JPH08217789A - ５，７−ジエンステロイド化合物の効率的製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 活性型ビタミンＤ化合物の重要中間体である
１，５，７−トリエン−３−オン化合物の効率的な製造
法を提供する。 【構成】 例えば下式に示すように式（１ｂ）で表され
る化合物をジメチスルホキシド／メタノール混合溶媒中
ナトリウムメトキシド存在下で反応させて式（２ｂ）で
表される化合物を製造する方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ₃ 誘導体の
製造における重要中間体である１，５，７−トリエン−
３−オン化合物を製造する方法に関する。本発明の最終
目的化合物である活性型ビタミンＤ₃ 誘導体は優れた薬
理作用、すなわち有用なビタミンＤ様の生理作用を有
し、カルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に起因す
る種々の疾患、例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症
などの骨の疾患に対する治療もしくは予防薬として有用
であるばかりでなく、腫瘍細胞、たとえば骨髄性白血病
細胞に対してその増殖を抑制し、かつ正常細胞への分化
誘導能を有し、抗腫瘍剤として有用である（公開特許公
報昭和６３年第４５２４９号）。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＤ₃ 誘導体の合成法は数多くあ
るが、例えば下式のようなステロイド誘導体を光開環反
応で導く方法などがある。（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７９年，１６９５頁．、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，３０巻，２７０１頁）

【化３】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この合
成ルート中、１，４，６−トリエン−３−オン化合物か
ら１，５，７−トリエン−３−オン化合物に異性化する
工程は収率が低いことが知られており（４０〜５０
％）、その改善が望まれている。

【化４】 また、後処理時に反応液を０〜５℃に冷却した酢酸水溶
液に注入することにより収率を向上することに成功して
いるが４０〜５０％の収率を越えるものではない（Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１６９５頁（１
９７９））。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、１，４，６−トリエン−３−オン化
合物から１，５，７−トリエン−３−オン化合物に異性
化する反応について種々条件検討を重ねた。その結果、
非プロトン性溶媒とアルコールの混合溶媒中、金属アル
コキシドと反応させることにより、１，４，６−トリエ
ン−３−オン化合物を収率よく異性化できることを見い
出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式
（１）

【化５】 （式中、Ｒ¹ は、メチル基またはトリフルオロメチル基
を表し、Ｒ² は、Ｒ¹ がメチル基のときは水素原子また
は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ¹ がトリフル
オロメチル基のときは保護されていてもよい水酸基を表
す）で表される化合物を非プロトン性溶媒とアルコール
の混合溶媒中、金属アルコキシド存在下で処理して、一
般式（２）

【化６】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す）で表
される化合物を製造する方法に関する。

【０００５】本発明に於ける官能基を説明する。水酸基
の保護基としては、本方法の反応条件に使用しうるもの
であればいかなるものでも使用できる。またその導入、
除去方法は当業者に周知の方法でおこなえる（例えば、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ Ｓ
ｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１０−８６頁（１９８１）
に記載）が、酸またはアルカリ加水分解により除去され
る保護基、なかでも置換シリル基、メチル基、置換メチ
ル基、２−テトラヒドロピラニル基、アシル基等を挙げ
ることができる。置換シリル基としては、低級アルキル
基やアリール基で三置換されたシリル基が挙げられ、低
級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル等の炭素原子数６個以下のアルキ
ル基が、アリール基としてはフェニル等の炭素原子数１
０個以下のアリール基が挙げられる。置換シリル基の具
体的な例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピ
ルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ｔ−
ブチルジフェニルシリル基などを挙げることができ、こ
れらは公知の方法で導入できる。置換メチル基における
置換基としてはアルコキシ基、アルキルチオ基、アラル
キルオキシ基、アルコキシアルコキシ基等が挙げられ、
これら置換基のアルキル部分としてはメチル、エチル等
の炭素原子数４個以下のアルキル基が、アリール部分と
してはフェニル等の炭素数１０個以下のアリール基が挙
げられる。置換メチル基の具体的な例としては、メトキ
シメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることがで
きる。アシル基としては低級アルカノイル基やアロイル
基が挙げられ、低級アルカノイル基としてはモノクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル等の１〜３個のハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素、沃素など）で置換された炭素数が３個
以下のアルカノイル基や、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ピバロイル等のアルキル部分の
炭素原子数が６個以下のアルカノイル基が、アロイル基
としてはベンゾイル等のアリール部分の炭素原子数が１
０個以下のアロイル基が挙げられる。好適な保護基とし
て例えばトリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基あるいはジフェニルメチルシリル基などの置
換シリル基を挙げることができる。

