KR102007874B1 - 에스테트롤 제조 방법 - Google Patents

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KR102007874B1
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에스테트라 에스.피.알.엘.
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Abstract

본 발명의 식(I)의 화합물의 제조방법은 하기 a), b) 및 c) 단계를 포함한다: a) 식(II)의 화합물을, 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜, 식(III)의 화합물을 제조하고, 여기에서 P1 및 P2는 각각 독립적으로 R2-Si-R3R4, 또는 R1CO-로부터 선택된 보호 그룹이고, 여기에서 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬; R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐; b) 식(III)의 화합물을, 팔라듐 아세테이트 또는 그 유도체의 존재 하에, 반응시켜 식(IV)의 화합물을 제조하고; c) 식(IV)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식(I)의 화합물을 제조한다.

Description

에스테트롤 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ESTETROL}
본 발명은 에스테트롤의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에스트로겐 물질은 일반적으로 호르몬 대체 요법(HRT)과 여성의 피임 방법의 방법에 사용된다. 에스테트롤은 인간의 임신 기간 동안 태아의 간에서 생산되는 생물 기원 에스트로겐이다. 최근 에스테트롤은 HRT에 사용되는 에스트로겐 물질로 효과가 발견되었다. 에스테트롤의 다른 중요한 용도는 피임, 자가 면역 질환의 치료, 유방암과 대장암의 예방 및 치료, 성욕 증진, 피부 관리 및 상처 치유이다.
에스테트롤 및 그 유도체의 합성은 공지기술로 알려져 있다. J.FISHMAN 및 H. GUZIK (J.Org.Chem, Vol 33, No 8,3133-3135, 1968)은 Ac가 아세틸인 식(A)의 α,β-불포화된 디옥솔란 유도체의 이중결합의 시스 히드록실화를 포함하는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤(에스테트롤)의 제조방법을 게시하였다.
Figure 112014026835777-pct00001
오스뮴 테트라옥시드가 화합물(A)의 시스 히드록실화에 사용되어 주 생설물로 17,17-에틸렌디옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,15α,16α-트리올 3-아세테이트가 생성되었다. 그러나, 디옥솔란 그룹을 제거하려는 시도는 완전히 실패하였다.
3-히드록시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온의 C17에 있는 카르보닐 그룹을 LiAlH4로 환원시켜 에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-3,17-디올을 얻고 디아세테이트(화합물 B)로서 분리하였다. 오스뮴 테트라옥시드를 사용하여, 화합물 B는 D 고리의 이중 결합의 시스-히드록실화가 수행되어, 에스트라-1,3,5(10)-3,15β,16β,17β-테트롤-3,17 디아세테이트와 관련된 에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17α-테트라올-3,17-디아세테이트(화합물 C)를 주요 생성물로서 생성했다. 이들 화합물은 박막 크로마토 그래피에 의해 분리하였다. 화합물 C는메탄올 중에서 K2CO3로 가온하여 에스테트롤(화합물 D)(반응식 1)을 생성한다. 3-히드록시에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온으로부터 이 세 단계의 전체 수율은 7%에 불과하였다.
[반응식 1]
Figure 112014026835777-pct00002
Verhaar MT(WO 2004/041839)은 오스뮴 테트라옥시드 및 트리메틸-아민-N-옥사이드를 사용하여 17-아세틸옥시-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10),15-테트라 엔의 시스 히드록실화 의해 에스테트롤을 제조하는 방법을 게시하고 있다. 15,16-디히드록실화된 조((粗)질 유도체가 84 %의 수율로 수득되었지만 중간체를 정제하기 위해 몇몇 결정화가 필요했다. 이 정제 후의 최종 수율은 약 43 %였다.
Bull, James R(Journal of the Chemical Cociety, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1,972-1,999), (2), 241 -51, 1990)은 Pa가 메틸 그룹이고 Pb가 아세틸 그룹인 식(E)의 14,17 에타노 유도체에 오스뮴 테트라옥시드를 사용하여 시스 히드록실화하는 것을 게시하고 있다.
Figure 112014026835777-pct00003
이러한 17β-아세톡실 유도체의 오스뮴-촉매를 사용한 디히드록실화는 낮은 선택성과, 많은 정제가 필요하였다.
에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤(에스테트롤)의 개선된 합성 방법에 대한 필요성이 남아있다.
국제공개공보 WO 2004/041839 호
J.Org.Chem, Vol 33, No 8,3133-3135, 1968 Journal of the Chemical Cociety, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1,972-1,999), (2), 241 -51, 1990
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 적어도 하나의 단점을 극복하는, 에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 목적이 첨부된 특허청구범위에 게시된 제조방법에 의해 달성될 수 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명에 의해 식(I)의 에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤의 제조방법이 제공된다:
Figure 112014026835777-pct00004
본 발명 제조방법은 하기 a), b) 및 c) 단계를 포함한다:
a) 식(II)의 화합물을 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜 식(III)의 화합물을 제조하고,
Figure 112014026835777-pct00005
여기에서 P1 은 R1CO-, 또는 R2Si(R3)(R4)-로부터 선택된 보호 그룹이고, P2는 (R6R5R7)C-CO-, 또는 R2Si(R3)(R4)-로부터 선택된 보호 그룹, 여기에서 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬; R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐; R5는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐; R6 및 R7은 각각 수소 또는, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐;
b) 식(III)의 화합물을, 과망간산 염, 오스뮴 옥사이드, 과산화수소, 또는 요오드로부터 선택된 하나 이상의 산화제 및 실버 아세테이트 존재하에 반응시켜 식(IV)의 화합물을 제조하고,
Figure 112014026835777-pct00006
c) 식(IV)의 화합물을 탈 보호하여 식(I)의 화합물을 제조한다.
본 발명은 이전에 공지된 합성법에 비해 상당히 높은 수율 및/또는 가능한 보다 낮은 비용으로 식(I)의 화합물의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤을 주 생성물로 제조하고, 에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15β,16β,17β-테트롤을 거의 또는 전혀 생성하지 않는다.
본 발명의 두 번째 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 에스테트롤을 포함하는 호르몬 대체 요법 치료제, 질 건조 치료제, 피임약, 리비도 강화제, 피부 치료제, 상처 치료 증강제, 자가 면역 질환, 유방암 및 대장 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 포함한다. 상기 및 기타 특성, 본 발명의 특징 및 이점은 실시 예에 의해 본 발명의 원리를 설명하는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
사용하는 용어는 제한의 목적으로 사용되는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 오로지 첨부된 청구항들에 의해서만 제한되는 것이다.
여기에 사용된 단수 형태 "하나", "한", 그리고 "그"는 다른 명백한 언급이 없는 한 단수와 복수의 지시 대상을 모두 포함한다.
용어 "이루어지는" 및 "이루는", "이루어진"은 "포함한" 또는 "포함하는", "포함하고 있는"과 동일한 의미이며, 추가의 구성 요소, 부분 또는 방법의 단계를 포함할 수 있는 것으로 그러한 추가의 구성 요소를 제외하지 않는다. 용어 "이루어지는" 및 "이루는", "이루고"는 "구성", "구성하는" 및 "구성된"이라는 용어를 포함하는 의미이다.
수치 범위의 설명은 각각의 범위 내의 구획뿐만 아니라 각 단 부에서 모든 숫자를 포함한다.
본 명세서에 인용된 모든 참조는 전체적으로 참조로 포함된다. 특히 모든 참조의 가르침은 여기에 특별히 참조로 포함된다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 본 발명을 공개에 사용되는 모든 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 의미가 있다. 추가 지침에 의해, 용어의 정의는 본 발명의 특징을 더 잘 이해하도록 포함되어 있다.
