JPH0440360B2

JPH0440360B2 -

Info

Publication number: JPH0440360B2
Application number: JP1143179A
Authority: JP
Inventors: Deii Batsucho Andoryuu; Ii Baagaa Junia Donarudo; Aaru Usukokobiku Miran
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1980-10-22
Filing date: 1989-06-07
Publication date: 1992-07-02
Also published as: JPH0228194A; EP0050325B1; DE3171414D1; US4310467A; ATE14317T1; JPS5798300A; JPH0543592A; JPH021160B2; EP0050325A2; EP0050325A3; JPH0660195B2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＣ−20−位置に天然のステロイドα−
配向を有する中間体を介して17−ケトステロイド
からビタミンD₃代謝物、例えば１，25−ジヒド
ロキシ−、25−ヒドロキシ−及び24R，25−ジヒ
ドロキシ−コレカルシフエロールを合成するため
の方法及び中間体に関する。更に詳細には、本発明は式式中、Ｗは部分式

【式】または

【式】の一つであり、R¹は水素、ヒドロキシまたはア
シルオキシであり、R²及びR³はヒドロキシまた
はアシルオキシであり、R²がアシルオキシであ
る場合にはR¹及びR³はヒドロキシとは異なるも
のである、の化合物の製造方法に関し、該方法は (A) 式式中、R¹¹は水素またはヒドロキシである、の化合物をビツテイヒ（Wittig）反応において
エチルトリフエニルホスホニウムハライドと反
応させて式式中、R¹¹は上記の通りである、の化合物を生成させ、 (B)(a) 必要に応じて、式ａのステロイドに含ま
れる1α−及び／または3β−ヒドロキシ基を
アシル化し、そして必要に応じて、得られる
式ａのジアシル化されたステロイドの３−
位置におけるアシル基を選択的に加水分解
し、 (b) 必要に応じてR¹¹が水素である式ａの化
合物に含まれるヒドロキシ基を更に反応性の
離脱性基（leaving group）に転化し、 (C) 式式中、R¹は上記の通りであり、そしてR³¹はヒ
ドロキシ、アシルオキシまたはR¹が水素であ
る場合には、また離脱性基である、の工程(A)または(B)の生成物を、必要に応じてアシ
ル化剤の存在下において、ホルムアルデヒドと反
応させて式式中、R²はヒドロキシであり、そしてR¹²及び
R³²はそれぞれR¹及びR³¹に示した意味を有する
か、或いはR²はアシルオキシであり、R¹²は水素
またはアシルオキシであり、そしてR³²はアシル
オキシまたは離脱性基である、の化合物を生成させ、 (D) 必要に応じて、式式中、R²は上記の通りであり、そしてR³³は離
脱性基である、の化合物を弱塩基及びメタノールと反応させて式式中、R²は上記の通りである、の化合物を生成させ、そして (E) 式式中、Ｗ及びR²は上記の通りである、の工程(C)または(D)の生成物を接触水素添加するこ
とから成る。「低級アルキル」なる語は好ましくは炭素原子
１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪
族炭化水素基、例えばメチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及
びオクチルを意味する。「低級アルコキシ」なる
語は上に定義した如き低級アルキルの分子に酸素
が結合した基を意味する。「アリール」なる語は
芳香族基、例えば１個またはそれ以上の低級アル
キル基で置換されていてもよいフエニル、例えば
トリルを意味する。「アシルオキシ」なる語はカ
ルボキシル基から水素を除去することにより生じ
るアルキルまたは芳香族カルボン酸の残基を意味
する。アルキルカルボン酸の例はギ酸、酢酸、ピ
バル酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナ
ント酸、ウンデシレン酸及びオレイン酸である。
芳香族アシルオキシ基は炭素原子７〜15を含む有
機カルボン酸の残基例えば安息香酸またはフエニ
ル酢酸である。好ましいアシルオキシ基はC_1〜7ア
ルカノイルオキシ基、特にアセトキシであり、該
基は１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい。好ましいハロ置換された低級ア
ルカノイルオキシ基はトリハロアセトキシ基例え
ばトリフルオロアセトキシである。上記方法の工程(A)はビツテイヒ反応に対して公
知の条件下で、有利には不活性ガス雰囲気下に
