WO2003010181A1 - PROCEDIMIENTO ESTEREOSELECTIVO PARA LA PRODUCCIÓN DE 6α-FLUORPREGNANOS E INTERMEDIOS - Google Patents
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- WO2003010181A1 WO2003010181A1 PCT/ES2002/000372 ES0200372W WO03010181A1 WO 2003010181 A1 WO2003010181 A1 WO 2003010181A1 ES 0200372 W ES0200372 W ES 0200372W WO 03010181 A1 WO03010181 A1 WO 03010181A1
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- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Definitions
- the invention relates to a process of high stereoselectivity for the production of 6 ⁇ , -fluorpregnanos, which is carried out through new intermediates 3- (trisubstituted) silyloxy-pregna-3 > 5-dienes and in which the fluorine atom is introduced by the use of a fluorination agent of the N-fluorosulfonimide or N-fluorosulfonamide type.
- the 6 ⁇ -fluorpregnanos obtained are useful as synthesis intermediates for obtaining steroids that have therapeutic application as anti-inflammatory and anti-asthmatic agents.
- US Patent 3,178,412 describes a process for the introduction of the fluorine atom in position 6 also using 3-keto- ⁇ 4- steroids as substrates.
- the activation of position 6 is produced by the formation of an enol ether in position 3 that causes the displacement of the double bonds to positions 3,4 and 5,6.
- the intermediate formed reacts with perchloyl fluoride by introducing the fluorine in the 6 ⁇ position and restoring the 3-keto- ⁇ 4 system .
- US Patent 4,188,322 describes a process for the preparation of 6-halo pregnan functionalized with the ⁇ -epoxide group at positions 9.11. The activation of position 6 by formation of enol acetate using isopropenyl acetate as a reagent and the introduction of the fluorine atom using perchloyl fluoride is described. Spanish patent ES 2,091,100 describes a process for the preparation of 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluorinated steroids derived from androstane with ester function at position 17.
- N-fluorbenzenesulfonimide leads to a 95: 5 ratio of isomeric mixture at 6 in favor of the beta isomer.
- fluorination reagents such as N-fluorpyridinium heptafluoroborate or Selectfluor® leads to epimeric mixtures in proportions from 9: 1 (in favor of the alpha isomer) to 0.8: 1 obtaining appreciable amounts of the 3-keto impurity -4,6-diona.
- the authors conclude that the reagent that results in better yields is Selectfluor ⁇ although practically without stereoselectivity.
- N-fluorobenzenesulfonimide has been described in the literature for the electrophilic flow of different substrates (Taylor et al., Tetrahedron 55 (1999) 12431), but has never been used successfully for the introduction of a fluorine atom in position 6 in steroids with high stereosectivity.
- reaction byproducts are produced, such as 4-fluoro steroids, 3-keto-4,6-dienones, D-homo derivatives and 6-chloro steroids
- perchloyl fluoride is a highly toxic and dangerous gas and must be handled with great care in manufacturing plants, with the risks that it entails for operators and goods.
- the invention faces the problem of providing a method of high stereoselectivity for the synthesis of 6 ⁇ -fluorpregnanos.
- the solution provided by this invention is based on the fact that the inventors have observed that the fluorination of a 3- (trisubstituted) silyloxy-pregna-3,5-diene with a fluorination agent of the N-fluorosulfonimide or N-fluorosulfonamide type leads to the Stereoselective introduction of fluoride in the. position 6 of the pregnan derivative, with a very high 6 / 6 ⁇ fluorine epimeric ratio and very low impurity production [see Examples 2-10 and compare with Reference Examples 1-7].
- an object of this invention is a stereoselective process for the production of 6 ⁇ -fluorpregnan which comprises reacting a 3- (trisubstituted) silyloxy-pregna-3,5-diene with a fluorination agent of the N -luorosulfonimide type or N-fluorosulfonamide.
- a further object of this invention is 3- (trisubstituted) silyloxy-pregna-3,5-dienes, and its use in the stereoselective synthesis of 6 ⁇ -fluorpregnan.
- Another additional object of this invention is a process for the synthesis of said 3- (trisubstituted) silyloxy-pregna-3,5-dienes which comprises reacting a pregna.no derivative and a silyl ethanesulfonalo trifluoro (trisubstituted).
- Another additional object of this invention is a procedure.
- Stereoselective for the production of 6 ⁇ -fluorpregnanos which comprises the silylation of a pregnan derivative with a silyl trifluoromethanesulfonate (trisubstituted) to obtain a 3- (trisubstituted) silyloxy-pregna-3,5-diene and the fluorination of this silylated derivative with a fluorination agent of the N-fluorosulfonimide or N-fl ⁇ orosulfonarnide type.
- the invention provides a process for the production of a 6-fluorpregnan, of general formula (I):
- Ri is OH, OCOR 2 , X, SO 3 R 3 , or a group (R 7 ) (R 8 ) (R 9 ) Si-, where X is halogen, R 2 and R 3 are C 1-6 alkyl or phenyl optionally substituted by C] alkyl. 4 , and R 7 , Rs and R9, the same or different, are Cj- ⁇ alkyl or phenyl optionally substituted by C ⁇ alkyl;
- the steroid ring C is:
- the steroid ring D is:
- P is H or CH 3 ( ⁇ or ⁇ configuration);
- R 5 ye same or different, are C ⁇ alkyl; and each P ', independently, is H, a hydroxyl protecting group or a group (R 7 ) (R s ) (R 9 ) Si-], where R 7 , R 8 and R 9 have the previously mentioned meaning;
- a fluorination agent selected from: (i) an N-fluorosulfonimide of the general formula (V)
- Rio and Rn are alkyl with one or more hydrogen atoms optionally substituted by halogen, or phenyl optionally substituted by C ⁇ alkyl;
- R is a C alkyl radical
- R J2 is phenyl optionally substituted by C ⁇ alkyl
- R] 3 is H, C ⁇ alkyl or phenyl optionally substituted by C ⁇ alkyl.
- C ⁇ or C ⁇ alkyl refers to a radical derived from a linear or branched alkane of 1 to 4, or 1 to 6, carbon atoms respectively.
- hydroxyl protecting group refers to a group capable of protecting the hydroxyl group or groups present in a compound so that it is possible to work with the protected compound without secondary reactions. in which said hydroxyl groups would be involved if they were not protected, for example, alkanoyl, tetrahydropyranyl and benzyl.
- a preferred class of compounds of formula (I) includes those compounds in which the dotted line between positions 1 and 2 represents a double bond.
- Another preferred class of compounds of formula. (I) includes those compounds in which Ri is hydroxyl, acetate, pivalate, propionate, mesylate or chlorine.
- Another preferred class of compounds of formula (1) includes those compounds that have a 9 ⁇ , 1 ⁇ -epoxy group in ring C or a double bond between positions 9 and 1 1 of ring C.
- Another preferred class of compounds of formula (I) includes those compounds in
- Another preferred class of compounds of formula (1) includes those compounds that contain an ⁇ OH group at position 17.
- Another preferred class of compounds of formula (I) includes those compounds in which R 5 and R ⁇ are simultaneously methyl .
- a particularly preferred class of compounds of formula (I) includes those compounds in which the dotted line between positions 1 and 2 represents a double bond, R) is hydroxyl, acetate, pivalate, propionalo, mesylate or chlorine, have a 9 ⁇ , 11 ⁇ -epoxy group in ring C, R 4 is ⁇ CH or ⁇ CH 3 and have an ⁇ OH group at position 17.
- Another particularly preferred class of compounds of formula (I) includes those compounds in which the dotted line between positions 1 and 2 represents a double bond, Rj is hydroxyl, acetate, pivalate, propionate, mesylate or chlorine, have a double it link between R, positions 9 and 1 1 is 0.CH 3 or ⁇ CH ⁇ and have an ⁇ OH group at position 17.
- the compounds of formula (I) can be used as synthesis intermediates of 6 ⁇ -fluorinated steroids with pharmacological activity, such as Diflorasone, Flumetasone, Flunisolide, Fluocinolone Acetonide, Fluocinonide, Flurandrenolide, Fluticasone, Halobetasol, Fluocortolone, Diflucortolone, Parametasone, etc., which have utility as anti-inflammatory and anti-asthmatic agents.
- pharmacological activity such as Diflorasone, Flumetasone, Flunisolide, Fluocinolone Acetonide, Fluocinonide, Flurandrenolide, Fluticasone, Halobetasol, Fluocortolone, Diflucortolone, Parametasone, etc.
- the reaction between the compound of formula (IV) and the electrophilic fluorination agent or reagent can be carried out in a solvent compatible with the reagents used, is that is, it is inert against them, preferably, in a halogenated organic solvent, such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chloroform, although said reaction can also be carried out in other organic solvents such as aromatic hydrocarbons, acetonitrile or ethers .
