ES2593316T3 - Proceso para la producción de Estetrol - Google Patents
Proceso para la producción de Estetrol Download PDFInfo
- Publication number
- ES2593316T3 ES2593316T3 ES12778664.8T ES12778664T ES2593316T3 ES 2593316 T3 ES2593316 T3 ES 2593316T3 ES 12778664 T ES12778664 T ES 12778664T ES 2593316 T3 ES2593316 T3 ES 2593316T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- produce
- fluorine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 title description 2
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 36
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract 1
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), hidratos o solventes del mismo;**Fórmula** caracterizado porque comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), con un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (III).**Fórmula** en donde P1 es un grupo protector seleccionado de R1CO-, o R2Si(R3)(R4)-, P2 es un grupo protector seleccionado de (R2)Si(R3)(R4)-, en donde R1 es un grupo seleccionado de C1-6alquilo o C3-6cicloalquilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de C1-6alquilo o fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) en presencia de al menos un agente oxidante seleccionado de una sal de permanganato, óxido de osmio, peróxido de hidrógeno o yodo y acetato de plata para producir un compuesto de la fórmula (IV);**Fórmula** c) desproteger el compuesto de la fórmula (IV) para producir el compuesto de la fórmula (I)
Description
en donde P3 es un grupo protector seleccionado de R9CO-, o R10Si(R11)(R12) -,
5 R9 es un grupo seleccionado de C1-6alquilo o C3-6cicloalquilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; preferiblemente R9 es un grupo seleccionado de C1-6alquilo o C3-6cicloalquilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionado por flúor o C1-4alquilo; preferiblemente R9 es seleccionado del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
10 ciclopentilo o ciclohexilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; más preferiblemente R9 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y más preferiblemente R9 es metilo o etilo;
R10, R11 y R12, son cada uno independientemente un grupo seleccionado de C1-6alquilo o fenilo, siendo cada
15 grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor o C1-4alquilo; preferiblemente R10, R11 y R12 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de C16alquilo o C1-6arilo, siendo tal C1-6alquilo o C1-6arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes
R11
independientemente seleccionados de flúor o C1-6alquilo; preferiblemente R10 , y R12 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 20 tert-butilo y fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno
R11
independientemente seleccionado de flúor o C1-4alquilo; preferiblemente R10 , y R12 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, o tert-butilo, y fenilo, siendo cada grupo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de flúor o C1-2alquilo,
25 ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo, o especies de yodo (V), para producir un compuesto de la fórmula (VII); y
- 30
- iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II).
- 35
- Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de:
- i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V), con un agente de acilación o sililación para producir un compuesto de la fórmula (VI),
- 40
8
ejemplo, tal reducción puede realizarse en un solvente adecuado o una mezcla del mismo, tal como un tetrahidrofurano, o una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. La reacción puede realizarse a temperaturas bajas tales como temperaturas inferiores a 15°C, por ejemplo, por debajo de 10°C.
5 En una realización, un compuesto de la fórmula (VII) no se aísla, sino que se reduce directamente a alcohol utilizando tal agente reductor. En esta realización, las etapas (ii) y (iii) se llevan a cabo en un crisol. Este procedimiento de dos etapas y de un crisol es el camino químico más corto descrito para obtener el compuesto de la fórmula (II).
De acuerdo con otra realización, la etapa (i) puede realizarse en dos etapas y comprende las etapas de (i1) proteger
10 el hidroxilo del compuesto de la fórmula (V) utilizando un agente de sililación para producir un compuesto de la fórmula (Va), en donde P1 es R2Si(R3)(R4)-; y
15 (i2) convertir la cetona del compuesto de la fórmula (Va) a su éter de enol en presencia de un agente de acilamiento para producir un compuesto de la fórmula (VI).
