノール（５０
ｍｌ）溶液を滴下する。さらに１５分撹拌した後、化合
物（２ｃ）（５．０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）とテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解したも
のを滴下し、同じ温度で２時間撹拌する。反応液を酢酸
水溶液に注入した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧濃縮した後、ジクロロエタンで結
晶化し白色結晶（化合物（３）、３．６ｇ）を得る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）；５．７４〜５．６１（２Ｈ，
ｍ），５．４５（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），
２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．２７
（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．０１（３
Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
０．６３（３Ｈ，ｓ）（２）化合物（３）（３．６ｇ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に４−フェニル−
１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（１．２
ｇ）を加え室温で３０分撹拌する。減圧濃縮した後、メ
タノールで結晶化し白色結晶（化合物（４ｃ）、４．６
ｇ）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）；７．４１〜
７．２６（５Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
５．７５（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），３．３
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．９Ｈｚ），２．４
４（２Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
７，７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），０．９５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｓ）
【００１７】（３）化合物（４ｃ）（１．７ｇ）のジメ
チルホルムアミド（６．８ｍｌ）溶液にイミダゾール
（３４０ｍｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（４５０ｍｇ）を順次加え、４５℃で４時間撹拌する。
放冷後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した後、メタノールで結晶化し白色結晶（化合物
（５ｃ）、１．８ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．４４〜７．２８（５
Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６８（２
Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８
９（９Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ），０．１０（３
Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ） （４）化合物（５ｃ）（１．２ｇ）のジクロロメタン
（１２ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３６２ｍ
ｇ）を加え、室温で終夜放置する。反応液にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、重曹水を順次加えて１時間撹拌し、分
液した後有機層を水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮し残渣を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル：ヘキサン
（１：３）で溶出される分画を集めて減圧濃縮し油状残
渣（化合物（６ｃ）、１．２ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．４５〜７．２９（５
Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９１（１
Ｈ，ｍ），３．０２〜３．２７（４Ｈ，ｍ），１．０９
（３Ｈ，ｓ），０．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），０．９１（１Ｈ，９Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，
ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ）
チルホルムアミド（６．８ｍｌ）溶液にイミダゾール
（３４０ｍｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（４５０ｍｇ）を順次加え、４５℃で４時間撹拌する。
放冷後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した後、メタノールで結晶化し白色結晶（化合物
（５ｃ）、１．８ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．４４〜７．２８（５
Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６８（２
Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８
９（９Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ），０．１０（３
Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ） （４）化合物（５ｃ）（１．２ｇ）のジクロロメタン
（１２ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３６２ｍ
ｇ）を加え、室温で終夜放置する。反応液にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、重曹水を順次加えて１時間撹拌し、分
液した後有機層を水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮し残渣を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル：ヘキサン
（１：３）で溶出される分画を集めて減圧濃縮し油状残
渣（化合物（６ｃ）、１．２ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．４５〜７．２９（５
Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９１（１
Ｈ，ｍ），３．０２〜３．２７（４Ｈ，ｍ），１．０９
（３Ｈ，ｓ），０．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），０．９１（１Ｈ，９Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，
ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ）
【００１８】（５）化合物（６ｃ）（１．０ｇ）のエタ
ノール（１２ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．１ｍｌ）を加
え、室温で８時間撹拌する。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
し、油状残渣（化合物（７ｃ）、８６０ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．４５〜７．３２（５
Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０５（１
Ｈ，ｍ），３．２６〜３．１７（３Ｈ，ｍ），１．１０
（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），０．８０（３Ｈ，ｓ） （６）水素化リチウムアルミニウム（１２０ｍｇ）のテ
トラヒドロフラン（８．０ｍｌ）溶液に化合物（７ｃ）
（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶
液を滴下し６５℃で６時間加熱還流する。放冷後、アセ
トンを滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分
解した後、１Ｎ塩酸を加える。酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、油状残渣を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出される分画を集
めて減圧濃縮し油状残渣（化合物（８）、３００ｍｇ）
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；５．７３（１Ｈ，ｓ），
５．３８（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．７
７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５（３
Ｈ，ｓ），０．６３（３Ｈ，ｓ） （７）化合物（８）（３００ｍｇ）をピリジン（３．０
ｍｌ）に溶解し、そこへ無水酢酸（１．０ｍｌ）、ジメ
チルアミノピリジン（２０ｍｇ）を順次加える。反応液
を室温で終夜放置した後、氷水にあけ、トルエンで２回