- the fluorination reaction requires the presence of a base, preferably a weak organic nitrogen base such as triazole, aminotriazole, imidazole or pyridine.
- the reaction can be carried out at a temperature between -40 ° C and + 20 ° C, preferably between -10 ° C and O ° C.
- the compounds of formulas (V), (VI) and (Vil) are known and commercially available compounds or can be synthesized by methods described in the state of the art (see US Patent 5,478,964 and Davis et al. Tetrahedron Letters 1991, 32, 1631-4).
- the compounds of formula (IV) are new products, useful as intermediates in stereoselective synthesis, of 6 ⁇ -fluorpregna.nos and constitute a further object of this invention.
- the compounds of formula (IV) can be obtained by a process which comprises reacting a pregnan derivative of general formula (II)
- Rj is OH, OC0R 2 , X, SO 3 R 3 , or a group (R 7 ) (Rg) (R ⁇ >) Si-, where X is halogen, R 2 and R 3 are C ⁇ alkyl or phenyl optionally substituted by C ⁇ alkyl, and R 7 , Rs and Rs>, the same or different, are C ⁇ alkyl or phenyl optionally substituted by C ⁇ alkyl;
- the steroid ring C is:
- P is a protecting group of the hydroxyl group
- the steroid ring D is:
- R 5 and R ⁇ are C ⁇ alkyl; and each P ', independently, is H, a hydroxyl protecting group or a group
- a preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds in which the dotted line between positions 1 and 2 represents a double bond.
- Another preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds in which R] is acetate, pivalate, propionate or mesylate.
- Another preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds that have a 9 ⁇ , 1 ⁇ -epoxy group in ring C or a double bond between positions 9 and 11 of ring C.
- Another preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds in which R $ is CH 3 or ⁇ CH 3 .
- Another preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds that contain an ⁇ OH group at position 17.
- Another preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds in which R 5 and are simultaneously methyl.
- Another preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds in which two groups selected from R 7 , R * and R 9 are simultaneously methyl and the other is t-butyl, or in which R, R, and R 9 are simultaneously isopropyl.
- a particularly preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds in which the dotted line between positions 1 and 2 represents a double bond, R] is acetate, pivalate, propylate or mesylate, they have a group 9 ⁇ , ll ⁇ -epoxy in ring C, R4 is ⁇ CH 3 or ⁇ CH 3 , they have an ⁇ OH group at position 17, two groups selected from R 7 , R s and R 9 are simultaneously methyl and the other is t-butyl, or R 7 , Rs and R 9 are simultaneously isopropyl.
- Another particularly preferred class of compounds of formula (IV) includes those compounds in which the dotted line between positions 1 and 2 represents a double bond, Rj is acetate, pivalate, propionate or mesylate, has a double bond between positions 9 and 11, R 4 is ⁇ CH 3 or ⁇ CH 3 , they have an ⁇ OH group at position 37, two groups selected from R 7 , R 8 and R 9 are simultaneously methyl and the other is t-butyl, or R 7 , Rs and R 9 are simultaneously isopropyl.
- the reaction between the compound of formula (II) and (III) can be carried out in an anhydrous medium, in a conventional solvent, preferably, a halogenated solvent, such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, although other solvents such as acetonitrile or ethers, in the presence of a nitrogenous organic base, for example diisopropylethylamine, triethylamine, lutidine or collidine, preferably diisopropylethylamine, at a temperature between -20 C C and room temperature (15-25 ° C), preferably maintaining the reaction temperature between -10 ° C and 0 ° C.
- a nitrogenous organic base for example diisopropylethylamine, triethylamine, lutidine or collidine, preferably diisopropylethylamine
- silyl enol ether is very advantageous with respect to the formation of hydrated carbon ethers or enol esters described in the state of the art, regarding the minimization of secondary products and maximization of the reaction yield.
- the reagent used for the formation of the silyl enol ethers is a trialkyl or aryl silyl triflate, preferably, a trialkylsilyl triflate with long and / or branched chain hydrocarbon moieties, for example, t-butyldimethyl or triisopropyl, since they give rise to easily insulated, crystalline and identified compounds with conventional structural identification techniques.
- substituents also provides excellent stereoselectivity in the fluorination reaction.
- the most preferred reagents are tert-butyldi ethylsilyl triflate and triisopropylsilyl triflate, which are commercially available.
- the compounds of formula (11) can have a free hydroxyl functional group at positions 16 and / or 21, which can be silylated by the compound (111) to give rise to a compound of formula (IV) distilled or trisilylated at positions 3 and (16 and / or 21), which are also included within the scope of the compounds of formula (IV).
- These di- or trisilylated derivatives are obtained by silylation of compound (II) with hydroxy groups in positions 16 and / or 21 with an amount of silylating reagent (compound (III)) in a molar ratio compound (III): compound (II ) equal to or greater than .2 (to obtain the distilled derivative) or equal to or greater than 3 (to obtain the trisilylated derivative).
- the di- or trisilylated derivatives of the compound of formula (IV) can be obtained by silylation of the mono- or distilled compound (II) in positions 16 and / or 21 with said silylating reagent in the appropriate ratio.
- the invention also provides a process for the production of a 6-fluorpregnan (I) comprising reacting said compound of formula (II) with said compound of formula (III) to obtain said compound of formula (IV) which subsequently reacts with a electrophilic fluorination reagent of formula (V), (VI) or (Vil) to obtain the compound of formula (I).
- the conditions for performing each of the stages are those mentioned previously for each particular reaction.
- the intermediate (IV) obtained in the silylation stage can be isolated by conventional methods (for example, by crystallization) or, if desired, after the removal of water soluble contaminants, it can be used directly in the. fluorination reaction.
- An advantage of the process of obtaining the compound (I) by silylation of the compound (II) and subsequent fluorination of the intermediate (IV), according to the invention, is that the molar yield obtained in the transformation from the compound (II) to (1) ) in some cases exceeds 75% what is not achieved in the experimental conditions described in the state of the art.
- reaction mixture was precipitated on a solution of 400 mL of water and 28 mL of 30% hydrochloric acid cooled to 0 ° C. 150 L of methanol were charged and kept at 0 ° C for 1 hour. It was filtered and washed. 21 g of solid were obtained.
- the residue obtained in the distillation was mixed with 180 mL of methanol, 20 mL of water and 1.1 ml of pyridine under an inert atmosphere.
- the suspension was cooled to 0 ° C and then 9.4 g of N-fluoro-N-chloromethyl-triethylenediamine bis tetrafluoroborate was charged. At the end of the charge, it was kept at 0 ° C for 1 hour and filtered.
- the wet cake was suspended in 200 mL of water and a sufficient amount of 20% ammonium hydroxide was charged or to adjust the pH to 8. 2 g of sodium metabisulfite were charged and readjusted again to pH 8. It was filtered and Washed. 5 g of a product analyzed by HPLC were obtained under the following conditions:
- the temperature was raised to 10 ° C and 1,000 mL of water was charged. He stirred and decanted. The organic phase was distilled under vacuum and changed to 200 ml of acetonitrile. The resulting mixture was kept at 0 ° C for 1 hour and filtered and washed to obtain 122 g of the expected product.
- RN (CDC1 3 ): 400 MHz, ppm): 0.7 (s): 16-CH 3 ; 0.77 (s): 18-CH 3 ; 1.1 (s): 18-CH 3 ; 2.1 (s): CO-CH 3 ; 2.9 (s): H in position 11; 4.6, 5.05 (d, d): 2 H in position 21; 5.4 (dddd): H in position 6 ⁇ ; 6.2 (dd): H in position 2; 6.3 (t): H in position 4; 6.6 (dd): H in position 1.
- Example 8 9 ⁇ , ll ⁇ -epoxy-3,21-di (t-butyldimethylsilyloxy) -17 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methylpregna-l, 3,5-trien-20-one
- Example 9 9 ⁇ , ll ⁇ -epoxy-3-t-but ⁇ ld ⁇ met ⁇ lsilyloxy-17 ⁇ , 2l-dihydroxy-l6 ⁇ -methylpregna- ⁇ , 3,5-trien-20-one 21-acetate
- Example 10 9 ⁇ , ll ⁇ -epoxy-3-t-butyldi ⁇ met ⁇ lsilyloxy-17 ⁇ , 21-dihydiOxy-16 ⁇ -methylpregna-l, 3 > 5-trien-20-one 21-mesylate
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Abstract
6α-fluorpregnanos (I); donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble; R1 es OH, OCOR2; X, SO3R3 o un grupo (R7)(R8)(R9)SiO-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, y R7, R8 y R9, iguales o diferentes, son alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, pueden obtenerse mediante un procedimiento de elevada estereoseletividad que comprende hacer reaccionar un 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno(IV) con un agente de fluoracion seleccionado entre N-fluorosulfonimidas y N-fluorosulfonamidas. Los 6α-fluorpregnanos (I) son intermedios para la síntesis de esteroides útiles como agentes antiinflamatorios y antiasmáticos.
