KR101957937B1 - 에스테트롤 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 화학식(I)의 화합물의 제조방법은 하기 a), b) c) 및 d)단계를 포함한다: a) 식 (II)의 화합물을, 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜, 식 (III)의 화합물을 제조하고, 여기에서 P1 은 각각 독립적으로 R2-Si-R3R4, 또는 R1CO-로부터 선택된 보호 그룹이고, 여기에서 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬; R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐; b) 식 (III)의 화합물을, 할로겐화 또는 술피닐화하여 식 (IV)의 화합물을 제조하고; 여기에서 X는 할로, 또는 -SOR5이고, R5는 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고; c) 식 (IV)의 화합물을 탈할로겐화 또는 탈술피닐화하여 식 (V)의 화합물을 제조하고; d) 식 (V)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다.

Description

에스테트롤 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ESTETROL INTERMEDIATES}
본 발명은 에스테트롤의 합성에 중요한 중간체의 합성을 위한 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에스트로겐 물질은 일반적으로 호르몬 대체 요법(HRT)과 여성의 피임 방법의 방법에 사용된다. 에스테트롤은 인간의 임신 기간 동안 태아의 간에서 생산되는 생물 기원 에스트로겐이다. 최근 에스테트롤은 HRT에 사용되는 에스트로겐 물질로 효과가 발견되었다. 에스테트롤의 다른 중요한 용도는 피임, 자가 면역 질환의 치료, 유방암과 대장암의 예방 및 치료, 성욕 증진, 피부 관리 및 상처 치유이다.
에스테트롤 및 그 유도체의 합성은 공지기술로 알려져 있다. Verhaar MT, 등 (WO 2004/041839)은 3-A-옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온으로부터 에스테트롤을 제조하는 방법을 기재하였는데, 여기에서 A는 C1 - 5알킬 그룹 또는 C7 -12 벤질 그룹이다. 이 문서에서는, 3-A-옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-올이 A가 벤질 그룹인 에스트론으로부터 6단계로 제조되고, 그 단계들은 벤질 그룹에 의해 3-OH를 보호하는 단계, 17-케토 그룹을, 피리디듐 브로바이드 퍼브로마이드를 사용하여 C16위치에 할로겐화된 17,17-에틸렌디옥시 유도체로 전환하는 단계를 포함한다. 탈수소할로겐화는 디메틸 술폭사이드 중에서 포타슘 t-부톡사이드를 사용하여 수행한다. 17-케토 그룹의 탈보호는 수성 아세톤 중에서 P-톨루엔 술폰산 일수화물을 사용하여 수행한다. 17 케토 그룹의 환원으로 17-올 유도체를 얻는다.
WO 2004/041839에 설명된 방법의 단점 중 하나는 에스테트롤 합성의 마지막 단계에서 촉매로 팔라듐/C를 사용하는 수소화에 의해서만 제거할 수 있는 벤질 그룹으로 3-OH 작용기를 보호하는 것이다. 또한, 최종 약물에서 이 촉매의 수준이 측정되어야하며, ICH 가이드 라인을 준수해야한다는 것이다.
WO 2004/041839에 설명된 합성 방법의 또 다른 단점은 15-16 이중 결합을 생성하기 위한, 17-케토 작용기의 보호/탈보호의 두 단계이다.
3-보호된-옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-올의 개선된 제조방법에 대한 필요성이 남아있다.
국제공개공보 WO 2004/041839 호
따라서 본 발명의 목적은 종래 기술의 단점을 극복하는, 3-보호된-옥시-에스트라-1,3,5(10),15- 테트라엔-17-올의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 첨부된 청구 범위에 정의된 방법을 사용하여 본 발명의 목적을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라, 식 (I)(3-P1 -옥시-에스트라-1,3,5(10),15- 테트라엔-17-올)의 화합물의 제조방법이 제공되고,
Figure 112013108332814-pct00001
본 발명 제조방법은 하기 a), b) 및 c) 단계를 포함한다:
a) 식 (II)의 화합물을, 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜, 식 (III)의 화합물을 제조하고, 여기에서 P1은 R2-Si-R3R4, 또는 R1CO-로부터 선택된 보호 그룹이고, 여기에서 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1 - 6알킬 또는 C3 - 6시클로알킬; R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1 - 6알킬 또는 페닐;
Figure 112013108332814-pct00002
b) 식 (III)의 화합물을, 할로겐화 또는 술피닐화하여 식 (IV)의 화합물을 제조하고; 여기에서 X는 할로, 또는 -SOR5이고, R5는 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure 112013108332814-pct00003
c) 식 (IV)의 화합물을 탈할로겐화 또는 탈술피닐화하여 식 (V)의 화합물을 제조하고;
Figure 112013108332814-pct00004
d) 식 (V)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다.
