EA032402B1 - Способ получения диосмина - Google Patents

Способ получения диосмина Download PDF

Info

Publication number
EA032402B1
EA032402B1 EA201791280A EA201791280A EA032402B1 EA 032402 B1 EA032402 B1 EA 032402B1 EA 201791280 A EA201791280 A EA 201791280A EA 201791280 A EA201791280 A EA 201791280A EA 032402 B1 EA032402 B1 EA 032402B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sodium
potassium
halogen
hydroxide
diosmin
Prior art date
Application number
EA201791280A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791280A1 (ru
Inventor
Франциско Хавьер Лопес Кремадес
Original Assignee
Интерким, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интерким, С.А. filed Critical Интерким, С.А.
Publication of EA201791280A1 publication Critical patent/EA201791280A1/ru
Publication of EA032402B1 publication Critical patent/EA032402B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06Benzopyran radicals
    • C07H17/065Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07Benzo[b]pyran-4-ones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина. Способ включает окисление ацилированного гесперидина йодом или бромом в среде C-C-карбоновой кислоты и последующую обработку неорганическим основанием с частичной нейтрализацией кислой среды. Способ позволяет получить диосмин с низким содержанием йода или брома, исключая использование органических растворителей.

Description

Изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина. Способ включает окисление ацилированного гесперидина йодом или бромом в среде С24-карбоновой кислоты и последующую обработку неорганическим основанием с частичной нейтрализацией кислой среды. Способ позволяет получить диосмин с низким содержанием йода или брома, исключая использование органических растворителей.
032402 В1
032402 Β1
Область техники
Изобретение относится к способу получения диосмина, который представляет собой фармакологически активный флавоноид.
Уровень техники
Диосмин представляет собой международное непатентованное название, присвоенное продукту 7[[6-О-(6-деокси-а-Т-маннопиранозил)-в-О-глюкопиранозил]окси-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-ону (СА8 520-27-4), который имеет следующую химическую структуру:
Диосмин представляет собой встречающийся в природе флавоноидный гликозид, который может быть получен из разнообразных растительных источников.
Диосмин используют в терапии вследствие его фармакологической активности в качестве флеботонического и защищающего сосуды средства, и, таким образом, он показан, например, для лечения хронической венозной недостаточности.
В промышленности диосмин обычно получают, начиная с флавоноида гесперидина, который является общедоступным путем экстракции из плодов цитрусовых.
В структурном отношении единственное отличие диосмина от гесперидина представляет собой двойная связь между атомами углерода 2 и 3 в центральном кольце бензопиран-4-она, и, таким образом, гесперидин имеет следующую химическую структуру:
Таким образом, для получения диосмина из гесперидина эта простая связь должна быть окислена до двойной связи.
В документах предшествующего уровня техники описан ряд способов превращения гесперидина в диосмин, которые являются подходящими для осуществления в промышленности. Основу большинства из указанных способов составляет использование галогенов, а именно йода или брома, для осуществления стадии окисления; как правило, для получения двойной связи используют механизм галогенирования/дегидрогалогенирования.
Иногда гидроксильные группы гесперидина должны быть защищены до осуществления стадии галогенирования/дегидрогалогенирования.
Одна из основных проблем, которая встречается в таких способах, заключается в том, что требуется уделять особое внимание удалению йодированных или бромированных промежуточных или побочных продуктов, образующихся в течение процесса, таким образом, чтобы получать диосмин с приемлемым уровнем чистоты согласно требованиям, например, в европейской фармакопее, где максимальное допустимое содержание йода составляет 1000 частей на миллион (0,1%).
В способах, описанных до настоящего времени, для удаления йода или брома всегда требуется основная среда, посредством обработки водно-спиртовыми щелочными растворами или, в качестве альтернативы, органическими основаниями, такими как морфолин или пиридин.
Таким образом, например, в патентной заявке ФРГ № ΌΕ 2602314-А1 описан способ получения диосмина, в котором гесперидин сначала ацетилируют, используя уксусный ангидрид, чтобы защитить гидроксильные группы. Полученный ацетилированный гесперидин выделяют и затем окисляют посредством обработки бромом в растворителе, таком как этилацетат, этиленхлорид или уксусная кислота. Конечные стадии дегидробромирования и деацетилирования осуществляются в водно-спиртовом щелочном растворе, а именно посредством обработки смесью метанола и водного раствора гидроксида натрия. Полученный таким способом неочищенный диосмин перекристаллизовывают, например, растворяя его в растворе гидроксида натрия в смеси воды/метанола/пиридина, а затем подкисляя уксусной кислотой с осаждением диосмина.
В патентной заявке Испании № Ε8 440427 описан способ, в котором гесперидин также сначала ацетилируют уксусным ангидридом, используя пиридин в качестве катализатора, а затем бромируя его Νбромсукцинимидом в уксусной кислоте и в присутствии бензоилпероксида. Конечные стадии дегидробромирования и деацетилирования также осуществляют посредством обработки водно-спиртовым щелочным раствором, используя смесь этанола и водного раствора гидроксида натрия.