Description
PROCEDIMIENTO ESTEREOSELECTTVO PARA LA PRODUCCIÓN DE 6$G(A)-FLUORPREGNANOS E INTERMEDIOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento de elevada estereoselectividad para la producción de 6α,-fluorpregnanos, que se realiza a través de nuevos intermedios 3- (trisustituido)sililoxi-pregna-3>5-dienos y en el que el átomo de flúor se introduce mediante el empleo de un agente de fluoración del tipo N-fluorosulfonimida o N-fluorosulfonamida. Los 6α-fluorpregnanos obtenidos son útiles como intermedios de síntesis para la obtención de esteroides que tienen aplicación terapéutica como agentes antiinílamatorios y antiasmáticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La preparación de esteroides 6α-fluorados ha sido descrita en numerosas patentes y publicaciones. Las patentes norteamericanas US 2.838.499 y US 3.499.016 describen un procedimiento sobre un 3-ceto-Δ'1-esteroide que consiste en la activación de la posición 6 por formación de un cetal en 3 y desplazamiento del doble enlace a la posición 5,6, formación del epóxido y apertura del mismo para formar la fluorhidrina (6β-fluor~5α- hidroxi). La desprotección de la cetona en 3 y la eliminación del grupo hidroxi conduce al 6β-fluor-3-ceto-Δ4-esteroide que se isomeriza posteriormente al 6α-fluor derivado correspondiente. Técnicas similares se han utilizado en las patentes US 3.014.938 y US 4.898.693.
La patente US 3.178.412 describe un procedimiento para la introducción del átomo de flúor en posición 6 utilizando también como sustratos 3-ceto-Δ4-esteroides. La activación de la posición 6 se produce por la formación de un éter de enol en posición 3 que origina el desplazamiento de los dobles enlaces a las posiciones 3,4 y 5,6. El intermedio formado reacciona con fluoruro de perclorilo introduciéndose el flúor en la posición 6β y restaurando el sistema 3-ceto-Δ4.
La patente US 3.506.650 describe un procedimiento similar, pero el sustrato utilizado es un 3-ceto-Δ1'4 esteroide. La activación de la posición 6 se consigue por la formación de un éter de enol en la posición 3 y desplazamiento de los dobles enlaces como en el caso anterior
manteniéndose el doble enlace en la posición 1,2.
La patente US 4.188.322 describe un procedimiento para la preparación de 6-halo pregnanos funcionalizados con el grupo β-epóxido en las posiciones 9,11. Se describe la activación de la posición 6 por formación del acetato de enol utilizando como reactivo acetato de isopropenilo y la introducción del átomo de flúor utilizando fluoruro de perclorilo. La patente española ES 2.091.100 describe un procedimiento para la preparación de esteroides 6α,9α-difluorados derivados de androstano con función éster en la posición 17. Aunque la patente cita diversos grupos activantes de la posición 6 (formación de éteres y esteres de enol) y diferentes reactivos electróflilos de fluoración (sales de N-fluorpiridinio, hipofluorito de acetilo o de trifluoroacetilo, N-fluorosulfonamidas o N-fluorosulfonimidas o N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina bis-tetrafluoroborato (SelectfluorR)), sólo describe en los ejemplos la reacción vía formación de benzoatos de enol y fluoración electrófila con SelectfluoΛ
Umemoto y col. (J. A . Chem. Soc. 1990, 112, 8563 y J. Org. Che . 1995, 60, 6565) describen la formación de 17-hidroxi-6-fluor-androsta-4-en-3-onas vía formación de acetatos de enol, éteres de enol o sililenol éteres y utilizando como agente de fluoración sales de N-fluoropiridinio. Los autores presentan resultados que conducen a mezclas de productos 4 y 6 fluorados siendo en muchos casos mayoritaria la impureza 4-fluorada. De la mezcla de isómeros 6-fluorados, siempre se obtiene mayoritariamente el isómero 6β. A.J. Poss y col. (J. Org. Chem. 1991, 56, 5962) describen la formación de 6-fluor-
17-acetoxi-androst-4-en-3-onas y 6-fluor-pregna-4-en-3,20-dionas vía formación de acetatos de enol o trimetilsilil enol éteres y utilizando heptafluoroborato de N-fluorpiridinio (reactivo no comercialmente asequible) como agente electrófilo de fluoración. Se obtienen rendimientos muy variables con mezclas isoméricas α/β en proporciones variables (desde 6:1 a 1 :3). En uno de los casos describen la obtención exclusiva del isómero α con un 36% de rendimiento. Variando las condiciones para aumentar el rendimiento, obtienen de nuevo mezclas isoméricas.
La. formación de 6-flυoro esteroides vía acetato de enol y utilizando Selectfluor® como reactivo de fluoración ha sido descrita por San ar (J. Org. Chem. 1993, 58, 2791). En las condiciones utilizadas no se obtiene el derivado 4-fluorado aunque siempre obtienen mezclas epiméricas 6α/6β en proporciones parecidas o se obtiene mayoritariamente el isómero β.
Harrington et al. (Org. Process and Development 1997, 1, 217) realiza una revisión de diferentes reactivos de fluoración para la fluoración en posición 6 de acetatos de enol de andró stendionas, androstadiendionas o 17-acetoxiandrostendionas. El uso de N- fluorbencenosulfonimida conduce a una relación 95:5 de mezcla isomérica en 6 a favor del isómero beta. La utilización de otros reactivos de fluoración, tales como heptafluoroborato de N-fluorpiridinio o Selectfluor® conduce a mezclas epiméricas en proporciones desde 9:1 (a favor del isómero alfa) hasta 0,8:1 obteniéndose cantidades apreciables de la impureza 3- ceto-4,6-diona. Los autores concluyen que el reactivo que da lugar a mejores rendimientos es Selectfluor© aunque prácticamente sin estereoselectividad. A.J. Poss (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2673) utiliza bis (tetrafluoroborato) de 1- fluor-4-hidroxi-l,4-diazoniabiciclo[2,2,2] octano en la fluoración en posición 6 de éteres o acetatos de enol de 21-hidroxiprogesterona. Se obtienen relaciones epiméricas α/β de 1 :2,2 a 1 :2,4.
La. utilización de N-fluorobencenosulfonimida ha sido descrita en la literatura para la flu oración electrófila de diferentes sustratos (Taylor et al., Tetrahedron 55 (1999) 12431), pero nunca ha sido usado satisfactoriamente para la introducción de un átomo de flúor en posición 6 en esteroides con elevada estereoselctividad.
Es conocido que la formación de éteres hidro carbonados o esteres de enol en posición 3 se produce con dificultad generando la formación de productos secundarios y rendimientos no muy elevados, especialmente cuando se trabaja con 3-ceto-Δ r esteroides, ya que la conjugación cruzada parece obstaculizar la formación de estos enoles. Por otra parte, cuando se utiliza acetato de isopropenilo para la formación de acetatos de enol, la elevada reactividad de este compuesto origina la aceülación no deseada de grupos hidroxilo que puedan estar presentes en la molécula (por ejemplo, en posición 17), así como la transposición dienona-fenol que da lugar a la obtención de productos secundarios. Asimismo, los reactivos utilizados para la formación de estos éteres o esteres de enol pueden provocar reacciones no deseadas si otros grupos funcionales, tales como grupos cetona, están presentes en la. molécula.
Es también conocido que la etapa de fluoración electrófila cuando se utilizan los reactivos descritos en el estado de la técnica, conducen a mezclas epiméricas 6α/6β que a veces son muy difíciles de separar por procedimientos industriales de purificación, tales como cristalización con disolventes. Se producen, además, subproductos de reacción, tales
como 4-fluoro esteroides, 3-ceto-4,6-dienonas, D-homo derivados y 6-cloro esteroides
(cuando se realiza la reacción con fluoruro de perclorilo). Todo esto genera la aparición de impurezas imposibles de purificar en el principio activo farmacéutico final y pérdidas de rendimiento que actúan en contra de la economía del proceso. Por otra parte, el fluoruro de perclorilo es un gas enormemente tóxico y peligroso y debe manipularse con sumo cuidado en las plantas de fabricación, con los riesgos que comporta para los operadores y los bienes.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de encontrar un procedimiento para la producción de 6 -fluorpregnanos que permita, una activación en la posición 6 del esteroide con elevados rendimientos y utilice la reacción electrófila de fluoración con la máxima estereoselectividad y con la mínima formación de productos secundarios, así como utilizando reactivos seguros.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento de elevada estereoselectividad para la síntesis de 6α-fluorpregnanos.