【０００６】次に、本発明の製造方法を以下詳細に説明
する。溶媒としては、非プロトン性溶媒、好ましくはジ
メチルスルホキシドと、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等の炭素原子数４個以下のアルコール、好ましくはメ
タノールの、非プロトン性溶媒／アルコール体積比で９
９／１〜５０／５０、好ましくは９５／５〜６０／４
０、さらに好ましくは９１／９〜８９／１１の混合溶媒
が挙げられる。この溶媒中にアルコールの金属塩、好ま
しくは溶媒として用いたアルコールの金属塩を、化合物
（１）に対し５〜３０当量、好ましくは１０〜２０当量
加える方法等により金属アルコキシドの懸濁液を調製す
る。金属としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属が挙げられ、ナトリウムが好ましい。上記のようにし
て得られた金属アルコキシドの懸濁液に４０℃〜沸点好
ましくは５０〜６０℃下化合物（１）のジメチルスルホ
キシド等の非プロトン溶媒に溶かした溶液を加える。化
合物（１）の溶液は長時間かけて加えると金属アルコキ
シドが分解していくので１度に注入するのが好ましい。
通常は１０分〜２０分同じ温度で攪拌した後、好ましく
は放冷等により室温に戻し、酸性の水溶液で反応をクエ
ンチすることにより実施できる。クエンチの方法として
は、１℃〜１０℃、好ましくは３℃〜１０℃、より好ま
しくは３℃〜５℃の酸性の水溶液に反応液を注入する方
法が好ましく、酸性の水溶液としては５〜３０％、好ま
しくは１０〜２０％の酢酸水溶液が挙げられる。

【０００７】本発明の製法の原料である化合物（１）の
うち、Ｒ¹ がメチル基であり、Ｒ²が水酸基である化合
物（１ａ）は文献公知の方法を用いて合成することがで
きる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２１，２５
６８頁（１９７３））。

【化７】 また、Ｒ¹ がメチル基であり、Ｒ² が水素原子である化
合物（１ｂ）も文献公知の方法を用いて合成することが
できる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｎ．，２５６８頁（１９６８））。

【化８】 また、Ｒ¹ がトリフルオロメチル基であり、Ｒ² が水酸
基である化合物（１ｃ）も文献公知の方法を用いて合成
することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｎ．，４５９頁（１９８０）、公開特許公報平成
３年第４８９０３号）。

【化９】 （式中、Ｔｓはパラトルエンスルホニル基を表す） 化合物（１ｃ）を合成する別法として、次のような方法
もある。

【化１０】 文献（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｎ．，４５９頁（１９８０））に記載されている化合物
（Ａ）を炭素数が４つ以下のアルコールに溶解し、そこ
へｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または濃塩酸、濃
硫酸等の酸を加え反応させることにより化合物（Ｂ）を
合成することができる。例えば化合物（Ａ）をメタノー
ルに溶解し、つぎに反応液中の濃度が１〜２０％好まし
くは３〜５％の濃度になるように３５％塩酸を加え、２
０℃〜沸点、好ましくは沸点まで加熱し１時間以上同じ
温度で反応させることにより化合物（Ｂ）を合成でき
る。つぎに、化合物（Ｂ）を例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒に溶解し、−
８０℃〜−３０℃望ましくは−６０℃〜−５０℃で液体
アンモニア溶液に加え、１〜１０当量、好ましくは４〜
６当量の金属リチウムを加えて１時間以上同じ温度で反
応させることにより化合物（Ｃ）を合成することができ
る。さらに、化合物（Ｃ）を例えばジオキサンに溶解し
３〜６当量、好ましくは４〜５当量の２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
を加え９０℃〜沸点、好ましくは１００℃で反応させる
ことにより化合物（１ｃ）を合成できる。