て、強塩基例えば低級アルキルアルカリ金属塩例
えばブチルリチウム、アルコール塩例えばカリウ
ムtert−ブチレートまたはカリウムアミレートの
存在下において、不活性有機溶媒例えば不活性非
プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエンまたはヘキサン中で０〜150
℃の反応温度範囲、好ましくは室温で行うことが
できる。式ａの化合物の位置３でのアシル化はかかる
化合物１モルをアシル化剤１モルと反応させて選
択的に行うことができる。R¹¹がヒドロキシであ
る式ａの化合物の位置１及び３でのアシル化は
かかる化合物１モルをアシル化剤２モルと反応さ
せて行うことができる。アシル化剤の例は低級ア
ルキルカルボン酸無水物例えば酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸無水物、芳香族無水物例えば安息香酸
無水物、ニトロ安息香酸無水物またはトルイル酸
無水物である。アシル化剤を有利には弱塩基例え
ばピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルアミ
ンまたは酢酸ナトリウムの存在下において加え
る。反応を触媒するために場合によつてはジメチ
ルアミノピリジンを加えることができる。位置１におけるヒドロキシ基のみがアシル化さ
れる式ａのステロイドを製造したい場合には、
R¹¹がヒドロキシである式ａのステロイドを上
記の如くして位置１及び３でアシル化することが
でき、得られる化合物１モルを還流条件下で塩基
１モルと反応させることができ、これによつて位
置３でのアシル基が選択的に加水分解されよう。上記方法の工程(B)の別法態様(b)において、R¹¹
が水素である式ａの化合物の位置３におけるヒ
ドロキシ基を例えば普通の方法で更に反応性の離
脱性基に転化する。かかる離脱性基の例は当該分
野においてはよく知られた基であり、例えばハラ
イド、低級アルキルスルホニルオキシ及びアリー
ルスルホニルオキシ、好ましくはアリールスルホ
ニルオキシであり、ｐ−トルエンスルホニルが特
に好ましい。この反応は弱塩基例えばピリジンの
存在下において、不活性雰囲気下にて室温で行う
ことができる。上記方法の主要な工程(C)において、式ｂの化
合物をホルムアルデヒドと反応させる。この反応
は普通の不活性溶媒例えば塩化メチレン、四塩化
炭素もしくはクロロホルム、または芳香族炭化水
素例えばベンゼンもしくはトルエン、または低級
脂肪族炭化水素例えばヘキサンもしくはオクタン
中で、或いはまたプロトン酸を用いて水性系中で
行うことができる。この反応は−20〜45℃の温度
範囲で行うことができ、特定の反応温度は臨界的
ではない。この反応をルイス酸またはプロトン酸
（protic acid）例えば三フツ化ホウ素エーテレー
ト、塩化アルミニウム、メタンスルホン酸及びト
リフルオロ酢酸、好ましくは三フツ化ホウ素エー
テレートによつて触媒することができる。ホルム
アルデヒドの代りに、その場でホルムアルデヒド
を生成し得る化合物、好ましくはパラホルムアル
デヒドを用いることができる。工程(C)をアシル化剤の存在下において行う場
合、R²がアシルオキシである式ａの化合物が
得られる。工程(D)は有利には還流温度で行われ、無水ピリ
ジンが好ましい弱塩基である。工程(E)の選択的水素添加は水素添加触媒、好ま
しくは木炭に担持させた白金例えば木炭に担持さ
せた５％白金、酸化白金及びラネーニツケルの存
在下において水素雰囲気下で行われる。この反応
は有利には不活性溶媒中にて水素雰囲気下で０〜
40℃の温度範囲で行われる。上記方法の式の生成物は化合物例えば１，25
−ジヒドロキシ、25−ヒドロキシ−及び24R，25
−ジヒドロキシコレステロールを製造する際に利
用することができ、また該化合物は上記の如く、
対応するビタミンD₃代謝物を製造する際の中間
体として利用することができる。例えば、1α，25−ジヒドロキシコレステロー
ルは、ＷがW¹であり、R¹及びR³がアシルオキシ
であり、そしてR²がヒドロキシである式の化
合物、例えば（20S）−20−メチルプレグン−５
−エン−1α，3β，21−トリオール−１，３−ジ
アセテートを弱塩基例えばピリジンの存在下にお
いて−10〜40℃の温度範囲でｐ−トルエンスルホ
ニルクロライドと反応させ、R²がｐ−トルエン
スルホニルオキシである対応する式の化合物、
例えば（20S）−1α，3β−ジアセトキシ−20−メ
チル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグ
ン−５−エンを生成させることができる。上記化合物を不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ランの存在下において−20〜０℃の温度範囲で水
素化リチウムアルミニウムと反応させ、かくして
（20S）−1α，3β−ジヒドロキシ−20−メチル−21