La solución proporcionada por esta invención se basa en que los inventores han observado que la fluoración de un 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno con un agente de fluoración de tipo N-fluorosulfonimida o N-fluorosulfonamida conduce a la introducción estereoselectiva del flúor en la. posición 6 del derivado de pregnano, con una relación epimérica 6 /6β flúor muy elevada y con una producción de impurezas muy baja [véanse los Ejemplos 2-10 y compárense con los Ejemplos de Referencia 1-7].
Por tanto, un objeto de esta invención lo constituye un procedimiento estereoselectivo para la producción de 6α-fluorpregnanos que comprende hacer reaccionar un 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno con un agente de fluoración de tipo N- íluorosulfonimida o N-fluorosulfonamida.
Un objeto adicional de esta invención lo constituyen 3-(trisustituido)sililoxi-pregna- 3,5-dienos, y su empleo en la síntesis estereoselectiva de 6α-fluorpregnano.
Otro objeto adicional de esta invención lo constituye un procedimiento para la síntesis de dichos 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dienos que comprende hacer reaccionar un derivado de pregna.no y un trifluoro etanosulfonalo de sililo(trisustituido).
Otro objeto adicional de esta invención lo constituye un procedimiento
estereoselectivo para la producción de 6α-fluorpregnanos que comprende la sililación de un derivado de pregnano con un trifluorometanosulfonato de sililo(trisustituido) para obtener un 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno y la fluoración de este derivado sililado con un agente de fluoración de tipo N-fluorosulfonimida o N-flυorosulfonarnida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un procedimiento para la producción de un 6 - fluorpregnano, de fórmula general (I):
0)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble;
Ri es OH, OCOR2, X, SO3R3, o un grupo (R7)(R8)(R9)Si-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo CI-6 o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C].4, y R7, Rs y R9, iguales o diferentes, son alquilo Cj-β o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ; el anillo C del esteroide es:
P es un grupo protector del grupo hidroxilo; y
el anillo D del esteroide es:
donde P es H o CH3 (configuración α o β);
R5 y e, iguales o diferentes, son alquilo C^; y cada P', independientemente, es H, un grupo protector del hidroxilo o un grupo (R7)(Rs)(R9)Si-], donde R7, R8 y R9 tienen el significado previamente mencionado;
que comprende hacer reaccionar un 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno de fórmula general (IV):
(IV)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2, R], R7, Rs, R9 y los anillos C y D del esteroide tienen el significado previamente mencionado,
con un agente de fluoración seleccionado entre:
(i) una N-fluorosulfonimida de fórmula general (V)
R10— O2S— NF— SO2- n
(V)
donde
Rio y Rn, iguales o diferentes, son alquilo con uno o más átomos de hidrógeno opcionalmente sustituidos por halógeno, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ;
(ii) una N-fluorosulfonimida de fórmula general (VI)
donde R es un radical alquilo C ; y
(iii) una N-fluorosulfonamida de fórmula general (Vil)
(Vil)
donde RJ2 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ; y
R]3 es H, alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ.
En el sentido utilizado en esta descripción, el término alquilo Cμ o Cμ se refiere a un radical derivado de un alcano, lineal o ramificado, de 1 a 4, o de 1 a 6, átomos de carbono respectivamente.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "grupo protector del hidroxilo" se refiere a un un grupo capaz de proteger al grupo o grupos hidroxilo presentes en un compuesto de forma que se pueda trabajar con el compuesto protegido sin que se produzcan reacciones secundarias en las que estarían implicados dichos grupos hidroxilo si no estuvieran protegidos, por ejemplo, alcanoílo, tetrahidropiranilo y bencilo.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula. (I) incluye a aquellos compuestos en los que Ri es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o cloro.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (1) incluye a aquellos compuestos que presentan un grupo 9β,l 1 β-epoxi en el anillo C o un doble enlace entre las posiciones 9 y 1 1 del anillo C.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) incluye a aquellos compuestos en
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (1) incluye a aquellos compuestos que contienen un grupo αOH en la posición 17. Otra clase preferida de compuestos de fórmula (I) incluye a aquellos compuestos en los que R5 y Rδ son, simultáneamente, metilo.
Una clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (I) incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, R) es hidroxilo, acetato, pivalato, propionalo, mesilato o cloro, tienen un grupo 9β, 11 β-epoxi en el anillo C, R4 es αCH o βCH3 y tienen un grupo αOH en la posición 17.
Otra clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (I) incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, Rj es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o cloro, tienen un doble enlace entre las posiciones 9 y 1 1, R, es 0.CH3 o βCHí y tienen un grupo αOH en la posición 17.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse como intermedios de síntesis de esteroides 6α-fluorados con actividad farmacológica, tales como Diflorasona, Flumetasona,
Flunisolide, Fluocinolona Acetónido, Fluocinonido, Flurandrenolide, Fluticasona, Halobetasol, Fluocortolona, Diflucortolona, Parametasona, etc., que tienen utilidad como agentes antiinflamatorios y antiasmáticos.
La reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el agente o reactivo electrófilo de fluoración [seleccionado entre los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII)] se puede realizar en un disolvente compatible con los reactivos utilizados, es decir, que sea inerte frente a los mismos, preferentemente, en un disolvente orgánico halogenado, tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o cloroformo, aunque dicha reacción también puede realizarse en otros disolventes orgánicos tales como hidrocarburos aromáticos, acetonitrilo o éteres. La reacción de fluoración precisa la presencia de una base, preferentemente, una base orgánica débil nitrogenada tal como triazol, aminotriazol, imidazol o piridina. La reacción se puede realizar a una temperatura comprendida entre -40°C y +20°C, preferentemente, entre -10°C y O°C.
Diversos ensayos realizados por los inventores han puesto de manifiesto que la elección del reactivo electrófilo de fluoración es clave para la estereoselectividad, para minimizar la formación de productos secundarios y para conseguir el máximo rendimiento de la reacción. El empleo de reactivos del tipo sales de N-flυorpiridinio, hipofluorito de acetilo o de trifluoroacetilo, N-fluoro-N-clorometil-trielilendiamina bis-tetrafluoroborato o fluoruro de perclorilo conduce a peores selectividades y a una mayor formación de productos secundarios que el empleo de N-fluorosulfonimidas o N-fluorosulfonamidas, tal como se muestra en esta invención [véanse los Ejemplos comparativos incluidos en esta descripción como referencia]. Con estos reactivos, y utilizando los sustituyentes adecuados en el grupo sililo, se puede conseguir una relación epimérica 6 /6β flúor de hasta 90/1 y con un contenido en productos secundarios inferior al 5% en total. Estos resultados no pueden conseguirse con las condiciones experimentales descritas en el estado de la técnica.
Los compuestos de fórmulas (V), (VI) y (Vil) son compuestos conocidos y disponibles comercial ente o bien pueden ser sintetizados mediante métodos descritos en el estado de la técnica (véase la patente US 5.478.964 y Davis et al. Tetrahedron Letters 1991, 32, 1631-4). Los compuestos de fórmula (IV) son productos nuevos, útiles como intermedios en la síntesis estereoselectiva, de 6α-fluorpregna.nos y constituyen un objeto adicional de esta invención. Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse mediante un procedimiento
que comprende hacer reaccionar un derivado de pregnano de fórmula general (II)
(II)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble;
Rj es OH, OC0R2, X, SO3R3, o un grupo (R7)(Rg)(R¡>)Si-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ, y R7, Rs y Rs>, iguales o diferentes, son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ; el anillo C del esteroide es:
donde
P es un grupo protector del grupo hidroxilo;
el anillo D del esteroide es:
(R7)(R¡¡)(R9)Si-, donde R7, R8 y R tienen el significado previamente mencionado;
con un trifluoro etansulfonato de (trisuslituido)sililo de fórmula general (111):
donde R7, Rs y R9, tienen el significado previamente mencionado.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que R] es acetato, pivalato, propionato o mesilato.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos que presentan un grupo 9β,l 1 β-epoxi en el anillo C o un doble enlace entre las posiciones 9 y 11 del anillo C.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que R$ es CH3 o βCH3.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos que contienen un grupo αOH en la posición 17.
Otra clase preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que R5 y e son, simultáneamente, metilo. Otra clase preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que dos grupos seleccionados entre R7, R* y R9 son simultáneamente metilo y el otro es t- butilo, o en los que R , R¡¡ y R9 son simultáneamente isopropilo.
Una clase particularmente preferida de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, R] es acetato, pivalato, propilato o mesilato, tienen un grupo 9β,l l β-epoxi en el anillo C, R4 es αCH3 o βCH3, tienen un grupo αOH en la posición 17, dos grupos seleccionados entre R7, Rs y R9 son simultáneamente metilo y el otro es t-butilo, o bien R7, Rs y R9 son simultáneamente isopropilo.
