DE2531843A1 - 1-oxacepheme - Google Patents

Description

QUEEN'S UNIVERSITY AT KINGSTON Kingston, Ontario, Kanada

1-Oxacepheme

Die Erfindung betrifft neue 1-Oxacepheme der allgemeinen Formel XII

R⁸NH

XII

8 χ

in der R ein Wasserstoffatom oder der Rest RCO- ist, in dem

R* eine Niederalkylgruppe darstellt oder die Bedeutung

Ar-CH-

J*

Ar-X-

C Iv

oder

R¹² - 0 -

hat, wobei

Ar einen der einwerMgen Reste

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\S R₂

^R3

bedeutet, in denen R₁, R„ und R, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Niederalkyl- oder Niederalkox^gruppe bedeuten, jedoch nur einer der Reste R.., Rp und R, eine Phenylgruppe ist;

R ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Carbobenzoxyamino- oder Phenylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Carboxylgruppe, die Gruppe SO_H oder eine Azido-, Hydroxyl-, Niederalkanoyloxy- oder Niederalkoxygruppe;

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

R und R ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Niederalkylgruppe;

¹^
Z , Z und Z^ eine Niederalkylgruppe oder den Rest Ar- ;

und

R eine 2,2,2-Trichloräthyl- oder Benzylgruppe darstellen; und der Rest R KH.eine Phthalimidogruppe;

R eine Methyl- oder Hydroxylgruppe; und

R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkoxybenzyl-., Phenacyl-, Trimethylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder Pivaloyloxygruppe bedeuten,.

sowie die pharmakologisch verträglichen Salze oder Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel XII.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte und neue Verfahren zur Herstellung hiervon.

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-S-

Die 1-Oxacepheme der allgemeinen Formel XII "besitzen sowohl in Form der freien Säuren als auch in Form der Salze oder Ester antibakteriell Eigenschaften.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-Methyl-4-πlethoxycarbonyl-7S-phthalimido-1 -oxa, 5-aza-6S-bicyclo-/4,2,07-oct-3-en-8-on; 3-Methyl-4-bcazhydryloxycarbony]-TS-phthalimido-i-oxa,5-aza-bicyclo-/4,2,07-oct-3-en-8-on; 3-Methyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7S-trichloräthoxycarbonylamino-1-oxa,5-aza-bicyclo-^4,2,Q7-oct-3-en-8-on; 3-Methyl-4-carboxy-7S-amino-1-oxa,5■-aza-6-R-bicyclo-/4,2,07-oct-3-en-8-on und 3-Hydroxy-4-carboxy-7S-amino-1-oxa,5-aza-6-R-bicyclo-/4,2,q7-oct-3-en-8-on.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII ist nachfolgend anhand des Reaktionsschemas I beschrieben.

Reaktionsschema I

RCONH-

,Cl

IV

\ NBS

RtONH

Rt ON H

VI

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'OCHO

RCONH.

-Cl

OCHO

CO₂R

VII

RtONH■

HCl

Cl

OCHO

CO₂R

VIII

R^XC0NH-

Cl

OH

CO₂R

IX RCONH-

Cl

.N

0 IXA

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RCONH

RCONH

RCONH-

X (rein)

HCl

Cl

-N

-CO₂R
IX (rein)

OH SnCl

R^XC0NH

XX

-OMe -OMe

XII

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Das als Ausgangs verb indung verwendete Azetidinon (IV) wird der Bromierung mit N-Bromsuccinamid in Methylenchlorid unter Rückfluß unterworfen, wobei mar, ein Gemisch aus 2-(2^f-Chlor-3'S-R-carboxamido-4' -oxo)-azetidinyl-trans-^-brommethyl-2-butensäure-K -ester /und 2-(2'-Chlor-3·S-R-carboxamido-4'-oxo )-azetidinyl-cis-3-brommethyl-2-biitensäure-R -ester (VI) erhält. Vorzugsweise wird das N-Bromsuccinimid in äquimolarer Menge verwendet.

Das Gemisch aus den A.setidinonverbindungen (V) und (Vl) wird dann der Formylierung mit Tetramethylguaiiidiniumformiat in Gegenwart eines halogenierten Lösungsmittels bei Raumtemperatur unterworfen, wobei man den entsprechenden 2-(2'-Chlor-3'-S-R-carboxamido-4' -oxo )-azetidinyl-trans-3-f ormyl oxyme thy 1— 2-butensäure-R -ester (VII) und 2-(2^f-Chlor-3^lS-R-carboxamido-4^l-oxo)-azetidinyl-cis-3-formyloxymethyl-2-butensäure-R -ester (VIII) erhält. Das Tetramethylguanidiniumformiat wird vorzugsweise in 5-iacher äquimolarer Meuge verwendet.

Das so erhaltene Gemisch aus den Azetidinonvurbindungen (VIl) und (VIII) ergibt bei der Behandlung mit methanolischer SaIzöiiure bei O⁰C ein weiteres Gemisch aus 2-(2·-Chlor-3¹S-R-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-R¹-ester (IX) und 2-0xo-2,5-dihydro-3-(2'-chlor-3¹S-R^ carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-4-methylfuran (IXA).

Zur Abtrennung des neuen Hydroxylazetidinonderivats (IX) von dem Chlorlacton (IXA) wird das Gemisch aus den zwei Verbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, behandelt. Bei dieser Reaktion bleibt das Chloriaoton (IXA) unverändert, während das Chlorazetidinonderivat (IX) in das entsprechende neue Tetrahydropyranyloxymethylderivat umgewandelt wird, das den 2-(2'-Chlor-3'S-Ri-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-(1 -tetrahydropyranyloxymethyl )-2-butensäure-R¹-ester (X) darstellt.

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Die Abtrennung des Äthers (X) von dem Chlorlacton (IXA) erfolgt chromatographisch mittels Kieselgel. Man erhält das gewünschte Zwischenprodukt, den 2-(2^l-Chlor-3^tS-R-carboxamido-4'--oxo)-azetidinyl-trans-3-(i-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-butensäure-R ester (X) aus den Fraktionen 1 bis 7.

