CS235438B1 - Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů - Google Patents
Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CS235438B1 CS235438B1 CS455983A CS455983A CS235438B1 CS 235438 B1 CS235438 B1 CS 235438B1 CS 455983 A CS455983 A CS 455983A CS 455983 A CS455983 A CS 455983A CS 235438 B1 CS235438 B1 CS 235438B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- chloride
- reaction
- zinc
- lewis acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- -1 tin halide Chemical class 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical class CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCZTOPCJGJDKV-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methyl acetate Chemical compound C1C(=O)C2CC(Cl)C1C2COC(=O)C CQCZTOPCJGJDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITMDXBNYPOUCJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxobicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)C2CC(Cl)C1C2C(=O)O GITMDXBNYPOUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOBDPILAUGFTKH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-one Chemical compound C1C(=O)C2CC(Cl)C1C2CO VOBDPILAUGFTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960001342 dinoprost Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- HJVJEVYKBDLXPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-oxobicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C2CC(Br)C1C2C(=O)OC HJVJEVYKBDLXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-
-onů obecného vzorce I, ze snadno dostupné
sloučeniny obecného vzorce II, jehož podstař
ta spočívá v tom, že se reakce provádí za
přítomnosti katalytického množství Lewisovy
kyseliny v prostředí chlorovaných uhlovodíků,.načež
se z reakční směsi odstraní přebytečný
helogenovodík a po oddestilování
rozpouštědla ae získá produkt obecného vzorce
I, který je meziproduktem při syntéze
prostanoidů.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 7-substituovaných-5-halogenbieyklo(2,2,1)heptan-2onů obecného vzorce I, kde R značí CH-OCOR1 skupinu, kde R1 je alkyl obsahující 1 až 3 p o o atomy uhlíku nebo fenyl nebo značí CH^OR nebo COOR skupinu, kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylskupinu, X značí chlor nebo brom.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při syntéze prostanoidů, látek s vysokou a mnohostrannou biologickou účinností. Sada prostaglandinů je v současné době využívána v humánní i veterinární medicíně (viz S. M. Roberta, R. F. Newton (Eds) v knize Prostaglandins and Thromboxane3, Butterworths, London 1982,
R. A. Johnson, R. C. Kelly, N. A. Nelson: Chem. Eng. News 1962, Aug. 16,30). Velkoplošné nasazení analogů prostaglandinů F2 axfa v zemědělská velkovýrobě přináěí značné ekonomické výhody. V oblasti humánní medicíny se jedná o léčiva, která vykazují vysokou specifitu a účinnost a jsou v řadě případů doposud nenahraditelné.
V současné době je známo několilp syntetických postupů přípravy sloučenin obecného vzorce I. V americkém petentním spise Č. 3 943 '51 je popsán způsob převedení tricyklenové ketokyselíny vzorce A působením 100 až 200 násobného přebytku halogenovodíkové kyseliny při teplotě 100 až 150 °C, popřípadě v roztoku voda-kyselina octová, na sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí chlor a R značí COOH skupinu. V tomto spise se analogickým postupem z ketoesteru obecného vzorce B, kde R^ representuje alkyl z nižší alkanové kyseliny, připraví chlorketoalkohol vzorce C. V literatuře (viz např. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 592; J. Org. Chem. 40, '150 (1975); J. Amer. Chem. Soc. 95, 7522 (1973); Tetrahedron 35, 2705 (1979)) jsou popsány další příbuzné postupy, ve kterých se převádí kyselina vzorce A na sloučeninu obecného vzorce I, kde R = COOH a X je brom nebo chlor. Přitom se postupuje tak, že se kyselina vzorce A zahřívá několik hodin k varu a přebytkem 48% kyseliny bromovodíkové, popřípadě ve směsi s kyselinou octovou. Ve vžech uvedených postupech se nakonec reakční směs odpaří k suchu a produkt kystalizuje (např. US pat. spis 3 943 '51 uvádí ether ) bez uvedení výtěžku při reakci. Z uvedených údajů vysoký přebytek činidla, dlouhá reakční doba, způsob isolace a čištění (hořlavá rozpouštědla) jsou z technologického tak i bezpečnostního hlediska značně nevýhodné.