Otra clase particularmente preferida, de compuestos de fórmula (IV) incluye a aquellos compuestos en los que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, Rj es acetato, pivalato, propionato o mesilato, tienen un doble enlace entre las posiciones 9 y 11, R4 es αCH3 o βCH3, tienen un grupo αOH en la posición 37, dos grupos seleccionados entre R7, R8 y R9 son simultáneamente metilo y el otro es t-butilo, o bien R7, Rs y R9 son simultáneamente isopropilo.
La reacción entre el compuesto de fórmula (II) y (III) puede realizarse en un medio anhidro, en un disolvente convencional, preferentemente, un disolvente halogenado, tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, aunque también pueden utilizarse otros disolventes tales como acetonitrilo o éteres, en presencia de una base orgánica nitrogenada, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, lutidina o collidina, preferentemente, diisopropiletilamina, a una temperatura comprendida entre -20CC y la temperatura ambiente (15-25°C), preferentemente manteniendo la temperatura de la reacción entre -10°C y 0°C. Diversos ensayos realizados por los inventores han puesto de manifiesto que la formación del silil enol éter es muy ventajosa con respecto a la formación de éteres hidra carbonados o esteres de enol descritos en el estado de la técnica, referente a la minimización de productos secundarios y maximización del rendimiento de la reacción. El reactivo utilizado para la formación de los silil enol éteres es un triflato de trialquil o aril sililo, preferentemente, un triflato de trialquisililo con restos hidrocarbonados de cadena larga y/o ramificados, por ejemplo, t-butildimetilo o triisopropilo, ya que dan lugar a compuestos fácilmente aislables, cristalinos e identificabas con las técnicas convencionales de identificación estructural. Este tipo de sustituyentes proporcionan, además, una excelente estereoselectividad en la reacción de fluoración. Los reactivos más preferentes son triflato de terc-butildi etilsililo y triflato de triisopropilsililo, que son asequibles comercialmente.
Los compuestos de fórmula (11) pueden tener un grupo funcional hidroxilo libre en las posiciones 16 y/o 21, que pueden ser sililados por el compuesto (111) para dar lugar a un
compuesto de fórmula (IV) disililado o trisililado en las posiciones 3 y (16 y/o 21), los cuales también se incluyen dentro del ámbito de los compuestos de fórmula (IV). Estos derivados di- o trisililados se obtienen por sililación del compuesto (II) con grupos hidroxi en las posiciones 16 y/o 21 con una cantidad de reactivo sililante (compuesto (III)) en una relación molar compuesto (III): compuesto (II) igual o superior a .2 (para obtener el derivado disililado) o igual o superior a 3 (para, obtener el derivado trisililado). Alternativamente, los derivados di- o trisililados del compuesto de fórmula (IV) pueden obtenerse por sililación del compuesto (II) mono- o disililado en las posiciones 16 y/o 21 con dicho reactivo sililante en la relación adecuada. La invención también proporciona un procedimiento para la producción de un 6ct- fluorpregnano (I) que comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con dicho compuesto de fórmula (III) para obtener dicho compuesto de fórmula (IV) que reacciona posteriormente con un reactivo electrófilo de fluoración de fórmula (V), (VI) o (Vil) para obtener el compuesto de fórmula (I). Las condiciones para la realización de cada una de las etapas (sililación y fluoración) son las mencionadas previamente para cada, reacción particular. El intermedio (IV) obtenido en la etapa de sililación, si se desea, puede aislarse por métodos convencionales (por ejemplo, por cristalización) o bien, si se desea, tras la eliminación de contaminantes solubles en agua, puede utilizarse directamente en la. reacción de fluoración. Una ventaja del procedimiento de obtención del compuesto (I) por sililación del compuesto (II) y posterior fluoración del intermedio (IV), según la invención, radica en que el rendimiento molar obtenido en la transformación desde el compuesto (II) al (1) supera en algunos casos el 75% lo que no se consigue en las condiciones experimentales descritas en el estado de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención aunque sin limitarla.
Ejemplo de Referencia 1 6-fluor-9β,l lβ-epoxi-17,21-dihidroxj-pregna-l,4-dien-3,20-diona 17,21-diacetaío
Se mezclaron 102 mL de acetato de isopropenilo y 20,47 g de 9β,l l β-epoxi-17,21- dibidroxi-pregna-l ,4-dien-3,20-diona 21 -acetato bajo atmósfera inerte. La mezcla se calentó a 80°C y se mantuvo con agitación durante 3 horas a esa temperatura. A continuación, se añadieron 5,1 g de acetato potásico y se eliminó el acetato de isopropenilo sobrante por destilación a vacío.
Sobre el residuo de la destilación se añadieron 185 mL de etanol absoluto y se-agitó*- hasta disolución. A continuación, se añadieron 15,35 g de acetato potásico anhidro y se inertizó la disolución con suave paso de nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0°C y se borbotearon 8,5 g de fluoruro de perclorilo. Terminado el paso del gas, se agitó la mezcla a 0°C durante 4 horas.
Se añadió, a continuación, la mezcla de reacción sobre 1 ,5 L de agua previamente enfriada, a 5°C y se filtró la suspensión resultante. El producto se secó a vacío obteniéndose 23,97 g de un producto crudo que se analizó por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/min
Eluyente: Acetonitrilo 45: Agua 55 Columna: Novapak C-18
Se obtuvo un producto de una riqueza del 53% y una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título: 79%
- Isómero 6β del título: 8%
Ejemplo de Referencia 2 A) 9β,llβ-epoxi-3,17,21-trihidroxi-16β-meülpregna-l,3,5-trien-20-ona 3,17,21- triacetalo
400 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 134,7 g de p-toluensulfonato de piridinio y 4.000 mL de acetato de isopropenilo se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte y se calentó a reflujo. La reacción se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Finalizada ésta, se enfrió a 25°C y se destiló a vacío, y el residuo se utilizó en la etapa posterior.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-met¡lpregna-l,4-dien-3,20-diona 17,21- diacet to
El residuo obtenido en la etapa anterior y 4.000 mL de acetonitrilo se mezclaron bajo atmósfera inerte, y la disolución se enfrió a 0°C. A continuación, se añadieron lentamente 436,9 g de bis tetrafluoroborato de N-fluoro-N-clorometil-tretilendiamina (Selectfluor®). Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Seguidamente se cargaron 253 mL de hidróxido amónico al 20% y se destiló a vacío hasta eliminar el acetonitrilo. Al residuo resultante se añadieron 2.000 mL de acetato de etilo y 2.000 mL de agua y se agitó. Una cantidad suficiente de bicarbonato sódico al 7% se cargó hasta reajustar el pH a 6,5-7. Se decantó la fase orgánica y se lavó con 2.000 mL de agua. Se destiló a vacío hasta obtener un aceite que fue analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min Eluyente: acetonitrilo 45: agua 55 Columna: Nova-Pak® C]8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 33 %.
- Isómero 6β del título, 37 %.
Ejemplo de Referencia 3 A) 9β,llβ-epoxi-3-t-butil-dimetilsililoxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l,3,5-trien-
20-ona 21-acetato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l ,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina. y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte a -4°C. A continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de trifluorometansulfonato de l-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío para obtener un residuo.
B) 6-fluoro-9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-n)etilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acelato
El residuo obtenido en la destilación se mezcló con 100 mL de acetonitrilo y se enfrió a 0°C bajo atmósfera inerte. A continuación, se cargaron 8,98 g de bis tetrafluorob óralo de N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina lentamente. Finalizada la carga, la suspensión se mantuvo durante 1 hora y entonces se precipitó sobre 200 L de agua y 5 mL de hidróxido amónico al 20%>. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 7,2 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 n Flujo: 1 mL/ min Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® n
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos: - Isómero 6α del título, 49 %. - Isómero 6β del título, 16 %.
Ejemplo de Referencia 4 A) 9β,llβ-epoxi-3-eloxi-17,21-dihidroxi-16β-melupregna-l,3,5-trien-20-ona 21- acetato 20 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidiOXÍ-16β-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 1,1 g de ácido p-toluensulfónico, 20 mL de trieltilortoformiato, 0,46 mL de piridina y 100 mL de etanol se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte. La reacción se mantuvo a esta temperatura, y una vez terminada, se destiló a vacío hasta 60 mL, se mantuvo con agitación a 0°C durante una hora, se filtró y se lavó. Se obtuvieron 10 g del producto esperado.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-melilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-3-etoxi-17,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l,3,5-trien-20-ona 21 -acetato y 100 mL de acetonitrilo se mezclaron bajo atmósfera inerte y se enfriaron a 0°C.