다음 단락에서, 본 발명의 다른 측면이 더 자세히 정의된다. 분명하게 다른 명시가 없는 한 그렇게 정의된 각 부분은 다른 부분이나 측면과 조합될 수 있다. 바람직한 또는 유리한 이라고 표시된 것은 바람직한 또는 유리한 다른 면 또는 면 들과 조합될 수 있다.
"하나의 실시 예" 또는 "한 실시 예"는 실시 예와 관련하여 설명된 특정 기능, 구조 또는 특성이 발명의 적어도 하나의 실시 예에 포함되어 있다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 부분에서 "실시 예"또는 "하나의 실시 예에서"는 모두 같은 실시 예를 의미하는 것은 아니지만, 그럴 수도 있다. 또한, 하나 이상의 실시 예에서, 특정 기능, 구조 또는 특성은 어떠한 적절한 방법으로 결합 될 수 있으며, 그러한 방법은, 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 또한 한 실시 예에 몇 특성이 포함되고 다른 실시 예에는 다른 특성이 포함되는 경우, 그 특성의 조합도 본 발명의 범위 내이고, 이는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해될 수 있으며, 다른 실시 예를 형성한다. 예를 들어, 특허 청구 범위에서 청구된 실시 예의 어떤 조합도 사용할 수 있다.
용어 "알킬"은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로, 탄소 수 1 내지 6, 예를 들어 탄소 수 1 내지 5, 예를 들어 탄소 수 1 내지 4, 바람직하게는 탄소 수 1 내지 3의 단일 탄소-탄소 결합에 의해 결합된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 첨자가 탄소 원자 뒤에 본 명세서에 사용되는 경우, 첨자는 그 그룹이 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1-6알킬은 1~6 개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, sec-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 이소 아밀 및 그 이성질체들, 헥실 및 그 이성질체들이다.
용어 "C3-6시클로알킬"은, 그룹으로서 또는 그룹의 부분으로, 탄소 수 3 내지 6의 포함된 고리 알킬 라디칼을 의미한다. 단일고리 C3-6시클로알킬의 예로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이 있다.
용어 "C2-6알케닐"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로, 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 불포화 히드로카르빌을 말한다. C2-6알케닐의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 및 그 이성질체들, 2-헥세닐과 그 이성체들, 2,4-펜타디에닐 등이 있다.
용어 "C6-10아릴"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로, 하나의 고리(예 : 페닐) 또는 함께 융합되거나 공유결합으로 연결된 여러 방향족 고리(예 : 나프틸)를 나타내고, 여기에서 적어도 하나는 방향족 고리이고, 6~10개의 탄소 원자를 포함한다. C6-10아릴은 여기에 열거된 탄소 고리의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다. C6-10아릴의 비-제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸을 들 수 있다.
용어 "C1-6알킬카르보닐"은, 그룹으로서 또는 그룹의 일부로, Ra가 상기 정의된 C1-6알킬인 식-C0-Ra를 나타낸다.
용어 "C2-6알케닐C1-6알카노에이트"는 식 Rb-0-CO-Ra를 나타내고, 여기에서 Ra는 상기 정의된 C1-6알킬이고 Rb는 상기 정의된 C2-6알케닐이다.
이 용어 "C2-6알케닐C3-6시클로알카노에이트"는 식 Rb-0-CO-Rc를 나타내고, 여기에서 Rc는 상기 정의된 C3-6시클로알킬이고 Rb는 상기 정의된 C2-6알케닐이다.
이 용어 "C1-6알킬렌카보네이트"는 식 Rb-0-CO-O-Ra를 나타내고, 여기에서 Ra는 상기 정의된 C1-6알킬이고 Rb는 상기 정의된 C2-6알케닐이다.
용어 "헤테로 아릴"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서, 질소, 산소 또는 황로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 바람직하게는 5 내지 7 개의 고리 원자, 더욱 바람직하게 5-6 개의 고리 원자를 갖는 방향족 단일고리 또는 여러 고리의 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로 아릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 피리딘, 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사트리아졸일, 티아트리아졸일, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐. 바람직하게는, 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤일, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일 및 피라지닐을 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 헤테로 아릴은 피리디닐이다.
본 발명은 하기 단계들을 포함하는 식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
a) 식(II)의 화합물을 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜 식(III)의 화합물을 제조하고,
Figure 112014026835777-pct00007
여기에서 P1 은 R1CO-, 또는 R2Si(R3)(R4)-로부터 선택된 보호 그룹이고,
P2는 (R6R5R7)C-CO-, 또는 R2Si(R3)(R4)-로부터 선택된 보호 그룹,
R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; 바람직하게 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 더욱 바람직하게 R1은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 특히 바람직하게 R1은 메틸 또는 에틸이며,
R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐이고; 바람직하게 R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고; 바람직하게 R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-2알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고,
R5는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐이고; 바람직하게 R5는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고; 바람직하게 R5는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-2알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고,
R6 및 R7은 각각, 수소 또는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐이고; 바람직하게 R6 및 R7은 각각, 수소 또는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고; 바람직하게 R6 및 R7은 각각, 수소 또는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-2알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고,
b) 식(III)의 화합물을, 과망간산 염, 오스뮴 옥사이드, 과산화수소, 또는 요오드로부터 선택된 하나 이상의 산화제 및 실버 아세테이트 존재하에 반응시켜 식(IV)의 화합물을 제조하고,
Figure 112014026835777-pct00008
c) 식(IV)의 화합물을 탈 보호하여 식(I)의 화합물을 제조한다.
일 예에서, P1은 R2Si(R3)(R4)-이다. 바람직하게 P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, t-부틸-디메틸-실릴, 디페닐-메틸-실릴, 디메틸-페닐-실릴, 트리메틸-실릴, 트리 에틸-실릴 및 트리이소프로릴-실릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 특히 바람직하게 P1은 t-부틸-디메틸-실릴이다.
본 발명에 따라, 단계(a)는 식(II)의 화합물을 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜 식(III)의 화합물을 제조하는 것으로 구성된다.
일 예에서, 식(II)의 화합물은 실릴화제와 반응되고, P2는 R2Si(R3)(R4)-이다. 바람직하게 P2는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, t-부틸-디메틸-실릴, 디페닐-메틸-실릴, 디메틸-페닐-실릴, 트리메틸-실릴, 트리 에틸-실릴 및 트리이소프로릴-실릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 특히 바람직하게 P2는 t-부틸-디메틸-실릴이다.
일 예에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로 R2Si(R3)(R4)-이다.