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグン−５−
エンが生じる。この化合物をヒドロキシ保護基を
与える普通の化合物例えば３，４−ジヒドロ−
2H−ピラン及び無水ｐ−トルエンスルホン酸、
次いで重炭酸ナトリウムと反応させ、かくして
（20S）−1α，3β−ビス〔（テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イル）−オキシ〕−20−メチル−21−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプレグン−５−エン
が生じる。後者をドイツ出願公開明細書第
3104948号に記載された如くして、1α，25−ジヒ
ドロキシコレステロールに転化することができ
る。 1α，25−ジヒドロキシコレステロールを製造
する際の他の態様においては、式のトリアシル
化された化合物、例えば（20S）−20−メチル−
1α，3β，21−トリアセトキシプレグン−５−エ
ンを還流下で、強塩基例えば水酸化ナトリウムで
処理して（20S）−20−メチルプレグン−５−エ
ン−1α，3β，21−トリオールを生成させ、この
ものをまた例えばジメチルホルムアミドの如き弱
塩基中の二酢酸鉛−三水和物の存在下において室
温で酢酸無水物との反応により、21−位置で選択
的にアシル化する。得られる化合物、例えば
（20S）−21−アセトキシ−20−メチルプレグン−
５−エン−1α，3β−ジオールを上記の如くして、
ヒドロキシ保護基を生じる普通の化合物と反応さ
せて化合物、例えば（20S）−21−アセチルオキ
シ−1α，3β−ビス〔（テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−イル）−オキシ〕−20−メチルプレグン−
５−エンを生成させる。この化合物を−20〜100
℃の温度範囲で塩基例えばメタノール性水酸化カ
リウムと反応させ、アシルオキシ基を加水分解
し、かくして化合物、例えば（20S）−1α，3β−
ビス〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
−オキシ〕−20−メチルプレグン−５−エン−21
−オールを生成させ、次にこのものを弱塩基例え
ばピリジンの存在下において、−10〜40℃の温度
範囲で、ｐ−トルエンスルホニルクロライドとの
反応によつて、上記の化合物例えば（20S）−1α，
3β−ビス〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）−オキシ〕−20−メチル−21−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシプレグン−５−エンに転化する。 25−ヒドロキシコレステロール及び24R，25−
ジヒドロキシコレステロールは、例えばY.
Fujimoto等、J.Chem.Soc.，Perkin Ｉ、1975、
2302及びR.R.Muccino等、 Steroids，36，645（1978）、並びに米国特許第
3822254号及び同第4038272号に記載された方法に
よつて、R¹が水素でありそしてR³がアシルオキ
シである式の化合物から製造することができ
る。式式中、Ｗ及びR²は上記の通りである、の中間体及び式式中、R¹³及びR³⁴はヒドロキシまたはトリフ
ルオロアセトキシであるか、或いはR¹³は水素で
あり、そしてR³⁴は脱離性基である、の中間体並びに上記の中間体から出発して得られ
る化合物（20S）−1α，3β−ビストリフルオロア
セトキシ−20−メチルプレグン−５−エン−21−
オール及び（20S）−20−メチル−1α，3β−ビス
トリフルオロアセトキシプレグン−５−エン−21
−オールは新規のものであり、本発明の範囲内で
ある。実施例１テトラヒドロフラン250ml中の1α−ヒドロキシ
デヒドロエピアンドロステロン9.12ｇ（30ミリモ
ル）及びエチルトリフエニルホスホニウムアイオ
ダイド25.1ｇ（60ミリモル）の窒素雰囲気下で撹
拌された懸濁液に、カリウムｔ−ブチレート6.7
ｇ（60ミリモル）を加えた。室温で撹拌した後、
混合物を還流下で加熱し、（Ｚ）−1α，3β−プレ
グナ−５，17（20）−ジエン−１，３−ジオールを
生成させた。 50゜に冷却した際、ピリジン60ml及び酢酸無水
物30mlを加え、この溶液を撹拌しながら放置し、
次いで還流で加熱した。アセチル化は不完全であ
り、４−ジメチルアミノピリジン100mgを加え、
還流下での加熱を続けた。この溶液を水性メタノ
ールで希釈し、室温に冷却後、ヘキサンで抽出し
た。有機相を水性メタノールで洗浄し、蒸発さ
せ、粗製の生成物12.0ｇを得た。シリカゲル上で
クロマトグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
で溶離し、不純な生成物6.8ｇ呼び純粋な生成物
4.2ｇを得た。不純な生成物をクロマトグラフイ