Larch Behandeln des neuen 2-(2'-Chlor-3^lS-R-carboxamido-4^toxo)-azetidiny1-trans-3-(i-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-butensäure-R -esters (X) mit methanolischer Salzsäure gelangt man zu dem neuen 2-(2^I-Chlor-3'S-R-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyltrans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-R -ester (IX), der zuvor im Gemisch mj.t aem Lacton (IXA) erhalten worden ist.

Erfindungsgemäß erfolgt die Cyclisierung des neuen Yl-2-(2'-chlor-3^fS-R-carboxamido-4^l-oxo)-^jetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-2-but^nsäure-R -esters mittels Lewis-Säure in Gt-jenwart eines Lösungsmittels, wie l)ii jthoxyäthan, wobei man das gewünschte 1-Oxacephem, nämlich das 3-Methyl-4-R -oxycarbonyl-7S-R-carboxaiüido-1-oxa,5-azabicyclo-Z4,2_tO_7-oct-3-en-8-on (XIl) erhält. Als Lewis-Säure wird vorzugsweise Zinn-(Il)-chlorid verwendet; selbstverständlich sind jedoch auch andere Lewis-Säuren geeignet.

Die gewünschten Oxacepheme (XIl) können auch durch Auflösen des 2-(2^l-Chlor-3'S-R-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-transhydroxymethyl-2-butensäure-R -esters (IX) in einer Aminbase, vorzugsweise Pyridin, das einen pK von 5,2 besitzt, oder einer Aminbase gleicher oder geringerer Basizität erhalten werden, wotei Ringschluß zu dem Oxacephem (XIX) stattfindet. Wenn die Azetidinylverbindung (IX) in 2'S-Konfiguration vorliegt, erhält man bei der Ringschlußreaktion zu dem Oxacephem (XII) die gewünschte cis-Konfiguration des ß-Laetamprotons.

Gegebenenfalls kann das Oxacephem (XIl), d.h. das 3-Methyl-4-R -oxycarbonyl-TS-R-carhonylamino-i-oxa,5-aza-6-R-bicyclo-/4,2,0_7-oct-3-en-8-on in einfacher Weise in das wertvolle freie Aminoderivat (XX), d.h. das 3-Methyl-4-carboxy-7S-amino-1-oxa,5-aza-6-R-bicyclo-/4,2,0_7-oct-3-en-8-on durch Abspaltung

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des RCO-Res.tes und des R -Substituents, erhalten werden. Die freie Aminoverbindung (XX.) (i-Oxadethia-7-ADCA) stellt ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung beliebiger OxacephemderjLv-ate

Eiii weiteren Merkmal der Erfindung besteht darin, daß das kritische und neue Zwischenprodukt 2-(2'-Chlor-3^lS-R-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-methyl-4-hydroxy-2-butensäure-R -ester (IX) auch nach einem anderen Reaktionsschema erhalten werden kann, das die Herstellung des neuen 2-(2'-Chlor-3¹S-R-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3-butensaure-R -esteroxids (XVIl) der allgemeinen Formel XVIT

*
RCONH

CO₂R

XVII

in der R und R die vorgenannte Bedeutxing haben, einschließt.

Die Herstellung des Oxids (XVII) und dessen Umwandlung zu dem Azetidinon (IX) ist nachfolgend anhand des Reaktionsschemas II beschrieben.

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Reaktionsschema II

RCONH-

Λ H

IV

R*CQNH

XV

R^XC0.NH"

RCOHH-

XVII

Cl

CO₂R

IX

R^XC0NH-

Rt ON Η Cl

XVI

IXA

RCONH-

CH.

CO₂R

XII XX

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Zunächst erfolgt die Bromierung des Ghlorazetidinons (IV) gemäß dem Verfahren der GB-PA 16 642/73, wobei man das entsprechende Dibromazetidinon (XV) erhält. Durch Entbromierung mit der 2- bis 4-fachen äquimolaren Menge Zink in einer Niederalkansäure oder in einem Gemisch aus einer Niederalkanaäure und Acetonitril unterhalb Raumtemperatur gelangt man innerhalb kurzer Zeit, vorzugsweise in weniger als 5 Minuten, zu dem Azetidinon (XVI).

Die Reaktionsbedingungen für diese Entbromierungsstufe sind sehr kritisch. Beträgt z.B. die Dauer der Entbromierung mehr als 5 Minuten, so erhält man anstelle des 2'-Chlorderivats (XVI) das 2'S-Acetoxyderivat der allgemeinen Formel XVIA

H H

R^XCONH-

.\OAc

XVIA

CO₂R

Verwendet man andererseits v.eniger als die 2-fache äquimolare Menge Zink in der Entbromierungsstufe, so erhält man ein Gemisch von Verbindungen, von denen eine die gewünschte entbromierte Verbindung (XVl) darstellt, während die beiden anderen die allgemeine Formel XVIB bzw. XVIG

RCONH

XVIB

RCONH

und

XVIC

Cl

TIh

CO₂R

besitzen. Bei den Verbindungen (XVIB) und (XVIO) handelt es sich um die 2R- und 2S-2-(2^I-Chlor-3^lS-R-carboxamido-4^l-oxo)-azetidinyl-3-br,jmmethyl-3-butensäure-R -ester, die wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung derjenigen 1-Oxacepheme

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darstellen, die ej.ne substituierte Methylgruppe oder ein elektronegatives Atom in 3-Stellung anstelle einer Methylgruppe besitzen.

Aus dem neuen entbromierten Azetidinon (XVI) erhält man in einfacher Weise das gewünschte neue Azetidinonoxld (XVIl), durch Behandeln mit einer Peroxyaäure in einem halogeiiierten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines Puffers. Beispiele für geeignete Peroxysäuren sind Peroxytrifluoreeaigsäure und Peroxyiaetachlorbeiu.oesäure. Beispiele für geeignete halogeniertfi Lösungsmittel sind Methyl en chi or id und Trichloräthylen. Der Puffer dient dazu, um das Reaktionsmedium schwach sauer zu halten.