抽出する。有機層を２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、化合物（９）（３５０ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；５．６８（１Ｈ，ｍ），
５．３９（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｍ），２．１
８（３Ｈ，ｓ）２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０４（３
Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６１（３Ｈ，ｓ）
ノール（１２ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．１ｍｌ）を加
え、室温で８時間撹拌する。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
し、油状残渣（化合物（７ｃ）、８６０ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；７．４５〜７．３２（５
Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０５（１
Ｈ，ｍ），３．２６〜３．１７（３Ｈ，ｍ），１．１０
（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），０．８０（３Ｈ，ｓ） （６）水素化リチウムアルミニウム（１２０ｍｇ）のテ
トラヒドロフラン（８．０ｍｌ）溶液に化合物（７ｃ）
（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶
液を滴下し６５℃で６時間加熱還流する。放冷後、アセ
トンを滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分
解した後、１Ｎ塩酸を加える。酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、油状残渣を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出される分画を集
めて減圧濃縮し油状残渣（化合物（８）、３００ｍｇ）
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；５．７３（１Ｈ，ｓ），
５．３８（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．７
７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５（３
Ｈ，ｓ），０．６３（３Ｈ，ｓ） （７）化合物（８）（３００ｍｇ）をピリジン（３．０
ｍｌ）に溶解し、そこへ無水酢酸（１．０ｍｌ）、ジメ
チルアミノピリジン（２０ｍｇ）を順次加える。反応液
を室温で終夜放置した後、氷水にあけ、トルエンで２回
抽出する。有機層を２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、化合物（９）（３５０ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）；５．６８（１Ｈ，ｍ），
５．３９（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｍ），２．１
８（３Ｈ，ｓ）２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０４（３
Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６１（３Ｈ，ｓ）
【００１９】
【図１】化合物（１ｂ）、ナトリウムメトキシドおよび
ジメチルスルホキシド／メタノール混合溶媒を用いた反
応、２Ｍ酢酸水溶液に注入する反応の停止および後処理
を種々のジメチルスルホキシド／メタノール比に於いて
行った結果を示すグラフである。
ジメチルスルホキシド／メタノール混合溶媒を用いた反
応、２Ｍ酢酸水溶液に注入する反応の停止および後処理
を種々のジメチルスルホキシド／メタノール比に於いて
行った結果を示すグラフである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−254599（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00 C07J 75/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、メチル基またはトリフルオロメチル基
を表し、Ｒ2 は、Ｒ1 がメチル基のときは水素原子また
は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ1 がトリフル
オロメチル基のときは保護されていてもよい水酸基を表
す）で表される化合物を、非プロトン性溶媒とアルコー
ルの混合溶媒中、金属アルコキシド存在下で処理するこ
とによる式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される化合物の製造方法。 - 【請求項２】非プロトン性溶媒とアルコールの体積比が
９５／５から６０／４０である請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項３】非プロトン性溶媒とアルコールの体積比が
９１／９から８９／１１である請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項４】Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｒ２
が保護されていてもよい水酸基である請求項１から３の
いずれか記載の製造方法。 - 【請求項５】非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド
であり、アルコールが炭素原子数４以下のアルコールで
ある請求項１から４のいずれか記載の製造方法。 - 【請求項６】 下記の工程による式（１０）で表される化
合物の製造方法。 工程０：式（１ｃ）で表される化合物から、請求項１か
ら５のいずれか記載の方法によって、式（２ｃ）で表さ
れる化合物を製造する工程 工程１：式（２ｃ）で表される化合物を還元して式
（３）の化合物を製造する工程 工程２：式（３）で表される化合物の５，７−ジエンを
保護して式（４）の化合物を製造する工程 工程３：式（４）で表される化合物の水酸基を保護して
式（５）の化合物を製造する工程 工程４：式（５）で表される化合物をエポキシ化して式
（６）の化合物を製造する工程 工程５：式（６）で表される化合物の水酸基の保護基を
脱保護して式（７）の化合物を製造する工程 工程６：式（７）で表される化合物から式（８）の化合
物を製造する工程 工程７：式（８）で表される化合物をアセチル化して式
（９）の化合物を製造する工程 工程８：式（９）で表される化合物から式（１０）の化
合物を製造する工程 【化１７】 （式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表し、Ｗは２価の芳香
族炭素環式基または基＝Ｎ−Ｒ９（式中、Ｒ９はアリー
ル基を表す）を表す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12713595A JP3145272B2 (ja) | 1994-12-14 | 1995-04-26 | ５，７−ジエンステロイド化合物の効率的製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33329394 | 1994-12-14 | ||
| JP6-333293 | 1994-12-14 | ||
| JP12713595A JP3145272B2 (ja) | 1994-12-14 | 1995-04-26 | ５，７−ジエンステロイド化合物の効率的製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08217789A JPH08217789A (ja) | 1996-08-27 |
| JP3145272B2 true JP3145272B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=26463150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12713595A Expired - Fee Related JP3145272B2 (ja) | 1994-12-14 | 1995-04-26 | ５，７−ジエンステロイド化合物の効率的製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3145272B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000273099A (ja) * | 1999-03-19 | 2000-10-03 | Kuraray Co Ltd | ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 |
| CN114685337B (zh) * | 2022-04-24 | 2023-08-29 | 浙江花园生物高科股份有限公司 | 一种艾地骨化醇的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61254599A (ja) * | 1985-05-07 | 1986-11-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | コレステロ−ルのフツ素誘導体 |
-
1995
- 1995-04-26 JP JP12713595A patent/JP3145272B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08217789A (ja) | 1996-08-27 |
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