Určité zlepšení přineslo řešení (podle AO 202 478) přípravy alkylesterů 5-chlor-2-ketobicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové kyseliny, kdy se ketokyselina vzorce A působením plynného chlorovodíku v prostředí alkoholu převede na chlorketoester, který se čistí krystalizaci z vody. I tento postup však vyžadoval' relativně velký přebytek chlorovodíku a dlouhou reakční dobu. Další nevýhodou uvedených postupů je to, že získané kyseliny nebo jejich estery je nutné opět redukovat na hydroxyderJváty typu HOCHg- před delšími synthetickými stupni při syntéze cílového produktu - prostaglandinů.
V dalším řešení je chráněn způsob, ve kterém byla výše uvedená nevýhoda odstraněna. Tento způsob byl založen na štěpení esterů 7-hydroxymethylbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů obecného vzorce II, kde R značí CHgOCOR1 a R1 je alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v prostředí alkanové kyseliny při teplotě 40 až 150 °C. Také tento způsob používal přebytku činidel a relativně málo výhodný způsob izolace produktů.
Na tyto známé postupy navazuje v positivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých postupů odstraňuje. Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se na snadno dostupné sloučeniny obecného vzorce II, kde R mé shora uvedený význam, působí halogenovodíkem za přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny v prostředí chlorovaných uhlovodíků při teplotě 0 až 120 °C, a výhodou 20 až 50 °C. Jako Lewisovy kyseliny se 3 výhodou používá halogenidů hliníku, železa, zinku, cínu a BF^-etherátu v množství 0,5 až 20 % molových, s výhodou 2 až 5 % molových. Jako chlorovaný uhlovodík se používají uhlovodíky obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2 až 6 atomů chloru, s výhodou methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, 1,1,1,-trichlorethan a trichlorethylen. Po ukončení reakce (průběh se sl»duje chromatografií na tenké vrstvě) se proudem inertního plynu odstraní z reakční směsi přebytečný halogenovodík, načež se jeho zbytky odstraní promytím organické fáze vodným roztokem alkálie, s výhodou hydrogenuhličitanu r.ebo uhliči) tanu sodného nebo draselného. Organický roztok se vysuší anorganickým sušidlem, jako je síran sodný, síran hořečnatý, popřípadě čistí pomocí aktivního uhlí, a rozpouštědla se oddestilují. Získaný produkt se překrystalizuje, ve většině případů je věak dostatečně čistý pro další syntetické stupně.
Jak je zřejmé z popisu,má způsob podle vynálezu řadu výhod, jednoduché provedení, malou spotřebu činidel, minimální spotřebu energií a vysokou čistotu produktu. S výhodou se používá derivátů s chráněnou hydroxylovou skupinou na uhlíku l, takže při další syntéze prostaglandinů odpadá zmíněná redukce karboxylové funkce. Dále použitím nehořlavých chlorovaných rozpouštědel snižuje nároky na technologická zařízení a bezpečnostní opatření.
Vynález a jeho účinky jsou blíže znázorněny v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět a rozsah vynálezu.
Přikladl
7-acetoxymethyI-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde
R1 = CH.
CHgQCOR1
X = Cl
K roztoku 4,35 g ketoacetétu obecného vzorce XI, kde R = CH^OCOR1, R1 = CH,, v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno 70 mg chloridu zinečnatého a při teplotě 20 až 25 °C byl do této reakční směsi uváděn plynný chlorovodík (sušený konc. kyselinou sírovou a chloridem vápenatým) po dobu 2 hodin. Po dalších 5 hodinách stání při uvedené teplotě byl přebytek Chlorovodíku odstraněn proudem dusíku, potom byla organická fáze promyta 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla oddestilovéna. Destilační zbytek (7,1 g, 92 obsahoval podle stanovení na plynovém chromatografu druhy s hodnotou m/z 216, 188, 174, 60, 43 a v infračerveném spektru pásy 1 735 cm-1 a 1 715 cm-1 potvrzuji přítomnost eateru a ketonu.