본 발명은 식 (I)의 3-P1 -옥시-에스트라-1,3,5(10),15- 테트라엔-17-올을 상당히 높은 수율 및 공지 합성 방법보다 낮은 비용으로 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공한다.
본 발명의 두 번째 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 발명의 제 1 측면에 따른 방법에 의해 식(I)의 화합물을 제조하고, 상기 식(I)의 화합물을 더 반응시키는 것을 포함하는 에스테트롤의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 세 번째 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 발명의 제 2 측면에 따른 방법에 의해 얻어진 에스테트롤을 포함하는 호르몬 대체 요법 치료제, 질 건조 치료제, 피임약, 리비도 강화제, 피부 치료제, 상처 치료 증강제, 자가 면역 질환, 유방암 및 대장 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 포함한다.
상기 및 기타 특성, 본 발명의 특징 및 이점은 실시 예에 의해 본 발명의 원리를 설명하는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
사용한 용어는 제한의 목적으로 사용되는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 오로지 첨부된 청구항들에 의해서만 제한되는 것이다.
여기에 사용된 단수 형태 "하나", "한", 그리고 "그"는 다른 명백한 언급이 없는 한 단수와 복수의 지시 대상을 모두 포함한다.
용어 "이루어지는" 및 "이루는", "이루어진"은 "포함한" 또는 "포함하는", "포함하고 있는"과 동일한 의미이며, 추가의 구성 요소, 부분 또는 방법의 단계를 포함할 수 있는 것으로 그러한 추가의 구성 요소를 제외하지 않는다. 용어 "이루어지는" 및 "이루는", "이루고"는 "구성", "구성하는" 및 "구성된"이라는 용어를 포함하는 의미이다.
수치 범위의 설명은 각각의 범위 내의 구획뿐만 아니라 각 단 부에서 모든 숫자를 포함한다.
본 명세서에 인용된 모든 참조는 전체적으로 참조로 포함된다. 특히 모든 참조의 가르침은 여기에 특별히 참조로 포함된다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 본 발명을 공개에 사용되는 모든 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 의미가 있다. 추가 지침에 의해, 용어의 정의는 본 발명의 특징을 더 잘 이해하도록 포함되어 있다.
다음 단락에서, 본 발명의 다른 측면이 더 자세히 정의된다. 분명하게 다른 명시가 없는 한 그렇게 정의된 각 부분은 다른 부분이나 측면과 조합될 수 있다. 바람직한 또는 유리한 이라고 표시된 것은 바람직한 또는 유리한 다른 면 또는 면 들과 조합될 수 있다.
"하나의 실시 예" 또는 "한 실시 예"는 실시 예와 관련하여 설명된 특정 기능, 구조 또는 특성이 발명의 적어도 하나의 실시 예에 포함되어 있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 부분에서 "실시 예"또는 "하나의 실시 예에서"는 모두 같은 실시 예를 의미하는 것은 아니지만, 그럴 수도 있다. 또한, 하나 이상의 실시 예에서, 특정 기능, 구조 또는 특성은 어떠한 적절한 방법으로 결합 될 수 있으며, 그러한 방법은, 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 또한 한 실시 예에 몇 특성이 포함되고 다른 실시 예에는 다른 특성이 포함되는 경우, 그 특성의 조합도 본 발명의 범위 내이고, 이는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해될 수 있으며, 다른 실시 예를 형성한다. 예를 들어, 특허 청구 범위에서 청구된 실시 예의 어떤 조합도 사용할 수 있다.