【０００８】化合物（１）のうち、Ｒ² が保護された水
酸基である化合物は、Ｒ² が水酸基である化合物を水酸
基の保護において通常行われる一般的方法（例えば、Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓ
ｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−１３７頁（１９９
１）に記載）に従って保護することにより合成できる。
例えば、置換シリル基で保護する方法としては、化合物
（１）のうちＲ² が水酸基である化合物をＤＭＦ、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性溶媒に溶解し、１〜
３当量のイミダゾール、トリエチルアミン等の塩基およ
び１〜２当量のＲ^3aＸ（式中、Ｒ^3aは置換シリル基を、
Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を加え、反
応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させる
方法が挙げられる。本反応においては、反応原料、生成
物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ^3aＸの当量よ
りも大きくするのが好ましい。また、置換メチル基で保
護する方法としては、化合物（１）のうちＲ² が水酸基
である化合物をジクロロメタン、ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性溶媒中、１〜３当量のピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基
と、１〜２当量のＲ^3bＸ（式中、Ｒ^3bは置換メチル基
を、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を加
え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応
させる方法が挙げられる。本反応においては、反応原
料、生成物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ^3bＸ
の当量よりも大きくするのが好ましい。２−テトラヒド
ロピラニル基で保護する方法として、化合物（１）のう
ちＲ²が水酸基である化合物をジクロロメタン、クロロ
ホルム等の塩素系の溶媒中、ジヒドロピランを１〜１０
当量好ましくは２〜３当量加え、さらにｐ−トルエンス
ルホン酸を０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０５
〜０．１当量加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０
〜３０℃で反応させる方法が挙げられる。

【０００９】本発明の製法で得られる、一般式（２）で
表わされる化合物から、例えば以下の方法で（＋）−
（５Ｚ，７Ｅ）−２６，２６，２６，２７，２７，２７
−ヘキサフルオロ−９，１０−セココレスタ−５，７，
１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−トリオー
ルを合成することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｉ，１６９５頁（１９７９）参照）。

【化１１】 （式中、Ｒ³ は水酸基の保護基を表し、Ｗは２価の芳香
族炭素環式基例えば１，２−フェニレン基または基＝Ｎ
−Ｒ⁹ （式中、Ｒ⁹ は例えばフェニル基のようなアリー
ル基を表す）を表す。） 工程１ 化合物（２ｃ）の還元 化合物（２ｃ）を例えば１〜３当量好ましくは１．５〜
２当量の水素化ホウ素カルシウム等の還元剤をメタノー
ル、エタノール等のアルコール溶媒中で調製し、そこへ
化合物（２ｃ）を加えて反応温度−１５〜１５℃好まし
くは０〜５℃で反応させることにより、化合物（３）を
合成できる。 工程２ 化合物（３）の５，７−ジエンの保護 化合物（３）のジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン系溶媒の溶液に、１〜２当量好ましくは１．２〜
１．６当量の式（１０）で表される化合物、例えば４−
フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン
や、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄ と２，３−ジヒドロ−１，４−フ
タラジンジオンから生成する１，４−フタラジンジオン
等のデイールス−アルダージエノフィル化合物を加え、
反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させ
ることにより５，７−ジエンの保護された化合物（４）
を得ることができる。

