ES2282225T3 - Proceso para la prepacion de (e,z) 3-(2-aminoetoxiimino)-androstane-6,17-diona y sus analogos. - Google Patents

Proceso para la prepacion de (e,z) 3-(2-aminoetoxiimino)-androstane-6,17-diona y sus analogos. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos con fórmula general (I) (Ver fórmula) En la que: n=1-3; R 1 y R 2 , que pueden ser el mismo grupo o uno diferente, son hidrógenos o C1-C3-alquilo o bien juntos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 términos, que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo formado por oxígeno, sulfuro o nitrógeno, de acuerdo con el diagrama de reacción siguiente: (Ver fórmula) que comprende las etapas de: a) introducción de un grupo hidroxilo en la posición 6 para el esqueleto esteroide y al mismo tiempo reducción de la función cetona en la posición 17, obteniendo el derivado 9 de la dehídroepiandroesterona; b) oxidación simultánea de los tres grupos hidroxilo presentes en el derivado 9, obteniendo el derivado 10; c) oximación selectiva del grupo cetona en posición 3 del derivado 10 obteniendo el PST 2744, preferiblemente en una forma salificada, con fórmula general (II) (Ver fórmula) en la cuál n=1-3; R1 y R2 son tal como se han definido antes.

Description

Proceso para la preparación de (E, Z) 3-(2-aminoetoxiimino)-androstano-6,17-diona y sus análogos.
El aspecto principal de la invención que aquí se describe es un proceso mejorado para la preparación de compuestos con fórmula general (I) y en particular del compuesto (E,Z) 3-(2-aminoetoxiimino)-androstano-6,17-diona (al que se hace referencia como PST 2744) y a sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico,
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en las cuales
n=1-3; R^{1} y R^{2}, que pueden ser el mismo grupo o uno diferente, son hidrógenos o C_{1}-C_{3}-alquilo o bien juntos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 términos, que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo formado por oxígeno, sulfuro o nitrógeno.
El compuesto de fórmula (I) en el cual n=1 y R^{1}=R^{2}=H es el PST 2744; es un compuesto conocido, dotado de una actividad inotrópica positiva a nivel del sistema cardiovascular, y es por tanto un agente útil en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
La Solicitud de Patente Europea EP 0825197 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutische Riunite) revela el compuesto PST 2744 y sus análogos incluidos en la fórmula (I) anterior y además describe un proceso para su preparación; el PST 2744 se ha descrito en el ejemplo de la preparación nr. 7.
El proceso para la preparación del PST 2744 conforme al método descrito en EP 0825197 se indica en el siguiente diagrama de la reacción
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Diagrama 1
2
Donde: TBS = t-butildimetilsilano; Ac=acetilo.
El diagrama 1 muestra que el proceso para la preparación del PST 2744, que se lleva a cabo usando la dehidroepiandroesterona como producto de partida, implica hasta 9 etapas con la formación de 8 compuestos intermedios. Este proceso engloba un número grande de etapas debido a que se utilizan reacciones de protección/desprotección para los grupos funcionales potencialmente reactivos presentes en la molécula.
Dicha protección es una práctica bien conocida (ver, por ejemplo: Greene, T.W. y Wuts P.G.M., Protective Group en Organic Synthesis, erd ed., Wiley, New York, US, 1999) y a veces es inevitable en el campo de la química orgánica, pero con el inconveniente de que la introducción y posterior retirada de cada grupo protector significa el alargamiento del proceso de síntesis en dos etapas, con incrementos claros en términos tanto de tiempo como de costes de ejecución.
El proceso de preparación del PST 2744 descrito en EP 0825197 se lleva a cabo realizando purificaciones cromatográficas de los productos intermedios.
Se ha descubierto un proceso mejorado y este es el tema principal de la invención que aquí se describe. Se trata de un proceso para la preparación de compuestos con una fórmula general (I), en particular, el PST 2744, que evita el uso de grupos protectores en las diversas etapas de síntesis, con una reducción sustancial del número de etapas y de purificaciones, y con una reducción sustancial de los costes de producción.