적합한 실릴화제는 C1-6알킬실릴클로라이드, C1-6알킬실릴트리플래이트, C6아릴실릴클로라이드, C6아릴실릴트리플래이트, C1-6알킬C6아릴실릴클로라이드, C1-6알킬C6아릴실릴트리플래이트로부터 선택되고, 각 그룹은 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
예를 들어, 보호된 식(III)의 형성은 식(II)의 화합물과 t-부틸 디메틸실릴트리플래이트, 디페닐메틸실릴트리플래이트, 디메틸페닐실릴트리플래이트, 트리메틸실릴트리플래이트, 트리에틸실릴트리플래이트 또는 트리이소프로필실릴트리플래이트와 같은 실릴화제의 반응에 의해 수행할 수 있다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 실온 또는 환류하에서 수행할 수 있다. 반응은 디클로로 메탄, 톨루엔, 디메틸 포름 아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 수행할 수 있다.
일 예에서, 식(II)의 화합물은 실릴화제와 반응되고, P2는 (R6R5R7)C-CO-이다. 바람직하게 P2는 t-부틸-CO이다.
일 예에서, P1 및 P2는 각각 (R6R5R7)C-CO-이다.
적합한 아실화제는 하기 그룹에서 선택할 수 있다:
Figure 112014026835777-pct00009
Figure 112014026835777-pct00010
바람직하게는 하기 그룹에서 선택할 수 있다:
Figure 112014026835777-pct00011
Figure 112014026835777-pct00012
상기 식에서, R5, R6 및 R7은 청구항 1에서와 동일한 의미를 가지고, R8은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이다.
바람직하게는, 상기 아실화제는 피발로일 클로라이드, 피발로일 안하이드라이드 등을 포함하는 군으로부터 선택 될 수있다.
C2-6알케닐-t-부티레이트와 같은 아실화제로 아실화를 수행 할 때는, 임의로 하나 이상의 클로로 치환기로 치환될 수 있는, 황산 또는 C6-10아릴술폰산과 같은 산의 존재하에 수행한다. 적합한 산의 비 제한적인 예는 파라-톨루엔 술폰산 및 황산을 포함한다.
아실화를 하기 아실화제로 수행할 때는 유기 염기, 예를 들어 이미다졸, 트리에틸아민 등의 존재하에 수행할 수 있다:
Figure 112014026835777-pct00013
Figure 112014026835777-pct00014
단계 (b)는 식(III)의 화합물을, 과망간산 염, 오스뮴 옥사이드, 과산화수소, 또는 요오드로부터 선택된 하나 이상의 산화제 및 실버 아세테이트 또는 루테늄 염 존재하에 반응시켜 식(IV)의 화합물을 생성하는 것이다.
바람직하게, 단계 (b)는 식(III)의 화합물을, 과망간산 염, 오스뮴 옥사이드, 과산화수소, 또는 요오드로부터 선택된 하나 이상의 산화제 및 실버 아세테이트 존재하에 반응시켜 식(IV)의 화합물을 생성하는 것이다.
이 반응은 예컨대 트리메틸 아민 N-옥사이드, 퀴누클리딘 N-옥사이드, N-메틸모르폴린 N-옥사이드, 포타슘 페리시아나이드, t-부틸 하이드로퍼옥사이드dhk 같은 보조-산화제, 또는 테트라알킬 암모늄 염과 같은 상 전이 촉매 존재하에 수행 될 수있다.
바람직하게는, 단계 (b)는 과망간산 칼륨 등의 과망간산 염의 존재하에 수행된다. 반응은 포름산 등의 적합한 산의 존재하에 수행 될 수있다. 반응은 약 10℃, 이하, 바람직하게는 5℃ 이하, 바람직하게는 0℃ 부근에서 수행 할 수 있다. 반응은 아세톤과 같은 적합한 용매의 존재하에 수행 될 수 있다.
본 발명에 따르면, 단계 (c)는 식(IV)의 화합물을 탈 보호하여 식(I)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
식(IV)의 화합물을 탈 보호를 위해 적당한 방법 및 조건은, 당업자에게 명백 할 것이며, 일반적으로 유기 화학의 표준 핸드북, 예를 들어 Greene와 Wuts 등의 "Protective groups in organic synthesis" 3판, Wiley and Sons, 1999에 게시되어 있고, 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
예를 들어, P1 및 P2가 각각 독립적으로 R2Si(R3)(R4)-인 경우, 탈 보호는 예를 들어 염산, 아세트산 등과 같은 적합한 산의 존재하에 수행 될 수있고, 용매 중의 화학양론적 양의 테트라알킬 암모늄 플루오라이드 유도체를 사용할 수 있다.
예를 들면, P1 및 P2가 각각 독립적으로 (R6R5R7)C-CO-인 경우, 탈 보호는 적합한 산, 염기 또는 환원제의 존재하에 수행 될 수 있다. 바람직하게는, 탈 보호는 예를 들어 메탄올 중의, 탄산 칼륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 수행 될 수있다.
식(II)의 화합물은 기술 분야에서 숙련 된 사람에게 알려진 방법에 따라 얻을 수 있다.
일 실시 예에서, 식(II)의 화합물은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조 될 수 있다 :
i) 식(V)의 화합물을 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜 식(VI)의 화합물을 제조하고
Figure 112014026835777-pct00015
여기에서, P3는 R9CO-, 또는 R10Si(R11)(R12)-로부터 선택된 보호 그룹이고,
R9은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; 바람직하게 R9은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 더욱 바람직하게 R9은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 특히 바람직하게 R9은 메틸 또는 에틸이며,
R10, R11 및 R12는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐이고; 바람직하게 R10, R11 및 R12는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고; 바람직하게 R10, R11 및 R12는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-2알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고,
ii) 식(VI)의 화합물을 팔라듐 아세테이트 또는 그 유도체, 또는 요오드(V)종의 존재 하에, 반응시켜 식(VII)의 화합물을 제조하고;
Figure 112014026835777-pct00016
iii) 식(VII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식(II)의 화합물을 제조한다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식(II)의 화합물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
i) 식(V)의 화합물을 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜 식(VI)의 화합물을 제조하고
Figure 112014026835777-pct00017
여기에서, P3는 R9CO-, 또는 R10Si(R11)(R12)-로부터 선택된 보호 그룹이고,
R9은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; 바람직하게 R9은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 더욱 바람직하게 R9은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고; 특히 바람직하게 R9은 메틸 또는 에틸이며,
R10, R11 및 R12는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐이고; 바람직하게 R10, R11 및 R12는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소 부틸, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고; 바람직하게 R10, R11 및 R12는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-2알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 및 페닐에서 선택되는 그룹이고,
ii) 식(VI)의 화합물을 팔라듐 아세테이트 또는 그 유도체의 존재 하에, 반응시켜 식(VII)의 화합물을 제조하고;
Figure 112014026835777-pct00018
iii) 식(VII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식(II)의 화합물을 제조한다.
일 예에서, P1은 R1CO-이고; 바람직하게 P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-4알킬카르보닐 또는 C4-6시클로알카르보닐이고; 보다 바람직하게 P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-2알킬카르보닐 또는 C4-6시클로알카르보닐이고; 예를 들어 P1은 아세틸, 또는 시클로헥실카르보닐이고, 특히 P1은 아세틸이다.
일 예에서, P3는 R9CO-이고; 바람직하게 P3는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-4알킬카르보닐 또는 C4-6시클로알카르보닐이고; 보다 바람직하게 P3는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-2알킬카르보닐 또는 C4-6시클로알카르보닐이고; 예를 들어 P3는 아세틸, 또는 시클로헥실카르보닐이고, 특히 P3는 아세틸이다.
일 예에서, P1 는 R1CO-, P3는 R9CO-이다. 다른 예에서, P1은 R2Si(R3)(R4)-이다. 바람직하게 P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, t-부틸-디메틸-실릴, 디페닐-메틸-실릴, 디메틸-페닐-실릴, 트리메틸-실릴, 트리 에틸-실릴 및 트리이소프로릴-실릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 보다 바람직하게는 P1은 t-부틸-디메틸-실릴이다.