【００１０】工程３ 化合物（４）の水酸基の保護 化合物（４）の３位の水酸基を、水酸基の保護において
通常行われる一般的方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１４−１３７頁（１９９１））に従って保護
することにより化合物（５）を合成できる。例えば、置
換シリル基で保護する方法として、化合物（４）をＤＭ
Ｆ、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒に溶解
し、１〜３当量のイミダゾール、トリエチルアミン等の
塩基および１〜２当量のＲ^3aＸ（式中、Ｒ^3aは置換シリ
ル基を、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を表す）を
加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反
応させる方法が挙げられる。本反応においては、反応原
料、生成物共に酸に弱いので加える塩基の当量はＲ^3aＸ
の当量よりも大きくするのが好ましい。また、置換メチ
ル基で保護する方法として、化合物（４）をジクロロメ
タン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中、
１〜３当量のピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の塩基と、１〜２当量のＲ^3bＸ（式
中、Ｒ^3bは置換メチル基を、Ｘは塩素、臭素などのハロ
ゲン原子を表す）を加え、反応温度０℃〜沸点好ましく
は２０〜３０℃で反応させる方法が挙げられる。本反応
においては、反応原料、生成物共に酸に弱いので加える
塩基の当量はＲ^3bＸの当量よりも大きくするのが好まし
い。テトラヒドロピラニル基で保護する方法として、化
合物（４）をジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系
の溶媒中、ジヒドロピランを１〜１０当量好ましくは２
〜３当量加え、さらにｐ−トルエンスルホン酸を０．０
１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．１当量加
え、反応温度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応
させる方法が挙げられる。

【００１１】工程４ 化合物（５）のエポキシ化 化合物（５）を、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
等の非プロトン性の溶媒に溶解し、１〜１０当量好まし
くは４〜６当量のｐ−クロロ過安息香酸を加えて反応温
度０℃〜沸点好ましくは２０〜３０℃で反応させること
により化合物（６）を合成できる。 工程５ 化合物（６）の水酸基の脱保護 化合物（６）を、水酸基の脱保護において通常行われる
一般的方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ
ｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１
４〜１３７頁（１９９１））に従って処理して化合物
（７）を合成できる。例えば、Ｒ³ が置換シリル基、置
換メチル基またはテトラヒドロピラニル基である場合に
は、化合物（６）をメタノールやエタノール等のアルコ
ール系溶媒に溶解し、反応温度０〜１００℃好ましくは
２０〜３０℃で０．５〜１０規定好ましくは４〜６規定
の濃塩酸や濃硫酸等の酸を反応液中の濃度が１〜２０
％、好ましくは３〜５％になるように加え反応させるこ
とにより化合物（７）を合成できる。 工程６ 化合物（８）の合成 化合物（８）は例えば、１〜３当量好ましくは１．５〜
２当量の水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル系の溶媒の懸濁液
に化合物（７）を加え、反応温度０℃〜沸点好ましくは
沸点で反応させることにより合成できる。

【００１２】工程７ 化合物（８）のアセチル化 化合物（８）をアセチル化に於いて通常行われる一般的
方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ
−Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１４−１
３７頁（１９９１））に従って処理することにより化合
物（９）を合成できる。例えば、化合物（８）をピリジ
ンに溶解し、１当量以上好ましくは２〜４当量の無水酢
酸を加え反応温度０〜１００℃好ましくは２０〜３０℃
で反応させることにより化合物（９）を合成できる。各
工程で得られた化合物は、通常の方法、例えばカラムク
ロマトグラフィー等で精製することができる。以上のよ
うにして得られた化合物（９）は文献（特許公報平成３
年第４８９０３号）に記載されている方法と同様にして
（＋）−（５Ｚ，７Ｅ）−２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−９，１０−セココレスタ−
５，７，１０（１９）−トリエン−１α，３β，２５−
トリオールに誘導できる。

【００１３】

【発明の効果】本発明の製法により、ビタミンＤ₃ 誘導
体の製造における重要中間体である１，５，７−トリエ
ン−３−オン化合物を１，４，６−トリエン−３オン−
化合物から高収率で容易に得ることができる。