В качестве альтернативы, в патенте Италии № ΙΤ 1150612-В предложено использование катализатора межфазного переноса для достижения полного дегидробромирования и деацетилирования с исполь
- 1 032402 зованием более мягких условий. Таким образом, согласно указанному способу, ацетилированный гесперидии сначала бромируют бромом в 1,2-дихлорэтане, а затем стадию дегидробромирования и деацетилирования осуществляют в двухфазной системе бензол/вода или толуол/вода, используя сульфат нтетрабутиламмония в качестве катализатора межфазного переноса.
Другие способы, описанные в документах предшествующего уровня техники, относятся к получению диосмина посредством галогенирования/дегидрогалогенирования незащищенного гесперидина в ходе осуществления реакции в слабоосновном органическом растворителе, предпочтительно в пиридине, как описано в патенте ФРГ № ΌΕ 2740950-А1.
Аналогичным образом, в патентной заявке Бельгии № ΒΕ 904614-А1 описано, что, в качестве альтернативы использованию пиридина в качестве растворителя, гесперидин можно йодировать, используя инертный органический растворитель, такой как диметилформамид или диметилсульфоксид, но содержащий определенное количество основания, позволяющего удалять йод.
В международной патентной заявке № АО 00/11009-А2 описан способ получения диосмина с низким содержанием йода посредством реакции гесперидина с йодом в пиридине, содержащем в каталитических количествах минеральное основание, например, гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат кальция. Содержание остаточного йода можно все же снижать посредством обработки конечного продукта морфолином.
Таким образом, несмотря на различные альтернативы, предложенные до настоящего времени в технике, все же является проблематичным получение диосмина, в частности, его получение с низким содержанием йода и/или брома с использованием экономичного способа, осуществимого в промышленном масштабе.
В частности, так или иначе, во всех предлагаемых способах требуется значительное использование различных органических растворителей, и, таким образом, полученный диосмин неизбежно содержит остаточные органические растворители, которые не являются желательным для его использования в качестве лекарственного средства. Кроме того, промышленное использование органических растворителей всегда является проблематичным, поскольку они производят значительное воздействие на окружающую среду, а также потенциальный риск профессиональных заболеваний работников, не считая увеличение производственных расходов.
Таким образом, была бы желательной разработка альтернативного способа получения диосмина высокой чистоты, в частности, с низким содержанием йода и/или брома, с исключением использования органических растворителей.
Объект изобретения
Объектом настоящего изобретения является способ получения диосмина. Второй аспект настоящего изобретения относится к диосмину, получаемому таким способом.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С24-карбоновой кислоты;
b) обработка смеси, полученной на стадии а), галогеном, выбранным из йода и брома, в водной среде;
c) обработка смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5;
4) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, в частности, водным раствором неорганического основания;
в котором органический растворитель не добавляют в течение всего процесса.
Авторы настоящего изобретения разработали новый способ, который неожиданно позволяет получить диосмин повышенной чистоты, а именно, с низким содержанием йода и брома без необходимости использования органических растворителей в ходе процесса.
Способ согласно настоящему изобретению относится к получению диосмина из гесперидина. Гесперидин представляет собой обычное наименование продукта (2§)-7-[[6-О-(6-деокси-α-^-маинопираиозил)-в-О-глюкопиранозил]окси-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-она (САБ 520-26-3). Гесперидин представляет собой продукт природного происхождения, полученный из плодов цитрусовых, и является коммерчески доступным из нескольких источников.
Способ включает начальное получение ацилированного производное гесперидина, который затем окисляют посредством механизма галогенирования/дегидрогалогенирования, получая ацилированный диосмин, который, в конечном счете, деацилируют, получая диосмин. Способ схематически представлен на следующем чертеже, хотя проиллюстрированные промежуточные продукты предпочтительно не выделяются в ходе процесса:
- 2 032402
На стадии а) способа гесперидин защищают, т. е. его гидроксильные группы (ОН) превращают в ацильные группы (О-СО-С1_3-алкил). Для этой цели гесперидин реагирует с ангидридом С24карбоновой кислоты (далее также называется ангидрид С24-карбоновой кислоты), образуя ацилированный гесперидин, и соответствующая С24-карбоновая кислота высвобождается в реакционную среду.
Ангидрид С24-карбоновой кислоты представляет собой реагент, используемый для ацилирования гесперидин, и он действует также в качестве единственного растворителя на указанной стадии. Предпочтительно его используют в стехиометрическом количестве, т. е. молярное соотношение ангидрида и гесперидина составляет приблизительно 8, таким образом, что восемь молекул ангидрида С24-карбоновой кислоты требуются для ацилирования восьми гидроксильных групп, присутствующих в каждой молекуле гесперидина, и на указанной стадии расходуют практически весь используемый ангидрид С2-С4карбоновой кислоты, получая ацилированный гесперидин и С24-карбоновую кислоту. Если, в конечном счете, остается небольшое количество непрореагировавшего ангидрида С24-карбоновой кислоты, он гидролизуется до С2-С4-карбоновой кислоте в водной среде на последующих стадиях.
Для реакции ацилирования на стадии а) предпочтительно используют катализатор. Катализатор предпочтительно выбирают из ацетата натрия и ацетата калия. В качестве катализатор предпочтительнее используют ацетат калия.
Катализатор предпочтительно используют в молярном соотношении, составляющем от 0,1 до 1 по отношению к гесперидину.
