CS235438B1

CS235438B1 - Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů

Info

Publication number: CS235438B1
Application number: CS455983A
Authority: CS
Inventors: Jan Stanek; Jan Drahonovsky; Milan Urie; Rudolf Kaplanek; Antonin Capek; Vladimir Votava; Jiri Mostecky; Vladislav Kubelka; Jaroslav Palecek
Original assignee: Jan Stanek; Jan Drahonovsky; Milan Urie; Rudolf Kaplanek; Antonin Capek; Vladimir Votava; Jiri Mostecky; Vladislav Kubelka; Jaroslav Palecek
Priority date: 1983-06-21
Filing date: 1983-06-21
Publication date: 1985-05-15

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2- -onů obecného vzorce I, ze snadno dostupné sloučeniny obecného vzorce II, jehož podstař ta spočívá v tom, že se reakce provádí za přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny v prostředí chlorovaných uhlovodíků,.načež se z reakční směsi odstraní přebytečný helogenovodík a po oddestilování rozpouštědla ae získá produkt obecného vzorce I, který je meziproduktem při syntéze prostanoidů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 7-substituovaných-5-halogenbieyklo(2,2,1)heptan-2onů obecného vzorce I, kde R značí CH-OCOR¹ skupinu, kde R¹ je alkyl obsahující 1 až 3 p o o atomy uhlíku nebo fenyl nebo značí CH^OR nebo COOR skupinu, kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, X značí chlor nebo brom.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při syntéze prostanoidů, látek s vysokou a mnohostrannou biologickou účinností. Sada prostaglandinů je v současné době využívána v humánní i veterinární medicíně (viz S. M. Roberta, R. F. Newton (Eds) v knize Prostaglandins and Thromboxane3, Butterworths, London 1982,

R. A. Johnson, R. C. Kelly, N. A. Nelson: Chem. Eng. News 1962, Aug. 16,30). Velkoplošné nasazení analogů prostaglandinů F_{2 a}xf_a ^v zemědělská velkovýrobě přináěí značné ekonomické výhody. V oblasti humánní medicíny se jedná o léčiva, která vykazují vysokou specifitu a účinnost a jsou v řadě případů doposud nenahraditelné.

V současné době je známo několilp syntetických postupů přípravy sloučenin obecného vzorce I. V americkém petentním spise Č. 3 943 '51 je popsán způsob převedení tricyklenové ketokyselíny vzorce A působením 100 až 200 násobného přebytku halogenovodíkové kyseliny při teplotě 100 až 150 °C, popřípadě v roztoku voda-kyselina octová, na sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí chlor a R značí COOH skupinu. V tomto spise se analogickým postupem z ketoesteru obecného vzorce B, kde R^ representuje alkyl z nižší alkanové kyseliny, připraví chlorketoalkohol vzorce C. V literatuře (viz např. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 592; J. Org. Chem. 40, '150 (1975); J. Amer. Chem. Soc. 95, 7522 (1973); Tetrahedron 35, 2705 (1979)) jsou popsány další příbuzné postupy, ve kterých se převádí kyselina vzorce A na sloučeninu obecného vzorce I, kde R = COOH a X je brom nebo chlor. Přitom se postupuje tak, že se kyselina vzorce A zahřívá několik hodin k varu a přebytkem 48% kyseliny bromovodíkové, popřípadě ve směsi s kyselinou octovou. Ve vžech uvedených postupech se nakonec reakční směs odpaří k suchu a produkt kystalizuje (např. US pat. spis 3 943 '51 uvádí ether ) bez uvedení výtěžku při reakci. Z uvedených údajů vysoký přebytek činidla, dlouhá reakční doba, způsob isolace a čištění (hořlavá rozpouštědla) jsou z technologického tak i bezpečnostního hlediska značně nevýhodné.

Určité zlepšení přineslo řešení (podle AO 202 478) přípravy alkylesterů 5-chlor-2-ketobicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové kyseliny, kdy se ketokyselina vzorce A působením plynného chlorovodíku v prostředí alkoholu převede na chlorketoester, který se čistí krystalizaci z vody. I tento postup však vyžadoval' relativně velký přebytek chlorovodíku a dlouhou reakční dobu. Další nevýhodou uvedených postupů je to, že získané kyseliny nebo jejich estery je nutné opět redukovat na hydroxyderJváty typu HOCHg- před delšími synthetickými stupni při syntéze cílového produktu - prostaglandinů.