Das neue 2-(2'-Chlor-VS-*R-carboxamidu-4^l-oxu)-azetidinyl-3-iüethyl-3-butensäure-R -ester-oxid (XVII) kann in das kritische Zwischenprodukt (IX) umgewandelt werden. Durch Behandeln des Oxids (XVIl) mit einer organischen Stickstoffbase, wie Dioder Triäthylamin, in einem Niederalkanol als Lösungsmittel bei O⁰C erhält man ein Gemisch aus dem 2-(2^l-Chlor-3^lS-R-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-4-hydroxy-trans-2-butensäure-R¹-ester (IX) und 2-0xo-2,5-dihydro-3-(2'-chlort'S-R-carboxamido-4'-oxo)-azetidinyl-4-methylfuran (IXA), die folgende Struktur besitzen:

RCONH

R^XCONn

und

IX

IXA

Die Herstellung derjenigen neuen Oxacephemderivate der allgemeinen Formel XII, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, ist nachfolgend anhand des Reaktionsschemas III beschrieben.

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318 4 3

Reaktionsschema III

RCONH-

Xl

RCQNH-

-Cl

CH.

CO₂R

CO₂R

XVI

XXI

RXONH RXONH

CO₂R

XXIV

£09608/10

XXV

RCONH

XXVII

XXVI

Die wichtige Zwischen/erbindung (XXIIl), d.h. der Υ1-2-(2·- ch±or-3' S-R-earbonylaraino—4' -oxo)-azetidinyl-3-oxo-4-brombutansäure-R -ester, wird mit Tetramethylguanidiniumformiat in vorgenannter Weise zur Umwandlung des Gemisches aus den Verbindungen (V) und (Vl) zu dem Gemisch aus den Verbindungen (VII) und (VIII) umgesetzt. Hierbei erhält man den Yl-2-(2'-ohlor-3^lS-R-carbonylamino-4^I-oxo)-azetidinyl-3-oxo-4--formyloxybutansäure-R -ester (XXIV). Im Gegensatz zu der vorgenannten intermolekularen Umsetzung erhält man jedoch bei der Bildung der Verbindung (XXIV) ein einziges geometrisches Isomeres. Die Verbindung (XXIV) wird dann der Entformylierung mit verdünnter Salzsäure in der im Reaktionsschema I beschriebenen Weise z.jn Zwecke der Transformation der Verbindimg (VIl) zu (IX) unter Bildung des Yl-2-(2^l-chlor-3^lS-Ricarbonylamino-4¹-oxo)-azetidinyl-3-oxo-4-hydroxybutansäure-R -esters (XXV) unterworfen. Die Ringschlußreaktion zu dem 3-Hydroxy-4-carboxy-7S-R-carbonylamino-1-oxa,5-aza-6R-bicyclo-/4»²»Q/-oct-3-en-8-on (XXVI) erfolgt entweder in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators, wie für die Ringschlußreaktion der Verbindung (IX) zur Verbindung (XII) beschrieben, oder durch Auflösen in einer Aminbase, vorzugsweise Pyridin, wie vorstehend für die Ringschlußreaktion der Verbindung (IX) zu (XII) beschrieben (vgl. Reaktionsschema II).

Die Verbindung (XXVl) kann in einfacher Weise in das sehr wertvolle Zwischenprodukt, nämlich das freie Arainoderivat (XXVII)_t bei dem es sich um das 3-Hydroxy-4-carboxy-7S-amino-1-oxa,5-az;a-6R-bicyclo-/4,2,07-oct-3-en-8-on handelt, durch Abspaltung des

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χ. 1

RJG-Restes und des R -Substituents nach Verfahren überführt

χ · 1

werden, deren spezielle Natur von den Bedeutungen für R und R abhängen. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt.

Das Schlüssel-Zwischenprodukt (XXIII) kann auf zwei verschiedenen Wegen erhalten werden. Bei dem ersten V/eg erfolgt eine Ozonolyse eines Gemisches aus 2R- und 2S-2-(2^l-Chlor-3'S-R-carbonylamino-4 ^l-oxo)-a2etidinyi-p-brommethyl-3-butt;iisäure-R ester (XVIB) und (XVIC) mit nachfolgender reduktive!* Aufarbeitung der erhaltenen Ozonide mit Zink in Essigsäure. Alternativ hierzu wird das Azetidinon (XVl) in gleicher Weise durch Ozonisierung in die wichtige Enolverbindung Yl-2-(2'-chlor-3¹S-Ricarbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-3--oxo-butansäure-R -ester (XXl) überführt. Die Halogenierung der Verbindung (XXI), z.B. die Bromierung, führt zu dem tertiären Bromid (XXIl) in tform eines Epimerengemisches, das sich in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure in einem Gemisch aus Benzol und Eisessig in den Yl-2-(2'-chlor-3^!S-R-carbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-3-oxo-4-brombutansäure-R -ester umwandelt. Das Bromid (XXIl) kann auch durch Behandlung mit Pormiationen in Ameisensäure zu der Verbindung (XXIV) umgewandelt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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75-31843

Beispiel 1

Stufe A

Bromierurtff von 2-(2'R-Ohlor-5^tS-phthalimido-4-oxo)--azetidinyl-'5-methyl-2-butensäure-methylester (IV)

^Ft

■>

CO₂R

CO₂R

IV

H H

VI

In den vorstehenden -Formeln "bedeutet Pi eine Phthalimidogruppe.