にかけ、純生成物6.2ｇを得た。かくして、それ
ぞれＺ及びＥ異性体混合物として、且つ無定形固
体として純粋な1α，3β−ジアセトキシプレグナ
−５，17（20）−ジエンの合計10.4ｇ（87％）が得
られた。メタノールから再結晶することにより、
（Ｚ）−1α，3β−ジアセトキシプレグナ−５，17
（20）−ジエンの分析用試料が得られた、融点90〜
91゜。実施例２塩化メチレン50ml中の（Ｚ）−プレグナ−５，
17（20）−ジエン−1α，3β−ジオールジアセテー
ト4.0ｇ（10.0ミリモル）及びパラホルムアルデ
ヒド0.90ｇ（単量体30ミリモル）の窒素雰囲気下
で撹拌された懸濁液に、三フツ化ホウ素エーテレ
ートの塩化メチレン（１：90、Ｖ／Ｖ）10mlを加
えた。次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mlを
加え、濁つた２相混合物を過した。液を塩化
メチレンで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発し、固体の泡
状物4.3ｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラ
フイにかけ、ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、純
粋な生成物3.00ｇを得た。不純フラクシヨンをク
ロマトグラフイにかけ、生成物の追加量0.46ｇが
得られた；かくして、無定形固体として（20S）
−20−メトキシプレグナ−５，16−ジエン−1α，
3β，21−トリオール−１，３−ジアセテートの
合計3.46ｇが得られた。ヘキサン−酢酸エチルか
ら結晶化させ、次いでメタノール−水から再結晶
して得られた分析用試料は121〜122゜の融点をも
つていた。実施例３無水エタノール50ml中の（20S）−20−メチル
プレグナ−５，16−ジエン−1α，3β，21−トリ
オール−１，３−ジアセテート860mg（2.0ミリモ
ル）の溶液に、木炭に担持させた５％白金89mgを
加えた。この懸濁液を水素雰囲気下にて23゜で、
水素吸収が48ml（理論量48.8ml）になるまで撹拌
した。触媒を別し、塩化メチレンで洗浄した。
液を蒸発させ、残渣、835mg（87％）をヘキサ
ン20mlから再結晶し、白色結晶として（20S）−
20−メチルプレグン−５−エン−1α，3β，21−
トリオール−１，３−ジアセテート746mg（86％）
を得た、融点133.5〜134.5゜。実施例４塩化メチレン５ml中の（Ｚ）−プレグナ−５，
17（20）−ジエン−1α，3β−ジオールジアセテー
ト2.2ｇ（5.5ミリモル）、パラホルムアルデヒド
0.75ｇ（単量体2.5ミリモル）及び酢酸無水物５
ml（50ミリモル）のアルゴン雰囲気下で撹拌され
た溶液に、三フツ化ホウ素の塩化メチレン溶液
（１：90、Ｖ／Ｖ）５mlを加えた。この溶液を５
％重炭酸ナトリウム溶液500mlに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する前に撹拌した。有機相を飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、過
し、そして蒸発させて残渣3.0ｇを得た。シリカ
ゲル500ｇ上でクロマトグラフイにかけ、ヘキサ
ン−酢酸エチルで溶離し、1.275ｇ、次に0.874ｇ
の生成物を得た。後者のフラクシヨンを高速液体
クロマトグラフイによつてヘキサン−酢酸エチル
を用いて処理し、更に0.580ｇを得た。かくして、
融点116〜118゜の（20S）−20−メチルプレグナ−
５，16−ジエン−1α，3β，21−トリオールトリ
アセテートの合計1.855ｇが得られた。メタノー
ルから、次にアセトニトリルから再結晶して得ら
れた分析用試料は119.5〜120.5゜の融点を有する。実施例５塩化メチレン16ml中の（Ｚ）−3β−アセトキシ
プレグナ−５，17（20）−ジエン1.370ｇ（4.0ミリ
モル）、パラホルムアルデヒド1.20ｇ（40ミリモ
ル）及び酢酸無水物８ml（85ミリモル）の窒素雰
囲気下で撹拌された溶液に、塩化メチレン中の三
フツ化ホウ素エーテレート溶液（１：90、Ｖ／
Ｖ）４mlを加えた。塩化メチレンの大部分を蒸発
させて除去し、残つた溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液120mlに注ぎ、撹拌し、塩化メチレンで
抽出した。有機相をケイソウ土を通して過し、
乾燥し、そして蒸発させて固体1.76ｇを得た。ア
セトニトリルから再結晶し、融点116〜117゜の
（20S）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエン−
3β，21−ジオールジアセテート0.98ｇ（59％）を