V dalším řešení je chráněn způsob, ve kterém byla výše uvedená nevýhoda odstraněna. Tento způsob byl založen na štěpení esterů 7-hydroxymethylbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů obecného vzorce II, kde R značí CHgOCOR¹ a R¹ je alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v prostředí alkanové kyseliny při teplotě 40 až 150 °C. Také tento způsob používal přebytku činidel a relativně málo výhodný způsob izolace produktů.

Na tyto známé postupy navazuje v positivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých postupů odstraňuje. Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se na snadno dostupné sloučeniny obecného vzorce II, kde R mé shora uvedený význam, působí halogenovodíkem za přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny v prostředí chlorovaných uhlovodíků při teplotě 0 až 120 °C, a výhodou 20 až 50 °C. Jako Lewisovy kyseliny se 3 výhodou používá halogenidů hliníku, železa, zinku, cínu a BF^-etherátu v množství 0,5 až 20 % molových, s výhodou 2 až 5 % molových. Jako chlorovaný uhlovodík se používají uhlovodíky obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2 až 6 atomů chloru, s výhodou methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, 1,1,1,-trichlorethan a trichlorethylen. Po ukončení reakce (průběh se sl»duje chromatografií na tenké vrstvě) se proudem inertního plynu odstraní z reakční směsi přebytečný halogenovodík, načež se jeho zbytky odstraní promytím organické fáze vodným roztokem alkálie, s výhodou hydrogenuhličitanu r.ebo uhliči) tanu sodného nebo draselného. Organický roztok se vysuší anorganickým sušidlem, jako je síran sodný, síran hořečnatý, popřípadě čistí pomocí aktivního uhlí, a rozpouštědla se oddestilují. Získaný produkt se překrystalizuje, ve většině případů je věak dostatečně čistý pro další syntetické stupně.

Jak je zřejmé z popisu,má způsob podle vynálezu řadu výhod, jednoduché provedení, malou spotřebu činidel, minimální spotřebu energií a vysokou čistotu produktu. S výhodou se používá derivátů s chráněnou hydroxylovou skupinou na uhlíku l, takže při další syntéze prostaglandinů odpadá zmíněná redukce karboxylové funkce. Dále použitím nehořlavých chlorovaných rozpouštědel snižuje nároky na technologická zařízení a bezpečnostní opatření.

Vynález a jeho účinky jsou blíže znázorněny v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět a rozsah vynálezu.

Přikladl

7-acetoxymethyI-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde

R¹ = CH.

CHgQCOR¹

X = Cl

K roztoku 4,35 g ketoacetétu obecného vzorce XI, kde R = CH^OCOR¹, R¹ = CH,, v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 70 mg chloridu zinečnatého a při teplotě 20 až 25 °C byl do této reakční směsi uváděn plynný chlorovodík (sušený konc. kyselinou sírovou a chloridem vápenatým) po dobu 2 hodin. Po dalších 5 hodinách stání při uvedené teplotě byl přebytek Chlorovodíku odstraněn proudem dusíku, potom byla organická fáze promyta 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla oddestilovéna. Destilační zbytek (7,1 g, 92 obsahoval podle stanovení na plynovém chromatografu druhy s hodnotou m/z 216, 188, 174, 60, 43 a v infračerveném spektru pásy 1 735 cm^-1 a 1 715 cm^-1 potvrzuji přítomnost eateru a ketonu.

Příklad

7-hydroxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde R = CHgOR², R² = Η, X = Cl

K 5 g ketoalkoholu obecného vzorce II, kde R = CHgOR², R² = H, v 50 ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 50 Ag chloridu hlinitého a potom do směsi uváděn chlorovodík při teplotě 20 až 30 °C do nasycení (cca 1 hodinu). Po 4 hodinách (sledováno pomocí chromátografie na tenké vrstvě silikagélu) nebyl přítomen v reakční směsi výchozí derivát, byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 5,9 g (87 %) produktu, t.t. 8, až 82 °C,

V hmotovém spektru byly nalezeny iontové druhy a hodnotou m/z 174/176, 138, 120, 114, 112, lOl, 96, 95, 93, 92, 8i, 79, 77, 65 v infračerveném spektru pásy odpovídající OH skupině při 3 600 a 3 440 až 3 540 cm^-1 a ketonu 1 738 cm^-1.

