CS272019B1 - Způsob výroby -laktonů kyseliny (2- -acetoxymethyl-5-halogen-3-hydroxycyklopent-l-yl)octové - Google Patents

Abstract

Způsob výroby O -laktonů kyseliny (2-acetoxymethyl-5-halogen-3-hydroxycyklopent-l-yl)octové obecného vzorce I, kde X značí chlor nebo brom, Baeyer-Villigerovou i oxidací ketonu obecného vzorce II, kde X"mů výše uvedený význam, působením organických peroxykyselin v prostředí kyseliny octové nebo chlorovaných alifatických uhlovodíků obsahujících 1 nebo 2 atomy uhlíku a 2 nebo 3 atomy chloru při teplotě 0 až 30 °C spočívá v tom, že se oxidace provádí v přítomnosti alkalicky reagujících složek s výhodou octanu alkalického kovu, případně generovaného in šitu z odpovídajícího hydrogénuhličitanu nebo uhličitanu, nebo bazického iontoměniče, popřípadě v přítomnosti anorganického sušidla, načež se po zředění směsi odstraní přebytek oxidačního činidla siřičitanem sodným a extrakcí organickým rozpouštědlem s následujícím zahuštěním spojených organických podílů se získaný produkt obecného vzorce I popřípadě překrystalizuje. Jako organická peroxykyselina se použije kyselina peroxyoctová nebo m-chlorperbenzoová. Jako alkalicky reagující přísada se s výhodou použije octan sodný nebo bazický anex polystyrénového typu obsahující kvarternl amoniovou skupinu v množství 0,05 až 0,90 ekvivalentu použité kyseliny. Jako anorganické sušidlo se použije bezvodý síran sodný, hořečnatý nebo molekulová síta na bázi hlinitokřemičitanů v množství až do hmotnosti výchozího ketonu vzorce II. Sloučeniny obecného vzorce I jsou meziprodukty pro výrobu prostaglandinů, prostacyklinů a jejich analog.

Description

Vynález se týká způsobu výroby (/-laktonů kyseliny (2-acetoxymethyl-5~halogen-3hydroxycyklopent-l-yl)octové obecného vzorce I, kde X značí chlor nebo brom.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou důležitými meziprodukty při syntézách přírodních prostaglandinů, prostacyklinů a jejich analog. Tyto látky lze charakterizovat jako modulátory buněčných funkcí, mají povahu tkáňových hormonů a obecná se vyznačují širokou biologickou aktivitou. Ta se uplatňuje zejména při regulaci endokrinního, nervového, reprodukčního, zažívacího, dýchacího, kardiovaskulárního a ledvinového systému. Pro uvedené vlastnosti našly některé prostaglandiny a jejich deriváty použití v humánní a veterinární medicíně, kde tvoří aktivní složku řady farmaceutických preparátů (viz například Kontakte Merck Darmstadt 50, 1984; Chern. Eng. News 16, 30 (1982))·

V současné době je známo mnoho metod přípravy prostaglandinů a jejich analog. Vedle izolačních a biotechnologických postupů, které mají omezené možnosti použití, představují dnes hlavní zdroj těchto látelejejich totální syntézy (viz například J.s. Bindra, R. Bindra: Prostaglandin Synthesis, Academie Press, lne., 1977; S.M. Roberts, R.F.Newton (Editors): Prostaglandins and Thromboxanes, Butterworth Scientific, Londýn, 1982). Pro svoji flexibilitu je oblíbena zejména tzv. norbornadienová cesta, která byla rozpracována v několika variantách (J.AmeriChem.Soc. 95, 7522 (1973); J.Chem.Soc. Chem.Commun. 1974, 151; J.Org.Chem. 42, 786 (1977); patent, spisy US 3 992 438, US 3 943 151, CS 223 402, CS 214 514). Příprava laktonů vzorce I je také popsána v čs. autorském osvědčení č. 226 905, podle kterého se tyto látky získávají oxidací ketonů obecného vzorce II účinkem 40% kyseliny peroctové (Persteril) při teplotě místnosti a produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem. Při tomto způsobu provedení se získá krystalický produkt maximálně ve výtěžku 75 % teorie, V technické literatuře jsou popsány způsoby přípravy laktonů z odpovídajících ketonů Baeyer-Villigerovou oxidací, kdy přídavkem basicky reagujících činidel (například CH COONa, NaHCO^, Na^HPO^) lze změnit buž regioselektivitu, nebo podstatně zvýěit výtěžky (viz Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) 6/la, díl 2, str. 880-896; G.Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1980 a citace tam uvedené). Z uvedené citace je zřejmé, že tento způsob provedení je převážně používán u bicykliokých ketonů, obsahujících jako súbstituenty alkylové nebo alkoxyalkýlové skupiny. V případě esterů cyklických ketokyselin jsou uváděny potom pouze příklady provedení v kyselém prostředí, tj. ve směsi kyselina octová a peroxyoctová.