得た。実施例６（20S）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−3β，21−ジオールジアセテート414mg（１ミ
リモル）及び木炭に担持させた５％白金50mgのア
ルコール性懸濁液50mlを水素雰囲気下にて、水素
22.3ml（理論量24ml）の吸収が認められるまで、
20゜で撹拌した；触媒をケイソウ土床を通して
別し、そして洗浄した。液を蒸発させ、融点
121〜125゜の白色固体413mgを得た。アセトニトリ
ルから再結晶し、融点125〜128゜の白色結晶とし
て、（20S）−20−メチルプレグン−５−エン−
3β，21−ジオールジアセテート298mg（71％）を
得た。実施例７ (a) 塩化メチレン500ml中の（Ｚ）−プレグナ−
５，17（20）−ジエン−3β−オールアセテート
34.2ｇ（0.10モル）及びパラホルムアルデヒド
9.0ｇ（単量体0.30モル）の窒素雰囲気下で撹
拌された溶液に、塩化メチレン中の三フツ化ホ
ウ素エーテレートの溶液（１：90、Ｖ／Ｖ）91
mlを加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液1000ml
の添加後、この懸濁液を過した。液の塩化
メチレン相を分離し、乾燥し、そして蒸発さ
せ、残渣27.1ｇを得た。シリカゲル上でクロマ
トグラフイにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶離し、融点170〜171゜の（20S）−
20−メチルプレグナ−５，16−ジエン−3β，
21−ジオール３−アセテート31.2ｇ（84％）を
得た。酢酸エチルから結晶化した分析用試料は
融点168〜170゜を有していた。 (b) 具体化例(a)と同様の方法で、（20S）−20−メ
チルプレグナ−５，16−ジエン−3β，21−ジ
オール３−アセテートを製造するために、触媒
として次の化合物を用いた：三フツ化ホウ素水和物、三フツ化ホウ素メタ
ノール錯体、三フツ化ホウ素エチルアミン錯
体、塩化アルミニウム、塩化アルミニウム（及
び溶媒としてベンゼン）塩化亜鉛、塩化第二ス
ズ、三塩化ホウ素、四塩化チタン、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ト
ルフルオロ酢酸またはシウ酸一水和物。 (c) 具体化例(a)と同様の方法で、（20S）−20−メ
チルプレグナ−５，16−ジエン−3β，21−ジ
オール３−アセテートを製造するために、溶媒
として次の化合物を用いた。クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは酢
酸。 (d) 具体化例(a)と同様の方法で、（20S）−20−メ
チルプレグナ−５，16−ジエン−3β，21−ジ
オール３−アセテートを製造するために、触媒
としてメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸
一水和物または硫酸を用い、そしてパラホルム
アルデヒドをホルマリン水性ホルムアルデヒド
に替えた。実施例８（Ｚ）−プレグナ−５，17（20）−ジエン−3β−
オール601mg（２ミリモル）、パラホルムアルデヒ
ド180mg（単量体３ミリモル）及び塩化メチレン
10mlの窒素雰囲気下で撹拌された懸濁液に、塩化
メチレン中の三フツ化ホウ素エーテレート（１：
90、Ｖ／Ｖ）２mlを加えた。次に飽和重炭酸ナト
リウムを加えた。この懸濁液を塩化メチレンで抽
出し、このものを塩水で洗浄した。有機相を乾燥
し、そして蒸発させた。残渣を上記の如く再循環
させ、処理後に固体694mgを得た。シリカゲル上
でクロマトグラフイにかけ、塩化メチレン−酢酸
エチル（５：１）で溶離し、融点190〜192.5゜の
（20S）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエン−
3β，21−ジオール406mg（61％）を得た。実施例９メタノール25ml中の（20S）−20−メチルプレ
グナ−５，16−ジエン−3β，21−ジオールジア
セテート1.2ｇ（2.9ミリモル）及び水酸化ナトリ
ウム0.16ｇを溶液を還流下で加熱し、次いで水
250mlに注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチルで抽
出し、このものを塩水で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させて固体0.95ｇを得た。酢酸エチルから再
結晶し、融点182〜187゜の（20S）−20−メチルプ
レグナ−５，16−ジエン−3β，21−ジオール0.86
ｇ（90％）を得た。実施例 10 ピリジン８ml中の（Ｚ）−プレグナ−５，17
（20）−ジエン−3β−オール1.80ｇ（6.0ミリモル）
の溶液に窒素雰囲気下にてｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド1.26ｇ（6.6ミリモル）、次に1.03ｇ