【００１４】

【実施例】

実施例１

【化１２】 ナトリウムメトキシド（７．５ｇ）をメタノール（７．
５ｍｌ）とジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）の混合溶
媒に懸濁させ、６０℃まで加熱する。次に窒素を通気し
て溶存酸素を除いた後、化合物（１ｃ）（５．０ｇ）の
ジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）溶液を仕込み、さ
らに６０℃で１５分加熱した後放冷する。反応液を４℃
の２Ｍ（１２０ｇ／Ｌ）酢酸水溶液に注入した後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順
次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
した後、油状残渣（化合物（２ｃ）、５．１ｇ）を得
る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），５．６６（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｍ），
３．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），０．
９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，
ｓ） 実施例２

【化１３】 実施例１と同様にして化合物（１ｂ）、ナトリウムメト
キシドおよびジメチルスルホキシド／メタノール混合溶
媒を用いた反応、０〜５℃の２Ｍ酢酸水溶液に注入する
反応の停止および後処理を同一の条件下ジメチルスルホ
キシド／メタノール比のみ変えて行った。結果を図１に
示す。図１中、縦軸はジメチルスルホキシド／メタノー
ル体積比を示し、横軸は後処理後の残渣量とＮＭＲ測定
データから求めた純度より算出した収率を示す。図１よ
り、溶媒中のメタノール含量が増えるにつれ収率が急激
に向上し、ジメチルスルホキシド／メタノール比が９０
／１０前後にピークがあり、ジメチルスルホキシド／メ
タノール比５０／５０程度まではメタノール無添加の場
合に比べ収率が高いことがわかる。

【００１５】参考例１

【化１４】 （１）化合物（Ａ）（７．０ｇ）をメタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解する。そこへ３５％塩酸（１．０ｍｌ）を加
え、２時間加熱還流する。放冷後、反応液に水を加え、
続いてトルエンで抽出する。有機層を水で２回洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
ジクロロエタンで溶出される分画を集め油状残渣（化合
物（Ｂ）、２．９ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；７．９９〜７．６２（５
Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．
５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．４７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｓ），０．７
７（３Ｈ，ｍ），０．５９，０．５７（合計３Ｈ，ｓ） （２）液体アンモニア（１１ｍｌ）に−６０℃でテトラ
ヒドロフラン（５．０ｍｌ）を加え、１０分攪拌する。
そこへ化合物（Ｂ）（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン
（５．０ｍｌ）溶液を滴下する。つぎに金属リチウム
（０．１６ｇ）を５回に分けて加え、１時間攪拌する。
反応終了後、エタノール、水を順次滴下し、窒素を反応
液に通して溶解しているアンモニアを除去したのち、室
温まで昇温する。反応液に水を加えた後にトルエンで抽
出し、有機層を水で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：トルエン
（１：３）で溶出される分画を集め、油状残渣（化合物
（Ｃ）、１．６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ，δ）；５．１３（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，
ｍ），０．８０（３Ｈ，ｓ），０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），０．４８（３Ｈ，ｓ） （３）化合物（Ｃ）（７．１ｇ）のジオキサン（５０ｍ
ｌ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、１４．０ｇ）を加え、１０
０℃まで加熱し、１５時間攪拌する。放冷後、反応液を
ろ過し、水、トルエンで分配した後、有機層を水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して残渣を
得る。この残渣をトルエンから結晶化して白色結晶（化
合物（１ｃ）、４．５ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ），６．２４（２Ｈ，ｍ），６．００（２
Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，
ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．７８
（３Ｈ，ｓ）

【００１６】参考例２

【化１５】 （式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基を表す） （１）塩化カルシウム（３．０ｇ）のメタノール（２０
ｍｌ）溶液を−１５℃まで冷却し、そこへ水素化ホウ素
ナトリウム（１．５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液
を滴下する。さらに１５分撹拌した後、化合物（２ｃ）
（５．０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解したものを滴下
し、同じ温度で２時間撹拌する。反応液を酢酸水溶液に
注入した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水
と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧濃縮した後、ジクロロエタンで結晶化し白
色結晶（化合物（３）、３．６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；５．７４〜５．６１（２
Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，
ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
２．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．０
１（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），０．６３（３Ｈ，ｓ） （２）化合物（３）（３．６ｇ）のジクロロメタン（２
０ｍｌ）溶液に４−フェニル−１，２，４−トリアゾリ
ン−３，５−ジオン（１．２ｇ）を加え室温で３０分撹
拌する。減圧濃縮した後、メタノールで結晶化し白色結
晶（化合物（４ｃ）、４．６ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；７．４１〜７．２６（５
Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７５（１
Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．７，７．９Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，
ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．０Ｈ
ｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｓ）