본 발명의 일 예에서, 단계 (i)는, (i1) 식(V)의 화합물의 히드록실기를 실릴화제로 보호하여 P1은 상기와 같은 의미, 바람직하게는 R2Si(R3)(R4)-인 식 (Va)의 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure 112014026835777-pct00019
(i2) 아실화제의 존재하에 식(Va)의 화합물의 케톤을 보호하여, 바람직하게는 P3가 R9CO-인 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
일 예에서, P3는 R10Si(R11)(R12)-이고, 바람직하게 P3는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, t-부틸-디메틸-실릴, 디페닐-메틸-실릴, 디메틸-페닐-실릴, 트리메틸-실릴, 트리 에틸-실릴 및 트리이소프로릴-실릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 특히 바람직하게 P3는 t-부틸-디메틸-실릴이다.
일 예에서, P1은 R2Si(R3)(R4)-이고 P3는 R10Si(R11)(R12)-이다.
다른 예에서, P1은 R2Si(R3)(R4)-이고 P3는 R9CO-이다. 바람직하게, P1은 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, t-부틸-디메틸-실릴, 디페닐-메틸-실릴, 디메틸-페닐-실릴, 트리메틸-실릴, 트리 에틸-실릴 및 트리이소프로릴-실릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 특히 바람직하게 P1은 t-부틸-디메틸-실릴이고; 바람직하게 P3는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-4알킬카르보닐 또는 C4-6시클로알카르보닐이고; 보다 바람직하게 P3는 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-2알킬카르보닐 또는 C4-6시클로알카르보닐이고; 예를 들어 P3는 아세틸, 또는 시클로헥실카르보닐이고, 특히 P3는 아세틸이다.
적당한 실릴화제 및 조건은 상기 본 발명의 (a)단계와 같다.
일 예에서, P1 는 R1CO-, P3는 R9CO-인 경우, 에스트론은 아실화제와 반응될 수 있다. 바람직하게, 상기 아실화제는 C2-6알케닐C1-6알카노에이트 또는 C2-6알케닐C3-6시클로알카노에이트이다. 아실화제는 C2-6알케닐프로파노에이트, C2-6알케닐부타노에이트, C2-6알케닐펜타노에이트, C2-6알케닐헥사노에이트, C2-6알케닐시틀로프로파노에이트, C2-6알케닐시클로부타노에이트, C2-6알케닐시클로펜타노에이트, C2-6알케닐시클로헥사노에이트로 이루어진 그룹에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 아실화제는 이소프로페닐 아세테이트, 이소프로페닐 프로피오네이트, 이소프로페닐 부티레이트, 이소프로페닐 이소부티레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 프로프-2-페닐 시클로헥산카르복실래이트, 에테닐 시클로펜탄카르복실래이트, 비닐 시클로헥사노에이트로 이루어진 그룹에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 아실화제는 이소프로페닐 아세테이트, 이소프로페닐 프로피오네이트, 이소프로페닐 부티레이트, 이소프로페닐 이소부티레이트, 비닐 아세테이트 및 비닐 프로피오네이트로 구성된 그룹에서 선택된다. 아실화는 황산 또는 C6-10아릴 술폰산과 같은 산의 존재하에, 하나 이상의 클로로 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 적당한 산의 예로는 황산 또는 파라-톨루엔 술폰산이 있다. 예를 들어, 식 (V)의 에스트론은 황산 또는 파라-톨루엔 술폰산의 존재하에, 이소프로페닐 아세테이트와 반응하여 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3,17-디올, 3,17-디아세테이트가 된다. 반응은 임의로 질소 등의 불활성 분위기 하에서, 환류하에 수행할 수 있다. 생성물은 다음 사용되거나, 공지의 크로마토그래피와 같은 정제 기술, 예를 들어 메틸렌 클로라이드/헥산 또는 에틸아세테이트/헥산 등의 적절한 전개 용매로 사용하는 실리카에서 추가 정제할 수 있다.
일 예에서, 상기 P1이 R2Si(R3)(R4)-이고 P3는 R10Si(R11)(R12)-인 경우, 식 (V)의 에스트론은 실릴화제와 반응한다. 실릴화제는 C1-6알킬실릴클로라이드, C1-6알킬실릴트리플래이트, C6아릴실릴클로라이드, C6아릴실릴트리플래이트, C1-6알킬C6아릴실릴클로라이드, C1-6알킬C6아릴실릴트리플래이트로부터 선택되고, 각 그룹은 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예를 들어, 보호된 에스트론 실릴 에테르의 형성은 같은 t-부틸 디메틸실릴트리플래이트, 디페닐메틸실릴트리플래이트, 디메틸페닐실릴트리플래이트, 트리메틸실릴트리플래이트, 트리에틸실릴트리플래이트 또는 트리이소프로필실릴트리플래이트와 같은 실릴화제의 반응에 의해 수행할 수 있다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응은 실온 또는 환류하에서 수행할 수 있다. 반응은 디클로로 메탄, 톨루엔, 디메틸 포름 아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 수행할 수 있다.
식(II)의 화합물을 제조하는 단계 (ii)는 팔라듐 아세테이트 또는 염화 팔라듐과 같은 그 유도체의 존재하에, 식(VI)의 화합물을 반응시켜 식(VII)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
일 예에서, 상기 팔라듐 아세테이트는 화학 양론적 양, 또는 반- 화학 양론적 촉매 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 반응 단계 (ii)는 화학 양론적 양의 팔라듐 아세테이트를 사용하여, 바람직하게는 적당한 용매 예를 들어 벤조니트릴 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 실온에서 수행할 수 있다.
또 다른 예에서, 단계 (ii)는 반-화학 양론적 촉매 양의 팔라듐 아세테트를 사용하여, 알릴카보네이트와 같은 C1-6알킬렌 카보네이트 존재하에, 촉매와 같은 유기 주석 화합물의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직하게, 유기 주석 화합물은 트리-부틸틴 메톡사이드이다. 반응은 임의로 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기 하에서 환류 조건에서 수행할 수 있다.
또 다른 예에서, 단계 (ii)는 산소 분위기 하에서 반-화학 양론적 촉매 양의팔라듐 아세테이트를 사용하여 수행할 수 있다.
또 다른 예에서, 식(II)의 화합물을 제조하는 단계 (ii)는 요오드(V) 종의 존재하에 식(VI)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 요오드(V) 종은 ο-요오도벤조산(IBX는 또한 1-히드록시-1,2 -벤즈요오독살-3(1H)-온-1-옥사이드라고도 함) 또는 IBX 착체, 예를 들어 IBX N-옥사이드 착체로부터 선택된다. 적합한 IBX 착체로는, IBX-4-메톡시-N-옥사이드(IBX·MPO 착체) 및 Nicolaou이 Angew.Chem.lnt.Ed. 2002, (41) 996-1000 및 Angew.Chem.lnt.Ed. 2002, 41, 993-995에 게시한 착체를 포함하며, 이 문헌은 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.
또, 보다 바람직한 실시 예에서, 요오드(V) 종은 HI03 및/또는 그 무수물 I2O5로부터 선택된다. 이러한 요오드(V) 종은 산업용에 합리적인 비용으로 제공할 수 있고, 비교적 부드럽고 안전하며 화학선택적 시약이다.
바람직하게는, 요오드 (V)으로 산화는 테트라 히드로 푸란 (THF), 디메틸 설폭 사이드 (DMSO), 또는 N-메틸모르폴린-N-옥사이드, N-메톡시피리딘-N-옥사이드, 트리메틸아민 N-옥사이드와 같은 N-옥사이드 유도체 등의 리간드의 존재하에 수행된다.
바람직하게는, 반응은 DMSO와 같은 용매의 존재하에 수행된다. 일 실시 예에서, 반응은 45-65℃로 유지된다 바람직하게는 반응은 DMSO의 존재하에 45 내지 65℃의 범위의 온도에서 수행된다.
공정의 다음 단계(iii)은 환원제와 식(IV)의 화합물을 반응시는 환원 반응으로 식(II)의 화합물을 생산하는 것이다. 바람직하게는, 환원제는 수소화 금속 화합물이다. 예를 들어 수소화 금속은 LiAlH4 ,NaBH4, NaBH(OAC)3, ZnBH4, 및 NaBH4/CeCl3를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 환원제는 NaBH4/CeCl3이다. 예를 들어, 상기 환원에는 적절한 용매 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물에서 수행할 수 있다. 반응은 15℃ 이하, 예를 들어 10℃ 이하에서 수행할 수 있다.
일 예에서, 식(VII)의 화합물은 분리하지 않고 환원제를 사용하여 직접 알코올로 환원된다. 이 예에서, 단계 (ii)와 (iii)은 하나의 용기에서 수행된다. 이 단일 용기/2-단계 절차는 식(II)의 화합물을 제조하는 최단의 화학적 방법이다.
다른 예에서, 단계(i)은 두 단계로 수행되고, (i1) 실릴화제를 사용하여 식(V)의 화합물의 히드록실을 보호하여 P1이 R2Si(R3)(R4)-인 식(Va)의 화합물을 제조하고;
Figure 112014026835777-pct00020
(i2) 아실화제의 존재하에 식(Va) 화합물의 케톤을 엔올 에테르로 전환하여 식(VI)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
