Vynález se týká způsobu výroby 7-substituovaných-5-halogenbieyklo(2,2,1)heptan-2onů obecného vzorce I, kde R značí CH-OCOR¹ skupinu, kde R¹ je alkyl obsahující 1 až 3 p o o atomy uhlíku nebo fenyl nebo značí CH^OR nebo COOR skupinu, kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, X značí chlor nebo brom.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při syntéze prostanoidů, látek s vysokou a mnohostrannou biologickou účinností. Sada prostaglandinů je v současné době využívána v humánní i veterinární medicíně (viz S. M. Roberta, R. F. Newton (Eds) v knize Prostaglandins and Thromboxane3, Butterworths, London 1982,

R. A. Johnson, R. C. Kelly, N. A. Nelson: Chem. Eng. News 1962, Aug. 16,30). Velkoplošné nasazení analogů prostaglandinů F_{2 a}xf_a ^v zemědělská velkovýrobě přináěí značné ekonomické výhody. V oblasti humánní medicíny se jedná o léčiva, která vykazují vysokou specifitu a účinnost a jsou v řadě případů doposud nenahraditelné.

V současné době je známo několilp syntetických postupů přípravy sloučenin obecného vzorce I. V americkém petentním spise Č. 3 943 '51 je popsán způsob převedení tricyklenové ketokyselíny vzorce A působením 100 až 200 násobného přebytku halogenovodíkové kyseliny při teplotě 100 až 150 °C, popřípadě v roztoku voda-kyselina octová, na sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí chlor a R značí COOH skupinu. V tomto spise se analogickým postupem z ketoesteru obecného vzorce B, kde R^ representuje alkyl z nižší alkanové kyseliny, připraví chlorketoalkohol vzorce C. V literatuře (viz např. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 592; J. Org. Chem. 40, '150 (1975); J. Amer. Chem. Soc. 95, 7522 (1973); Tetrahedron 35, 2705 (1979)) jsou popsány další příbuzné postupy, ve kterých se převádí kyselina vzorce A na sloučeninu obecného vzorce I, kde R = COOH a X je brom nebo chlor. Přitom se postupuje tak, že se kyselina vzorce A zahřívá několik hodin k varu a přebytkem 48% kyseliny bromovodíkové, popřípadě ve směsi s kyselinou octovou. Ve vžech uvedených postupech se nakonec reakční směs odpaří k suchu a produkt kystalizuje (např. US pat. spis 3 943 '51 uvádí ether ) bez uvedení výtěžku při reakci. Z uvedených údajů vysoký přebytek činidla, dlouhá reakční doba, způsob isolace a čištění (hořlavá rozpouštědla) jsou z technologického tak i bezpečnostního hlediska značně nevýhodné.

Určité zlepšení přineslo řešení (podle AO 202 478) přípravy alkylesterů 5-chlor-2-ketobicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové kyseliny, kdy se ketokyselina vzorce A působením plynného chlorovodíku v prostředí alkoholu převede na chlorketoester, který se čistí krystalizaci z vody. I tento postup však vyžadoval' relativně velký přebytek chlorovodíku a dlouhou reakční dobu. Další nevýhodou uvedených postupů je to, že získané kyseliny nebo jejich estery je nutné opět redukovat na hydroxyderJváty typu HOCHg- před delšími synthetickými stupni při syntéze cílového produktu - prostaglandinů.

V dalším řešení je chráněn způsob, ve kterém byla výše uvedená nevýhoda odstraněna. Tento způsob byl založen na štěpení esterů 7-hydroxymethylbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů obecného vzorce II, kde R značí CHgOCOR¹ a R¹ je alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v prostředí alkanové kyseliny při teplotě 40 až 150 °C. Také tento způsob používal přebytku činidel a relativně málo výhodný způsob izolace produktů.

Na tyto známé postupy navazuje v positivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých postupů odstraňuje. Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se na snadno dostupné sloučeniny obecného vzorce II, kde R mé shora uvedený význam, působí halogenovodíkem za přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny v prostředí chlorovaných uhlovodíků při teplotě 0 až 120 °C, a výhodou 20 až 50 °C. Jako Lewisovy kyseliny se 3 výhodou používá halogenidů hliníku, železa, zinku, cínu a BF^-etherátu v množství 0,5 až 20 % molových, s výhodou 2 až 5 % molových. Jako chlorovaný uhlovodík se používají uhlovodíky obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2 až 6 atomů chloru, s výhodou methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, 1,1,1,-trichlorethan a trichlorethylen. Po ukončení reakce (průběh se sl»duje chromatografií na tenké vrstvě) se proudem inertního plynu odstraní z reakční směsi přebytečný halogenovodík, načež se jeho zbytky odstraní promytím organické fáze vodným roztokem alkálie, s výhodou hydrogenuhličitanu r.ebo uhliči) tanu sodného nebo draselného. Organický roztok se vysuší anorganickým sušidlem, jako je síran sodný, síran hořečnatý, popřípadě čistí pomocí aktivního uhlí, a rozpouštědla se oddestilují. Získaný produkt se překrystalizuje, ve většině případů je věak dostatečně čistý pro další syntetické stupně.

Jak je zřejmé z popisu,má způsob podle vynálezu řadu výhod, jednoduché provedení, malou spotřebu činidel, minimální spotřebu energií a vysokou čistotu produktu. S výhodou se používá derivátů s chráněnou hydroxylovou skupinou na uhlíku l, takže při další syntéze prostaglandinů odpadá zmíněná redukce karboxylové funkce. Dále použitím nehořlavých chlorovaných rozpouštědel snižuje nároky na technologická zařízení a bezpečnostní opatření.