A continuación, se cargaron lentamente 8,4 g de bis tetrafluoroborato de N-fluoro-N- cloro eül-trietilendiamina. Finalizada la carga, la suspensión se mantuvo durante 1 hora y
entonces se precipitó sobre 200 mL de agua y 5 mL de hidróxido amónico al 20%. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 6,2 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Elυyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® C]8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 72 %.
- Isómero 6β del título, 12 %.
Ejemplo de Referencia 5 A) 9β,llβ-epoxi-3-t-butil-dimetilsililoxi-17α,21-dihidroxi-16β-meülpregna-l,3,5- trien-20-ona 21-acetato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte a -4°C. A continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4 °C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío para obtener un residuo.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17 ,21-dihidroxi-16β- eülpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato
El residuo obtenido en la destilación anterior se mezcló con 100 mL de acetonitrilo y se enfrió a 0°C bajo atmósfera inerte. A continuación, se cargaron lentamente 4,69 g de tetrafluoroborato de N-fluorpiridinio. Finalizada la carga, la suspensión se mantuvo durante 1 hora y entonces se precipitó sobre 200 L de agua y 5 mL de hidróxido amónico al 20 %. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 7 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonilrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® C)8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6 del título, 78 %.
- Isómero 6β del título, 5 %.
Ejemplo de Referencia 6
A) 9β,llβ-epoxi-3,17,21-trihidroxi-16α-melilpregna-l,3,5-trien-20-ona 3-benzoato-21- acetato
20 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilρregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 28 mL de piridina y 0,08 g de hidroquinona se mezclaron bajo atmósfera inerte a 20°C. La mezcla se calentó a 70°C y se cargaron entonces 8,4 mL de cloruro de benzoilo. Se mantuvo durante 3 horas y se bajó de nuevo la temperatura a 40°C. Se cargaron 20 mL de metanol y se enfrió a 20°C.
La mezcla de reacción se precipitó sobre una disolución de 400 mL de agua y 28 mL de ácido clorhídrico al 30 % enfriada a 0°C. Se cargaron 150 L de metanol y se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 21 g de sólido.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- aceta o
El sólido obtenido anteriormente y 200 mL de acetonitrilo se mezclaron bajo atmósfera inerte y se añadieron 2 mL de agua. La suspensión se enfrió a 0°C, y, entonces, se añadieron lentamente 18 g de bis tetrafluoroborato de N-fluoro-N-clorometil- trietilendiamina. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo a 0°C durante 1 hora y, a continuación, se cargaron sobre ésta una disolución de 400 mL de agua y 10 mL de amoníaco al 20%. Seguidamente se cargaron 0,4 g de metabisulfito sódico. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 13,2 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® C]8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 84%.
- Isómero 6β del título, 7%.
Ejemplo de Referencia 7
A) 9β,llβ-epoxi-3-t-butil-dimetilsililoxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna~l,3,5- trien-20-ona 21-acetato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17 ,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte a -4°C. A continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío para obtener un residuo.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato
El residuo obtenido en la destilación se mezcló con 180 mL de metanol, 20 mL de agua y 1,1 mi de piridina bajo atmósfera inerte. La suspensión se enfrió a 0°C y, entonces, se cargaron 9,4 g de bis tetrafluoroborato de N-fluoro-N-clorometil-trietilendiamina. Al finalizar la carga, se mantuvo a 0°C durante 1 hora y se filtró. La torta húmeda se suspendió en 200 mL de agua y se cargó una cantidad suficiente de hidróxido amónico al 20%o para ajusfar el pH a 8. Se cargaron 2 g de metabisulfito sódico y se reajustó de nuevo a pH 8. Se filtró y se lavó. Se obtuvieron 5 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® Cι8
Se obtiene una relación de los siguientes compuestos: - Isómero 6 del título, 80 %. - Isómero 6β del título, 15 %.
Ejemplos de la invención
Ejemplo 1
9β,llβ-epoxi-3-t-butil-dimetilsiHloxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna-ϊ,3,5-tr¡en-20- ona 21-acetato
100 g de 9β,l l β-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 61 mL de diisopropiletilamina y 1000 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C y se enfriaron a - °C. A continuación, se añadieron lentamente 74,9 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos.
Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 1.000 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se cambió por 200 mi de acetonitrilo. La mezcla resultante se mantuvo a 0°C durante 1 hora y se filtró y lavó para obtener 122 g del producto esperado.
Rto: 96 % molar
RMN (CDC13): 400 MHz, ppm: 0,1 (s): Si-CH3; 0,7 (s): 16-CH3; 0,77 (s): 18-CH3; 0,84 (s): Si-C-CH3; 1,1 (s): 18-CH3; 2,1 (s): CO-CH3; 2,9 (s): H en posición 11; 4,6, 5,05 (d, d): 2 H en posición 21 ; 5,2 (d): H en posición 4; 5,32 (d): H en posición 1 ; 5,4 (d): H en posición 6; 5,54 (dd,): H en posición 2.
Ejemplo 2
6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16β-meti)i)rcgna-l,4-dien-3,20-diona 21- acelato
Se mezclaron 5 g de 9β,llβ-epoxi-3-t-butil-dimetilsililoxi-17α,21-dihidroxi-16β- metilpregna-l,3,5-trien-20-ona 21-acetato, junto con 0,15 mi de piridina y 50 mL de diclorometano a 20°C bajo atmósfera inerte. A dicha mezcla, manteniendo la temperatura entre 15 y 20°C, se añadieron lentamente 3,14 g de -fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 15-20°C.
Transcurrido este periodo, se añadieron a la mezcla 100 mi de dicloromelano y 100 mi de agua, se agitó durante 30 minutos a 25-30°C y se dejó reposar 60 minutos. De la fase orgánica inferior se eliminó el disolvente a vacío hasta sequedad y el residuo resultante se cristalizó en metanol. Se obtuvieron 3,5 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® CJg
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 92 %.
- Isómero 6β del título, 1 %.
R N (CDC13): 400 MHz, ppm ): 0,7 (s): 16-CH3; 0,77 (s):18-CH3; 1,1 (s): 18-CH3; 2,1 (s): CO-CH3; 2,9 (s): H en posición 11; 4,6, 5,05 (d, d): 2 H en posición 21; 5,4 (dddd): H en posición 6β; 6,2 (dd): H en posición 2; 6,3 (t): H en posición 4; 6,6 (dd): H en posición 1.
Ejemplo 3
A) 9β,llβ-epoxi-3-t-butil-d¡metilsniloxi-17α,21-dilιidroxi-16α-metilpregna-l,3,5-trie.n- 20-ona 21 -acetato
2 g de 9β,l lβ-epoxi-37α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l ,4-dien-3,20-diona 21 - acetato, 1 ,2 mL de diisopropiletilamina y 20 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C y se enfriaron a -4°C. A continuación se añadieron lentamente 1,5 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió
la temperatura a 10°C y se cargaron 20 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío hasta obtener un aceite.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato
El aceite obtenido en la destilación, junto con 0,4 mi de piridina y 20 mL de diclorometano fueron mezclados a 20°C bajo atmósfera inerte. A dicha mezcla, manteniendo la temperatura entre 15°C y 20°C, se añadieron 1,6 g de N-fluorobencenosulfonimida lentamente. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 15-20°C. Finalizada la reacción, se añadieron 50 mL de diclorometano y 70 mL de agua Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se dejaron decantar las fases durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica inferior y se destiló el disolvente a vacío hasta sequedad. Se obtuvieron 1,5 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® Cι8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 92 %.
- Isómero 6β del título, 4 %>.
Ejemplo 4 A) 3-t-butil-dimetilsililoxi-17α,21-dihidroxi-16α-melilpregna-l,3,5,9(ll)-tetraen-20- ona 21 -acetato
10 g del 7α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l , 4,9(1 l)-trien-3,20-diona 21 -acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte a -4°C. A continuación, se añadieron lentamente 7,5 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacio.
B) 6-fluoro-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-diona 21-acetato
El residuo obtenido en la destilación de la etapa anterior, junto con 0,98 mL de piridina y 10 mL de 1,2 dicloroetano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a -2°C y, entonces, se cargaron lentamente 8,3 g de N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 0°C.
La suspensión se destiló a vacío y se cambió por 30 mL de isopropanol, se agitó durante 1 hora, a 0°C y se filtró y lavó. Se obtuvieron 6,2 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm
Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
Columna: Nova-Pak® Cig
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 76 %.
- Isómero 6β del título, 1 %.
Ejemplo 5
A) 9β,llβ-epoxi-3-tri¡sopropilsililoxi-17α,21-dihidiOXÍ-16α-metilpregna-l,3,5-trien-20- ona 21-acetato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte a - °C. A continuación, se añadieron lentamente 7,5 mi de trifluorometansulfonato de triisopropil sililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó ¡j, La fase orgánica se destiló a vacío hasta obtener un aceite.