Ангидрид С24-карбоновой кислоты выбирают из уксусного ангидрида, пропионового ангидрида, масляного ангидрида и их смесей. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения используют уксусный ангидрид. Согласно указанному предпочтительному варианту реализации, получают ацетилированный гесперидин, и уксусная кислота высвобождается в реакционную среду.
Реакцию осуществляют при температуре, предпочтительно составляющей от 90 до 150°С и предпочтительнее составляющей от 110 до 140°С.
Осуществление реакции происходит при перемешивании в течение времени, предпочтительно составляющего от 0,25 ч до 6 ч и предпочтительнее составляющего от 0,5 ч до 3 ч.
Затем реакционную смесь предпочтительно охлаждают до температуры ниже 90°С, предпочтительно составляющей от 30 до 90°С.
На стадии Ь) процесса реакционная смесь, полученная на стадии а), без выделения ацилированного гесперидина, непосредственно обрабатывают галогеном, выбранным из йода и брома. Галогеновый реагент предпочтительно используют в водной среде, в частности, в воде в качестве растворителя.
На указанной стадии ацилированный гесперидин окисляют до ацилированного диосмина посредст
- 3 032402 вом механизма галогенирования и дегидрогалогенирования. Таким образом, посредством реакции с молекулярным галогеном (Х2), таким как молекулярный йод (Ι2) или молекулярный бром (Вг2), атом галогена сначала присоединяется в положении 3 ацилгесперидина, и после этого двойная связь образуется посредством высвобождения галогеноводорода (йодоводород ΗΙ или бромовород НВг), и, таким образом получается ацилированный диосмин.
Согласно одному варианту реализации, галоген, используемый на стадии Ь), можно добавлять в форме молекулярного галогена (Х2). Предпочтительно галоген используют в стехиометрическом количестве.
Согласно еще одному варианту реализации, может быть использован предшественник галогена, а именно галогенид щелочного металла или галогенид щелочноземельного металла, который окисляется в реакционной среде окислителем, таким образом, что молекулярный галоген (Х2) образуется на месте применения. Предшественник галогена можно добавлять в стехиометрическом количестве, и окислитель используют в стехиометрическом количестве. Молекулярный галоген затем образуется на месте применения в стехиометрическом количестве.
Согласно еще одному варианту реализации молекулярный галоген используют в каталитическом количестве, и окислитель используют в стехиометрическом количестве. Согласно указанному варианту реализации высвобождающийся галогеноводород (посредством дегидрогалогенирования ацилированного 3-галогеногесперидина) снова окисляется до молекулярного галогена и повторно используется в реакции.
Согласно еще одному варианту реализации, галогенид используют в каталитическом количестве, и окислитель используют в стехиометрическом количестве. Согласно указанному варианту реализации каталитическое количество молекулярного галогена получают на месте применения, и высвобождающийся галогеноводород (посредством дегидрогалогенирования ацилированного 3-галогеногесперидина) снова окисляется до молекулярного галогена и повторно используется в реакции.
Выражение каталитическое количество при использовании в настоящем документе означает от 0,01 до 0,2 моль на 1 моль ацилированного гесперидина.
Выражение стехиометрическое количество при использовании в настоящем документе означает от 0,8 до 1,2 моль и предпочтительно от 0,9 до 1,1 моль на 1 моль ацилированного гесперидина.
Когда используется предшественник галогена, его предпочтительно выбирают из группы, состоящей из йодида натрия (ΝαΙ). йодида калия (ΚΙ), йодида кальция (Са12), йодида магния (Мд12), бромида натрия (ΝοΒγ). бромида калия (КВг), бромида кальция (СаВг2), бромида магния (МдВт2) и их смесей; предпочтительнее выбирают йодид натрия, йодид калия, бромид натрия и бромид калия. Использование предшественника галогена имеет преимущество, заключающееся в том, что галогеноводород, который высвобождается при образовании двойной связи, может повторно окисляться окислителем до молекулярного галогена, который может повторно использоваться в реакции.
В варианте реализации настоящего изобретения галоген, используемый на стадии Ь), представляет собой йод (Ι2). В более предпочтительном варианте реализации используется предшественник галогена, выбранный из йодида натрия, йодида калия, йодида кальция, йодида магния и их смесей, предпочтительно выбранный из йодида натрия, йодида калия и их смесей, который образует йод ίη 8Йи.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения галоген, используемый на стадии Ь), представляет собой бром (Вг2). В более предпочтительном варианте реализации используется предшественник галогена, выбранный из бромида натрия, бромида калия, бромида кальция, бромида магния и их смесей, предпочтительно выбранный из бромида натрия, бромида калия и их смесей, который образует бром ίη Акт
Окислитель, который может быть использован на стадии Ь) настоящего изобретения, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из пероксида водорода, перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия, перманганата натрия, перманганата калия, дихромата натрия, дихромата калия и их гидратов. Таким образом, например, перкарбонат калия обычно доступен как моногидрат (К2С2О62О); перборат натрия обычно доступен в гидратированной форме как моногидрат (№1ВО32О). тригидрат (№1ВО3-3Н2О) или тетрагидрат (№1ВО3-4Н2О); перборат калия обычно доступен в форме моногидрата (2КВО32О); перманганат натрия обычно доступен в гидратированной форме, как моногидрат (№1МпО42О) или тригидрат (№1МпО4-3Н2О); и дихромат натрия обычно доступен как дигидрат (№12Сг2О--2Н2О); таким образом, все они представляют собой подходящие окислители в гидратированных формах для стадии Ь). Перкарбонат натрия (№2СО3-3/2Н2О) представляет собой аддукт карбоната натрия и пероксида водорода.