용어 "알킬"은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로, 탄소 수 1 내지 6, 예를 들어 탄소 수 1 내지 5, 예를 들어 탄소 수 1 내지 4, 바람직하게는 탄소 수 1 내지 3의 단일 탄소-탄소 결합에 의해 결합된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 첨자가 탄소 원자 뒤에 본 명세서에 사용되는 경우, 첨자는 그 그룹이 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1 - 6알킬은 1~6 개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, sec-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 이소 아밀 및 그 이성질체들, 헥실 및 그 이성질체들이다.
용어 "C3 - 6시클로알킬"은, 그룹으로서 또는 그룹의 부분으로, 탄소 수 3 내지 6의 포함된 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 단일고리 C3 - 6시클로알킬의 예로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이 있다.
용어는 "C2 - 6알케닐"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로, 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 불포화 히드로카르빌을 말한다. C2 - 6알케닐의 예로는 애테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 및 그 이성질체들, 2-헥세닐과 그 이성체들, 2,4-펜타디에닐 등이 있다.
용어 "C6 - 10아릴"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로, 하나의 고리(예 : 페닐) 또는 함께 융합되거나 공유결합으로 연결된 여러 방향족 고리(예 : 나프틸)를 나타내고, 여기에서 적어도 하나는 방향족 고리이고, 6~10개의 탄소 원자를 포함한다. C6 - 10아릴은 여기에 열거된 탄소 고리의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다. C6 - 10아릴의 비-제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸을 들 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 총칭하는 것이다.
용어 "C6 - 10아릴C1 - 6알킬"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로, 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 하나 이상의 C6 - 10아릴로 치환된 C1 - 6알킬 그룹을 의미한다. 아르알킬 라디칼의 예는, 벤질, 펜에틸, 디벤질메틸, 메틸페닐메틸, 3-(2 -나프틸)-부틸 등이 있다.
용어 "C1 - 6알킬카르보닐"은, 그룹으로서 또는 그룹의 일부로, Ra가 상기 정의된 C1 - 6알킬인 식-C0-Ra를 나타낸다.
용어 "C3 - 6시클로알킬카르보닐"은, 그룹으로서 또는 그룹의 일부로, Rc가 상기 정의된 C3 - 6시클로알킬인 식-CO-Rc를 나타낸다.
용어 "C2 - 6알케닐C1 - 6알카노에이트"는 식 Rb-0-CO-Ra를 나타내고, 여기에서 Ra는 상기 정의된 C1 - 6알킬이고 Rb는 상기 정의된 C2 - 6알케닐이다.
용어 "C2 - 6알케닐C3 - 6시클로알카노에이트"는 식 Rb-0-CO-Rc를 나타내고, 여기에서 Rc는 상기 정의된 C3 - 6시클로알킬이고 Rb는 상기 정의된 C2 - 6알케닐이다.
용어 "헤테로 아릴"은 그 자체로 또는 다른 그룹의 일부로, 질소 산소 또는 황의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하고, 5 내지 7 고리 원자, 바람직하게는 6 내지 7 고리원자를 갖는, 방향족 단일 고리 또는 복수 고리의 헤테로 사이클이다. 헤로아릴의 예로는 피리디닐, 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사트리아졸일, 티아트리아졸일, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐이 있다. 바람직한 헤테로 아릴은 피리디닐, 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일 및 피라지닐을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 헤테로 아릴은 피리 디닐이다.
본 발명은 식 (I)의 3-P1옥시-에스트라-1,3,5(10),15- 테트라엔-17-올을 제조하는 방법에 관한 것이고, 여기에서 P1은 R1CO- 또는 R2-Si-R3R4로부터 선택된 보호 그룹이고; 여기에서
R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1 - 6알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고; 바람직하게 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 더욱 바람직하게 R1은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 특히 바람직하게 R1은 메틸 또는 에틸이며,
R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1 - 6알킬 또는 페닐이고; 바람직하게 R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고; 바람직하게 R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고;
Figure 112013108332814-pct00005
본 발명 제조방법은 하기 a), b) 및 c) 단계를 포함한다:
a) 식 (II)의 에스트론의 히드록실을, 보호하여 식 (III)의 화합물을 제조하고, 여기에서 P1 은 상기와 같고
b) 식 (III)의 화합물을, 할로겐화 또는 술피닐화하여 식 (IV)의 화합물을 제조하고; 여기에서 X는 할로, 또는 -SOR5이고, R5는 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure 112013108332814-pct00006
c) 식 (IV)의 화합물을 탈할로겐화 또는 탈술피닐화하여 식 (V)의 화합물을 제조하고;
Figure 112013108332814-pct00007
d) 식 (V)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조하고;
필요하다면, 상기 반응에 사용된 보호 그룹은 동시에 또는 순차적으로 분해하고;
필요하다면, 식 (I)의 화합물은 작용기의 전환을 위한 일반적인 방법에 의해 다른 화합물로 순차적으로 전환되고,
필요하다면, 얻어진 식 (I)의 화합물은 입체 이성질체로 분리된다.