【００１７】（３）化合物（４ｃ）（１．７ｇ）のジメ
チルホルムアミド（６．８ｍｌ）溶液にイミダゾール
（３４０ｍｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（４５０ｍｇ）を順次加え、４５℃で４時間撹拌する。
放冷後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮した後、メタノールで結晶化し白色結晶（化合物
（５ｃ）、１．８ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；７．４４〜７．２８（５
Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６８（２
Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，
ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８
９（９Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ），０．１０（３
Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ） （４）化合物（５ｃ）（１．２ｇ）のジクロロメタン
（１２ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３６２ｍ
ｇ）を加え、室温で終夜放置する。反応液にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、重曹水を順次加えて１時間撹拌し、分
液した後有機層を水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮し残渣を得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル：ヘキサン
（１：３）で溶出される分画を集めて減圧濃縮し油状残
渣（化合物（６ｃ）、１．２ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；７．４５〜７．２９（５
Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９１（１
Ｈ，ｍ），３．０２〜３．２７（４Ｈ，ｍ），１．０９
（３Ｈ，ｓ），０．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），０．９１（１Ｈ，９Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，
ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ）

【００１８】（５）化合物（６ｃ）（１．０ｇ）のエタ
ノール（１２ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．１ｍｌ）を加
え、室温で８時間撹拌する。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮
し、油状残渣（化合物（７ｃ）、８６０ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；７．４５〜７．３２（５
Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０５（１
Ｈ，ｍ），３．２６〜３．１７（３Ｈ，ｍ），１．１０
（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），０．８０（３Ｈ，ｓ） （６）水素化リチウムアルミニウム（１２０ｍｇ）のテ
トラヒドロフラン（８．０ｍｌ）溶液に化合物（７ｃ）
（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶
液を滴下し６５℃で６時間加熱還流する。放冷後、アセ
トンを滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分
解した後、１Ｎ塩酸を加える。酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮し、油状残渣を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出される分画を集
めて減圧濃縮し油状残渣（化合物（８）、３００ｍｇ）
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；５．７３（１Ｈ，ｓ），
５．３８（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），３．７
７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５（３
Ｈ，ｓ），０．６３（３Ｈ，ｓ） （７）化合物（８）（３００ｍｇ）をピリジン（３．０
ｍｌ）に溶解し、そこへ無水酢酸（１．０ｍｌ）、ジメ
チルアミノピリジン（２０ｍｇ）を順次加える。反応液
を室温で終夜放置した後、氷水にあけ、トルエンで２回
抽出する。有機層を２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、化合物（９）（３５０ｍｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）；５．６８（１Ｈ，ｍ），
５．３９（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｍ），２．１
８（３Ｈ，ｓ）２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０４（３
Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．６１（３Ｈ，ｓ）

【００１９】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物（１ｂ）、ナトリウムメトキシドおよび
ジメチルスルホキシド／メタノール混合溶媒を用いた反
応、２Ｍ酢酸水溶液に注入する反応の停止および後処理
を種々のジメチルスルホキシド／メタノール比に於いて
行った結果を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、メチル基またはトリフルオロメチル基
   を表し、Ｒ² は、Ｒ¹ がメチル基のときは水素原子また
   は保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ¹ がトリフル
   オロメチル基のときは保護されていてもよい水酸基を表
   す）で表される化合物を非プロトン性溶媒とアルコール
   の混合溶媒中、金属アルコキシド存在下で処理して、一
   般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す）で表
   される化合物を製造する方法。