ES2662500T3 - El uso de esteroides de pregnano y androstano para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central - Google Patents

El uso de esteroides de pregnano y androstano para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central Download PDF

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Abstract

Un compuesto que es 3β-fluor, 5α-pregnan-20-ona; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
UC2007
imagen5 3α-etinil, 5β-pregnan-3β,20(R)-diol
UC2009
imagen6 3β-etenil, 5α-pregnan-3α, 20(R)-diol
UC2012
imagen7 3β-fluor, 5β-pregnan-20-ona
UC2013
imagen8 3β-fluor, 5β-pregnan-20-(R)-ol
UC2014
imagen9 3β-fluor, 5β-pregnan-20-(S)-ol
UC2016
imagen10 3β-fluor, 5α-pregnan-20-ona
UC2017
imagen11 3α-fluor, 5α-pregnan-20-(R)-ol
UC2018
imagen12 3α-etinil, 5α-pregnan-3β,20(R)-diol
UC2019
3β-etinil, 3α-acetil, 5α-pregnan-20ona
UC2024
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen20-ona
UC2026
3β-etinil, 3α-hidroxil, 5α-pregnan20-ona oxima
UC2029
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen20-ona oxima
UC2030
3α-fluor, 5α-pregnan-20-ona oxima
UC2032
3-dimetil, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol
UC2034
3β-fluor, 5α-pregnan-20-ona oxima
En la tabla 4 se muestran ejemplos de estructuras de una serie de compuestos donde se aumenta la hidrosolubilidad con respecto al compuesto saturado en 5 (UC2024) y donde la hidrosolubilidad aumenta adicionando un grupo oxima con respecto a un grupo ceto o un grupo hidroxilo sencillo (UC2027, UC2029).
Tabla 4. Ejemplos de nuevos compuestos con hidrosolubilidad incrementada
UC2013
3β-fluor, 5β-pregnan-20-(R)-ol
UC2014
3β-fluor, 5β-pregnan-20-(S)-ol
UC2017
3α-fluor, 5α-pregnan-20-(R)-ol
UC2018
3α-etinil, 5α-pregnan-3β,20(R)-diol
UC2024
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen20-ona
UC2027
3α-etinil, 3β-hidroxil, androstan-17oxima
UC2029
3β-etinil, 3α-hidroxil, Δ4-pregnen20-oxima
UC2030
3α-fluor, 5α-pregnan-20-oxima
imagen13
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5
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65
Ejemplo de referencia 3: UC2019 - 3β-etinilo, 5α-pregnan-20-ona 3α-acetato
Se disolvieron 3β-etinilo, 3α-hidroxi, 5α-pregnan-20-ona (0,25 mmoles) y piridina (2 equiv.) En diclorometano seco, seguido por la adición gota a gota de anhídrido acético (4 equiv.) a at en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se dejó revolviendo a 40 °C durante tres días. La mezcla oscura fue desactivada mediante la adición de 50 ml de HCl al 10%, luego fue lavada con una solución acuosa de NaHCO3 al 10% (2 x 30 ml) hasta que pH = 7. La fase orgánica fue recogida, secada sobre MgSO4, y concentrada. El residuo amarillento fue purificado mediante cromatografía de columna flash en sílice (1:4 éter dietílico: diclorometano) para proporcionar el éster con un rendimiento de 87%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,60 (s, 1H); 2,51 (t, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 0,82 (s, 3H); 0,60 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 4: UC2024 - 3β-etinilo, 3α-hidroxilo, Δ-4-pregnen-20-ona
Se disolvió progesterona (1 mmol) en 25 ml de THF seco a ta bajo nitrógeno. Se adicionó gota a gota a at bromuro de etinilo-magnesio (1,1 equiv.) Mientras se revolvía y la solución se dejó revolviendo por una noche a ta. La solución amarillenta fue desactivada luego con NH4Cl(ac) saturado y la fase acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas recogidas fueron evaporadas a presión reducida, aceite amarillo resultante fue disuelto en diclorometano, lavado con salmuera y secados sobre MgSO4. La solución fue reducida al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna flash en sílice (1:4 éter dietílico : diclorometano), rendimientos típicos de 30 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 5,32 (s, 1H); 2,51 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 0,64 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 5: UC2026 - 3β-etinilo, 3α-hidroxilo, 5α-pregnan-20-ona oxima
3β-etinilo, 3α-hidroxilo, 5α-pregnan-20-ona