일 예에서, P1은 R2-Si-R3R4이다. 바람직하게 P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, t-부틸-디메틸-실릴, 디페닐-메틸-실릴, 디메틸-페닐-실릴, 트리메틸-실릴, 트리 에틸-실릴 및 트리이소프로릴-실릴로 구성된 군에서 선택된다. 보다 바람직하게 P1은 t-부틸-디메틸-실릴이다.
일 예에서, 실릴화제는 C1 - 6알킬실릴클로라이드, C1 - 6알킬실릴트리플래이트, 페닐실릴클로라이드, 페닐실릴트리플래이트, C1 - 6알킬페닐실릴클로라이드, C1 - 6알킬페닐실릴트리플래이트로부터 선택되고, 각 그룹은 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
다른 예에서, P1은 R1CO-이고; 바람직하게 P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1 - 4알킬카르보닐 또는 C4 - 6시클로알카르보닐이고; 보다 바람직하게 P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1 - 2알킬카르보닐 또는 C4 - 6시클로알카르보닐이고; 예를 들어 P1은 아세틸, 또는 시클로헥실카르보닐이고, 특히 P1은 아세틸이다.
일 예에서, 식 (II)의 에스트론에서 식 (I)의 3-P1옥시-에스트라-1,3,5(10),15- 테트라엔-17-올을 만드는 공정은 하기 화학반응식 1에서와 같이 수행할 수 있다. 식 (I)의 화합물은 더 반응되어 에스테트롤로 제조된다.
화학반응식 1
Figure 112013108332814-pct00008
반응식 1에 따르면, 이 식 (II)의 에스트론의 히드록실은 보호되어 식 (III)의 화합물을 생성한다.
일 예에서,
일 예에서, 식 (II)의 에스트론은 실릴화제와 반응한다. 실릴화제는 C1 - 6알킬실릴클로라이드, C1 - 6알킬실릴트리플래이트, 페닐실릴클로라이드, 페닐실릴트리플래이트, C1 - 6알킬페닐실릴클로라이드, C1 - 6알킬페닐실릴트리플래이트 구성된 그룹으로부터 선택되고, 각 그룹은 독립적으로 불소나 C1 - 4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
예를 들어, 보호된 에스트론 실릴 에테르의 형성은 t-부틸 디메틸실릴트리플래이트, 디페닐메틸실릴트리플래이트, 디메틸페닐실릴트리플래이트, 트리메틸실릴트리플래이트, 트리에틸실릴트리플래이트 또는 트리이소프로필실릴트리플래이트와 같은 실릴화제의 반응에 의해 수행할 수 있다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 실온 또는 환류하에서 수행할 수 있다. 반응은 디클로로 메탄, 톨루엔, 디메틸 포름 아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 수행할 수 있다.
일 예에서, 식 (II)의 에스트론은 아실화제와 반응한다. 바람직하게는 상기 아실화제는 C2 - 6알케닐C1 - 6알카노에이트, C2 - 6알케닐C3 - 6시클로알카노에이트, 아실클로라이드 및 안하이드라이드이다. 아실화제는 C2 - 6알케닐프로파노에이트, C2 - 6알케닐부타노에이트, C2 - 6알케닐펜타노에이트, C2 - 6알케닐헥사노에이트, C2 -6알케닐시틀로프로파노에이트, C2 - 6알케닐시클로부타노에이트, C2 - 6알케닐시클로펜타노에이트, C2 - 6알케닐시클로헥사노에이트로 이루어진 그룹에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 아실화제는 이소프로페닐 아세테이트, 이소프로페닐 프로피오네이트, 이소프로페닐 부티레이트, 이소프로페닐 이소부티레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 프로프-2-페닐 시클로헥산카르복실래이트, 에테닐 시클로펜탄카르복실래이트, 비닐 시클로헥사노에이트로 이루어진 그룹에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 아실화제는 이소프로페닐 아세테이트, 이소프로페닐 프로피오네이트, 이소프로페닐 부티레이트, 이소프로페닐 이소부티레이트, 비닐 아세테이트 및 비닐 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택된다.