3,649 g (10,1 mMol) 2-(2¹R-ChIOr-?¹S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2-butensäuremethylester werden der Bromierung mit 1,958 g (11,0 mMol =1,1 Moläquivalent) N-Bromsuccinimid in 45 ml CCI4, die 10 mg Benzoylperoxid enthalten, unterworfen. Für die Umsetzung benötigt man 45 Minuten. Nach dem Abkühlen und dem Abtrennen des Succinimide durch Filtration schickt man die Lösung durch eine mit 30 g Kieselgel "beschickte Säule. Nach dem Eluieren mit 1,2 Liter CH₂Cl₂ und Eindampfen des Eluats erhält man 4,37 g eines Gemisches aus 2-(2·R-Chlor-3¹S-phthalimido-4'-0x0)-azetidinyl-trans-3-brommethyl-2-butensäure-methylester (V) und 2-(2'R-Chlor-3' iJ-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-cis-3-brom-

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methyl-2-butensäure-methylester (Vl) in Form einer hal/bkristal linen Masse.

Stufe B

Gemisch aus 2-(2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyltrans-3-formyloxyinethyl-2-buterisäure-meth;y!ester (VII) und (2'R-ChIor-5'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-cis-3-formyloxymethyl-2-butensäure-methylester (VIII)

4,37 g der gemischten Bromide von Stuie A werden zu 40 ml spektroskopisch reinem Chloroform hinzugefügt, die 8,0 g (i?0 mMol) Tetramethylguanidiniumformiat enthalten. Nachdem man die Lösung 15 Stunden bei Räumtemperatür gerührt hat, wäscht man 2 mal mit 50 ml-Portionen kalter, gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über MgSO. und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol unter Verwendung einer mit 150 g Kieselk'-l beschickten Kolonne gereinigt, wobei die Eluierung sukzessive mit 100 ml Benzol, 250 ml Petroläther, 250 ml eines 85 : 15 Petroläther/Äthylacetat-Gemisches, 5<->0 ml eines 80 : 20 Petruläther/Äthylacetat-Gemisches, 250 ml eines 75 : 25 Petroläther/Äthylacetat-Gemisches und eines 65 ί 35 Petroläther/ Äthylacetat-Gemisches erfolgt. Das Eluat wird in 50 ml Fraktionen aufgefangen. Aus den Fraktionen 10 bis 21 erhält man nach dem Vereinigen und Eindampfen 600 mg (16,5 $>) nicht-umgesetztes Azetidinon (IV). Die Fraktionen 26 bi3 42 enthalten 2,193 g (64 $, bezogen auf wiedergewonnenes Ausgangsmaterial) eines Gemisches 2-(2'R-Chlor-3¹S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-formyloxymethyl-2-butensäure-methylester (VII) und 2-(2¹R-ChIor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-cis-3-formyloxymethyl-2-butensäure-methylester (VIII) mit einem NMR-Spektrum, das demjenigen ähnlich ist, welches für dieses Gemisch in S. Wolfe et al. "Can. J. Ohem.", Bd. 50 (1972) S. 2898 beschrieben ist.

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Stufe G

Oemisch auu 2-(2¹R-ChIor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-atset.idinvl-5-methyl-4-hydroxy-2-butensäure-methy~l·<_: ster (IX.) und 2-Oxo-2.5-dihydru-"²:-(2 ^fR-chl or-5¹S-Ph thalimido-4'-oxo )-azetidinyl-4-methylfuran

Nachdem man das in Stufe B erhaltene Gemisch in 10 ml CELCl« gelöst hat, wird die Lösung auf O^WC geküM t und in eine"! Guß mit 30 ml eiskalter 1n methanolisctu .:· Salzaäure (hergestellt durch Auflösen von wasserfreiem HCl in absolutem Methanol) versetzt. Nachdem man das Gemisch 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt hat, verdünnt man mit CHpCl,,, wäscht mit kalter, gesättigter Kochsalzlösung und Wasser und trocknet schließlich die organische Schicht über MgSO.. Der beim Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand enthält das Lacton, d.h. das 2-Oxo-2,5-dihydro-3-(2^IR-chlor-3'S-phtiialimido-4^l-oxo)~azetidinyl-4-methylfuran (IXA), sowie den gewünschte·.t Alkohol, d.h. den 2-(2¹R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3~methyl-4~hydroxytrans-2-butensäure-me thylestor (TX).

Stufe 3D

Gemisch aus 2-(2^>R-Chlor-3'S-phthalimido-4^l-oxo)-azetidinyltrans-*3-(1 -tetrahydropyranyl oxymethyl)-2-b ut ensäure-methylester (X) und 2-0x0-2.5-dihydro-3-(2¹R-jhlor-3'.S-phthalimldo-4'-oxo)-asetidinyl-4-methylfuran (IXA)

Da das in Stufe C erhaltene Gemisch mittels Kieüelgel-Chromatographie nicht gereinigt werden kann, wird dieses Gemisch in 30 ml Benzol (frisch über Natriumdraht destilliert) gelöst, die 5 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthalten. Nachdem man mit 1 ml Dihydrop,yran (frisch über KOH-Pellets destilliert) versetzt hat, wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man den größten Teil des Lösungsmittels unterhalb 40 C entfernt hat, versetzt man mit 50 ml CfUCl«. Es folgt eine Extraktion mit eiskalter, gesättigter NaCl-Lösung, die etwas NaHCO-.

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enthält. Nach dem Trocknen über MgSO. and Eindampfen erhält man einen weißen Schaum, der ein Gemisch aus 2-(2¹R-ChIOr^¹S-ph thalimido-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-(1-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-butensäure-methylester (X) und 2-Oxo-2,5-dihyuro-3-(2^lR-chlor-3'S-phthalimido-4^l-oxo)-azetidinyl-4-methylfuran (IXA) enthält.