Se disolvió 3,20-5α-pregnandiona (1,580 g, 5,0 mmoles) en 50 ml de THF seco a ta bajo nitrógeno. Fue adicionado gota a gota bromuro de etinilmagnesio (1,1 equiv) a ta mientras se revolvía y la solución se dejó revolviendo por una noche a ta bajo flujo de nitrógeno. La solución amarillenta fue desactivada luego con NH4Cl(ac) saturado y la fase acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 30 ml). Las fases orgánicas recogidas fueron evaporadas a presión reducida, el aceite amarillo resultante fue disuelto en diclorometano, lavado con salmuera y secados sobre MgSO4. La solución fue reducida al vacío y el residuo purificado mediante cromatografía de columna flash en sílice (1:4 éter dietílico : diclorometano), rendimientos típicos 13%. Pueden eliminarse trazas eventuales de subproductos mediante recristalización adicional de éter dietílico.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,51 (t, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,14 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,81(s, 1H); 0,60 (s, 3H).
3α-etinilo, 3β-hidroxilo, 5α-pregnan-20-ona
Fue obtenida como un subproducto a partir de la reacción descrita y separada mediante cromatografía de columna flash en sílice. Rendimiento típico 72%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,52 (t, 1H); 2,47 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,80 (s, 3H), 0,60 (s,3H).
3β-etinilo, 3α-hidroxilo, 5α-pregnan-20-ona oxima
3β-etinilo, 3α-hidroxilo, 5α-pregnan-20-ona (10 mmoles) se disuelve en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a ta y en una atmósfera de aire, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disuelven 4 equivalentes de clorhidrato de NH2OH y 4 equiv. De acetato de sodio en 5 ml de H2O y luego se adicionan a la solución de esteroide. Se adicionan 20 ml de etanol y la mezcla se pone a reflujo durante la noche. Luego, se enfría la mezcla y se retira el disolvente a presión reducida. El residuo blanco se trata luego con 50 ml de H2O y 50 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrae con 3 x 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas recogidas se secan luego sobre MgSO4, se filtra y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo final se purifica mediante cromatografía de columna flash en sílice, diclorometano : éter dietílico 4:1, rendimientos típicos 95-100%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 2,43 (s, 1H); 2,22 (t, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 0,81 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 6: UC2029 - 3β-etinilo, 3α-hidroxilo, Δ4-pregnen-20-ona oxima
3β-etinilo, 3α-hidroxilo, Δ4-pregnen-20-ona (10 mmoles) se disuelve en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a ta y una atmósfera de aire, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disuelven 4 equivalentes de clorhidrato de
5
15
25
35
45
55
65
NH2OH y 4 equiv. De acetato de sodio en 5 ml de H2O y luego se adicionan a la solución esteroidea. Se adicionan 20 ml de etanol y la mezcla se pone a reflujo por una noche. La mezcla se enfría luego y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo blanco se trata luego con 50 ml de H2O y 50 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrae con 3 x 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas recogidas se secan luego sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo final se purifica mediante cromatografía de columna flash en sílice, diclorometano : éter dietílico 4:1, rendimientos típicos 85%.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 5,32 (s, 1H); 2,51 (s, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,06 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 0,65 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 7: UC2030 - 3α-fluor, 5α-pregnan-20-ona oxima
3α-fluor, 5α-pregnan-20-ona
Se disolvió 3α-OH 5α-pregnan-20-ona (3 mmoles) en 20 ml de diclorometano seco en una atmósfera de N2. Se adicionó lentamente, gota a gota, DAST (700 mg, 4.33 mmoles) a -78 °C y la solución amarillenta resultante fue dejada revolviéndose a temperatura ambiente por 1 h. La reacción fue seguida mediante CCF. La solución fue desactivada mediante adición cuidadosa de una solución (60 ml) de NaHCO3 al 5 %. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 20 ml), las fases orgánicas fueron recogidas y secadas sobre MgSO4 y el disolvente fue retirado a presión reducida, lo cual produjo un aceite amarillento que fue purificado mediante cromatografía de columna flash en sílice (pentano : acetato de etilo 9 : 1). Los productos son, en este orden: eliminación de H2O en las posiciones 2, 3 (rendimiento: 67 %); fluoración en 3-OH con inversión de configuración 30 %; fluoración en 3-OH con retención de configuración (3 % - trazas).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 4,87-4,75 (d, 1H); 2,53 (t, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,00 (m, 1H); 0,95 (m, 1H); 0.80 (m, 1H); 0,78 (s, 3H); 0,60 (s, 3H).