아실화는 황산 또는 C6 - 10아릴 술폰산과 같은 산의 존재하에, 하나 이상의 클로로 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 적당한 산의 예로는 황산 또는 파라-톨루엔 술폰산이 있다.
아실화는 이미다졸, 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기 존재하에서 아실 클로라이드 또는 무수물과 반응하여 수행된다.
단계 (b)는 식 (III)의 화합물을 할로겐화 또는 술피닐화하여 식 (IV )의 화합물을 제조하는 것이고, 여기에서 X는 할로, 또는 -SOR5이고, R5는 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직한 R5는 페닐 또는 피리디닐이다.
본 발명의 일 예에 있어서, 단계 (b)는 할로겐화이고, 할로겐화는 식 (III) 의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것으로 수행된다.
바람직하게는, 단계 b)는 브롬화이며, X는 브로모이다. 일 예에서, 브롬화제는 브롬화구리(II), 브롬, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 등을 포함하는 그룹에서 선택할 수 있다.
또 다른 예에서, 단계 (b)는 술피닐화이며, 술피닐화는 식 (III)의 화합물을 염기 및 술피닐화제와 반응시키는 것으로 수행된다.
술피닐화제의 비-제한적인 예로는 메틸 2-피리딘술피네이트, 메틸 벤젤술피네이트, 메틸 4-메틸-벤젤술피네이트, 메틸 4-클로로벤젠술피네이트 등이 있다.
술피닐화 단계에서 사용되는 염기는 수소화칼륨, 포타슘 터부티레이트, 수소화나트륨, 소듐 터부티레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
술피닐화에 적합한 실험 조건의 비 제한적인 예는 M Trost의 Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 1579-81에 기재되어 있으며, 본 명세서에 참조로 삽입한다.
다음 단계는 식 (IV) 의 화합물의 탈 할로겐화 또는 탈수피닐화로 식 (V)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 예에서, 단계 (c)는 탈할로겐화이며, 단계 (c)는 염기 존재하에서 탈할로겐화를 수행하는 단계를 포함한다. 염기는 이미다졸, 콜리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 또는 1,8-디아자비시클로[ 5.4.0 ]운데크 -7 -엔( DBU )을 포함하는 그룹으로부터 선택할 수 있다. 탈 할로겐화 반응은 30℃ 내지 130℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 탈 할로겐화 반응은 양자성 용매에서 수행된다.
또 다른 예에서, 단계 (c)는 탈술피닐화이며, 단계 (c)는 임의로 황산구리의 존재하에서 열을 가해 수행할 수 있는 탈술피닐화를 포함한다. 탈술피닐화 단계의 반응 온도는 80℃ 내지 130℃, 바람직하게는 90℃ 내지 120℃, 바람직하게는 100℃ 내지 115℃이다.
공정의 다음 단계는 환원제와 식 (IV)의 화합물을 반응시는 환원 반응으로 식 (I)의 화합물을 생산하는 것이다. 바람직하게는, 환원제는 수소화 금속 화합물이다. 예를 들어 수소화 금속은 LiAlH4 ,NaBH4, NaBH(OAC)3, ZnBH4, 및 NaBH4/CeCl3를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 환원제는 NaBH4/CeCl3이다.
예를 들어, 상기 환원에는 적절한 용매 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물에서 수행할 수 있다. 반응은 15℃ 이하, 예를 들어 10℃ 이하에서 수행할 수 있다.
본 발명자들은 식 (I)의 화합물 및 그 중간체를 높은 수율과 우수한 순도로 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
본 방법은 에스테트롤의 원료인 식 (I)의 3-P1-옥시-에스트라 1,3,5(10)15-테트라엔-17-올을 에스트론으로부터 선행 공정에 비해 우수한 수율로 얻을 수 있고, 이는 경제적 및 산업적 합성에 더 편리하다.