Stufe E

Isolierung von 2-(2'R-ChIor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl~ trans-3-(i-tetrahydrop.yranyloxymethyl)-2-'butensäure-methyl- ester (l)

Der in Stufe D erhaltene Schaum wird chromatographisch mittels eine-C Säule gereinigt, die 85 g Kieselsäuregel enthält und unter Verwendung von Petroläther (30 bis 60⁰O) hergestellt worden ist. Me Elution der Kolonne erfolgt sukzessive mit Petroläther (30 bis 60°C)/Äthylacetat-Gemischen, und zwar mit 200 ml 95 : 5 Gemisch, 250 ml 90 : 1ü Gemisch, 500 ml 85 : 15 Gemisch, 250 ml 80 : 20 Gemisch, 250 ml 75 : 25 Gemisch, 500 ml 70 : 3O Gemisch und schließlich 65 : 35 Gemisch. Die Elution der Verbindungen erfolgt mit dem letzten Gemisch, wobei 50 ml Fraktionen .,uf gefangen werden. Die Fraktionen 1 bis 7 enthalten 970 mg 2-(2^lR-Chlor-3^fS-phthalimido-4^t-oxo)-azetidinyl-trans-3-(itetrahydi-opyranyloxymethyl)~2-butensäure-methylestur (X).

Stufe F

2-(2'R-Chlor-3^>S-phthalimido-4^t-oxo)-azetidinylT-3-hydroxvmethyl trans-2-Putensäure-methylester

290 mg (0,614 mMol) des Tetrahydropyranylether von Stufe E werden in 4 ml CH₂Gl₂ gelöst. Nachdem ic, m die Lösung auf 0⁰C gekühlt hat, versetzt man mit 25 ml eiskaltem, 1,2 η methanolischem HCl und rührt dann 4 Stunden bei O⁰C. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml CH₂Cl₂ verdünnt, mehrmals mit eiskalter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hierbei kristallisiert der Rückstand. Beim Umkristallisieren aus Äther erhält man 213

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" ¹⁹ 25318A3

(92 %) 2-(2^lR-Chlor-3'S-phthalimido-4^l-oxo)-azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-methylester vom P. 134,5 "bis 135,5⁰C.

Analyse,

	C	90	3,	99	7	N_
ber.:	53,	09	4,	20	7	,40
gef.:	54,				,44

Las NMR-Spektrum besitzt folgende Peaks:

7,79 (4H, d), 6,17 (1H, d, 4,0), 5,71 (1H, d, 4,0), 4,75 (1H, d, 12,5), 4,25 (1H, d, 12,5), 3,82 (3ü, s), 2,78 (1H, s, Austausch mit D„0) und 2,38 (3H, s).

Stufe G

3-Methyl-4"»iet]ioxycarbonyl-7S--pJxthalimido-1-oxa_f 5-aza-bS-bicyclo-Z4»2«07-oct-3-en-8-on

H H

CO₂Me

IX

H H

CO₂Me

XIIA

229 mg (0,605 mMol) des in Stufe Έ erhaltenen 2-(2^fR-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl~2-'butensäure-methylesters werden in 15 ml Dimethoxyäthan (frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) gelöst. Nachdem man mit 150 mg (0,834 mMol; 1,38 Moläquivalent) wasserfreiem Zinn-(II)-Chlorid versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden oei Raumtemperatur gerührt, dann mit CH₂Cl₂ verdünnt und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Hierauf wird der wäßrige Extrakt 2 mal mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Nach dem Vereinigen werden die organischen Extrakte getrocknet und eingedampft, wobei

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man 214 mg eines gummenähnlichen Stoffs erhält, der beim Kratzen kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus heißem chloroform/Hexan oder Äther erhält man 176 mg (86 fi) des uxacephems (XIIA) mit trans-Konfiguration des ß-Lactamprotons.

Analyse Cj₇H.. .OgHL: C H N

ber.: 59,65 4,12 8,18 gef.: 59,78 3,94 8,42

Das 1-Oxacephem, d.h. das 3-Methyl-4-methoxycarbonyl-7S-phthalimido-1-oxa,5-aza-6S-bicyclo-/4,2,0/-oct-3-en-8-on besitzt folgende Eigenschaften:

fo(n^EC13 -16,9; P. 170 bis 171,5°G; A™-?¹ 226 (42000), 268 (I47OO).

NMR: 7,80 (4H, d), 5,33 (1H_t d, 1,8H₂), 5,27 (1H_f d, 1,8Hz), 4,37 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,03-(3H_f s).

IR : ),^max (KBr): 5,61; 5,65; 5,79 u.

Die Ringschlußreaktion zu der gleichen Verbindung, wie in Stufe erhalten, erfolgt auch in Tetrahydrofuran.

Es wird beobachtet, daß beim Schmelzpunkt des Alkohols HCl-Entwicklung auftritt. Deshalb werden 24 mg des Alkohols unter vermindertem Druck auf 150⁰C erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Beim Kühlen und Kristallisieren des schwarzen Rückstands aus Äther erhält man 15 mg des oben genannten 1-Oxacephems.

Bei der Wiederholung der Ringschlußreaktion mit Zinn-(II)-chlorid in konzentrierterer Lösung und bei einem schwachen Überschuß von wasserfreiem SnCl_ erhält man ein 1 : 1 Gemisch aus dem vorgenannten Oxacephem und dem Isumeren (XIIB), bei dem es sich um das 3-Methyl-4-methoxycarbonyl-7S-phthalimido-1-oxa,5-aza-6R-bicyclo-^4,2,07-oct~3-en-8-on der Formel XIIB

609806/1080

handelt.

Somit werden 38 mg (0,10 mMol) des in Stufe P erhaltenen Alkohols mit 30 mg (0,167 mMol) SnOl₂ in 5 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei der Isolierung, wie vorstehend beschrieben, erhält man ein Reaktionsprodukt, das rasch durch eine kurze Aluminiumoxid-Säule filtriert und dann mittels präparativer Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unter Verv mdung eines f5 ' 35 Petroläther/Athylacetat-Gemisches gereinigt wird. Das cis-Azetidinon (XITB) besitzt folgendes NMR-Spektrum:

7,80 (,H, et), 5,56 (1H, d, 5,8 Hz), 5,10 (1H, d, 3,8 Hz), 4,30 (2H), 3,90 (3H, s), 2,03 (3H, s).