Окислитель предпочтительно используют в эквивалентном количестве от 1 до 1,5 моль на 1 моль ацилированного гесперидина.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения окислитель на стадии Ь) представляет собой пероксид водорода.
Когда окислитель представляет собой пероксид водорода, его предпочтительно добавляют в форме водного раствора, предпочтительнее имеющего концентрацию в интервале от 3 до 50%, предпочтитель
- 4 032402 нее в интервале от 4 до 30%, где процентные величины представляют собой массовые соотношения.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения окислитель на стадии Ь) выбирают из перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительно выбирают из пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительнее окислитель представляет собой перборат натрия или соответствующие гидраты.
Предпочтительно сильную минеральную кислоту также добавляют на стадии Ь) вместе с окислителем и галогеном. Сильную минеральную кислоту предпочтительно выбирают из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты или серной кислоты. Серная кислота является предпочтительной. Сильную минеральную кислоту предпочтительно используют в соотношении от 0,001 до 0,01 моль на 1 моль ацилированного гесперидина.
Реакцию на стадии Ь) предпочтительно осуществляют в условиях дефлегмации.
На стадии с) способа реакционную смесь, полученную на стадии Ь), обрабатывают неорганическим основанием с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5. Неорганическое основание можно добавлять в водную реакционную смесь в твердой форме или в водном растворе.
Неорганическое основание на стадии с) предпочтительно выбирают из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла, карбоната щелочного металла, карбоната щелочноземельного металла, бикарбоната щелочного металла и бикарбоната щелочноземельного металла, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и их смесей.
В варианте реализации настоящего изобретения неорганическое основание на стадии с) выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и их смесей, предпочтительно выбирают гидроксид натрия, гидроксид калия и соответствующие смеси, и более предпочтительным является гидроксид калия.
Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения, неорганическое основание на стадии с) выбирают из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и их смесей, предпочтительно выбирают карбонат натрия, карбонат калия, соответствующие гидраты и соответствующие смеси, предпочтительнее карбонат натрия или соответствующие гидраты.
На стадии с) сильнокислую среду реакционной смеси, полученный на стадии Ь), частично нейтрализуют до достижения значения рН, составляющего от 3,5 и 6,5, предпочтительно составляющего от 4,0 до 6,0 и еще предпочтительнее составляющего от 4,5 до 5,5.
Указанную обработку осуществляют при температуре предпочтительно составляющий от 90 до 125°С, предпочтительнее составляющей от 100 до 120°С, в течение времени, предпочтительно составляющего от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее составляющего от 1 до 8 ч.
Было обнаружено, что при использовании указанной обработки неорганическим основанием после стадии окисления Ь), до достижения заданного значения рН, ацилированный диосмин, полученный на указанной стадии процесса, имеет очень низкое содержание галогена, представляющего собой бром или йод, в зависимости от галогена, используемого на стадии окисления Ь), в именно менее 1000 частей на миллион. Таким образом, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает эффективное дегалогенирование, представляющее собой дебромирование или дейодирование, диосмина при сохранении кислой среды.
Этот факт оказался неожиданным, поскольку в документах уровня техники описано, что для достижения полного дегидрогалогенирования и для уменьшения содержания йода или брома до приемлемого уровня необходимо иметь основную среду посредством обработки водно-спиртовым щелочным раствором или органическими основными растворителями, такими как морфолин или пиридин.
Способ согласно настоящему изобретению исключает указанные виды последующей щелочной обработки, в которых используются органические растворители.
Стадия с) настоящего способа, включающая обработку неорганическим основанием до достижения заданного значения рН, считается ключевой для достижения полного дегалогенирования ацилированного диосмина.
Действительно, было обнаружено, что после стадии Ь) содержание йода или брома в полученном ацилированном диосмине составляет приблизительно 5%, что является неприемлемо высоким, и в результате этого остаются галогенированные промежуточные продукты и/или галогенированные побочные продукты.
После стадии с) ацилированный диосмин неожиданно имеет содержание йода или брома менее 0,1%.
Содержание галогена определяют потенциометрическим анализом после сжигания в кислороде согласно методам 2.2.36 (потенциометрическое определение концентрации ионов с использованием ионоселективных электродов) и 2.5.10 (метод сжигания в колбе с кислородом), описанным в издании 8.3 Европейской фармакопеи.
Наконец, на стадии б) ацилированный диосмин деацилируют посредством обработки водным раствором неорганического основания.
- 5 032402
Неорганическое основание на стадии 4) может быть использовано в твердой форме или в водном растворе. Неорганическое основание предпочтительно выбирают из гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочно-земельного металла, карбоната щелочного металла, карбоната щелочно-земельного металла, бикарбоната щелочного металла и бикарбоната щелочно-земельного металла, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и их смесей; предпочтительнее выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и их смесей, еще предпочтительнее выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия и их смесей, и еще предпочтительнее оно представляет собой гидроксид натрия.
После добавления неорганического основания на стадии 4) значение рН реакционной среды составляет предпочтительно более 11, предпочтительнее более 12 и еще предпочтительнее более 13.