또한, 본 발명은 에스테트롤의 제조방법을 포함하며, 이 방법은 식 (I)의 화합물의 제조방법 및 식 (I)의 화합물을 더 반응시켜 에스테트롤을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 에스테트롤을 포함하는 호르몬 대체 요법 치료제, 질 건조 치료제, 피임약, 리비도 강화제, 피부 치료제, 상처 치료 증강제, 자가 면역 질환, 유방암 및 대장 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 다음의 실시 예에 의해 설명하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
실시 예
실시 예 1: 본 발명의 일 실시 예에 따른 P 1 이 t-부틸 디메틸실릴인인 식 (I)의 화합물의 제조.
1 단계 : 3-t- 부틸디메틸실릴옥시 - 에스트라 -1,3, 5(10 )트리엔 -17-온
100g의 3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(0.370몰)을 500 ㎖의 디클로로 메탄 500㎖에 녹여, t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드(58,3g, 0.388몰) 및 이미다졸(26.4g, 0.388몰)을 부가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(300㎖)를 첨가하고 유기층을 물 200㎖로 세척하였다. 농축 후 생성물을 에탄올 /디이소 프로필 에테르의 혼합물로 결정화하고, 여과 및 건조에 의해 수집하였다. 그 중량은 145g(95 % 수율)이었다.
1 HNMR (CDCl3)δ 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0.90 (S, 3H, C-18에서 CH3), 1.00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.20-2.60 (m, 13H), 2.75-2.95 (m, 2H), 5.65-5.75 (m, 1H), 6.58 (broad s, 1H, H4), 6.63 (dd, 1H, H2), 7.12 (d, 1H, H1) mp: 171.6℃
2 단계 : 3-t-부틸 디메틸실릴옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-15- 테트라엔 -17-온
테트라히드로푸 800㎖에 포타슘 터부티레이트(50g, 0.45몰)을 녹여 질소 하에서 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10 )트리엔-17-온(86.5g, 0.225몰) 로 처리하고 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 벤젠술피네이트(70.2 g, 0.45몰) 과 트리 에틸 아민을 부가하였다. 2 시간 동안 교반한 후 용액을 1,000㎖의 물과 70㎖의 염산에 부어 5℃ 이하로 온도를 유지하였다. 1,000㎖의 톨루엔을 부가하고 상을 분리한 다음 온도가 15℃에 도달할 때까지 용매를 증류 제거하였다. 가열 환류를 5 시간 동안 유지하였다.
톨루엔은 물로 두 번 세척한 후, 부분적으로 농축시켰다. 헵탄을 부가하였다. 5℃에서 한 시간 후, 여과하여 고체를 수집하였고 더 이상 정제하지 않고 환원 단계에서 사용하였다.
1 HNMR (CDCl3)δ 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 1.00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.13 (s, 3H, C-18에서 CH3), 1.20-2.70 (m, 11H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H, H15), 6.58 (broad s, 1H, H4), 6.62 (dd, 1H, H2), 7.11 (d, 1H, H1), 7.63 (dd, 1H, H16), mp: 165℃
3 단계 : 3-t- 부틸디메틸실릴옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-15- 테트라엔 -17-올
2 단계에서 수집된 재료를 THF 300㎖에 녹이고 염화 세륨 6수화물(123g, 0.33몰)의 메탄올(300㎖) 용액을 부가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 소듐 보로하이드라이드(17.8g, 0.47몰, 1.5q)를 나누어 부가하고 9℃ 아래로 온도를 유지하였다. 부가 종료 시점에 혼합물을 한 시간 동안 교반 한 후, HCl 용액(100㎖)을 부가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층은 부분적으로 증발시키고 디이소프로필에테르를 부가하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 건조하였다. 에탄올/디이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화하여 표제 화합물을 흰색 고체로 분리하였고 90 %의 수율을 얻었다.