Bei der Wiederholung dieses Versuchs lit 32 mg Alkohol von Stufe P und 25 mg SnOl₂ in 5 ml wasserfreiem THP (16 Stunden bei Raumtemperatur) erhält man ein 3 > 2 Gemisch aus trans- und cis-Oxacephem.

Beispiel 2

Umwandlung von 2-(2'S-0hlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl· 3-methyl-2-butensäure-methylester in den Z-Allylalkohol

H H

H H

Ft-

CO^Me

CO₂Me

Stufe A

Der Methyl ester, hergestellt aus 4,70 g (13,48 mMol) der Säure, wird mit 2,640 g (14,82 mMol) NBS in 50 ml CCl. bromiert. Nachdem man das Gemisch "²Jü> Min.iten unter Rückfluß gehalten hat,

60980S/1Ö80

läßt man abkühlen, filtriert und schickt das Piltrat durch eine mit 45 g KieselgtT beschickte Kolonne. Bei der Elution mit 1 Liter GH„C1„ und Eindampfen des gesamten Eluats erhält man einen blaßgelben Schaum, der direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Stufe B

In dieser Stufe wird das bromierte Reaktionsprodukt zusammen mit 8,150 g (50,5 mMol) Tetramethylguanidiniumformiat 11 Stunden bei Raumtemperatur in 100 ml CHpCIp p.a. gerührt. Wach weiterer Zugabe von 50 ml CELCT₂ wird die Lösung 4 mal mit gesättigter I atriumchloridlösung guwaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene rotlich-braune Schaum wird mittels 250 g Kieselgel chromatographiert. Zur Herstellung der Säule wird Petroläther (30 bis 60⁰C) verwendet, wobei das zu reinigende Produkt in möglichst geringer CHpCIp-M.nge eingebracht wird. Die EIution erfolgt mit abgestuften i'etroläther/Äthylacetat-Gc.tischen,/ das gewünschte Produkt im 35 ϊ 65 -Eluat erscheint; an diesem Punkt werden Fraktionen von 100 ml gesammelt. Die Fraktionen 1 bis 6 enthalten u85 mg des ursprünglichen Esters, d.h. 2-(2'S-OhIor-3'S-phthalimido-3'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2-butensäure-methylester. Die Fraktionen 8 bis 12 enthalten 2,681 g des gemischten Z- und E-Formiatestera, d.h. 2-(2¹S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-üxo)-azetidinyl-trans- und -cis-3-formyloxymethyl-2-butensäure-methylester der Formeln

H H

H H

OCHO

OCHO

CO₂Me

Das NMR-Spei.trum dieses Gemisches ist bei S. Wolfe et al, loc, ";it, beschrieben. Bezogen auf wiedergewonnenen Ester, beträgt die Umsetzung des Ausgangsmaterials zu den genannten Formiat-

609808/1080

estern in zwei Stufen 57 Prozent.

Stufe C

Nachdem man das iOr;uiatgemisch in 16 ml spektroskopisch reinem CHpGIp gelöst hat, wird die Lösung auf 0 C abgekühlt und in einem Guß mit 40 ml 1,I η wasserfreiem methanolischem HCl, vorgekühlt auf -10°C, versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1,5 Stunden hei 0⁰C gerührt, dann mit CBLCl„ verdünnt und 1 mal mit eiskalter Salzlösung gewaschen. Nachdem man die wäurige Phase 3 "sal mit CHpC] extrahiert hat, werden die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man einen weisen Schaum.

Stufe D

Der weiße Suhaum wird in 30 ml frisch getrocknetem Benzol gelöst, die 5 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthalten. Hierauf versetzt man mit 1 ml Dihydropyran (frisch über KOH-Pellets destilliert). Nachdem man dieses Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hat, versetzt man mit 10 ml CH₂CIp und rührt noch 3,5 Stunden. Die Isolierung des Reaktionsproduk fcs erfolgt durch Verdünnen mit CHpCIp, Waschen mit eiskalter Salzlösung, die etwas NaHCO- enthält, Rückextraktion des wäßrigen Extrakts sowie Eindampfen des vereinigten, getrockneten organischen Extrakts.

Stufe E

Der gelbe Schaum wird mittels 150 g Kieselgel, in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben, chromatographiert. Die Elution erfolgt i.;it einem 65 : 35 Petroläther/Äthylacetat-Gemisch. Die ersten Fraktionen enthalten 931 mg (30,4 % der gemischten Formiatester) des Tetrahydropyranj-läthers (THP-Äther) der Formel

609808/1080

CO₂Me

Die letzten Fraktionen enthalten 1,406 g (61,2 % der gemisch ten Formiatester) des Lactons, nach Umkristallisieren aus CHp Äther vom I*. 147,5 bis 148,5°C, bei dem es sich um das 2-0xo-2, i>-dihydro-3-(2 'S-chl or-3'S-phthalimido-4 '-oxo )-azetidinyl-4 m ethyl fur aa der Formel

handelt. Das NMR-Spektrum des Lactons ist bei S. Wolfe et al, loc. cit. "beschrieben.

Das NMR-Spektrum des THP-Äthers besitzt Peaks bei 7,84 (4H, d), 6,29 (IH, d, 1,5 Hz), 5,60 (1H, d, 1,5 Hz), 4,66 (1H, br,s), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (2H, s), 2,37 (3H, s) und 1,67 (6H, br s).