B) 6-nuoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-d¡en-3,20-diona 21- acetato
El residuo obtenido en la destilación, junto con 9,8 mL de piridina y 100 mL de
diclorometano fueron mezclados a 20°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se agitó a 15-20°C y, a continuación, se cargaron lentamente 8 g de N-fluorobencenosulfonimida. Finalizada la-, reacción se añadieron 150 mL de diclorometano y 50 L de agua. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se dejaron decantar las fases durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica inferior y se destilaron los disolventes a vacío hasta sequedad. El residuo resultante se recristalizó en metanol. Se obtuvieron 8,3 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® Cí8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos: - Isómero 6α del título, 96 %. - Isómero 6β del título, 1 %.
Ejemplo 6 A) 9β,llβ-epoxi-3-t-butildimetilsililoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,3,5-trien- 20-ona 21-pivalato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- pivalato, 5,5 mi de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte y se enfriaron a -4CC. A continuación se añadieron lentamente 6,8 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la etapa posterior.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α- etilpregna-l,4-dieϊ)-3,20-diona 21- pivaϊato El residuo obtenido en la destilación, junto con 8,8 mL de piridina y 100 mL de diclorometano fueron mezclados a 20°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a 2°C y entonces se cargaron lentamente 7,3 g de N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga,
la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 15-20°C. Se destiló el disolvente a vacío, obteniéndose un crudo de reacción que fue analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® Cis
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 97 %.
- Isómero 6β del título, 2 %.
Ejemplo 7 A) 9β,l lβ-epoxi-3-t-butildimetillsil¡loxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,3,5-trien- 20-ona 21-propionato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- pivalato, 5,9 mi de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte y se enfriaron a - °C. A continuación, se añadieron lentamente 7,3 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la etapa posterior.
B) 6-íluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20-dioπa 21- propionato
El residuo obtenido en la destilación, junto con 9,4 mL de piridina y 100 mL de 1,2 dicloroetano fueron mezclados a 20°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a -2°C y entonces se cargaron lentamente 7,7 g de N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 0°C. Se obtuvieron 5,9 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm
Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
Columna: Nova-Pak® C]8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
- Isómero 6α del título, 95 %>.
- Isómero 6β del título, 2 %>.
Ejemplo 8 A) 9β,llβ-epoxi-3,21-di(t-butildimetilsililoxi)-17α-hidroxi-16α-metilpregna-l,3,5- trien-20-ona
10 g de 9,l lβ-epoxi-16α-metil-Δl,4-pregnadieno-17α,21-ol-3,20-ona, 13,5 mi de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte y se enfriaron a -4°C. A continuación, se añadieron lentamente 16,6 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la etapa posterior.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-t-butildimetilsililoxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20- diona
El residuo obtenido en la destilación, junto con 1,9 mL de piridina y 100 mL de diclorometano fueron mezclados a 20°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a -2°C y, entonces, se cargaron lentamente 8,9 g de N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 0°C. Se destiló a vacío hasta obtener un residuo analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm Flujo: 1 mL/ min
Elυyente: acetonitrilo 40: agua 60 Columna: Nova-Pak® C)8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos:
Isómero 6 del título, 95 %. Isómero 6β del título, 2 %.
Ejemplo 9 A) 9β,llβ-epoxi-3-t-but¡ld¡met¡lsililoxi-17α,2l-dihidroxi-l6α-metilpregna-ϊ,3,5-trien- 20-ona 21-acetato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l ,4-dien-3,20-diona 21- acetato, 6,1 mL de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C y se enfriaron a -4°C. A continuación, se añadieron lentamente 7,49 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío hasta obtener un aceite.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16 -metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- acetato
El aceite obtenido en la destilación, junto con 1,3 g de imidazol y 100 mL de diclorometano fueron mezclados a 20°C bajo atmósfera inerte. A la mezcla, manteniendo la temperatura entre 15 y 20°C, se añadieron lentamente 8 g de N-fluorobencenosulfonimida. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 15-20°C. Finalizada la reacción, se añadieron 150 mL de diclorometano y 50 mL de agua. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se dejaron decantar las fases durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica inferior destilando los disolventes a vacío hasta sequedad. El residuo resultante se recristalizó en metanol. Se obtuvieron 8,2 g de un producto analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm
Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
Columna: Nova-Pak® C]8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos: - Isómero 6α del título, 90 %.
Isómero 6β del título, 2,5 %.
Ejemplo 10 A) 9β,llβ-epoxi-3-t-butildiιmet¡lsililoxi-17α,21-dihidiOxi-16α-metilpregna-l,3>5-trien- 20-ona 21-mesilato
10 g de 9β,l lβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- mesilato, 5 mi de diisopropiletilamina y 100 mL de diclorometano se mezclaron a 20°C bajo atmósfera inerte y se enfriaron a -4°C; a continuación, se añadieron lentamente 6 mL de trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo. Al finalizar la carga, se mantuvo a -4°C durante 15 minutos. Se subió la temperatura a 10°C y se cargaron 100 mL de agua. Se agitó y se decantó. La fase orgánica se destiló a vacío y se utilizó en la etapa posterior.
B) 6-fluoro-9β,llβ-epoxi-17α,21-dihidroxi-16α-metüpregna-l,4-dien-3,20-diona 21- mesilato El residuo obtenido en la destilación, junto con 0,8 mL de piridina y 100 mL de 1,2 dicloroetano fueron mezclados a 20°C bajo atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a -2°C y entonces se cargaron 6,6 g de N-fluorobencenosulfonimida lentamente. Al finalizar la carga, la suspensión se mantuvo durante 2 horas a 0°C. Se destiló a vacío hasta obtener un residuo analizado por HPLC en las siguientes condiciones:
Detector: UV 254 nm
Flujo: 1 mL/ min
Eluyente: acetonitrilo 40: agua 60
Columna: Nova-Pak® C)8
Se obtuvo una relación de los siguientes compuestos: - Isómero 6α del título, 78 %. ~ Isómero 6β del título, 6 %.
Claims
1. Un procedimiento para la producción de un 6α- fluorpregnano, de fórmula general
(I):
(i)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble; R] es OH, OCOR2, X, SO3R3, o un grupo (R7)(Rs)(R9)Si-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ, y R7, Rs y R9, iguales o diferentes, son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ;
el anillo C del esteroide es:
P es un grupo protector del grupo hidroxilo; y
el anillo D del esteroide es:
donde es H o CH3 (configuración α o β);
Rs y Re, iguales o diferentes, son alquilo C]-4; y cada P', independientemente, es H, un grupo protector del hidroxilo o un grupo (R7)(R8)(R9)Si-, donde R7, Rs y R9 tienen el significado previamente mencionado;
que comprende hacer reaccionar un 3-(trisustituido)sililoxi-pregna-3,5-dieno de fórmula general (IV):
(IV)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2, Rj, R7, R8, R9 y los anillos C y D del esferoide tienen el significado previamente mencionado,
con un agente de fluoración seleccionado entre: (i) una N-fluorosulfonimida de fórmula general (V)
R10— O2S— NF— SOa-Rn
(V)
donde
Rio y Rπ, iguales o diferentes, son alquilo Cμ con uno o más átomos de hidrógeno opcionalmente sustituidos por halógeno, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C ;
(ii) una N-fluorosulfonimida de fórmula general (VI)
donde
R es un radical alquilo Cμ; y
(iii) una N-fluorosulfonamida de fórmula general (Vil)
(VII)
donde
R)2 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ; y
RJ3 es H, alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que Rj es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o cloro.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de fórmula (I) que presenta un grupo 9β, 11 β-epoxi en el anillo C o un doble enlace entre las posiciones 9 y 11 del anillo C.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que P es H, αCH3 o βCH3.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo αOH en la posición 17.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que R5 y Re son, simultáneamente, metilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de fórmula (I) en el que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, Ri es hidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o cloro, tiene un grupo 9β,l 1 β-epoxi en el anillo C, Ri es H, αCH3 o βCH3 y tiene un grupo αOH en la posición 17.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 , para la producción de un compuesto de fórmula (1) en el que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, R) es liidroxilo, acetato, pivalato, propionato, mesilato o cloro, tiene un doble enlace entre las posiciones 9 y 1 1, Rt es H, αCH o βCH3 y tiene un grupo αOH en la posición 17.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el agente de fluoración seleccionado entre los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre un disolvente orgánico halogenado, un hidrocarburo aromático, un éter y acetonitrilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho disolvente orgánico halogenado es cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el agente de fluoración seleccionado entre los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) se realiza en presencia de una base orgánica nitrogenada.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que base orgánica nitrogenada es triazol, aminotriazol, imidazol o piridina.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (IV) y el agente de fluoración seleccionado entre los compuestos de fórmula (V),
(VI) y (VII) se realiza a una temperatura comprendida entre -40°C y +20°C, preferentemente entre -10°C y 0°C.