1 HNMR (CDCl3)δ 0.20 (s, 6H, (CH3)2-Si-), 0.89 (s, 3H, C-18에서 CH3), 1.00 (s, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.20-2.40 (m, 10H), 2.75-2.95 (m, 2H), 4.40 (broad s, 1H, H17), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.57 (broad s, 1H, H4), 6.60 (dd, 1H, H2), 7.13 (d, 1H, H1) mp: 107.5°C
실시 예 2 : 본 발명의 일 실시 예에 따른 P 1 이 t-부틸 디메틸실릴인 식 (I)의 화합물의 제조.
1 단계 : 1 단계 : 3-t- 부틸디메틸실릴옥시 - 에스트라 -1,3, 5(10 )트리엔 -17-온
실시예 1과 동일한 방법으로 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10 )트리엔-17-온을 제조하였다.
2 단계 : 3-t- 부틸디메틸실록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-15- 테트라엔 -17-온
브롬화 구리(II)(100g, 0.45몰)을 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10 )트리엔-17-온(86.4g, 0.225몰)의 메탄올(500㎖) 용액에 부가하고 2 시간 동안 가열 환류하였다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 디클로로 메탄(1,000㎖) 과 물 (800㎖ML)의 혼합물에 붓고 유기층을 물로 세척하였다.
이 용액에 이미다졸(18.3g, 0.27 몰)을 부가하고 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후 물(500㎖)을 부가하고 유기층을 농축하였다. 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물로 결정화하였다
1 HNMR (CDCl3)δ 0.20 (S, 6H, (CH3)2-Si-), 1.00 (S, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1 .13 (S, 3H, C-18에서 CH3), 1.20-2.70 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 6.10 (dd, 1 H, H15), 6.58 (broad, 1H, H4), 6.62 (dd, 1H, H2), 7.1 (d, 1H, H1), 7.63 (dd, 1 H, H16) mp: 165 ℃
3 단계 : 3-t- 부틸디메틸실록시 - 에스트라 -1,3,5 (10)-15- 테트라엔 -17-올
실시예 1의 단계 3에 기재된 방법으로 환원 단계를 수행하였다: 실시예 2의 단계 2에서 수집된 재료를 THF에 녹이고 염화세륨 6수화물(약 1당량)의 메탄올(300㎖) 용액을 부가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 소듐 보로하이드라이드( 1.5eq)를 9℃ 아래의 온도를 유지하도록 나누어서 부가하였다. 부가 종료 시점에서 혼합물을 한 시간 보관하고 2N HCl 용액을 부가하여 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 부분적으로 증발시키고 디이소프로필에테르를 부가하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 건조하였다. 에탄올/디이소프로필에테르의 혼합물로 결정화 후 흰색 고체로 분리하였다.
1 HNMR (CDCl3)δ 0.20 (S, 6H, (CH3)2-Si-), 0.89 (S, 3H, C-18에서 CH3), 1.00 (S, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.20-2.40 (m, 10H), 2.75-2.95 (m, 2H), 4.40 (broad, 1H, H17), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.57 (broad, 1 H, H4), 6.60 (dd, 1H, H2), 7.13 (d, 1H, H1) mp : 107.5 ℃
실시 예 3 : 본 발명의 일 실시 예에 따른 P 1 이 t-부틸 디메틸실릴인 식 (I)의 화합물의 제조.
1 단계 : 3-t- 부틸디메틸실록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시예 1과 동일한 방법으로 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10 )트리엔-17-온을 제조하였다.
2 단계 : 3-t- 부틸디메틸실록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-16- 테트라엔 -17-온(X= 피 리딘술피닉을 통해)
3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(8.64g, 0.0225몰)을 테트라히드로푸란 100㎖의 수수화 칼륨의 현탁액(3eq. 오일 중의 35 % 현탁액)에 부가하였다. 메틸 2-피리딘술피네이트(5.3g, 0.034몰, 1.5eq)을 부가하였다. 실온에서 30 분 후 반응물을 황산 완충액에 부었다. 수성상은 탄산나느륨 수용액으로 중화시키고 톨루엔으로 추출하였다. 이 용액을 한 시간 동안 110℃로 가열하였다. 상온으로 식힌 후 용액을 수산화 나트륨 희석 용액과 물로 세척하였다. 유기층을 농축하고 헵탄을 부가하였다. 여과하여 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-온을 수집하였다.