El proceso conforme a la invención aquí descrito se muestra en el siguiente diagrama de reacción mediante un ejemplo en lo que se refiere al PST 2744
Diagrama 2
3
Este proceso comprende las etapas de:
a)
introducir un grupo hidroxilo en la posición 6\alpha para el esqueleto esteroide y al mismo tiempo reducir la función cetona en la posición 17, obteniendo el derivado 9 de la dehidroepiandroesterona;
b)
oxidando simultáneamente los tres grupos hidroxilo presentes en el derivado 9, obteniendo el derivado 10;
c)
oxidando selectivamente el grupo cetona en posición 3 del derivado 10 obteniendo el PST 2744, preferiblemente en una forma salificada.
Está perfectamente claro que el proceso conforme a la invención aquí descrito se aplica a todos los compuestos de fórmula (I), que difieren uno de otro en la cadena de aminoalquilos enlazada al grupo oxima en la posición 3. Dado que la adición de la cadena aminoalcoxi amina al grupo cetona 3, para dar el correspondiente derivado oxímico es análoga a la reacción descrita en EP 0825197, el proceso conforme a la invención, tal como se muestra en el ejemplo para el PS 2744 y respecto a las transformaciones en el núcleo esteroide, se puede aplicar por analogía a todos los compuestos de fórmula (I), tal como se ha descrito antes. Cualquier cambio mínimo efectuado a las reacciones que se muestran como ejemplo (disolventes, cocientes molares, controles de reacción) es básicamente obvio e inmediato para el técnico con experiencia media en el sector, en base a su propio conocimiento global.
La ventaja del proceso conforme a la invención que se indica en el Diagrama 2 puede percibirse inmediatamente al compararlo con el proceso descrito en EP 0825197 y se indica en el Diagrama 1.
Además, el proceso conforme a la invención descrito aquí tiene lugar con una selectividad óptima de la oximación del grupo cetona en la posición 3, para dar el compuesto deseado, a pesar de la presencia de otros dos grupos cetona en las posiciones 6 y 17.
Tal como se ha dicho, el proceso conforme a la invención aquí descrito se caracteriza por la falta de uso de los grupos protectores. De hecho, el diagrama 2 muestra que a partir del compuesto de partida, la dehidroepiandroesterona, se obtiene el producto intermedio 10 en dos etapas, saltándose por completo los productos intermedios 1-7 indicados en el diagrama 1, en los cuales los grupos protectores se introducen en las etapas A y D para dar los productos intermedios 1 y 4, y luego son eliminados en las etapas E y G para dar los productos intermedios 5 y 7.
Las condiciones de reacción empleadas en el proceso que es el tema importante de la invención aquí descrita, con respecto al diagrama 2, son:
Etapa A
Reacción del doble enlace presente en la posición 5 y reducción de la cetona en la posición 17 de la dehidroepiandroesterona. Para esta reacción utilizamos borano (tanto como el monómero como el dímero de diborano), 9-BBN, disiamilborano o texilborano, ambos en la forma libre y como complejos con otras sustancias como, por ejemplo, tetrahidrofurano, sulfuro de dimetilo o bien bases como, por ejemplo, amoníaco, dimetilamina, trietilamina y piridina. En particular, el borano se puede añadir a la mezcla de reacción en forma de un complejo con tetrahidrofurano o sulfuro de dimetilo, o bien puede generarse in situ por reacción entre el borohidruro de sodio y el ácido acético o entre el borohidruro de sodio y un ácido de Lewis, como por ejemplo, el eterato de trifluoruro de boro; o finalmente, se puede generar del modo anteriormente descrito, en un entorno externo a la mezcla de reacción y se puede introducir en dicha mezcla. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre -10°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, durante un periodo de tiempo que varía entre una y cinco horas.
La oxidación posterior de los alquilboranos obtenidos se puede lograr, por ejemplo, con H_{2}O_{2}/NaO con el perborato de sodio o bien otros perboratos alcalinos añadidos en solución acuosa a la mezcla de reacción. La reacción se realiza a una temperatura entre -10°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, durante un periodo de tiempo que va de 10 a 24 horas. El producto final se purifica por cristalización mediante disolventes como el acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, agua o mezclas de los mismos.