Příklad
7-hydroxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde R = CHgOR2, R2 = Η, X = Cl
K 5 g ketoalkoholu obecného vzorce II, kde R = CHgOR2, R2 = H, v 50 ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 50 Ag chloridu hlinitého a potom do směsi uváděn chlorovodík při teplotě 20 až 30 °C do nasycení (cca 1 hodinu). Po 4 hodinách (sledováno pomocí chromátografie na tenké vrstvě silikagélu) nebyl přítomen v reakční směsi výchozí derivát, byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 5,9 g (87 %) produktu, t.t. 8, až 82 °C,
V hmotovém spektru byly nalezeny iontové druhy a hodnotou m/z 174/176, 138, 120, 114, 112, lOl, 96, 95, 93, 92, 8i, 79, 77, 65 v infračerveném spektru pásy odpovídající OH skupině při 3 600 a 3 440 až 3 540 cm-1 a ketonu 1 738 cm-1.
Přiklad 3
Methylester 5-brom-2-oxobicyklo(2,2,1)heptan-7-karboxylové kyseliny, sloučenina obecného vzorce I, kde R = COOR2, R2 = CHp X = Br
2,5 g methylesteru ketokyseliny obecného vzorce II, kde R = COOR2, R2 = CH^ bylo rozpuštěno v 30 ml 1,i,i-trichlorethanu a po přidání 4 ml etherického roztoku bortrifluoretherátu (obsahujícího 0,05 g substance) byl roztok nasycen plynným bromovodikem při teplotě 0 až 10 °C během 1 hodiny. Potom byla směs ponechána při teplotě místnosti 6 hodin za obSasnáho zamíchání a analogickým postupem jako v příkladu 1 bylo získáno 3,3 g (89 ®) produktu o čistotě 95,6 % (stanoveno pomocí plynové chromatografie). Přítomnost pásů 1 738 a 1 710 cm-1 potvrzuje přítomnost ketonu a esterové funkce.
P ř í k 1 β d 4
7-benzoyloxymethyl-5-ehlorbieyklo(2,2,1)heptan-2-on,sloučenina obecného vzorce I, kde R = CHgOCOR1, R1 = CgHg, X»C1
K 6 g benzoylderivátu obecného vzorce II, kde RCHgOCOR1, Rlrozpuštěného ve 100 ml trichlorethylenu bylo přidáno 0,1 g chloridu zinečnatého a potom uváděn plynný chlorovodík při teplotě reakční směsi 30 až 35° C po dobu 30 minut. Po 2 hodinách zahřívání /průběh reakce byl kontrolován pomocí chromatografie na tenká vrstvě/ byl produkt zpracován jako v příkladu 1. Bylo získáno 6,5 g produktu a čistotě 97,5 % podle stanovení pomocí plynové chromatografie. Přítomnost pásu při 1 740 a 1 709 cm-1 v infračerveném spektru je v souhlase s navrženou strukturou.
Příklad 5
7-benzyloxymethyl-5-chlorbicyklo(2,2,1)heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde RCHgOR2, R23C6H5CH2, X=C1
2
K roztoku 3 g benzyloxymethylderivátu obecného vzorce II, kde RsCHgOR, R C^H^CRg, v 50 ml chloroformu bylo přidáno 50 mg chloridu cínatého á po nasycení bezvodým chlorovodíkem při teplotě reakční směsi 0 až 5° C byla teplota pomalu zvednuta na 35 až 45° C.
Po 6 hodinách bylo zpracováno jako v příkladu 1. Bylo získáno 3,3 g produktu, v jehož infračerveném spektru pás 1 735 cm-’ potvrzuje přítomnost ketonu a v hmotovém spektru iontově druhy e hodnotou m/z 264/266, 228, 173/175, 157/159, 143/145, 91, 77, 65, 39 potvrzují navrženou strukturu.