15. Un compuesto de fórmula general (IV):
(IV)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble; Ri es OH, OCOR2, X, SO3R3, o un grupo (R7)(R8)(R9)Si-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ, y R , R» y Rs», iguales o diferentes, son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ;
el anillo C del esteroide es:
P es un grupo protector del grupo hidroxilo; y
el anillo D del esteroide es:
donde
P es H o CH3 (configuración α o β); R5 y Re, iguales o diferentes, son alquilo Cμ; y cada P', independientemente, es H, un grupo protector del hidroxilo o un grupo (R7)(Rs)(R9)Si-, donde R7, Rs y R9 tienen el significado previamente mencionado.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace.
17. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R) es acetato, pivalato, propionato o mesilato.
18. Compuesto según la reivindicación 15, que presenta un grupo 9β,l 1 β-epoxi en el anillo C o un doble enlace entre las posiciones 9 y 11 del anillo C.
19. Compuesto según la reivindicación 15, en el que K es H, αCH3 o βCH3.
20. Compuesto según la reivindicación 15, que contiene un grupo αOH en la posición 17.
21. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R5 y R¿ son, simultáneamente, metilo.
22. Compuesto según la reivindicación 15, en el que dos grupos seleccionados entre R7, R8 y Rg son simultáneamente metilo y el otro es t-butilo, o en los que R7, R¡¡ y R9 son simultáneamente isopropilo.
23. Compuesto según la reivindicación 15, en el que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, Rj es acetato, pivalato, propionato o mesilato, tiene un grupo 9β, 11 β-epoxi en el anillo C, R4 es CH3 o βCH3, tiene un grupo αOH en la posición 17, dos grupos seleccionados entre R7, R¡j y R9 son simultáneamente metilo y el otro es t-butilo, o bien R , R¡¡ y R9 son simultáneamente isopropilo.
24. Compuesto según la reivindicación 15, en el que la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un doble enlace, Rj es acetato, pivalato, propionato o mesilato, tiene un doble enlace entre las posiciones 9 y 11, R_ι es αCH3 o βCH3} tiene un grupo αOH en la posición 17, dos grupos seleccionados entre R7, R$¡ y R9 son simultáneamente metilo y el otro es t~butilo, o bien R7, Rs y R9 son simultáneamente isopropilo.
25. Compuesto según la reivindicación 15, que contiene un grupo (R )(R5t)(R9)SiO- en la posición 16 y/o 21.
26. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (IV), según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 25, que comprende hacer reaccionar un derivado de pregnano de fórmula general (II)
(H)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble; Ri es OH, OCOR2, X, SO3R3, o un grupo (R7)(Rí¡)(R9)Si-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ, y R7, Rs y 9, iguales o diferentes, son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ;
el anillo C del esteroide es:
P es un grupo protector del grupo hidroxilo; y
el anillo D del esteroide es:
con un trifluorometansulfonato de (trisustituido)sililo de fórmula general (III):
donde
R , R8 y R9 tienen el significado previamente mencionado.
27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que dicho compuesto de fórmula (III) es trifluorometansulfonato de t-butil dimetil sililo o trifluorometansulfonato . de triisopropilsililo.
28. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (111) se realiza en un disolvente orgánico seleccionado entre un disolvente orgánico halogenado, un éter y acetonitrilo.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que dicho disolvente halogenado es diclorometano o 1,2-dicloroetano.
30. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (111) se realiza en presencia de una base orgánica nitrogenada.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que dicha base orgánica nitrogenada es diisopropiletilamina, trietilamina, lutidina o collidina.
32. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se realiza a una temperatura comprendida entre -20°C y 25°C, preferentemente entre -10°C y 0°C.
33. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que la reacción entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se realiza en una relación molar compuesto (III): compuesto (II) igual o superior a 2, para obtener el derivado disililado del compuesto de fórmula (IV), o igual o superior a 3, para obtener el derivado trisililado del compuesto de fórmula (IV).
34. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el compuesto de fórmula (II) contiene un grupo (R7)(R8)(R9)Si-, donde R7, s y R9, iguales o diferentes, son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ, en la posición 16 y/o 21, y la reacción entre dicho compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se realiza en una relación molar adecuada para obtener el derivado disililado o el derivado trisililado del compuesto de fórmula (IV).
35. Un procedimiento para la producción de un 6α- fluorpregnano (I):
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2 representa un enlace sencillo o doble; Rj es OH, OCOR2, X, SO3R3, o un grupo (R7)(R8)(R9)Si-, donde X es halógeno, R2 y R3 son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ, y , s y R9, iguales o diferentes, son alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ;
el anillo C del esteroide es:
el anillo D del esteroide es:
donde
R) es H o CH3 (configuración α o β); R5 y Rs, iguales o diferentes, son alquilo Cμ; y cada P', independientemente, es H, un grupo protector del hidroxilo o un grupo (R7)(R8)(R9)Si-], donde R7, R¡¡ y R9 tienen el significado previamente mencionado;
que comprende
a) hacer reaccionar un derivado de pregnano de fórmula general (11)
di)
donde la línea de puntos entre las posiciones 1 y 2, R3 y los anillos C y D tienen los significados previamente mencionados,
con un trifluorometansulfonato de (trisustituido)sililo de fórmula general (III):
donde
R7, R8 y R9, tienen los significados previamente mencionados,
para obtener un compuesto de fórmula (IV)
b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un agente de fluoración seleccionado entre:
(i) una N-fluorosulfonimida de fórmula general (V)
R10— O2S— NF— SO2-Rn
(V)
donde Rio y R]j, iguales o diferentes, son fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ;
(ii) una N-fluorosulfonimida de fórmula general (VI)
(VI)
donde
R es alquilo Cμ; y
(iii) una N-fluorosulfonamida de fórmula general (Vil)
(Vil) donde
R12 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ; y R]3 es H, alquilo Cμ o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Cμ.
36. Procedimiento según la reivindicación 35, que comprende el aislamiento del compuesto de fórmula (IV) formado por reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) antes de su reacción con el agente de fluoración.
37. Procedimiento según la reivindicación 35, en el que la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V), (VI) o (VII) tiene lugar sin el aislamiento del compuesto de fórmula (IV) formado por reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III).
38. Procedimiento según la reivindicación 37, que comprende la eliminación de los contaminantes solubles en agua generados tras la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) para formar el compuesto de fórmula (IV) y antes de la reacción de éste con el compuesto de fórmula (V), (VI) o (VII).
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2002495A1 (fr) * | 1968-02-23 | 1969-10-17 | Hoffmann La Roche | Ethers silyliques de steroides et procede pour leur preparation |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| US5086190A (en) * | 1989-05-12 | 1992-02-04 | Allied-Signal Inc. | Method of fluorinating by using N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate |
| ES2091100T3 (es) * | 1993-02-05 | 1996-10-16 | Roussel Uclaf | Nuevo procedimiento de preparacion de esteroides 6alfa,9alfa-difluorados y nuevos productos intermedios obtenidos. |
| EP1207166A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Farmabios S.r.l. | Process for the preparation of 6.alpha.-fluoro,9,11.beta.-epoxy-steroids |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838499A (en) * | 1957-11-29 | 1958-06-10 | Upjohn Co | 6-fluoro steroids and process |
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| US4188322A (en) * | 1978-04-28 | 1980-02-12 | Blasinachim S.P.A. | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes |
| DE3640709A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-06-09 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2002495A1 (fr) * | 1968-02-23 | 1969-10-17 | Hoffmann La Roche | Ethers silyliques de steroides et procede pour leur preparation |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| US5086190A (en) * | 1989-05-12 | 1992-02-04 | Allied-Signal Inc. | Method of fluorinating by using N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate |
| ES2091100T3 (es) * | 1993-02-05 | 1996-10-16 | Roussel Uclaf | Nuevo procedimiento de preparacion de esteroides 6alfa,9alfa-difluorados y nuevos productos intermedios obtenidos. |
| EP1207166A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Farmabios S.r.l. | Process for the preparation of 6.alpha.-fluoro,9,11.beta.-epoxy-steroids |
Non-Patent Citations (3)
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|---|
| PROCOPIOU P.A. ET AL: "An extremely powerful activation reaction of alcohols with anhydrides catalyzed by trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate", J. ORG. CHEM., vol. 63, no. 7, 1998, pages 2342 - 2347, XP002976824 * |
| TAYLOR S.D. ET AL: "Recent advances in electrophilic fluorination", TETRAHEDRON, vol. 55, no. 43, 1999, pages 12431 - 12477, XP004179337 * |
| THOMAS M.G. ET AL: "The synthesis of A- and B-ring fluorinated analogues of cholesterol", J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 1, vol. 21, 1999, pages 3191 - 3198, XP002976823 * |
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