En esta realización, en donde P1 es independientemente R2Si(R3)(R4)-y P3 es R9-CO-, estrona de la fórmula (V) se
20 hace reaccionar con un agente de sililación para producir el compuesto de la fórmula (Va) . El agente de sililación puede seleccionarse del grupo que comprende cloruro C1-6alquilsililo, cloruro C6arilsililo, cloruro C1-6alquilC6arilsililo; siendo cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de flúor o C1-4alquilo. Por ejemplo, la formación de silil éter estrona protegida puede ser realizada por reacción de un agente de sililación tal como tert-butilo dimetilsililcloruro, difenilmetilsililcloruro, dimetilfenilsililcloruro, trimetilsililcloruro,
25 trietilsililcloruro o triisopropilsililcloruro. La reacción puede realizarse en presencia de un base adecuado tal como imidazol, 2,6-lutidina, colidina, trietilamina, o 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU).
La siguiente etapa comprende transformar la cetona del compuesto de la fórmula (Va) en presencia de un agente de acilación para producir un compuesto de la fórmula (VI) en donde P3 es acilo. Las condiciones y los agentes de 30 acilación adecuados son los descritos anteriormente. La siguiente etapa puede comprender hacer reaccionar la fórmula (VI) en donde P3 es un acilo en presencia de acetato de paladio o un derivado del mismo para producir el compuesto de la fórmula (VII) en donde P1 es R2Si(R3)(R4)-. Esta reacción puede realizarse según se describió anteriormente. La siguiente etapa en el proceso comprende la reducción del compuesto de la fórmula (VII) con un agente reductor para producir el compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es R2Si(R3)(R4)-. Esta reacción puede
35 realizarse según se describió anteriormente.
En otra realización, el compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de:
1) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un agente de sililación o de acilación para producir el 40 compuesto de la fórmula (Va), en donde P1 tiene el mismo significado que en la reivindicación 1;
2) halogenación o sulfinilación del compuesto de la fórmula (Va) para producir un compuesto de la fórmula (Vb);
12
100ml de dimetilformamida se agregó imidazol (4.4g, 0.065 moles) y dimetil-tert-butilsilil-cloruro (1.5 eq.) y se dejó reposar a una temperatura ambiente durante 6 horas. La solución resultante fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua y evaporada. El residuo fue cristalizado del metanol para proporcionar (10g) de estra-1,3,5(10)-tetraeno3,17β-diol bis(dimetil-tert-butil-sililo) éter. NMR (CDCl3): 0.08 (6H,s,17-OSi(CH3)2, 0.18 (6H,3-OSi(CH3)2, 0.81 (3H,s,18-CH3), 0.91 (9H,17-OSi-t-Bu), 0.97 (9H,s,3-OSi-t,Bu), 4.33 (1H, ancho s, 17 aH), 5.60 (1H,m,15-H, 5.95 (1H,ancho,d,16H), 6.45-6.75 (2H,2-y 4H), 7.12 (1H,d,J=8Hz,1H).
mp: 89-91°C.
A una solución agitada de estra-1,3,5(10)-15 tetraeno-3, 17β-diol bis(dimetil-tert-butil-sililo) éter (10g, 0.02 moles) y ácido fórmico (0.06 moles, 2.3 ml) en acetona (100ml) a 0°C se agregó gradualmente una solución de permanganato de potasio (3.15g, 0.02 moles) en agua (20ml) y acetona (100ml). Después de completar la reacción, la reacción se enfrió con 10% de solución acuosa de KHSO3. La acetona fue parcialmente removida y extraída con acetato de etilo, y lavada con agua. El acetato de etilo se concentró bajo presión reducida y fue diluido con heptano. El precipitado fue recolectado por filtración y se disolvió en acetona (100ml). Se agregó a la solución ácido de hidrocloruro 5N (20ml). Después de completar la reacción, la solución resultante fue diluida con agua. El sólido fue recolectado por filtración, lavado con heptano y cristalizado de una mezcla de metanol y agua para obtener el compuesto.
El material de partida 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17β-ol puede prepararse como se describe en el Ejemplo 3 y 4. A una solución de 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ol (30g, 0.078 moles) en 300 ml de diclorometano y 11ml de trietilamina se agregó gota a gota 10.36g (0.086 moles) de cloruro de pivaloilo en 50ml de cloruro de metileno a 0°C. Al término de la adición, la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua y la capa orgánica fue lavada dos veces con 100ml de agua. Se agregó heptano y el producto se recolectó por filtración y se usó en la siguiente etapa sin ninguna otra purificación.