（5.4ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌し、
次に7゜に冷却した５％重炭酸ナトリウム水溶液
150mlの撹拌された溶液に注いだ。沈殿物を別
し、フイルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、次
の工程に適する粗製の生成物2.50ｇ（92％）を得
た。分析用試料をヘキサンから再結晶し、融点
119〜119.3゜の（Ｚ）−プレグナ−５，17（20）−ジ
エン−3β−オールｐ−トルエンスルホネートを
得た。実施例 11 塩化メチレン100ml中の（Ｚ）−プレグナ−５，
17（20）−ジエン−3β−オールｐ−トルエンスル
ホネート11.3ｇ（25ミリモル）、パラホルムアル
デヒド7.51ｇ（0.25モル）及び酢酸無水物50ml
（0.53モル）の撹拌された溶液に、三フツ化ホウ
素エーテレートの塩化メチレン溶液（１：90、
Ｖ／Ｖ）25mlを加えた。この濁つた溶液を過
し、液に撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液1000mlを加えた。この懸濁液を塩化メチレ
ンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させ、粗製の生成物14.5ｇが得られ、こ
のものを次の工程に直接使用することができた。
分析用試料をヘキサンから再結晶し、融点109〜
110゜の（20S）−20−メチルプレグナ−５，16−ジ
エン−３，21−ジオール21−アセテート３−ｐ−
トルエンスルホネートを得た。実施例 12 （20S）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−３，21−ジオール21−アセテート３−ｐ−ト
ルエンスルホネート11.0ｇ（19ミリモル）、無水
ピリジン4.6ml及びメタノール70mlの溶液を還流
下で加熱し、次に蒸発させた。トルエン50mlを加
えた。蒸発させた後、残渣をヘキサンと共に砕解
し、そして過した。フイルターケーキをヘキサ
ンで洗浄し、液を蒸発させ、残渣をヘキサン中
のシリカゲルのカラムに塗布した。４：１ヘキサ
ン−酢酸エチルで溶離し、粗製の生成物7.61ｇを
得た。10：１ヘキサン−酢酸エチルを用いて高速
液体クロマトグラフイにより、無定形の（20S）
−3β，5α，6β−メトキシ−20−メチル−３，５
−シクロプレグン−16−エン−21−オールアセテ
ート4.84ｇ（66％）を得た。実施例 13 （20S）−3β，5α，6β−メトキシ−20−メチル
−３，５−シクロプレグン−16−エン−21−オー
ルアセテート380mg（1.0ミリモル）、重炭酸ナト
リウム100mg（1.2ミリモル）、木炭に担持させた
５％白金50mg及び無水エタノール25mgの懸濁液を
水素雰囲気下で撹拌した（水素吸収は20mlであつ
た：理論量24ml）。触媒を別し、エタノールで
洗浄した。液を蒸発させ、水の添加後、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させ、融点116〜123゜の（20S）−
3β，5α，6β−メトキシ−20−メチル−３，５−
シクロプレグナ−21−オールアセテート352mg
（90％）を得た。実施例 14 ピリジン100ml中の（Ｚ）−1α，3β−プレグネ
ン−５，17（20）−ジエン−１，３−ジオール10.0
ｇ（31.6ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で
撹拌し、氷浴中で冷却した。これにトリフルオロ
酢酸無水物12.5ml（88.1ミリモル）を加え、この
冷混合物を撹拌し、次に酢酸エチル250mlで希釈
した。有機相を塩酸で洗浄した。洗浄をメタノー
ル10mlと共に水／飽和塩化ナトリウム（１：１）
300ml、次いで水／飽和重炭酸ナトリウム（10：
１）100ml及び水150mlで行つた。乾燥後、溶媒を
除去し、粗製の（Ｚ）−1α，3β−プレグネン−
５，17（20）−ジエン−１，３−ジオール−１，３
−ビストリフルオロアセテートを得た。収量：黄
色油として15.48ｇ。実施例 15 （Ｚ）−1α，3β−プレグネン−５，17（20）−ジ
エン−１，３−ジオール１，３−ビストリフルオ
ロアセテート15.48ｇ（30.4ミリモル）を塩化メ
チレン155mlに溶解した。この溶液にパラホルム
アルデヒド0.96ｇ（1.05当量）及び塩化メチレン
中の三フツ化ホウ素エーテレートの溶液31mlを加
えた。この溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で撹
拌した。有機相を水／飽和重炭酸ナトリウム
（75：５）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
しそして乾燥した。溶媒を除去し、帯褐色の泡状