Vynález a jeho účinky jsou blíže znázorněny v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět a rozsah vynálezu.

Přikladl

7-acetoxymethyI-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde

R¹ = CH.

CHgQCOR¹

X = Cl

K roztoku 4,35 g ketoacetétu obecného vzorce XI, kde R = CH^OCOR¹, R¹ = CH,, v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 70 mg chloridu zinečnatého a při teplotě 20 až 25 °C byl do této reakční směsi uváděn plynný chlorovodík (sušený konc. kyselinou sírovou a chloridem vápenatým) po dobu 2 hodin. Po dalších 5 hodinách stání při uvedené teplotě byl přebytek Chlorovodíku odstraněn proudem dusíku, potom byla organická fáze promyta 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla oddestilovéna. Destilační zbytek (7,1 g, 92 obsahoval podle stanovení na plynovém chromatografu druhy s hodnotou m/z 216, 188, 174, 60, 43 a v infračerveném spektru pásy 1 735 cm^-1 a 1 715 cm^-1 potvrzuji přítomnost eateru a ketonu.

Příklad

7-hydroxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde R = CHgOR², R² = Η, X = Cl

K 5 g ketoalkoholu obecného vzorce II, kde R = CHgOR², R² = H, v 50 ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 50 Ag chloridu hlinitého a potom do směsi uváděn chlorovodík při teplotě 20 až 30 °C do nasycení (cca 1 hodinu). Po 4 hodinách (sledováno pomocí chromátografie na tenké vrstvě silikagélu) nebyl přítomen v reakční směsi výchozí derivát, byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 5,9 g (87 %) produktu, t.t. 8, až 82 °C,

V hmotovém spektru byly nalezeny iontové druhy a hodnotou m/z 174/176, 138, 120, 114, 112, lOl, 96, 95, 93, 92, 8i, 79, 77, 65 v infračerveném spektru pásy odpovídající OH skupině při 3 600 a 3 440 až 3 540 cm^-1 a ketonu 1 738 cm^-1.

Přiklad 3

Methylester 5-brom-2-oxobicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové kyseliny, sloučenina obecného vzorce I, kde R = COOR², R² = CHp X = Br

2,5 g methylesteru ketokyseliny obecného vzorce II, kde R = COOR², R² = CH^ bylo rozpuštěno v 30 ml 1,i,i-trichlorethanu a po přidání 4 ml etherického roztoku bortrifluoretherátu (obsahujícího 0,05 g substance) byl roztok nasycen plynným bromovodikem při teplotě 0 až 10 °C během 1 hodiny. Potom byla směs ponechána při teplotě místnosti 6 hodin za obSasnáho zamíchání a analogickým postupem jako v příkladu 1 bylo získáno 3,3 g (89 ®) produktu o čistotě 95,6 % (stanoveno pomocí plynové chromatografie). Přítomnost pásů 1 738 a 1 710 cm^-1 potvrzuje přítomnost ketonu a esterové funkce.

P ř í k 1 β d 4

7-benzoyloxymethyl-5-ehlorbieyklo(2,2,1)heptan-2-on,sloučenina obecného vzorce I, kde R = CHgOCOR¹, R¹ = CgHg, X»C1

K 6 g benzoylderivátu obecného vzorce II, kde RCHgOCOR¹, R^lrozpuštěného ve 100 ml trichlorethylenu bylo přidáno 0,1 g chloridu zinečnatého a potom uváděn plynný chlorovodík při teplotě reakční směsi 30 až 35° C po dobu 30 minut. Po 2 hodinách zahřívání /průběh reakce byl kontrolován pomocí chromatografie na tenká vrstvě/ byl produkt zpracován jako v příkladu 1. Bylo získáno 6,5 g produktu a čistotě 97,5 % podle stanovení pomocí plynové chromatografie. Přítomnost pásu při 1 740 a 1 709 cm^-1 v infračerveném spektru je v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 5

7-benzyloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde RCHgOR², R²3C₆H₅CH₂, X=C1

2

K roztoku 3 g benzyloxymethylderivátu obecného vzorce II, kde RsCHgOR, R C^H^CRg, v 50 ml chloroformu bylo přidáno 50 mg chloridu cínatého á po nasycení bezvodým chlorovodíkem při teplotě reakční směsi 0 až 5° C byla teplota pomalu zvednuta na 35 až 45° C.

Po 6 hodinách bylo zpracováno jako v příkladu 1. Bylo získáno 3,3 g produktu, v jehož infračerveném spektru pás 1 735 cm^-’ potvrzuje přítomnost ketonu a v hmotovém spektru iontově druhy e hodnotou m/z 264/266, 228, 173/175, 157/159, 143/145, 91, 77, 65, 39 potvrzují navrženou strukturu.

Příklad 6

7-Hydroxymethyl-5-brombicyklo/2,2,1/heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde RaCHgOR , R²»H, X=Br

K roztoku 6,8 g látky obecného vzorce II, kde R = CHgOR², R² = H, rozpuštěné v 70 ml 1,2 dichlorethenu bylo přidáno 120 mg bromidu železitého a při teplotě 5 až 10 °C byla reakční směs nasycena plynným bezvodým bromovodíkem. Po analogickém zpracování jako v příkladě 1 bylo získáno 7,3 g produktu, t.t. 87 až 89 °C, v jehož hmotovém spektru byl nelezen molekulární iontový druh s hodnotou m/z 218/220 v poměru 1:1 potvrzující strukturu sloučeniny.