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který zvýhodňuje tvorbu žádaného -laktonů obecného vzorce II a podstatným způsobem omezuje vznik nežádoucích produktů. Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se Baeyer-Villigerova oxidace ketonu obecného vzorce II provádí v pufrovaném prostředí pomocí peroctové nebo m-chlorperbenzoové kyseliny. Jako rozpouštědla se s výhodou použije kyselina octová nebo chlorované alifatické uhlovodíky obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku a 2 nebo 3 atomy chloru. Pufrování reakční směsi se provádí pomocí octanu alkalického kovu, s výhodou octanem sodným, které lze popřípadě generovat in situ přídavkem odpovídajících hydrogenuhličitanů nebo uhličitanů nebo bazicky reagujících anexů polystyrénového typu obsahující kvarterní amoniovou skupinu. Příznivý vliv na průběh a výtěžek výše uvedené reakce má také přídavek anorganických sušidel Jako například bezvodého síranu hořečnatého, sodného, popřípadě molekulových sít na bázi hlinitokřemičitanů do reakční směsi během oxidace. Oxidace se provádí v rozmezí teplot 0 až 30 °C po dobu 10 až 48 hodin. Průběh oxidace se sleduje pomocí tenkovrstvé chromatografie(dále též TLC)(silikagel, soustava benzen-dioxan-ethylacetát 90:7:3). Po ukončení reakce se směs zředí vodou, přebytek oxidačního činidla se rozloží postupným přidáním pevného siřičitanu sodného (do negativní reakce na Jododoškrobový papírek) a produkt se extrahuje výše uvedeným chlorovaným uhlovodíkem nebo alifatickým

CS 272019 Bl esterem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, s výhodou ethylacetátem. Po promytí organické fáze roztokem hydrogenuhličitanu sodného se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a z odparku se po ochlazení získá krystalický produkt ve výtěžku 78 až 90 % teorie v čistotě obvykle vyhovující k dalšímu syntetickému využití, který je eventuálně možno přečistit rekrystalizací, s výhodou z cyklohexanu nebo chromatograficky.

Způsob výroby </-laktonu obecného vzorce II podle vynálezu ve srovnání se známým stavem techniky(čs. autorské osvědčení č. 226 905) dosahuje v průměru o cca 10« zvýšení výtěžků, je z technologického hlediska nenáročný, používá levných a snadno dostupných činidel, je provozně bezpečný a prakticky’ekologicky nezávadný.

Vynález a jeho účinky jsou blíže, uyedeny v.následujících.příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1 - ‘ ^; '

V 70 ml kyseliny octové bylo rozpuštěno 5 g octanu sodného, 15 g ketonu obecného vzorce II (X značí chlor) a k roztoku bylo za chlazení přidáno 12,5 ml 35% kyseliny ' perootové (Persteril) tak, že teplota nepřestoupila 28 °C. Směs potom tyla míchána při laboratorní teplotě 24 hodin, kdy podle TLC analýzy neobsahovala výchozí produkt. K reakční směsi bylo přidáno 30 g ledu.a přebytek perkyseliny byl rozložen postupným přidáváním pevného bezvodého siřičitanu sodného v celkovém množství 20 g za intenzivního míchání. Ukončení rozkladu bylo ověřeno testem s jodoškrobovým papírkem, směs byla zředěna 100 ml.vody a produkt byl extrahován 250 ml 1,2-dichlorethanu. Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za vakua na rotační odparce se získalo 13,2 g (82 % teorie) laktonu obecného vzorce I (X značí chlor), t.t. = 102 až 104 °C, obsahujícího podle plynově chromatografické analýzy (metoda vnitřního standardu, kapilární kolona crosslinked methylsilicone, 25 m, nosný plyn helium, 180 °C, split 200:1) méně než 2 % izomerního laktonu vzorce la (X značí chlor), Identita produktu byla potvrzena také porovnáním retenčních časů, NMR a MS spekter se spektry standardu.

Příklad 2 .