Диосмин можно затем выделять посредством добавления минеральной кислоты в реакционную среду, таким образом, что диосмин осаждается и может быть выделен посредством фильтрации. Минеральная кислота предпочтительно представляет собой серную кислоту. Значение рН реакционной среды после добавление минеральной кислоты предпочтительно составляет от 6,5 до 8,5 и предпочтительнее составляет от 7,0 до 8,0.
Все конкретные варианты реализации и предпочтительные возможности, описанные выше для каждой из стадий а), Ь), с) и 4) способа, могут независимо сочетаться со всеми конкретными вариантами реализации и предпочтительными возможностями других стадий. Таким образом, настоящее изобретение включает все возможные сочетания конкретных вариантов реализации и предпочтительные возможности, описанные выше для каждой из указанных стадий.
В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С24-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
b) обработку смеси, полученной на стадии а), пероксидом водорода и соединением йода (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного йода (12), йодида натрия, йодида калия, йодида кальция, йодида магния и их смесей, предпочтительно выбранного из йодида натрия, йодида калия и их смесей, предпочтительнее йодидом натрия;
c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия и их смесей, предпочтительнее гидроксидом калия, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
4) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С2-С4-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
b) обработку смеси, полученной на стадии а), пероксидом водорода и соединением брома (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного брома (Вг2), бромида натрия, бромида калия, бромида кальция, бромида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из бромида натрия, бромида калия и их смесей;
c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия и их смесей, предпочтительнее гидроксидом калия, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
4) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
а) ацилирование гесперидина ангидридом С24-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
- 6 032402
b) обработку смеси, полученной на стадии а), окислителем, выбранным из перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия, и их гидратов, предпочтительно выбранным из пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительнее окислитель представляет собой перборат натрия или соответствующие гидраты, и соединением йода (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного йода (12), йодида натрия, йодида калия, йодида кальция, йодида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из йодида натрия, йодида калия и их смесей, и предпочтительнее йодидом натрия;
c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия и их смесей, предпочтительнее гидроксидом калия, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
б) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С24-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
b) обработку смеси, полученной на стадии а), окислителем, выбранным из перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия, и их гидратов, предпочтительно выбранным из пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительнее окислитель представляет собой перборат натрия или соответствующие гидраты, и соединением брома (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного брома (Вг2), бромида натрия, бромида калия, бромида кальция, бромида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из бромида натрия, бромида калия и их смесей;
c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из гидроксида натрия, гидроксида калия и их смесей, предпочтительнее гидроксидом калия, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
б) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранным из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса. В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С24-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
b) обработку смеси, полученной на стадии а), пероксидом водорода и соединением йода (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного йода (12), йодида натрия, йодида калия, йодида кальция, йодида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из йодида натрия, йодида калия и их смесей, и предпочтительнее йодидом натрия;
c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и смесей, предпочтительно выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, их гидратов и смесей, предпочтительнее карбонатом натрия или соответствующими гидратами, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
б) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С2-С4-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
b) обработку смеси, полученной на стадии а), пероксидом водорода и соединением брома (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного брома (Вг2), бромида натрия, бромида
- 7 032402 калия, бромида кальция, бромида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из бромида натрия, бромида калия и их смесей;
с) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и их смесей, предпочтительно выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, их гидратов и их смесей, предпочтительнее карбонатом натрия или его гидратами, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
б) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранным из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С24-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
b) обработку смеси, полученной на стадии а), окислителем, выбранным из перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительно выбранным из пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительнее окислитель представляет собой перборат натрия или его гидраты, и соединением йода (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного йода (12), йодида натрия, йодида калия, йодида кальция, йодида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из йодида натрия, йодида калия и их смесей, и предпочтительнее йодидом натрия;
c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и их смесей, предпочтительно выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, их гидратов и их смесей, предпочтительнее карбонатом натрия или его гидратами, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
б) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранным из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения диосмина из гесперидина, включающему следующие стадии:
a) ацилирование гесперидина ангидридом С2-С4-карбоновой кислоты, предпочтительно уксусным ангидридом;
b) обработку смеси, полученной на стадии а), окислителем, выбранным из перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительно выбранным из пербората натрия, пербората калия и их гидратов, предпочтительнее окислитель представляет собой перборат натрия или его гидраты, и соединением брома (в частности, в каталитических количествах), выбранным из молекулярного брома (Вг2), бромида натрия, бромида калия, бромида кальция, бромида магния и их смесей, предпочтительно выбранным из бромида натрия, бромида калия и их смесей;
c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием, выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и их смесей, предпочтительно выбранным из карбоната натрия, карбоната калия, их гидратов и смесей, предпочтительнее карбонатом натрия или его гидратами, с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5, предпочтительно в интервале от 4,0 до 6,0, предпочтительнее в интервале от 4,5 до 5,5;
б) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием, предпочтительно водным раствором неорганического основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и гидроксида магния, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия и гидроксида калия;
в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
Необязательно диосмин, полученный после стадии б), затем может быть очищен посредством однократной или многократной перекристаллизации в водной среде.
Например, диосмин может быть перекристаллизован в щелочном растворе, в котором содержатся вода/гидроксид щелочного металла/серная кислота, посредством внесения зародышевого кристалла диосмина. Гидроксид щелочного металла представляет собой, например, гидроксид натрия или гидроксид калия.