物として、（20S）−20−メチル−1α，3β−ビスト
リフルオロアセトキシプレグナ−５，16−ジエン
−21−オール15.81ｇを得た。実施例 16 酢酸エチル50ml中の（20S）−20−メチル−1α，
3β−ビストリフルオロアセトキシプレグナ−５，
16−ジエン−21−オール（15.81ｇ）を室温にて
木炭1.0ｇで処理した。過後、この溶液を酢酸
エチル170mlで処理し、５％Pt／C1.63ｇを加え、
水素添加を大気圧下にて室温で行つた。合計741
ml（理論量706ml）のH₂吸収後、触媒を別し、
溶媒を除去し、白色泡状物として（20S）−1α，
3β−ビストリフルオロアセトキシ−20−メチル
プレグン−５−エン−21−オール15.42ｇを得た。実施例 17 （20S）−1α，3β−ビストリフルオロアセトキ
シ−20−メチルプレグン−５−エン−21−オール
15.42ｇ（28.5ミリモル）をピリジン70mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下にて氷浴中で冷却しそして
撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド8.51
ｇ（44.6ミリモル）で処理した。次に水150mlを
加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を2N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥しそ
して溶媒を除去した後、白色の泡状物として
（20S）−20−メチル−1α，3β−ビストリフルオロ
アセトキシプレグン−５−エン−21−オールｐ−
トルエンスルホネート18.03ｇが得られた。実施例 18 （20S）−20−メチル−1α，3β−ビストリフル
オロアセトキシプレグン−５−エン−21−オール
ｐ−トルエンスルホネート18.03ｇ（25.9ミリモ
ル）をメタノール150mlに溶解し、アルゴン雰囲
気下にて撹拌しながら冷水浴中で冷却した。これ
に20％炭酸カリウム溶液20mlを加えた。浴を除去
し、室温で反応を進行させた。メタノール100ml、
次に40％炭酸カリウム溶液10mlを加えた。生成物
を水の添加、次いで冷却によつて結晶化させた。
生成物を過し、メタノール−水（250：130）で
洗浄し、乾燥し、融点91〜99゜の（20S）−20−メ
チル−21−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プ
レグン−５−エン−1α，3β−ジオール10.05ｇ
（63.3％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中、Ｗは部分式【式】または【式】の一つであり、R¹は水素、ヒドロキシまたはア
シルオキシであり、R²及びR³はヒドロキシまた
はアシルオキシであり、R²がアシルオキシであ
る場合にはR¹及びR³はヒドロキシとは異なるも
のである、の化合物。２（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジ
エン−3β，21−ジオール、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−3β，21−ジオール３−アセテート、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−1α，3β，21−トリオール、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−1α，3β，21−トリオール３−アセテート、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−1α，3β，21−トリオール１−アセテート、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−1α，3β，21−トリオール１，３−ジアセテ
ート（2OS）−20−メチル−1α，3β−ビストリフル
オロアセトキシプレグナ−５，16−ジエン−21−
オール、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−3β，21−ジオールジアセテート、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−1α，3β，21−トリオール１，３，21−トリ
アセテート、（2OS）−20−メチルプレグナ−５，16−ジエ
ン−３，21−ジオール21−アセテート３−ｐ−ト
ルエンスルホネート、（2OS）−3β，5α，6β−メトキシ−20−メチル
−３，５−シクロプレグン−16−エン−21−オー
ル及び（2OS）−3β，5α，6β−メトキシ−20−メチル
−３，５−シクロプレグン−16−エン−21−オー
ルアセテートである特許請求の範囲第１項記載の化合物。