이 예에서, 상기 P1이 R2Si(R3)(R4)-이고 P3는 R10Si(R11)(R12)-인 경우, 식 (V)의 에스트론은 실릴화제와 반응하여 식(Va)의 화합물을 생성한다. 실릴화제는 C1-6알킬실릴클로라이드, C1-6알킬실릴트리플래이트, C6아릴실릴클로라이드, C6아릴실릴트리플래이트, C1-6알킬C6아릴실릴클로라이드, C1-6알킬C6아릴실릴트리플래이트로부터 선택되고, 각 그룹은 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예를 들어, 보호된 에스트론 실릴 에테르의 형성은 t-부틸 디메틸실릴트리플래이트, 디페닐메틸실릴트리플래이트, 디메틸페닐실릴트리플래이트, 트리메틸실릴트리플래이트, 트리에틸실릴트리플래이트 또는 트리이소프로필실릴트리플래이트와 같은 실릴화제의 반응에 의해 수행할 수 있다. 반응은 적절한 염기, 예를 들어 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 또는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재하에서 수행할 수 있다.
다음 단계는, 아실화제의 존재하에 식(Va) 화합물의 케톤을 전환하여 P3가 아실인 식(VI)의 화합물을 생성하는 것이다. 적당한 아실 화제 및 조건은 본원에 상술되어 있다. 다음 단계는 P3가 아실인 식(VI)의 화합물을 팔라듐 아세테이트 또는 그 유도체의 존재하에 반응시켜 P1이 R2Si(R3)(R4)-인 식(VII)의 화합물을 제조하는 것이다. 반응은 상기한 바와 같이 행할 수있다. 다음 단계는 식(VII)의 화합물을 환원제로 환원하여 P1이 R2Si(R3)(R4)-인 식(II)의 화합물을 제조하는 것이다. 반응은 상기한 바와 같이 행할 수있다.
다른 실시 예에서, 식(II)의 화합물은 다음의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조 될 수 있다 :
1) 식(V)의 화합물을 실릴화제 또는 아실화제와 반응시켜, P1이 청구항 1과 같은 의미를 갖는 식(Va)의 화합물을 제조하고;
Figure 112014026835777-pct00021
2) 식(Va)의 화합물을, 할로겐화 또는 술피닐화하여 식(Vb)의 화합물을 제조하고;
Figure 112014026835777-pct00022
여기에서 X는 할로, 또는 -OSOR20이고, R20은 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고;
c) 식(Vb)의 화합물을 탈할로겐화 또는 탈술피닐화하여 식(VII)의 화합물을 제조하고;
Figure 112014026835777-pct00023
d) 식(VII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식(II)의 화합물을 제조한다.
이 예의 단계(1)에 따라, 식(V)의 에스트론의 히드록실이 보호되어 과 같은 의미를 갖는 식(Va)의 화합물이 제조된다. 일 예에서, 식(V)의 에스트론은 실릴화제와 반응된다. 적합한 실릴화제의 예와 조건은 상기 본 발명의 단계(a)에서 기재한 바와 같다. 예를 들어, 보호된 에스트론 실릴 에테르의 형성은 t-부틸 디메틸실릴트리플래이트, 디페닐메틸실릴트리플래이트, 디메틸페닐실릴트리플래이트, 트리메틸실릴트리플래이트, 트리에틸실릴트리플래이트 또는 트리이소프로필실릴트리플래이트와 같은 실릴화제의 반응에 의해 수행할 수 있다. 반응은 실온 또는 환류하에서 수행할 수 있다. 반응은 디클로로 메탄, 톨루엔, 디메틸 포름 아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 수행할 수 있다.
다른 예에서, 식(V)의 에스트론은 아실화제와 반응한다. 바람직하게는 상기 아실화제는 C2-6알케닐C1-6알카노에이트, C2-6알케닐C3-6시클로알카노에이트, 아실클로라이드 및 안하이드라이드이다. 아실화제는 C2-6알케닐프로파노에이트, C2-6알케닐부타노에이트, C2-6알케닐펜타노에이트, C2-6알케닐헥사노에이트, C2-6알케닐시틀로프로파노에이트, C2-6알케닐시클로부타노에이트, C2-6알케닐시클로펜타노에이트, C2-6알케닐시클로헥사노에이트로 이루어진 그룹에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 아실화제는 이소프로페닐 아세테이트, 이소프로페닐 프로피오네이트, 이소프로페닐 부티레이트, 이소프로페닐 이소부티레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 프로프-2-페닐 시클로헥산카르복실래이트, 에테닐 시클로펜탄카르복실래이트, 비닐 시클로헥사노에이트, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 아세트산 무수물 등으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 아실화제는 이소프로페닐 아세테이트, 이소프로페닐 프로피오네이트, 이소프로페닐 부티레이트, 이소프로페닐 이소부티레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 아세트산 무수물 등으로 이루어진 그룹에서 선택된다. C2-6알케닐C1-6알카노에이트, C2-6알케닐C3-6시클로알카노에이트와 같은 아실화제로 아실화를 수행 할 때는, 임의로 하나 이상의 클로로 치환기로 치환될 수 있는, 황산 또는 C6-10아릴술폰산과 같은 산의 존재하에 수행한다. 적합한 산의 비 제한적인 예는 파라-톨루엔 술폰산 및 황산을 포함한다. 아실화를 하기 아실화제로 수행할 때는 유기 염기, 예를 들어 이미다졸, 트리에틸아민 등의 존재하에 수행할 수 있다.
단계 (2)는 식(Va)의 화합물을 할로겐화 또는 술피닐화하여 식 (Vb)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어지고, 여기에서 X는 할로, 또는 -OSOR20이고, R20은 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직한 R20은 페닐 또는 피리디닐이다.
일 예에서, 단계(2)는 할로겐화이고, 할로겐화는 식(Va) 의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것으로 수행된다. 바람직하게는, 단계 2)는 브롬화 이며, X는 브로모이다. 일 예에서, 브롬화제화는 브롬화구리(II), 브롬 , 피리딘 브모민 퍼브로민 등을 포함하는 그룹에서 선택할 수 있다.
또 다른 예에서, 단계(2)는 술피닐화이며, 술피닐화는 식(Va)의 화합물을 염기 및 술피닐화제와 반응시키는 것으로 수행된다. 술피닐화제의 비-제한적인 예로는 메틸 2-피리딘술피네이트, 메틸 벤젤술피네이트, 메틸 4-메틸-벤젤술피네이트, 메틸 4-클로로벤젠술피네이트 등이 있다. 술피닐화 단계에서 사용되는 염기는 수소화칼륨, 포타슘 터부티레이트, 수소화나트륨, 소듐 터부티레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 술피닐화에 적합한 실험 조건의 비 제한적인 예는 M Trost의 Journal of Organic Chemistry, 1993, 58, 1579-81에 기재되어 있으며, 본 명세서에 참조로 삽입한다.
다음 단계(3)은 식(Vb)의 화합물의 탈 할로겐화 또는 탈술피닐화로 식(VII)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 예에서, 단계(2)는 할로겐화이고, 단계(3)는 염기 존재하에서 탈할로겐화를 수행하는 단계를 포함한다. 염기는 이미다졸, 콜리딘, 2,6-루티딘, 트리에틸아민, 또는 1,8-디아자비시클로[ 5.4.0 ]운데크 -7 -엔( DBU )을 포함하는 그룹으로부터 선택할 수 있다. 탈 할로겐화 반응은 30℃ 내지 130℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 탈 할로겐화 반응은 양자성 용매에서 수행된다.
또 다른 예에서, 단계(2)는 술피닐화이며, 단계 (3)은 임의로 황산구리의 존재하에서 열을 가해 수행할 수 있는 탈술피닐화를 포함한다. 탈술피닐화 단계의 반응 온도는 80℃ 내지 130℃, 바람직하게는 90℃ 내지 120℃, 바람직하게는 100℃ 내지 115℃이다.
다음 단계(4)는 환원제와 식(VII)의 화합물을 반응시키는 환원 반응으로 식 (II)의 화합물을 생산하는 것이다. 바람직하게는, 환원제는 수소화 금속 화합물이다. 예를 들어 수소화 금속은 LiAlH4 ,NaBH4, NaBH(OAC)3, ZnBH4, 및 NaBH4/CeCl3를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 환원제는 NaBH4/CeCl3이다. 예를 들어, 상기 환원에는 적절한 용매 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물에서 수행할 수 있다. 반응은 15℃ 이하, 예를 들어 10℃ 이하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15α,16α,17β-테트롤을 주 생성물로 제조하고, 에스트라-13,5(10)-트리엔-3,15β,16β,17β-테트롤을 거의 또는 전혀 생성하지 않는다. 90% 이상의 에스테트롤을 얻고, 10% 이하의 15β,16β,17β-테트롤 이성질체를, 바람직하게는 5% 이하의 15β,16β,17β-테트롤 이성질체를, 특히 바람직하게는 1% 이하의 15β,16β,17β-테트롤 이성질체를 얻는다.
본 발명의 방법은 선행 공정에 비해 감소된 단계로 얻을 수 있고, 이는 경제적 및 산업적 합성에 더 편리하다.
본 발명은 또한 에스테트롤을 포함하는 호르몬 대체 요법 치료제, 질 건조 치료제, 피임약, 리비도 강화제, 피부 치료제, 상처 치료 증강제, 자가 면역 질환, 유방암 및 대장 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 다음의 실시 예에 의해 설명하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
실시 예
실시 예 1: 본 발명의 일 실시 예에 따라 P 1 및 P 2 에 대한 보호 그룹으로 t-부틸-디메틸-실일 그룹을 사용한 식(I)의 화합물의 제조