Stufe F

Nachdem man den Tetrahydropyranyläther in 10 ml spektroskopisch reinem CHpCIp gelöst hat, wird die Lösung auf O⁰C gekühlt und dann in einem Guß mit 40 ml 0,96-molarem, wasserfreiem, methanoliuchem H0x_f vorgekühlt auf -1O⁰C, versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch 1,5 Stunden bei O⁰C gerührt und dann mit eiskalter Salzlösung extrahiert. Nachdem man die wäßrige Phase

6098Q8/1Q80

25318A3

2 mal mit CHpCIp zurückextrahiert hat, werden die vereinigten CHpClp-Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Alkohol, d.h. der 2- (2'S-ChIor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-methylester (809 mg, 106 %) kristallisiert nicht. Das NMR-Spektrum zeigt folgende Peaks: 7,75 (4H, d), 6,18 (1H, d, 1,5 Hz), 5,55 (1H, d, 1,5 Hz), 4,30 (1H, d, 13 Hz), 4,27 (1H, d, 13 Hz), 3,85 (3H, s), 3,17 (1H, br α)' und 2,35 (3H).

Stufυ G

Umlagerung der 2'S- und P'R-Chlor-^-tetrahydropyranylather

H H

OTHP

CO₂Me

H H

OTHP

CO₂Me

92 mg (0,199 mMol) des kristallinen Tetrahydropyranyläthers der 2'R-Reihe (eis) werden mit 165 mg (1 mMol) Tetraäthylammoniumchlurid in 14 ml wasserfreiem Aceton 18 Stunden unter Rückfluß, gehalten. Nachdem man das Gemisch mit gesättigte! NaCl-Lösung verdünnt hat, wird mit CHpCIp extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Gemäß dem NMR-Spektrum des Rückstandes handelt es sich um ein 1 : 1 Gemisch aus dem 2¹R- und 2'S-Epimeren.

Dieser Versuch zeigt, daß die Epimerisierung und der Ersatz eines Substituents in der 2'-Stellung auf dem Weg der Oxydation der Z-Methylgruppe möglich ist.

609908/ 11380

Stufe H

Rjngschlußreaktion von 2-(2¹S-ChIor-VS-phthalimido-4'-oxü )-azetidinyl-trans-^-hydroxymethyl-2-butensäure-methylester zu einem 1-Oxacephem

H H

CO₂Ma

CO₂Me

95 mg (0,25 nu^ol) des Alkohols und 75 mg (0,42 mMol) wasserfreies Zinn-(II)-chlorid werden 20 Stunden in 5 ml frisch getrocknetem Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur gerührt. Bei der Isolierung erhält man 75 mg (88 '/£) des gleichen trans- 1-0xacephems wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 3

H H

CO₂H

H H

H H

CO₂CHPh₂

CO₂CHPh₂

IV

XI

609808/1080

Stufe A

6,056g (17,35 mhol) 2-(2'R-Chlor-3^IS-phthalimido-4^l-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2-butensäure und 3,93 g (20,2 mMol) Diphenyldiazomethan werden in TO ml Chloroform gelöst. Wunn die ursprüngliche Gasentwicklung aufgehört hat, wird die Lojung 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren au: GHpClp/Äther erhält man den Benzhydrylester vom P. 186 bis 187,5°C. Das NMR-Spektrum besitzt folgende Peaks:

7,87 (4H, d), 7,37 (1OH), 6,98 (1H, s), 6,03 (1H, d, 4 Hz), 5,60 (1H, d, 4 Hz), 2,37 (3H, s) und 2,33 (3H, s).

In einem erläuternden Versucii werden 241 mg (0,469 mMol) des Benzhydrylesters in ö ml CGI. mit 92 mg {0,516 mMo}; N-Brom-S"uocinimid der Bromierung unterworfen. !Die Reaktion wird nach 20 Minuten abgebrochen, und nach der Entfernung des Succinimids durch Filtration wird das Lösungsmittel abgedampft. Bei der Reinigung des Reaktionsprodukts mittels der präparativen Dünnschichtchromatographie erhält man 171 mg Substanz, die gemäß dem NMR-S} ?ktrum ein 1,7 : 1 Gemisch der monobromierten Verbindungen der Formeln VI und V

H H

CO₂CHPh₂

CO₂CHPh₂

VI

darstellt.

Das fJMR-Spüktrum besitzt Peaks bei 7,83 (Ali), 7,35 (10H), 7,03 (0,63 H, s), 7,00 (0,37 H, s), 6,07 und 6,03 (2 Dubletten, 4,0 Hz, 1H), 5,63 (1H, ö, 4,0 Hz), 4,78 bis 4,25 (2H, m), 2,45 (1,9 H, s) und 2,02 (1,1 H, s).

609808/1080

Stufe B

Das in Stufe A ernaltene Gemisch aus den Monobromiden \vird in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst, die 76 mg (0,47 mMol) Tetramethylguanidiniumformiat enthalten. Nachdem man die Lösung 24 Stunden stehengelassen hat, wird mit CH_?Clp verdünnt und mit Salzlösung gewaeohen. Die wäßrige Phase wird mit CEUClp zurückextrahiert; die vereinigten organischen Schichten werden nach dem Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel unterworfen; bei der ELution mit 3 ' 1 Petroläth* .'/Ä'thylacetat-Gemischen erhält man zwei Fraktionen. Bei der mobileren Fraktion (47 mg, 27,5 $ des ursprünglichen Bromidgemisches) handelt es sich um nicht-umgesetztes Monobromid; das Verhältnis der Peaks bei 2,45 und 2,02 von 2,8 : 1 zeigt jedoch an, daß eines der Bromide rascher mit Formiationen reagiert. Die weniger mobile Fraktion (62 mg, 52 Prozent ) stellt ein 3 : 1 Gemisch von Formiatestern dar, wobei es sich um den 2-(2'R-Chlor-3^lS-phthalimido-4^l-oxo)-azetidinyl-transunci -cis^-foraiyloxymethyl-^-butensäurebenzhydrylester der Formeln

H H

H H

OCHO

OCHO

GO₂CHPh₂

CO₂CHPh₂

VIII

VII

handelt.

Das NMR-Spektrum dieses Gemisches besitzt folgende Peaks:

8,22 (0,25 H, s), 8,10 (0,75 H, s), 7,83 (4H, d), 7,37 (10H), 7,03 (1H, s), 6,13 (1H, d, 4,0 Hz), 5,68 (1H, d, 4,0 Hz), 5,37 (2H, br s), 2,37 (2,2 H, s) und 2,32 (0,8 H, s).