В качестве альтернативы или в качестве дополнения, диосмин может быть перекристаллизован посредством его растворения в водном щелочном растворе, содержащем гидроксид щелочного металла, и последующего подкисления серной кислотой для осаждения диосмина. Гидроксид щелочного металла
- 8 032402 представляет собой, например, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Настоящий способ имеет промышленное преимущество, поскольку он исключает использование органических растворителей в ходе всего процесса.
Исключение использования органических растворителей на химических производственных предприятиях имеет несколько преимуществ. Во-первых, воздействие процесса на окружающую среду уменьшается посредством исключения выпуска растворителей в технологическую воду и их выброса в форме летучих органических соединений (УОС). Кроме того, уменьшается потенциальный риск профессиональных заболеваний работников, а также значительно сокращаются производственные расходы.
С другой стороны, способ согласно настоящему изобретению впервые позволяет получать диосмин с содержанием галогена менее 1000 частей на миллион и без остаточных органических растворителей. Содержание галогена означает содержание брома в том случае, когда бром используют на стадии Ь) способа, или означает содержание йода в том случае, когда йод используют на стадии Ь) способа.
Единственный органический растворитель, используемый в настоящем способе, представляет собой ангидрид С24-карбоновой кислоты, используемый на стадии а), который в то же время является реагентом в указанном способе, и, таким образом, он полностью гидролизуется до соответствующей С24карбоновой кислоты, причем высвобождающаяся С24-карбоновая кислота, в свою очередь, полностью удаляется посредством технологической воды в форме солей щелочных металлов или щелочноземельных металлов, образующихся из основных соединений щелочных металлов или щелочноземельных металлов, которые используются в избытке на стадиях с) и ά) способа.
Таким образом, благодаря настоящему способу, в промышленном масштабе получают диосмин, не содержащий органических растворителей.
В частности, в диосмине, полученном настоящим способом, отсутствуют спиртовые растворители (такие как бутанол, пропанол, этанол или метанол), аминные растворители (такие как пиридин или морфолин), ароматические растворители (такие как толуол), амидные растворители (такие как диметилформамид), серосодержащие органические растворители (такие как диметилсульфоксид), или галогенированные растворители (такие как хлороформ, этиленхлорид или дихлорметан).
Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения представляет собой диосмин, получаемый указанным способом.
В предпочтительном варианте реализации данный аспект настоящего изобретения относится к диосмину, получаемому указанным способом и отличающемуся тем, что он имеет содержание галогена менее 1000 частей на миллион, и в нем отсутствуют остаточные органические растворители.
В конкретном варианте реализации данный аспект относится к диосмину, получаемому указанным способом и отличающемуся тем, что он имеет содержание йода менее 1000 частей на миллион, и в нем отсутствуют остаточные органические растворители; в данном случае йод используют на стадии Ь) способа.
В еще одном конкретном варианте реализации данный аспект относится к диосмину, получаемому указанным способом и отличающемуся тем, что он имеет содержание брома менее 1000 частей на миллион, и в нем отсутствуют остаточные органические растворители; в данном случае бром используют на стадии Ь) способа.
Содержание галогена (йода или бром) определяют посредством потенциометричеекого анализа после сжигания в кислороде согласно методам 2.2.36 (потенциометрическое определение концентрации ионов с использованием ионоселективных электродов) и 2.5.10 (метод сжигания в колбе с кислородом), описанным в издании 8.3 Европейской фармакопеи.
Следующий пример представлен в качестве иллюстрации, и его не следует истолковывать как ограничивающий настоящее изобретение.
Примеры
Пример 1.
В реактор помещали 160 г уксусного ангидрида, 3 г ацетата калия и 120 г гесперидина. Реакционную среду затем нагревали до температуры от 115 до 120°С, поддерживая ее в течение приблизительно одного часа, а затем среду охлаждали до 60-70°С. В реактор добавляли раствор йодида натрия в воде (3,5 г, 24 мл), и смесь нагревали до дефлегмации. Затем в реактор добавляли раствор, полученный из 140 мл водного раствора 5,4 мас.% пероксида водорода и 70 мкл 7,5н. серной кислоты, поддерживая состояние дефлегмации. После этого реакционную среду охлаждали до 40-50°С. Затем в реакционную смесь добавляли КОН (40 г) для поддержания рН в интервале от 3,5 до 5,5, смесь нагревали при 115-120°С в течение минимум 3 ч, а затем охлаждали до 30°С.
Реакционную смесь выливали в сосуд, содержащий водный раствор ΝαΟΗ (1200 мл, 2,0-2,5 М), и смесь выдерживали в течение 90 мин, а затем добавляли серную кислоту до достижения рН на уровне 7,5. Затем осадок отфильтровывали и промывали водой, получая влажный неочищенный диосмин. Неочищенный диосмин, полученный таким способом, перекристаллизовывали, растворяя его в водном растворе ΝαΟΗ, а затем подкисляя серной кислотой до осаждения продукта.
Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Получали 92 г диосмина (выход 77%). Чистота составляла 90% согласно высокоэффективной жидкостной хроматографии.