단계 1: 에스트라 -1,3,5(10),15- 테트라엔 -3,17β- 디올 비스(디메틸-t- 부틸실일 )에테르
출발 물질인 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-(15)-테트라엔-17β-올은 실시 예 3 및 4에 설명된 대로 제조할 수 있다. 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-(15)-테트라엔-17β-올(10g, 0.025 몰)을 디메틸 포름아미드 100 mL에 녹인 용액에 이미다졸(4.4g, 0.065 몰) 및 디메틸-t-부틸실릴-클로라이드(1.5 당량)을 부가하고 실온에서 6시간 동안 방치하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 결정화하여 3,5(10),15- 테트라엔-3,17β-디올 비스(디메틸-t-부틸실릴)에테르(10g)을 수득하였다.
Figure 112014026835777-pct00024
단계 2 : 에스트라-1,3,5(10),15α,16α,17β-테트롤 :
0℃에서 아세톤 (100 ㎖)에 에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-3,17β-디올 비스(디메틸-t-부틸실릴)에테르(10g, 0.02 몰) 및 포름산(0.06 몰, 2.3 ㎖)를 교반 한 용액에 서서히 물 (20 ㎖) 및 아세톤 (100 ㎖)에 과망간산 칼륨(3.15g, 0.02 몰)을 녹인 용액을 첨가하였다. 반응 종료 후, 반응액을 KHS03의 10 % 수용액으로 급냉시켰다. 아세톤을 부분적으로 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트을 감압하에 농축하고 헵탄으로 희석하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 아세톤(100 ㎖)에 용해시켰다. 용액에 5N 염산(20 ml)을 첨가하였다. 반응 종료 후, 생성된 용액을 물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄으로 세척하고 메탄올과 물의 혼합물로 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시 예 2 : 본 발명의 일 실시 예에 따라 P 1 에 대한 보호 그룹으로 t-부틸-디메틸-실일 그룹을 사용하고, P 2 에 대한 보호기로서 피발로일 그룹을 사용한 사용한 식(I)의 화합물의 제조.
출발 물질인 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-(15)-테트라엔-17β-올은 실시 예 3 및 4에 설명된 대로 제조할 수 있다. 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-(15)-테트라엔-17β-올(30g, 0.078 몰)을 디클로로 메탄 300 ㎖ 및 트리에틸아민 11 ㎖에 녹인 용액에, 메틸렌 클로라이드 50 ㎖에 피발로일 클로라이드(0.086 몰)을 녹인 용액을 0℃에서 한방울씩 부가했다. 첨가의 마지막에 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 물 100 ㎖로 두 번 세척 하였다. 헵탄을 첨가하고 여과하여 생성물을 회수하고 어떤 다른 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-t-부틸-디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17β-피발로애이트를 실시 예 1의 단계 1에 기재된 방법에 따라 그 15α,16α 유도체로 전환시켰다.
그런 다음, 이 3-t-부틸-디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15α,16α-디올-트리엔-17β-피발로애이트(10g, 0.02 몰) 및 K2C03(2.76, 0.02 몰) 메탄올 200 ㎖에 부가하고 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 물 300㎖를 첨가하고, 혼합물을 0.1 N HCl로 중화시켰다. 생성물을 여과로 수집하고, 건조하여 3-t-부틸-디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α,16α17β-트리올 7.5g(90 % 수율)을 수득하였다.
실릴 보호기의 산성 매질에서 탈보호를 실시 예 1의 단계 2에 기재된 것과 같은 조건을 이용하여 수행하고,이 화합물을 90 % 수율로 에스테트롤로 변환시켰다
실시 예 3: 본 발명의 일 실시 예에 따라 P 1 이 t-부틸-디메틸실일인 식(II)의 화합물의 제조
단계 1 : 3,17-디-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-16-테트라엔-17- 올
에스트론 (50g, 0.185 몰) 및 2,6 - 루티딘(62g, 0.58 몰)을 디클로로 메탄 400 ㎖에 녹인 용액에 t-부틸 디메틸 실릴 트리플레이트(102.6g, 0.39 몰)을 한 방울씩 부가하였다. 용액을 6 시간 동안 실온에서 저었다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 탄산 나트륨의 희석 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 부분적으로 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 디이소프로필 에테르를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 저었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 표제 화합물 83 g(수율 90 %)을 얻었다.
단계 2 : 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5 (10)-15-테트라엔-17-온
3,17-디-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-테트라엔-17-올 83g(0.166 몰)을 아세토니트릴 400 ㎖에 녹인 용액에, 산소 대기에서 Pd(OAc)2를 3.8g (0.017 몰) 부가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 교반하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 탄산 나트륨의 희석 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 하였다.
한 시간 동안 농축 후, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 저었다. 생성물(54.7g, 86 % 수율)을 여과하여 수집하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용 하였다.
단계 3 : 3-t- 부틸디메틸실록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-15- 테트라엔 -17-올
수집 된 원료(54.7g, 0.143 몰)을 THF 300 ㎖dop 녹이고 메탄올 300 ㎖에 녹인 염화세륨 수화물(53.3g, 0.143 몰) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 수소화붕소 나트륨(8.12g, 0.213 몰, 1 .5 당량)을 9℃ 이하의 온도를 유지 하도록 나누어 부가하였다. 부가가 끝나면 혼합물을 한시간 보관하고 2N HCI 수용액(100 ㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 용액을 부분적으로 증발시키고, 물(4L)을 첨가 하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 에탄올/디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화 후 생성물을 여과로 수집하고 건조시켰다. 그 중량은 46.6g(수율 85 %)이었다.
실시 예 4: 본 발명의 일 실시 예에 따라 P 1 이 t-부틸-디메틸실일인 식(II)의 화합물의 제조
단계 1 : 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
디클로로메탄 400 ㎖에 에스트론(100g, 0.37 몰)을 녹인 용액에, 이미다졸 (50.36g, 0.74 몰) 및 t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드(61.3 g, 0.41 몰)을 첨가하고 용액을 24 동안 실온에서 저었다. 이어서 물 (200 ㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 부분적으로 증발시키고, 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과 수집하고 건조시켰다. 중량 135.2g, 수율 95 %, 융점 172℃.
Figure 112014026835777-pct00025
단계 2 : 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-16-테트라엔-17-아세테이트
3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 135g(0.351 몰)을 이소프로페닐 아세테이트 600㎖ 및 파라-톨루엔 술폰산 12g에 부었다. 혼합물을 환류시켰다. 내부 온도가 98℃에 도달 할 때까지 아세톤 및 이소 프로 페닐 아세테이트 연속적 증류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 탄산 칼륨을 첨가 하였다. 한시간 후 0℃에서 혼합물을 여과하였다. 생성 된 용액을 부분적으로 농축시키고, 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물로 결정화 하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 중량 119.5g(수율 80 %).
단계 3 : 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-올