3 단계 : 3-t- 부틸디메틸실록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-15- 테트라엔 -17-올
실시예 1의 단계 3에 기재된 방법으로 환원 단계를 수행하였다: 실시예 2의 단계 2에서 수집된 재료를 THF에 녹이고 염화세륨 6수화물(약 1당량)의 메탄올(300㎖) 용액을 부가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 소듐 보로하이드라이드( 1.5eq)를 9℃ 아래의 온도를 유지하도록 나누어서 부가하였다. 부가 종료 시점에서 혼합물을 한 시간 보관하고 2N HCl 용액을 부가하여 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 부분적으로 증발시키고 디이소프로필에테르를 부가하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 건조하였다. 에탄올/디이소프로필에테르의 혼합물로 결정화 후 흰색 고체로 분리하였다.
1 HNMR (CDCl3)δ 0.20 (S, 6H, (CH3)2-Si-), 0.89 (S, 3H, C-18에서 CH3), 1.00 (S, 9H, (CH3)3-C-Si-), 1.20-2.40 (m, 10H), 2.75-2.95 (m, 2H), 4.40 (broad, 1H, H17), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.57 (broad, 1 H, H4), 6.60 (dd, 1H, H2), 7.13 (d, 1H, H1) mp : 107.5
바람직한 실시 예 및 / 또는 자료는 본 발명에 따른 실시 예를 제공하기 위해 논의되었지만, 다양한 수정이나 변경은 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위에서 벗어나지 않는다는 것을 이해해야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 a), b) c) 및 d) 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112018078356451-pct00009

    a) 식 (II)의 화합물을, 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜, 식 (III)의 화합물을 제조하고, 여기에서 P1 은 R2-Si-R3R4, 또는 R1CO-로부터 선택된 보호 그룹이고, 여기에서 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬; R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐;
    Figure 112018078356451-pct00010

    b) 식 (III)의 화합물을, 할로겐화 또는 술피닐화하여 식 (IV)의 화합물을 제조하고; 여기에서 X는 할로, 또는 -SOR5이고, R5는 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Figure 112018078356451-pct00011

    c) 식 (IV)의 화합물을 탈할로겐화 또는 탈술피닐화하여 식 (V)의 화합물을 제조하고;
    Figure 112018078356451-pct00012

    d) 식 (V)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식 (I)의 화합물을 제조한다.
  2. 제 1항에 있어서, 단계 (b)는 술피닐화이며, 술피닐화는 식 (III)의 화합물을 염기 및 술피닐화제와 반응시키는 것으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)는 술피닐화이며, 술피닐화제는 메틸 2-피리딘술피네이트, 메틸 벤젤술피네이트, 메틸 4-메틸-벤젤술피네이트, 또는 메틸 4-클로로벤젠술피네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 술피닐화에 사용되는 염기는 수소화칼륨, 포타슘 터부티레이트, 수소화나트륨, 소듐 터부티레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (b)는 할로겐화이고, 할로겐화는 식 (III) 의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 단계 b)는 브롬화이며, 브롬화제는 브롬화구리(II), 브롬, 및 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드를 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 탈술피닐화 단계는, 임의로 황산구리의 존재하에서, 열을 가해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서, 탈할로겐화 단계는 염기 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염기는 이미다졸, 콜리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 및 1,8-디아자비시클로[ 5.4.0 ]운데크-7-엔(DBU)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(d)는 수소화 금속 화합물의 그룹에서 선택되는 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(d)는 NaBH4/CeCl3, LiAlH4 ,NaBH4, NaBH(OAC)3, 및 ZnBH4를 포함하는 그룹에서 선택되는 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실릴화제는 C1-6알킬실릴클로라이드, C1-6알킬실릴트리플래이트, 페닐실릴클로라이드, 페닐실릴트리플래이트, C1-6알킬페닐실릴클로라이드, C1-6알킬페닐실릴트리플래이트로 구성된 그룹에서 선택되고, 각 그룹은 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화제는 C2-6알케닐C1-6알카노에이트, C2-6알케닐C3-6시클로알카노에이트, 아실클로라이드 및 안하이드라이드로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항의 방법에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하고 식(I)의 화합물을 더 반응시키는 단계를 포함하는 에스테트롤의 제조방법.



  15. 삭제
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