3α-fluor, 5α-pregnan-20-ona oxima
3α-fluor, 5α-pregnan-20-ona (10 mmoles) se disuelve en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a ta y atmósfera de aire, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disuelven 4 equivalentes de clorhidrato de NH2OH y 4 equiv. de acetato de sodio en 5 ml de H2O y luego se adicionan a la solución de esteroide. Se adicionan 20 ml de etanol y la mezcla se pone a reflujo por una noche. Luego se enfría la mezcla y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo blanco se trata luego con 50 ml de H2O y 50 ml de diclorometano, la fase acuosa se extrae con 3 x 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas recogidas se secan luego sobre MgSO4, se filtran y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo final se purifica mediante cromatografía de columna flash en sílice (diclorometano : éter dietílico 4:1). Rendimiento cuantitativo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 4.90-4.78 (d, 1H); 2.26 (t, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.90 (s, 3H); 0.98 (m, 1H); 0.82 (s, 3H);
0.65 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 8: UC2034 - 3β-fluor, 5α-pregnan-20-ona oxima
Fue obtenida usando el mismo protocolo sintético que en el ejemplo 7 para UC2030 a partir del isómero correspondiente de 3β-fluor, 5α-pregnan-20-ona.
Ejemplo de referencia 9: UC2032 - 3-dimetilo, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol
3-dimetilo, Δ5-pregnen-3,20-diona
Se disuelven 525 mg de progesterona en 10 ml de tolueno seco a ta. Se adicionan gota a gota 3,4 ml (2 equiv.) de una solución de 1,0 M de t-butilato de sodio en tolueno seco a la solución de progesterona, mientras se revuelve y en una atmósfera de N2. La solución amarillenta es dejada revolviéndose durante 20 minutos. 2 equivalentes de MeI se adicionan luego gota a gota a la mezcla, la cual se revuelve por una noche a ta bajo N2.
La mezcla es desactivada con 10 ml de agua y 10 ml de diclorometano, la fase acuosa es extraída con 2 x 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas son recogidas, secadas sobre MgSO4, el solvente fue retirado al vacío, lo cual produce un residuo amarillento que se purifica mediante cromatografía de columna flash en sílice (1:4 éter dietílico : diclorometano). Una purificación adicional de la fracción deseada se efectúa mediante cromatografía de columna flash en sílice (1:9 acetato de etilo : pentano). Rendimiento: 25 %.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3-d6): δ 5,56 (m, 1H); 2,4 (m, 3H); 2,13 (s, 3H); 1,23 (s, 6H); 0,86 (s, 3H); 0,64 (s, 3H).
3-dimetilo, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol
imagen15
imagen16
3β-fluor, 5β-pregnan-20-(S)-ol,
3β-fluor, 5α-pregnan-20-ona,
5 3α-fluor, 5α-pregnan-20-(R)-ol, 3α-etinilo, 5α-pregnan-3β,20(R)-diol, 3β-etinilo, 3α-acetilo, 5α-pregnan-20-ona,
10
3β-etinilo, 3α-hidroxilo, 5α-pregnan-20-ona oxima, 3α-fluor, 5α-pregnan-20-ona oxima, y
15 3β-fluor, 5α-pregnan-20-ona oxima.