3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-16-테트라엔-17-아세테이트 119.5g (0.280 몰)을 아세토니트릴(1500㎖)에 녹인 용액에 27.2g (0.085 몰)의 트리부틸틴 메톡사이트, 11.2g(0.05 몰)의 팔라듐 아세테이트 및 64 ㎖ (0.560 몰)의 알릴 메틸 카보네이트를 부가하였다. 혼합물을 2 시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔의 패드를 통과시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 본래 부피의 3 분의 1로 농축 한 후, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 용액을 0℃에서 한시간 동안 냉각시켰다.
생성물을 여과에 의해 수집 하였다. 중량 91g (수율 85 %)이었고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4 : 3-t-부틸디메틸실록시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-올
실시 예 2의 단계 3에 기재된대로 환원 단계가 수행되었다 : 수집된 물질은 THF에 녹이고 염화 세륨 6수화물(1 당량)의 메탄올 용액을 부가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 수소화붕소 나트륨(1.5eq)을 9℃ 이하의 온도를 유지하도록 나누어 부가하였다. 부가가 끝나면 혼합물을 한 시간 동안 보관하고 2N HCl 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 용액을 부분적으로 증발시키고 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 에탄올/디이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화 후 생성물을 여과하여 수집하고 건조시켰다.
실시 예 5 : 본 발명의 일 실시 예에 따라 P 1 이 t- 부틸디메틸실일인 식( II )의 화합물의 제조 .
단계 1 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
디클로로메탄 500 ㎖에 3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(100g, 0.370 몰)을 녹인 용액에, 이미다졸(26.4g, 0.388 몰) 및 t-부틸 디메틸 실릴 클로라이드((58,3g, 0.388 몰)을 첨가하고 용액을 24 동안 실온에서 저었다. 이어서 물 (300 ㎖)을 첨가하고 유기층을 물 200 ㎖로 세척하였다. 농축 후에, 생성물을 여과에 의해 수집하고 건조시키고, 에탄올/디이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화 하였다. 중량 145g (수율 95 %).
단계 2 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-온
테트라히드로푸란 800ml에 포타슘 t-부티래이트(50g, 0.45 몰)를 녹인 용액을 질소 기류 하에 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(86.5g, 0.225 몰)으로 처리하고 1시간 교반하여, 메틸 벤젠술피네이트(70.2 g, 0.45 몰) 및 트리에틸 아민을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 5 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 물 1000 ㎖ 및 염산 70 ㎖에 부었다. 톨루엔 1000 ㎖를 첨가하고, 상을 분리하고, 용액을 115℃까지 가열하여 용매를 증류시켰다. 환류를 5 시간 동안 유지하였다.
톨루엔을 두 번 물로 세정 한 후, 부분적으로 농축하였다. 헵탄을 첨가하였다. 5℃에서 한시간 후에 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가 정제없이 환원 공정에서 사용하였다.
단계 3 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-올
2 단계에서 수집된 물질을 THF 300 ㎖에 녹이고, 메탄올(300 ㎖) 중의 염화 세륨 6수화물(123g, 0.33 몰)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 수소화붕소 나트륨(17.8g, 0.47 몰, 1.5 당량)을 9℃ 이하의 온도를 유지하도록 나누어 부가하였다. 부가가 끝나면 혼합물을 한 시간 동안 저어 2N HCl(100 ㎖) 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 부분적으로 증발시키고 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 에탄올/디이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화 후 표제 화합물을 백색 고체로서 90 % 수율로 분리하였다
실시 예 6 : 본 발명의 일 실시 예에 따라 P 1 이 t- 부틸디메틸실일인 식( II )의 화합물의 제조 .
단계 1 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시 예 5의 단계 1에 기재된 바와 같이 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 제조하였다.
단계 2 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-온(X= Br을 통해)
브롬화 구리(II)(100g, 0.45 몰)을 메탄올 (500㎖) 중의 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(86.4g, 0.225 몰)의 따뜻한 용액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 디클로로메탄(1000 ㎖) 및 물(약 800ml)의 혼합물에 부었다. 유기층을 물로 세척하였다.
이 용액에 이미다졸(18.3g, 0.27 몰)을 첨가하고, 6 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 물(500㎖)을 첨가하고, 유기층을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄 혼합물로 결정화하였다.
단계 3 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-올
실시 예 1의 단계 3에 기재된대로 환원 단계가 수행되었다 : 실시 예 2의 단계에서 수집 된 물질을 THF에 용해시키고, 메탄올 중의 염화 세륨 6수화물(약 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 수소화붕소 나트륨(1.5 당량)을 9℃ 이하의 온도를 유지하도록 나누어 부가하였다. 부가가 끝나면 혼합물을 한 시간 동안 저어 2N HCl 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 부분적으로 증발시키고 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 에탄올/디이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화 후 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다
실시 예 7 : 본 발명의 일 실시 예에 따라 P 1 이 t- 부틸디메틸실일인 식( II )의 화합물의 제조
단계 1 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
실시 예 5의 단계 1에 기재된 바와 같이 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온을 제조하였다.
단계 2 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-온(X = 피리딘술피닉을 통해)
3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(8.64g, 0.0225 몰)을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 수소화칼륨(3 당량, 오일중 35 % 분산액) 현탁액에 첨가하였다. 메틸 2-피리딘술피네이트(5.3g, 0.034 몰, 1 0.5 당량)을 첨가 하였다. 실온에서 30 분 후, 반응물을 황산 완충액에 부었다. 수성 상을 탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 용액을 1 시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 수산화 나트륨의 희석된 용액으로 세척하고 물로 세척하였다. 유기층을 부분적으로 농축하고 헵탄을 첨가하였다. 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-을 여과에 의해 수집하였다.
단계 3 : 3-t-부틸디메틸실릴옥시-에스트라-1,3,5(10)-15-테트라엔-17-올
실시 예 1의 단계 3에 기재된대로 환원 단계가 수행되었다 : 실시 예 3의 단계에서 수집 된 물질을 THF에 용해시키고, 메탄올 중의 염화 세륨 6수화물의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 수소화붕소 나트륨(1.5 당량)을 9℃ 이하의 온도를 유지하도록 나누어 부가하였다. 부가가 끝나면 혼합물을 한 시간 동안 저어 2N HCl 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 부분적으로 증발시키고 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 에탄올/디이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화 후 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다.
이 바람직한 실시 예들 및 / 또는 재료가 본 발명에 따른 실시 예를 제공하기 위해 설명되었지만, 다양한 변형이나 변경이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해해야한다.