- 9 032402
Содержание йода составляло 750 частей на миллион при определении потенциометричееким анализом после сжигания в кислороде согласно методам 2.2.36 (потенциометрическое определение концентрации ионов с использованием ионоселективных электродов) и 2.5.10 (метод сжигания в колбе с кислородом), описанным в издании 8.3 Европейской фармакопеи.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения диосмина из гесперидина, включающий следующие стадии:
    a) ацилирование гесперидина ангидридом С24-карбоновой кислоты;
    b) обработку смеси, полученной на стадии а), галогеном, выбранным из йода и брома, в водной среде;
    c) обработку смеси, полученной на стадии Ь), неорганическим основанием с достижением значения рН в интервале от 3,5 до 6,5;
    ά) деацилирование ацилированного диосмина, полученного на стадии с), посредством обработки неорганическим основанием;
    в котором органический растворитель не добавляют в ходе всего процесса.
  2. 2. Способ по п.1, в котором на стадии а) используют катализатор, выбранный из ацетата натрия и ацетата калия.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором ангидрид С24-карбоновой кислоты на стадии а) представляет собой уксусный ангидрид.
  4. 4. Способ по любому по пп.1-3, в котором галоген, используемый на стадии Ь), находится в форме молекулярного галогена, который добавляют в стехиометрическом количестве.
  5. 5. Способ по любому по пп.1-3, в котором на стадии Ь):
    ί) указанный галоген используют в форме молекулярного галогена, образованного ίη Μΐι,ι из предшественника галогена, причём указанный предшественник галогена добавляют в стехиометрическом количестве и окисляют в реакционной среде в присутствии окислителя в стехиометрическом количестве;
    ίί) указанный галоген используют в форме молекулярного галогена, который добавляют в каталитическом количестве, а окислитель дополнительно вводят в реакционную среду в стехиометрическом количестве; или ϊϊΐ) указанный галоген используют в форме молекулярного галогена, образованного ίη Ши из предшественника галогена, причём указанный предшественник галогена добавляют в каталитическом количестве и окисляют в реакционной среде в присутствии окислителя в стехиометрическом количестве.
  6. 6. Способ по п.5, в котором окислитель выбирают из группы, состоящей из пероксида водорода, перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия, перманганата натрия, перманганата калия, дихромата натрия, дихромата калия и их гидратов.
  7. 7. Способ по п.6, в котором окислитель представляет собой пероксид водорода.
  8. 8. Способ по п.6, в котором окислитель выбирают из перкарбоната натрия, перкарбоната калия, пербората натрия, пербората калия и их гидратов.
  9. 9. Способ по любому из пп.5-8, в котором указанный галоген является молекулярным йодом, образованным ίη Ши из предшественника галогена, как указано в подпунктах ί) и ίί) п.5, и в котором указанный предшественник галогена выбирают из йодида натрия, йодида калия, йодида кальция, йодида магния и их смесей.
  10. 10. Способ по п.9, в котором йодид выбирают из йодида натрия, йодида калия и их смесей.
  11. 11. Способ по любому из пп.5-8, в котором указанный галоген является молекулярным бромом, образованным ίη 811и из предшественника галогена, как указано в подпунктах ί) и ίί) п.5, и в котором указанный предшественник галогена выбирают из бромида натрия, бромида калия, бромида кальция, бромида магния и их смесей.
  12. 12. Способ по любому по пп.1-11, в котором неорганическое основание на стадии с) выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, их гидратов и смесей.
  13. 13. Способ по п.12, в котором неорганическое основание выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия и их смесей.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором на стадии с) значение рН составляет от 4,5 до 5,5.
  15. 15. Способ по любому по пп.1-14, в котором диосмин, полученный после стадии ά), перекристаллизовывают в водной среде.
EA201791280A 2015-02-03 2016-02-02 Способ получения диосмина EA032402B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15153537.4A EP3053930A1 (en) 2015-02-03 2015-02-03 Process for the preparation of diosmin
PCT/EP2016/052165 WO2016124585A1 (en) 2015-02-03 2016-02-02 Process for the preparation of diosmin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791280A1 EA201791280A1 (ru) 2017-11-30
EA032402B1 true EA032402B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=52477555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791280A EA032402B1 (ru) 2015-02-03 2016-02-02 Способ получения диосмина

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10287310B2 (ru)
EP (2) EP3053930A1 (ru)
KR (2) KR102216702B1 (ru)
CN (1) CN107108675B (ru)
AR (1) AR103583A1 (ru)
BR (1) BR112017016430B1 (ru)
CA (1) CA2974860A1 (ru)
EA (1) EA032402B1 (ru)
ES (1) ES2803213T3 (ru)
HR (1) HRP20201102T1 (ru)
HU (1) HUE049997T2 (ru)
LT (1) LT3253772T (ru)
MA (1) MA40703B1 (ru)
MX (1) MX2017010026A (ru)
MY (1) MY183290A (ru)
PH (1) PH12017501244B1 (ru)
PL (1) PL3253772T3 (ru)
PT (1) PT3253772T (ru)
RS (1) RS60494B1 (ru)
SI (1) SI3253772T1 (ru)
TW (1) TWI715551B (ru)
UA (1) UA123046C2 (ru)
UY (1) UY36549A (ru)
WO (1) WO2016124585A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106967138A (zh) * 2017-04-19 2017-07-21 成都百特万合医药科技有限公司 基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法
AR122887A1 (es) 2020-07-09 2022-10-12 Servier Lab Procedimiento de preparación de la diosmina
AR126366A1 (es) 2021-07-06 2023-10-11 Servier Lab Procedimiento para la preparación de diosmina y de fracción flavonoica

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2740950A1 (de) * 1977-09-10 1979-03-22 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von flavonen
IT1150612B (it) * 1982-03-04 1986-12-17 Prophin Lab Spa Procedimento per la preparazione del 1',5,7-tridrossi-4'-metossiflavone-7-rutinoside (diosmina)
WO2000011009A2 (fr) * 1998-08-19 2000-03-02 Innokem, S.A.R.L. Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH602778A5 (ru) * 1975-05-16 1978-07-31 Hommel Ag
ES440427A1 (es) 1975-08-25 1977-03-01 Espanola Prod Quimicos Un procedimiento de obtencion de flavonas.