Etapa B
Oxidación de las tres funciones hidroxilo presentes en el compuesto 9. Esta oxidación se lleva a cabo con oxidantes como el óxido de cromo en presencia de ácido sulfúrico y agua (reactivo de Jones) en acetona, a una temperatura entre -10°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción; con el perrutenato de tetrapropilamonio como oxidante en cantidades catalíticas y el N-óxido N-metilmorfolina como oxidante estequiométrico, en cloruro de etileno o acetonitrilo o mezclas de estos disolventes, opcionalmente en presencia de tamices moleculares, a una temperatura que oscila entre -10°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción; el tetróxido de rutenio como el oxidante en cantidades catalíticas, generado in situ a partir de un oxidante estequiométrico, que puede ser el bromato de sodio, hipoclorito de sodio o bien un periodato alcalino, como el periodato de sodio, a partir del dióxido hidrato de rutenio o del cloruro de rutenio, en disolventes como la acetona, el acetonitrilo/tetracloruro de carbono/agua en proporciones variables, a una temperatura que oscile entre -10°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.
Esta reacción de oxidación descrita en la etapa B se lleva a cabo durante un periodo de tiempo que oscila entre 0,5 y 24 horas, es decir, dependiendo del tipo de oxidante utilizado.
Etapa C
Reacción entre la tricetona 10 y la 2-aminoetoxiamina. La reacción se lleva a cabo añadiendo la base en forma salificada o bien como una base libre disuelta en una mezcla de disolventes como el dioxano, tetrahidrofurano, agua o mezclas homogéneas a la mezcla de reacción que contiene la tricetona en el mismo disolvente que para la base, opcionalmente en presencia de soluciones tampón; el pH de la solución puede oscilar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10 dependiendo de si se utilizan o no soluciones tampón; la temperatura de reacción oscila entre -10°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción y el periodo de tiempo entre 0,5 y 12 horas.
El producto de reacción se aísla para el tratamiento con disolventes como el tetrahidrofurano, alcohol etílico, alcohol isopropílico, acetato de etilo o mezclas de los mismos. El producto de reacción se puede aislar como una base libre o, preferiblemente, como una sal con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico o sulfúrico o con ácidos orgánicos como el ácido oxálico, ácido fumárico o bien otros ácidos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La 2-aminoetoxiamina es un producto conocido (Bruno, I. y cols. Helv. Chim. Acta. 1962, 45, 358).
Al modificar la hidroxilamina utilizada, en la última etapa, se obtienen los compuestos de fórmula general (I) descritos en la solicitud de patente anteriormente descrita.
En este caso, la hidroxilamina utilizada tiene la fórmula general (II):
4
En la cual: n=1-3; R1 y R2 tienen el mismo significado descrito anteriormente.
Las hidroxilaminas con fórmula general (II) se pueden utilizar como bases libres o en formas salificadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico o sulfúrico.
Las hidroxilaminas con fórmula general (II) son productos conocidos, que se encuentran disponibles en el comercio o que se pueden preparar a partir de productos disponibles en el comercio utilizando métodos estándar.
Las ventajas en términos de costes y tiempo que se pueden conseguir con el proceso que es el aspecto importante de la invención son por lo tanto obvias.
El proceso que es el tema importante de la invención aquí descrita se ilustra a continuación mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Etapa A
A una solución de dehidroepiandroesterona (30,0 g) en 450 ml de THF que se mantienen bajo una atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de -10°C se añadía el complejo BH_{3}.THF 1M en THF (260 ml). Al completar la adición, se dejaba que la temperatura ascendiera de nuevo hasta temperatura ambiente; al cabo de 3 h se añadían 500 ml de H_{2}O y luego NaBO_{3}. 4 H_{2}O (31,4 g).
La reacción se agitaba durante una noche.
El precipitado formado se filtraba, lavaba con THF y se eliminaba. Las fases acuosas y orgánicas se separaban, se añadía NaCl a la fase acuosa y ésta se volvía a extraer con THF (3 x 200 ml). Las fases orgánicas mezcladas se volvían anhidras con NaCl y Na_{2}SO_{4} y se evaporaban bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se cristalizaba mediante AcOEt/MeOH y luego se filtraba y lavaba con AcOEt. Aproximadamente se obtenían 21 g de androstane 3\beta, 6\alpha, 17\beta-triol 9 (producto conocido: Nicholson, S.H., Turner, A. B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 1357).