3-terbutil-dimetilsiloxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17β-pivaloato se transformó en su derivado 15α,16α siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 etapa 1.
Después el 3-terbutil-dimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15α,16α-diol-trieno-17β-pivaloato (10g, 0.02 moles) y K2CO3 (2.76g,0.02 moles) se suspendió en 200 ml de metanol y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 300 ml de agua y la mezcla fue neutralizada con 0.1 N HCl. El producto fue recolectado por filtración y secado para producir 7.5g (90% de rendimiento) de 3-terbutil-dimetilsililoxi-estra-1,3,5(10)-15α,16α-17β-triol. La desprotección en medio ácido del grupo protector sililo se realizó utilizando las mismas condiciones descritas en el ejemplo 1 etapa 2, y permitió que este compuesto se transformara en estetrol en 90% de rendimiento.
Ejemplo 3: Preparación de un compuesto de la fórmula (II) en donde P1 es t-butildimetilsililo de acuerdo con una realización de la invención.
A una solución de estrona (50g, 0.185 moles) y 2,6-lutidina (62g, 0.58 moles) en diclorometano 400ml se agregó gota a gota t-butil-dimetilsililo-triflato (102.6g, 0.39 moles). La solución fue agitada a una temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua (300ml) y la capa orgánica se lavó con una solución diluida de carbonato de sodio. La disolución de diclorometano se evaporó parcialmente y se agregó acetato de etilo. Éter diisopropilo fue agregado a esta solución. La mezcla fue agitada durante 2 horas a 0°C. El precipitado fue recolectado por filtración y secado. Se obtuvieron 83g del compuesto (90% de rendimiento).
A una solución de 83g (0.166 moles) de 3,17-di-t-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5(10)16-tetraeno-17-ol en 400ml de acetonitrilo se agregó Pd(OAc)2 3.8g (0.017 moles) en una atmósfera de oxígeno. La mezcla se agitó a 40°C durante 12 horas y después se filtró a través de una almohadilla de celite. Una solución diluida de carbonato de sodio se agregó y la mezcla fue extraída con acetato de etilo.
Después de la concentración, el éter diisopropilo se agregó y la mezcla fue agitada a 0°C durante una hora. El producto (54.7g, 86% de rendimiento) se recolectó por filtración y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraeno-17-ol
15
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161544591P | 2011-10-07 | 2011-10-07 | |
| US201161544591P | 2011-10-07 | ||
| EP11184278 | 2011-10-07 | ||
| EP11184278 | 2011-10-07 | ||
| PCT/EP2012/069761 WO2013050553A1 (en) | 2011-10-07 | 2012-10-05 | Process for the production of estetrol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2593316T3 true ES2593316T3 (es) | 2016-12-07 |
Family
ID=48043195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12778664.8T Active ES2593316T3 (es) | 2011-10-07 | 2012-10-05 | Proceso para la producción de Estetrol |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8987484B2 (es) |
| EP (1) | EP2764008B1 (es) |
| JP (1) | JP6196625B2 (es) |
| KR (1) | KR102007874B1 (es) |
| CN (1) | CN103890001B (es) |
| AU (1) | AU2012320423C1 (es) |
| BR (1) | BR112014008196B8 (es) |
| CA (1) | CA2847813C (es) |
| CL (1) | CL2014000802A1 (es) |
| CY (1) | CY1118674T1 (es) |
| DK (1) | DK2764008T3 (es) |
| EA (1) | EA024003B1 (es) |
| ES (1) | ES2593316T3 (es) |
| HR (1) | HRP20161282T1 (es) |
| HU (1) | HUE028963T2 (es) |
| IN (1) | IN2014MN00841A (es) |
| LT (1) | LT2764008T (es) |
| ME (1) | ME02527B (es) |
| MX (1) | MX348917B (es) |
| PL (1) | PL2764008T3 (es) |
| PT (1) | PT2764008T (es) |
| RS (1) | RS55231B1 (es) |
| SG (1) | SG11201401282PA (es) |
| SI (1) | SI2764008T1 (es) |
| SM (1) | SMT201600375B (es) |