DE3514123C2 (de) 1985-04-19 1994-12-08 Kabelmetal Ag Verfahren zur Herstellung von Durchlaufkokillen für Stranggießmaschinen
IT1191620B (it) 1985-05-30 1988-03-23 Edmond Pharma Srl Procedimento per la preparazione della diosmina
GB9717629D0 (en) * 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents
CN102653549A (zh) * 2011-12-28 2012-09-05 长沙富能生物技术有限公司 一种符合ep7版质量标准的地奥司明原料药合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2740950A1 (de) * 1977-09-10 1979-03-22 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von flavonen
IT1150612B (it) * 1982-03-04 1986-12-17 Prophin Lab Spa Procedimento per la preparazione del 1',5,7-tridrossi-4'-metossiflavone-7-rutinoside (diosmina)
WO2000011009A2 (fr) * 1998-08-19 2000-03-02 Innokem, S.A.R.L. Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
RS60494B1 (sr) 2020-08-31
EP3253772A1 (en) 2017-12-13
EA201791280A1 (ru) 2017-11-30
UA123046C2 (uk) 2021-02-10
WO2016124585A1 (en) 2016-08-11
MA40703B1 (fr) 2019-07-31
CN107108675B (zh) 2020-10-27
PT3253772T (pt) 2020-07-01
KR102309525B1 (ko) 2021-10-07
TWI715551B (zh) 2021-01-11
PL3253772T3 (pl) 2020-12-28
PH12017501244A1 (en) 2017-10-30
US20180016292A1 (en) 2018-01-18
US10287310B2 (en) 2019-05-14
AR103583A1 (es) 2017-05-17
TW201629078A (zh) 2016-08-16
KR20200131334A (ko) 2020-11-23
EP3053930A1 (en) 2016-08-10
KR20170108005A (ko) 2017-09-26
US20190225639A1 (en) 2019-07-25
ES2803213T3 (es) 2021-01-25
EP3253772B1 (en) 2020-04-22
LT3253772T (lt) 2020-09-25
KR102216702B1 (ko) 2021-02-18
PH12017501244B1 (en) 2017-10-30
BR112017016430B1 (pt) 2022-11-29
US10711025B2 (en) 2020-07-14
MX2017010026A (es) 2017-12-18
HRP20201102T1 (hr) 2020-11-13
BR112017016430A2 (pt) 2018-04-10
SI3253772T1 (sl) 2020-09-30
MY183290A (en) 2021-02-18
CN107108675A (zh) 2017-08-29
HUE049997T2 (hu) 2020-11-30
UY36549A (es) 2016-08-31
MA40703A1 (fr) 2017-12-29
EP3253772B8 (en) 2020-07-15
CA2974860A1 (en) 2016-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10711025B2 (en) Process for the preparation of diosmin
Bovonsombat et al. Novel regioselective aromatic chlorination via catalytic thiourea activation of N-chlorosuccinimide
JP2005132839A (ja) ペナム結晶の製造法
EP1961730A1 (en) Method for producing polymerizable hydroxydiamantyl ester compound
JP5536668B2 (ja) ジアセレインの製法
JP4801661B2 (ja) 5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタル酸誘導体のアセチル化方法
EP1423395A1 (en) Process for the preparation of highly pure cefuroxime axetil
EP3074374B1 (en) Fingolimod hydrochloride process
JP2013119518A (ja) (s)−2−ベンジル―3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸ベンジルの製造方法
SU1698253A1 (ru) Способ получени производных гексагидро-5-гидрокси-4-гидроксиметил-2Н-циклопента( @ )-фуран-2-она
EP2497761A1 (en) Process for the purification of anthraquinone derivatives
JP2011178698A (ja) 5−ヒドロキシ−1,3−ジオキサンの製造方法および該方法により得られた5−ヒドロキシ−1,3−ジオキサンを原料とした分岐型グリセロール3量体の製造方法
JP2011093811A (ja) アノマー位フッ化糖の製造方法
CS235438B1 (cs) Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů
HU194265B (en) Process for producing 1,4-3,6-dianhydro-d-gluate-5-nitrate
HU193525B (en) Process for preparing hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta/b/-furan-2-one derivatives
DK149121B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af syreadditionssalte af 3,4-diacyloxy-alfa-((methylamino)-methyl)-benzylalkohol
JPH0158189B2 (ru)
JP2005298459A (ja) 3−ヒドロキシカルボン酸類およびこれに対応するラクトン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG TJ TM