5. Un compuesto tal como se representa por la formula I
imagen17
20 que tiene una insaturación entre C4-C5 o C5-C6 o en otra posición en la molécula, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual:
R1 es un etinilo, etenilo, etilo, u otro grupo alquilo saturado o insaturado; hidroxilo, en su forma libre o combinado con 25 residuos de ácido carboxílico, azúcares, grupos alquilo para formar ésteres o éter o compuestos glicosilados; flúor u otros halógenos; un protón;
R2 es un etinilo, etenilo, etilo, u otro grupo alquilo saturado o insaturado; hidroxilo, en su forma libre o combinado con residuos de ácido carboxílico, azúcares, grupos alquilo para formar ésteres o éter o compuestos glicosilados; flúor u 30 otros halógenos; un protón;
R3 está ausente o es 5α- o 5β-H cuando la insaturación se sitúa en otras posiciones de la molécula;
R4 es un nitro, hidroxilo, libre o enlazado con un éster, éter, azúcar y R5 es un protón; o 35 donde R4, R5 es O o N como oxima =NOH, o un homo- o heterociclo;
R6 es un metilo, un grupo alquilo o -CH2OR donde R es H, un residuo de ácido carboxílico, un grupo alquilo o un azúcar; 40 -CH2X donde X es flúor u otro halógeno;
R7, = un OH, CH3 o H en la posición siete; y
45 R8, R9 son dos grupos Me-, o Me- y H, respectivamente, o dos -H, o si dicha insaturación se encuentra entre C4-C5, entonces uno de R8, R9 es Me- o H y el otro se encuentra ausente.
6. Un compuesto según el punto 5, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el
cual R7 = un OH o CH3 en la posición siete; y R8, R9 son dos grupos Me-, o Me- y H, respectivamente, o dos -H. 50
7. Un compuesto según el punto 5, que tiene una insaturación entre C4-C5 o C5-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual:
R1 es un grupo etinilo o hidroxilo; 55 R2 es un grupo etinilo o hidroxilo;
R3 se encuentra ausente;
5
15
25
35
45
55
R4 es hidroxilo; R5 es un protón; o R4 y R5 son juntos =O o N como oxima =NOH; R6 es un grupo metilo; R7 es H; R8 es metilo o H; y R9 es metilo, H, o, si dicha insaturación se encuentra entre C4-C5, está ausente.
8.
Un compuesto según el punto 7, seleccionado entre 3β-etinilo, 3α-hidroxilo, Δ4-pregnen-20-ona, 3β-etinilo, 3α-hidroxilo, Δ4-pregnen-20-ona oxima, y 3-dimetilo, Δ5-pregnen-3β,20(R)-diol.
9.
Un compuesto de fórmula II,
imagen18
o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual: R1 es un etinilo, etenilo, etilo, u otro grupo alquilo saturado o insaturado; hidroxilo, en su forma libre o combinado con
residuos de ácido carboxílico, azúcares, grupos alquilo para formar ésteres o éter o compuestos glicosilados; flúor u otros halógenos; un protón; R2 es un etinilo, etenilo, etilo, u otro grupo alquilo saturado o insaturado; hidroxilo, en su forma libre o combinado con
residuos de ácido carboxílico, azúcares, grupos alquilo para formar ésteres o éter o compuestos glicosilados; flúor u otros halógenos; un protón;
R3 es 5α- o 5β-H; R4 es un nitro, hidroxilo, libre o enlazado con un éster, éter, azúcar y R5 es un protón; o donde R4, R5 son O o N como oxima =NOH, o un homo- o heterociclo;
R6 es OH, CH2 o H en la posición siete; y R7, R8 son dos grupos Me-, o Me- y H, respectivamente, o dos -H.
10.
Un compuesto según el punto 9, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual R6 = un OH o CH3 en la posición siete.
11.
Un compuesto según el punto 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: R1 es un grupo etinilo o hidroxilo; R2 es un grupo etinilo o hidroxilo; R3 es 5α- o 5β-H; R4 y R5 juntos son O o N como oxima =NOH; R6 es H; y R7 = R8 = H.
imagen19

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  1. imagen1
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