Claims (15)

  1. 하기 a), b) 및 c) 단계를 포함하는 식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019028446895-pct00026

    a) 식(II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 식(III)의 화합물을 제조하고,
    Figure 112019028446895-pct00027

    여기에서 P1은 R1CO-, 또는 R2Si(R3)(R4)-로부터 선택된 보호 그룹이고, P2는 R2Si(R3)(R4)-로부터 선택된 보호 그룹, 여기에서 R1은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬; R2, R3 및 R4는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐;
    b) 식(III)의 화합물을, 과망간산 염, 오스뮴 옥사이드, 과산화수소, 또는 요오드로부터 선택된 하나 이상의 산화제 및 실버 아세테이트 존재하에 반응시켜 식(IV)의 화합물을 제조하고,
    Figure 112019028446895-pct00028

    c) 식(IV)의 화합물을 탈 보호하여 식(I)의 화합물을 제조한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 P1은 R2Si(R3)(R4)-인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 실릴화제는, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬실릴클로라이드, C1-6알킬실릴트리플래이트, C6아릴실릴클로라이드, C6아릴실릴트리플래이트, C1-6알킬C6아릴실릴클로라이드, C1-6알킬C6아릴실릴트리플래이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 단계 b)에서 상기 산화제는 과망간산 칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 단계 b)는 산 존재하에 에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 식(II)의 화합물은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻는 것을 특징으로 하는 방법:
    i) 식(V)의 화합물을 아실화제 또는 실릴화제와 반응시켜 식(VI)의 화합물을 제조하고
    Figure 112019028446895-pct00031

    여기에서, P3는 R9CO-, 또는 R10Si(R11)(R12)-로부터 선택된 보호 그룹이고,
    R9은, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; R10, R11 및 R12는 각각, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 1, 2, 또는 3 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬 또는 페닐이고;
    ii) 식(VI)의 화합물을 팔라듐 아세테이트 또는 그 유도체, 또는 요오드(V)종의 존재 하에, 반응시켜 식(VII)의 화합물을 제조하고;
    Figure 112019028446895-pct00032

    iii) 식(VII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식(II)의 화합물을 제조한다.
  8. 제 7항에 있어서, P3는 R9CO-인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 단계 i)는 하기 단계 (i1) 및 (i2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (i1) 식(V)의 화합물의 히드록실기를 실릴화제로 보호하여 P1은 청구항 1과 같은 식 (Va)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112019028446895-pct00033

    (i2) 아실화제의 존재하에 식(Va)의 화합물의 케톤을 보호하여, 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계.
  10. 제 1항에 있어서, 식(II)의 화합물의 제조는 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    1) 식(V)의 화합물을 실릴화제 또는 아실화제와 반응시켜, P1이 청구항 1과 같은 의미를 갖는 식(Va)의 화합물을 제조하고;
    Figure 112019028446895-pct00034

    2) 식(Va)의 화합물을, 할로겐화 또는 술피닐화하여 식(Vb)의 화합물을 제조하고;
    Figure 112019028446895-pct00035

    여기에서 X는 할로, 또는 -SOR20이고, R20은 각 그룹이 독립적으로 염소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C6-10아릴 또는 헤테로아릴이고;
    3) 식(Vb)의 화합물을 탈할로겐화 또는 탈술피닐화하여 식(VII)의 화합물을 제조하고;
    Figure 112019028446895-pct00036

    4) 식(VII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 식(II)의 화합물을 제조한다.
  11. 제 10항에 있어서, 단계 2)는 술피닐화이며, 술피닐화는 식(Va)의 화합물을 염기 및 술피닐화제와 반응시키는 것으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 단계 2)는 할로겐화이고, 할로겐화는 식(Va)의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제7항 또는 제10항에 있어서, 단계 iii) 및 단계 4)는 수소화 금속 화합물 그룹에서 선택되는 환원제를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제7항 또는 제10항에 있어서, 실릴화제는, 각 그룹이 독립적으로 불소나 C1-4알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, C1-6알킬실릴클로라이드, C1-6알킬실릴트리플래이트, C6아릴실릴클로라이드, C6아릴실릴트리플래이트, C1-6알킬C6아릴실릴클로라이드, C1-6알킬C6아릴실릴트리플래이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제7항 또는 제10항에 있어서, 아실화제는 C2-6알케닐C1-6알카노에이트, C2-6알케닐C3-6시클로알카노에이트, 아실클로라이드 및 무수물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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