| WO (1) | WO2013050553A1 (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2012264602B2 (en) | 2011-06-01 | 2017-03-09 | Estetra Srl | Process for the production of estetrol intermediates |
| WO2012164095A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| WO2013034780A2 (en) * | 2012-12-20 | 2013-03-14 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol and related compounds |
| WO2015040051A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
| MD3310346T2 (ro) * | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol |
| UA123099C2 (uk) | 2015-06-18 | 2021-02-17 | Естетра Спрл | Диспергована в порожнині рота одиниця дозування, яка містить естетрольний компонент |
| US20160367567A1 (en) | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Mithra Pharmaceuticals S.A. | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| HRP20210668T1 (hr) | 2015-06-18 | 2021-05-28 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta koja sadrži estetrol |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| EP3647413A1 (en) * | 2018-10-31 | 2020-05-06 | Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas O.A., M.P. (CIEMAT) | Improvements for performing and facilitating the recovery after hematopoietic stem cell transplantation |
| HU231240B1 (hu) | 2019-09-03 | 2022-04-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására |
| IT201900017414A1 (it) | 2019-09-27 | 2021-03-27 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di (15α,16α,17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrolo (Estetrolo) ed intermedi di detto processo |
| IT201900021879A1 (it) | 2019-11-22 | 2021-05-22 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROLO (ESTETROLO) ED INTERMEDI DI DETTO PROCESSO |
| JP7588140B2 (ja) * | 2019-09-27 | 2024-11-21 | インダストリアレ チミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | （１５α，１６α，１７β）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１５，１６，１７－テトロール（エステトロール）および当該製法の中間体を調製するためのプロセス |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
| IT202100019631A1 (it) | 2021-07-23 | 2023-01-23 | Newchem S P A | Metodo per produrre estetrolo e i suoi intermedi |
| WO2023021026A1 (en) * | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Aspen Oss B.V. | A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol |
| CN118251402A (zh) | 2021-10-01 | 2024-06-25 | 工业化学有限公司 | 制备(15α,16α,17β)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,15,16,17-四醇（雌四醇）一水合物的方法 |
| AU2023428138A1 (en) | 2023-02-02 | 2025-09-04 | Industriale Chimica S.R.L. | PROCESS FOR PREPARING (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENE-3,15,16,17-TETROL (ESTETROL) MONOHYDRATE |
| WO2025046071A1 (en) * | 2023-08-30 | 2025-03-06 | Estetra Srl | Process for the production of estetrol intermediates |
| TW202533830A (zh) | 2024-02-28 | 2025-09-01 | 比利時商埃斯特拉有限公司 | 雌四醇多晶型及其生產 |
| HUP2400151A1 (hu) | 2024-02-28 | 2025-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Ösztetrol-monohidrát kristályosítási eljárás |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW548277B (en) * | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
| WO2001040255A2 (en) * | 1999-12-02 | 2001-06-07 | Akzo Nobel N.V. | 14,15-beta-methylene substituted androgens |
| ES2346053T3 (es) | 2002-11-08 | 2010-10-08 | Pantarhei Bioscience B.V. | Sintesis de esterol a traves de esteroides derivados de estrona. |
| UA89964C2 (ru) * | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
| WO2012164095A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| AU2012264602B2 (en) | 2011-06-01 | 2017-03-09 | Estetra Srl | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) * | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
-
2012
- 2012-10-05 AU AU2012320423A patent/AU2012320423C1/en active Active