Přiklad 3

Methylester 5-brom-2-oxobicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové kyseliny, sloučenina obecného vzorce I, kde R = COOR², R² = CHp X = Br

2,5 g methylesteru ketokyseliny obecného vzorce II, kde R = COOR², R² = CH^ bylo rozpuštěno v 30 ml 1,i,i-trichlorethanu a po přidání 4 ml etherického roztoku bortrifluoretherátu (obsahujícího 0,05 g substance) byl roztok nasycen plynným bromovodikem při teplotě 0 až 10 °C během 1 hodiny. Potom byla směs ponechána při teplotě místnosti 6 hodin za obSasnáho zamíchání a analogickým postupem jako v příkladu 1 bylo získáno 3,3 g (89 ®) produktu o čistotě 95,6 % (stanoveno pomocí plynové chromatografie). Přítomnost pásů 1 738 a 1 710 cm^-1 potvrzuje přítomnost ketonu a esterové funkce.

P ř í k 1 β d 4

7-benzoyloxymethyl-5-ehlorbieyklo(2,2,1)heptan-2-on,sloučenina obecného vzorce I, kde R = CHgOCOR¹, R¹ = CgHg, X»C1

K 6 g benzoylderivátu obecného vzorce II, kde RCHgOCOR¹, R^lrozpuštěného ve 100 ml trichlorethylenu bylo přidáno 0,1 g chloridu zinečnatého a potom uváděn plynný chlorovodík při teplotě reakční směsi 30 až 35° C po dobu 30 minut. Po 2 hodinách zahřívání /průběh reakce byl kontrolován pomocí chromatografie na tenká vrstvě/ byl produkt zpracován jako v příkladu 1. Bylo získáno 6,5 g produktu a čistotě 97,5 % podle stanovení pomocí plynové chromatografie. Přítomnost pásu při 1 740 a 1 709 cm^-1 v infračerveném spektru je v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 5

7-benzyloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde RCHgOR², R²3C₆H₅CH₂, X=C1

2

K roztoku 3 g benzyloxymethylderivátu obecného vzorce II, kde RsCHgOR, R C^H^CRg, v 50 ml chloroformu bylo přidáno 50 mg chloridu cínatého á po nasycení bezvodým chlorovodíkem při teplotě reakční směsi 0 až 5° C byla teplota pomalu zvednuta na 35 až 45° C.

Po 6 hodinách bylo zpracováno jako v příkladu 1. Bylo získáno 3,3 g produktu, v jehož infračerveném spektru pás 1 735 cm^-’ potvrzuje přítomnost ketonu a v hmotovém spektru iontově druhy e hodnotou m/z 264/266, 228, 173/175, 157/159, 143/145, 91, 77, 65, 39 potvrzují navrženou strukturu.

Příklad 6

7-Hydroxymethyl-5-brombicyklo/2,2,1/heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde RaCHgOR , R²»H, X=Br

K roztoku 6,8 g látky obecného vzorce II, kde R = CHgOR², R² = H, rozpuštěné v 70 ml 1,2 dichlorethenu bylo přidáno 120 mg bromidu železitého a při teplotě 5 až 10 °C byla reakční směs nasycena plynným bezvodým bromovodíkem. Po analogickém zpracování jako v příkladě 1 bylo získáno 7,3 g produktu, t.t. 87 až 89 °C, v jehož hmotovém spektru byl nelezen molekulární iontový druh s hodnotou m/z 218/220 v poměru 1:1 potvrzující strukturu sloučeniny.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů obecného vzorce I, kde B znečí CH₂OCOR¹ skupinu, kde R¹ je alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenyl nebo znečí CH^OR² nebo COOR² skupinu, kde R² je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylová skupině, X znečí chlor nebo brom, ze sloučeniny obecného vzorce II, kde R má shore uvedený význam, působením helogenovodíku, vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny v prostředí chlorovaných alifa^ tiekých uhlovodíků s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se z reakční směsi odstraní přebytečný halogenovodík, rozpouštědle oddestilují e získá se produkt obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jeko Lewisovy kyseliny použijí halogenidy železa, hliníku, zinku, cínu, jako chlorid železitý, chlorid hlinitý, chlorid zinečnetý, bromid zinečnatý, chlorid cinetý nebo ciníčitý nebo BF^-etherát.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se Lewisovy kyseliny použije v množství 0,5 až 20 % molových, s výhodou 2 až 5 % molových.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se jako chlorovaný alifatický uhlovodík použije uhlovodík obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2 až 6 atomů chloru, jako methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, trichlorethylen.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až ·

120 °C, s výhodou při teplotě 20 ež 50 °C.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačený tím, že se přebytečný halogenovodík odstraní pomocí inertního plynu, jako dusíku, kysličníku uhličitého a promytím organické fáze vodným roztokem hydrogenuhličitpnu sodného nebo draselného.

1 výkres