K roztoku 2,17 g ketonu obecného vzorce II (X značí chlor) v 20 ml dichlormethanu byly přidány 4,4 g peyného hydrogenuhličitanu sodného. Suspenze byla míchána při 27 °C a během 6 hodin bylo postupně přidáno 2,5 ml 35% Persterilu. Po 16 hodinách míchání bylo přidáno ještě 0,5 ml Persterilu a směs byla míchána další 2 hodiny, kdy již neobsahovala výchozí produkt. Pevná fáze byla odfiltrována, promyta dichlormethanem a k filtrátu bylo přidáno 5 ml vody. Přebytek perkyseliny byl odstraněn přídavkem 0,2 g pevného siřičitanu sodného za intenzivního míchání. Vodná fáze byla oddělena, organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla a odpaření rozpouštědla za vakua bylo získáno 1,80 g (78 % teorie) laktonu obecného vzorce I (X značí chlor) o čistotě 97,7 % (podle plynově chromatografické analýzy, metoda vnitřního standardu), obsahujícího 0,9 % izomerního laktonu vzorce la. ~

Příklad 3

K roztoku 2,60 g ketonu obecného vzorce II (X značí brom) ve 20 ml dichlorethanu bylo přidáno 0,8 g basického iontoměniče na bázi polystyrénového typu obsahující kvar*terní amoniovou skupinu v OH“ cyklu (Amberlitu IRA-400), 1 g rozetřeného molekulového síta Potassit 3A a k suspenzi bylo za míchání při laboratorní teplotě přidáno během 2 hodin po částech 3,45 g kyseliny m-chlorperbenzoové. Směs byla míchána 24 hodin pevná fáze byla odfiltrována a promyta 1,2-dichlorethanem. K filtrátu bylo přidáno 5 ml i

CS 272019 Bl vody a 0,5 g pevného siřičitanu sodného za intenzivního míchání. Po rozložení přebytku oxidačního činidla byla organická fáze oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušena síranem hořeěnatým. Odpařením rozpouštědla za vakua bylo získáno 2,50 g (90 % teorie) laktonu obecného vzorce I (X značí brom), identického podle NMR a MS spekter se standardem.

Příklad 4 .

K roztoku 108 g ketonu obecného vzorce II (X značí chlor) v 750 ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 100 g hydrogenuhličitanu sodného a 100 g bezvodého síranu hořečnatého. Při laboratorní teplotě bylo během 1 hodiny přidáno 125 ml 35% Persterilu. Teplota reakční směsi vzrostla na 29 °C a dále byla udržována při 25 °0 po dobu 16 hodin. Pak byla suspenze zředěna 750 ml vody a přebytek oxidačního činidla byl rozložen opatrným postupným přidáním 50 g pevného siřičitanu sodného za míchání a vnějšího chlazení tak, aby teplota směsi nepřestoupila 35 °C· Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, spojené organické podíly byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušeny síranem hořeěnatým. Odpařením rozpouštědla za vakua byla získáno 108 g (93 % teorie) krystalického produktu t.t. = 85 až 105 °C, který podle GLC analýzy obsahoval 0,8 % výchozího ketonu II a 10 % izomerního laktonu la (X značí chlor). Rekrystalizací surového produktu z cyklohexanu bylo získáno 95 g (82 % teorie) laktonu obecného vzorce I, t.t. = 100 až 104 °C obsahujícího podle plynově chromatografické analýzy (metoda vnitřního standardu) 1,5 % izomerního laktonu vzorce la.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby Ó -laktonu kyseliny (2-acetoxymethyl-5-halogen-3-hydroxycyklopent-l-yl)octové obecného vzorce I, kde X značí chlor nebo brom, Bayer-'villigerovou oxidací ketonu obecného vzorce II, kde X má výše uvedený význam, působením organických peroxykyselin v prostředí kyseliny octové nebo chlorovaných alifatických uhlovodíků obsahujících 1 nebo 2 atomy uhlíku a 2 nebo 3 atomy chloru při teplotě 0 až 30 °C, vyznačující se tím, že se oxidace provádí v přítomnosti alkalicky reagujících přísad s výhodou octanu alkalického kovu, popřípadě generovaného in situ z odpovídajícího hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu, nebo bazického iontoměniče, popřípadě v přítomnosti anorganického sušidla, potom se po ukončené reakci směs zředí vodou, přebytečné oxidační činidlo rozloží alkalickým siřičitanem a extrakcí organickým rozpouštědlem s následujícím zahuštěním spojených organických podílů získá krystalický produkt obecného vzorce I, který se popřípadě čistí krystalizací.
2. 2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako organická peroxykyselina použije kyselina peroctová nebo m-chlorperbenzoová.
3. 3. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako pufrující přísada použije octan sodný nebo bazický anex polystyrénového typu obsahující kvarterní amoniovou skupinu v množství 0,05 až 0,90 ekvivalentu použité kyseliny.

   CS 272019 El
4. 4. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako anorganické sušidlo použije bezvodý síran sodný, hořečnatý nebo molekulová síta na bázi hlinitokřemičitanů, v množství až do hmotnosti výchozího ketonu vzorce II.