- 2012-10-05 PL PL12778664T patent/PL2764008T3/pl unknown
- 2012-10-05 CN CN201280049319.2A patent/CN103890001B/zh active Active
- 2012-10-05 EP EP12778664.8A patent/EP2764008B1/en active Active
- 2012-10-05 MX MX2014003723A patent/MX348917B/es active IP Right Grant
- 2012-10-05 SG SG11201401282PA patent/SG11201401282PA/en unknown
- 2012-10-05 DK DK12778664.8T patent/DK2764008T3/en active
- 2012-10-05 ME MEP-2016-229A patent/ME02527B/me unknown
- 2012-10-05 PT PT127786648T patent/PT2764008T/pt unknown
- 2012-10-05 KR KR1020147007408A patent/KR102007874B1/ko active Active
- 2012-10-05 US US14/349,940 patent/US8987484B2/en active Active
- 2012-10-05 LT LTEP12778664.8T patent/LT2764008T/lt unknown
- 2012-10-05 CA CA2847813A patent/CA2847813C/en active Active
- 2012-10-05 BR BR112014008196A patent/BR112014008196B8/pt active IP Right Grant
- 2012-10-05 ES ES12778664.8T patent/ES2593316T3/es active Active
- 2012-10-05 SI SI201230705A patent/SI2764008T1/sl unknown
- 2012-10-05 WO PCT/EP2012/069761 patent/WO2013050553A1/en not_active Ceased
- 2012-10-05 JP JP2014533925A patent/JP6196625B2/ja active Active
- 2012-10-05 HR HRP20161282TT patent/HRP20161282T1/hr unknown
- 2012-10-05 HU HUE12778664A patent/HUE028963T2/en unknown
- 2012-10-05 EA EA201490713A patent/EA024003B1/ru unknown
- 2012-10-05 RS RS20160859A patent/RS55231B1/sr unknown
-
2014
- 2014-04-02 CL CL2014000802A patent/CL2014000802A1/es unknown
- 2014-05-05 IN IN841MUN2014 patent/IN2014MN00841A/en unknown
-
2016
- 2016-10-10 CY CY20161101001T patent/CY1118674T1/el unknown
- 2016-10-17 SM SM201600375T patent/SMT201600375B/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2593316T3 (es) | Proceso para la producción de Estetrol | |
| ES2624667T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| DK2714710T3 (en) | A process for the preparation of intermediates estetrol | |
| ES2662500T3 (es) | El uso de esteroides de pregnano y androstano para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central | |
| RU2624007C2 (ru) | Способ получения улипристала ацетата и его промежуточных продуктов | |
| ES2598140T3 (es) | Procedimiento para la preparación de sales cuaternarias de alcaloides de N-alquil morfinano | |
| ES2602227T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| ES2431618T3 (es) | Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma | |
| JPWO2009022702A1 (ja) | ピリピロペン誘導体の製造法およびその製造中間体 | |
| JP2010503722A (ja) | シクレソニドとその結晶変異体の調製方法 | |
| JP2012144511A (ja) | （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法 | |
| RU2225413C1 (ru) | Способ получения кларитромицина | |
| EP3498695B1 (en) | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid | |
| ES2576231T3 (es) | Proceso para alquinilar 17-cetoesteroides 16-sustituidos | |
| CN102964414A (zh) | 17位甾体羧酸酯的合成方法 | |
| EP2909224B1 (en) | An improved process for the preparation of fulvestrant | |
| ES2748597T3 (es) | Vía de síntesis combinada para etonogestrel y desogestrel | |
| ES2379871T3 (es) | Método de preparación de derivados de 21-[4'-(nitroxialquil)benzoato]corticosteroide y productos intermedios útiles en la síntesis de los mismos | |
| CA2882138C (en) | Process for the synthesis of substituted gamma lactams | |
| CN109134577B (zh) | 一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法 | |
| ES2425344T3 (es) | Un proceso para introducir un enlace doble en la posición 15,16 de un esteroide | |
| WO2003010181A1 (es) | PROCEDIMIENTO ESTEREOSELECTIVO PARA LA PRODUCCIÓN DE 6α-FLUORPREGNANOS E INTERMEDIOS | |
| CN104822668B (zh) | 自10‑脱乙酰巴卡丁iii以高收率制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体 | |
| ES2862949T3 (es) | Método de producción de alcohol 4-alcoxi-3-(trifluorometil)bencílico | |
| KR20220011502A (ko) | 신규한 이노토디올의 제조방법 |