Los resultados analíticos están de acuerdo con los que se indican en la literatura.
Ejemplo 2
Etapa B
A una solución de androstane-3\beta, 6\alpha, 17\beta-triol 9 (18,6 g) en 335 ml de acetona se añadía un exceso de reactivo de Jones (74 ml), manteniendo la temperatura por debajo de los 40°C agitando continuamente.
Cinco minutos después de la adición, el oxidante en exceso se eliminaba con 10 ml de i-PrOH; pasados unos minutos la suspensión se filtraba, las sales se lavaban con acetona y los lavados se añadían al filtrado principal. Luego la solución se evaporaba y el residuo seco y sólido se trataba con H_{2}O y se extraía con AcOEt (300 ml y 3 x 100 ml). Las fases orgánicas mezcladas se lavaban con H_{2}O (100 ml), una solución de NaHCO_{3} (100 ml), H_{2}O (100 ml), se volvían anhidras con Na_{2}SO_{4} y se concentraban al vacio. Se obtenían 13,6 g de androstane-3,6,17-triona 10 (producto conocido: Amendolla C. y cols. J. Chem. Soc., 1954, 1226).
Los resultados analíticos están de acuerdo con los que se indican en la literatura.
Ejemplo 3
Etapa C
A una solución de androstane-3,6,17-triona 10 (10,0 g) en 200 ml de THF se añadían gota a gota mediante un goteo rápido una solución de dihidrocloruro 2-aminoetoxiamina en H_{2}O (3,92 g en 50 ml). Se dejaba que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se lavaba añadiendo NaCl y se mantenía bajo agitación durante aproximadamente 10 minutos; las fases se separaban y la fase acuosa se volvía a extraer con THF (2 x 100 ml). Con Na_{2}SO_{4} se volvía la mezcla anhidra y el disolvente se evaporaba, y se obtenía un residuo aceitoso que se trataba con CH_{2}Cl_{2} (200 ml, aproximadamente) y se lavaba con una solución saturada de NaCl (3 x 30 ml). La mezcla de reacción se volvía anhidra de nuevo con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporaba, obteniendo un producto crudo (13,8 g aproximadamente), que se cristalizaba mediante AcORt (55 ml) para dar 7,0 g del producto deseado, (E,Z)3-(2-aminoetoxiimino)-androstane-6,17-diona (PST 2744) como un hidrocloruro, con una temperatura de fusión de 208-210°C.

Claims (3)

1. Procedimiento para la preparación de compuestos con fórmula general (I)
5
En la que:
n=1-3; R^{1} y R^{2}, que pueden ser el mismo grupo o uno diferente, son hidrógenos o C_{1}-C_{3}-alquilo o bien juntos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 términos, que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado del grupo formado por oxígeno, sulfuro o nitrógeno, de acuerdo con el diagrama de reacción siguiente:
6
que comprende las etapas de:
a)
introducción de un grupo hidroxilo en la posición 6\alpha para el esqueleto esteroide y al mismo tiempo reducción de la función cetona en la posición 17, obteniendo el derivado 9 de la dehídroepiandroesterona;
b)
oxidación simultánea de los tres grupos hidroxilo presentes en el derivado 9, obteniendo el derivado 10;
c)
oximación selectiva del grupo cetona en posición 3 del derivado 10 obteniendo el PST 2744, preferiblemente en una forma salificada, con fórmula general (II)
7
en la cuál n=1-3; R1 y R2 son tal como se han definido antes.
2. Proceso conforme a la reivindicación 1, en el cual la etapa de oximación © se realiza usando la 2-aminoetoxi-amina, opcionalmente en forma salificada, para dar la (E,Z)-3-(2-aminoetoxiimino)-androstane-6,17-diona.
3. Proceso conforme a la reivindicación 1 ó 2, en el que el producto se obtiene en forma salificada.
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