Příklad 6
7-Hydroxymethyl-5-brombicyklo/2,2,1/heptan-2-on, sloučenina obecného vzorce I, kde RaCHgOR , R2»H, X=Br
K roztoku 6,8 g látky obecného vzorce II, kde R = CHgOR2, R2 = H, rozpuštěné v 70 ml 1,2 dichlorethenu bylo přidáno 120 mg bromidu železitého a při teplotě 5 až 10 °C byla reakční směs nasycena plynným bezvodým bromovodíkem. Po analogickém zpracování jako v příkladě 1 bylo získáno 7,3 g produktu, t.t. 87 až 89 °C, v jehož hmotovém spektru byl nelezen molekulární iontový druh s hodnotou m/z 218/220 v poměru 1:1 potvrzující strukturu sloučeniny.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů obecného vzorce I, kde B znečí CH2OCOR1 skupinu, kde R1 je alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenyl nebo znečí CH^OR2 nebo COOR2 skupinu, kde R2 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylová skupině, X znečí chlor nebo brom, ze sloučeniny obecného vzorce II, kde R má shore uvedený význam, působením helogenovodíku, vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny v prostředí chlorovaných alifa^ tiekých uhlovodíků s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se z reakční směsi odstraní přebytečný halogenovodík, rozpouštědle oddestilují e získá se produkt obecného vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jeko Lewisovy kyseliny použijí halogenidy železa, hliníku, zinku, cínu, jako chlorid železitý, chlorid hlinitý, chlorid zinečnetý, bromid zinečnatý, chlorid cinetý nebo ciníčitý nebo BF^-etherát.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se Lewisovy kyseliny použije v množství 0,5 až 20 % molových, s výhodou 2 až 5 % molových.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se jako chlorovaný alifatický uhlovodík použije uhlovodík obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2 až 6 atomů chloru, jako methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, trichlorethylen.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až ·120 °C, s výhodou při teplotě 20 ež 50 °C.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačený tím, že se přebytečný halogenovodík odstraní pomocí inertního plynu, jako dusíku, kysličníku uhličitého a promytím organické fáze vodným roztokem hydrogenuhličitpnu sodného nebo draselného.1 výkres
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS455983A CS235438B1 (cs) | 1983-06-21 | 1983-06-21 | Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS455983A CS235438B1 (cs) | 1983-06-21 | 1983-06-21 | Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235438B1 true CS235438B1 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=5388650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS455983A CS235438B1 (cs) | 1983-06-21 | 1983-06-21 | Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235438B1 (cs) |
-
1983
- 1983-06-21 CS CS455983A patent/CS235438B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4667691B2 (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| KR20010101653A (ko) | 아스피린유도체의 니트록시메틸페닐 에스테르의 합성방법 | |
| JPH06345689A (ja) | アルデヒド誘導体の製造法 | |
| CS235438B1 (cs) | Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů | |
| JPS6317077B2 (cs) | ||
| WO2011141928A1 (en) | Process for the preparation of highly pure bexarotene | |
| SU1110386A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов | |
| JPH06298683A (ja) | 光反応による４−（２−置換）フェニルベンジルブロミド類の製造法 | |
| CS227225B1 (cs) | Způsob výroby 7-acyloxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů | |
| Ogura et al. | A novel preparation of 3-methylthio-2-oxopropanal acetals using methylthiomethyl p-tolyl sulfone | |
| JPS62294643A (ja) | ２，２−ジメチル−３−（２′−メチルプロペニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸メチルの新製造法 | |
| RU2026857C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида | |
| US3652603A (en) | Method for production of 2 3-di(lower alkoxy)-5-methyl-1 4-benzoquinone | |
| JP2662607B2 (ja) | ビシクロ［８．３．０］トリデカ―９，１３―ジエン―２，７―ジイン誘導体 | |
| JPS6379873A (ja) | ６−ヒドロキシインド−ル類の製造方法 | |
| JPS6126555B2 (cs) | ||
| JPS62238238A (ja) | ブテノン酸誘導体 | |
| JPS6019312B2 (ja) | オキサゾリノアゼチジニルペンテン酸誘導体の製造法 | |
| JP2894183B2 (ja) | 光学活性なグルタル酸誘導体の精製方法 | |
| JP2581186B2 (ja) | ４−置換−２−シクロペンテノンエステル誘導体の製造法 | |
| JPS5835493B2 (ja) | 新規なメタノ−アントラセン誘導体 | |
| JPS6045613B2 (ja) | シス−３−ヘキセン−１，６−ジオ−ルの製造法 | |
| JPS6036415B2 (ja) | ２−ペンテン誘導体の製法 | |
| JPH0158189B2 (cs) | ||
| JPH07285913A (ja) | ３−アシルオキシ−２，３−不飽和ケトン類の製造法 |