Die Bromierrang und Umwandlung zu Formiatestern wird nun in größerem Maßstab, ohne Reinigung nach der Bromierungsstufe, wiederholt. Hierzu werden 6,240 g (12,1 mMol) 10 Minuten in 160 ml CCl. mit 2,365 g (13,3 mMol) N-Bromsuccinimid umgesetzt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels

609308/1080

25318*3

wird das erhaltene Reaktionsprodukt in 150 ml sp -ktroskopisch reinem CH₂CIp gulöst, die 8,0 g (49,6 mMol)Tetr.tinethylquanidiniumformiat enthalten. Nachdem man die Lösung 4,5 Stunden gerührt hat, wird mit kalter Salzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird 2 mal mit CHpCIp zurückextrahiert, und der vereinigte organische Extrakt wird nach dem Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird dei ehromatographischen Reinigung mitxels einer mit 250 g Kieselgel beschickten Säule unterworfen, wobei die Eluti >m mjt abgestuften Gemischen aus Petroläther und Äthylacetat vorgenomii.,η Wird, Bei einem 70 : 30 Verhältnis dieser Lösungsmittel erfolgt eine Elut±on. Dieses Gemisch wird deshalb beibehalten, wobei 100 ml !''raktiouen gesammelt werden. Die

1 bis 10

Fraktionen^enthalten 2,097 g eines Gemischen aus Ausgangsmaterial und Monobromiden. Die Fraktionen 14 bis 24 enthalten insgesamt 2,673 g yines 2 : 1 Gemisches der Formiate (39,2 °/o_t bezogen auf den Benzhydryiester).

Stufe C

2,610 fr des Formiatestergemisches in 15 M CHpCl₂ werden auf O⁰C gekühlt und dann in einem Guß mit 40 ml 1 η wasserfreiem methanolischem HGl, vorgekühlt auf -10⁰C, versetzt. Nachdem man die erhaltene Lösung 1,2 stunden bei O⁰C gerührt hat, wird sie auf ein Salzlösungs-Eis-Gemisch gegossen, worauf 3-malige Extraktion mit 50 ml-Portionen CHpCIp erfolgt. Anschließend wird der CHpClp-Extrakt getrocknet und eingedampft. Die Prüfung des Rückstands mittels Dünnschichtchromatographie und NMR ergibt Benzhydrol, Alkohol und Lacton. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ gelöst, die 1 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 2 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthalten. Diese Lösung v/ird zunächst 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit eiskalter Salzlösung gewaschen, die genügend Hydrogencarbonat enthält, um schwach alkalische Bedingungen zu gewährleisten. Nachdem m -n die wäßrige Phase 2 mal mit CH₂Ci₂ zurückextrahiert hat, werden die vereinigten CHpClp-Schichten getrocknet und zu einem weißen Schaum eingedampft. Dieser Schaum v/ird mittels 110 g Kieselgel chromatographiert. Die EIution mit abgestuften Gemischen aus Petrcüather und Äthylacetat

609808/1080

ergibt den Tetrahydropyranyläther von Benzhydrol in dem 85 : Gemisch. Die restliche Substanz erscheint im 65 : 35 Gemisch, wobei Fraktionen von 50 ml gesammelt werden. Die Praktioneη 1 bis 6 enthalten 828 mg (28,9 1° des Formiatenters) des Tetrahydropyranyläthers (X), der den 2-(2^IR-Chlor-3'S-phthalimido-4' -oxo)-azetidinyl-trans-3-0-^etrahydropyranyloxymethyl )-2-butensäure-benzhydrylester der l-ormel X

H H

-Cl

CO₂CHPh₂

darstellt. Die Fraktionen 19 bis 24 enthalten 1,012 g (63 des voru oehend beschriebenen Lactone der I'ormel IXA

IXA

Das NMR-Spektrum des THP-Äthers besitzt folgende Peaks: 7,74 (4H, d), 7,27 (10H), 6,88 (1H, s), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,52 (1H, d, 4,0 Hz), 4,80 (2H, br s), 4,58 (1H, s), 3,83 (2H, br s), 2,38 (3H, s) und 1,63 (6H, m).

Stufe T)

Die Schutzgruppe des Tetrahydropyranyläthers wird, wie vorstehend beschrieben, in methanolischem HGl abgespalten, wobei man 693 mg des Alkohols in Form eines weißen Schaumes erhält.

S098Q8/1080

25318*3

Diese Verbindung besitzt die Formel IX

CO₂CHPh₂

IX

Das NMR-Spektrum dieser Verbindung besitzt Peaks bei 7,83 (4H, d), 7,2i, (1OH), 7,00 (1H, s), 6,08 (1H, d, 4 Hz), 5,80 (1H, d, 4 Hz), 4,52 (1H, d, 14 Hz), 4,08 (1H, d, 14 Hz), 2,80 (1H, br s) und 2,38 (3H, s).

Stufe E

Ringschlußreaktion von 2-(2^lR-Chlor--3^fS-phi,halimido-4^f-oxo)-azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-benzhydrylester zu einem 1-Oxacephem

CO₂CHPh₂

CO₂CHPh₂

100 mg (0,188 mMol) des Alkohols und 34 mg (0,188 mMol) wasserfreies Zinn-(Il)-chlorid werden 13 Stunden bei Raumtemperatur in wasserfreiem Dimethoxyäthan gerührt. Die Reinigung des isolierten Produkts erfolgt mittels der präparativen Dünnschichtchromatographie (3 : 1 Petitiläther/Äthylacetat), wobei man das gewünschte Oxacephem, d.h. das 3-Methyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7S-phthalimido-1-oxa,5-aza-bicyclo-/^4,2,07-oct-3-en-8-on^ erhält.

Das NMR-Spektrum besitzt Peaks bei 7,68 (4H, d), 7,23 (10H), 6,83 (1H), 5,20 (1H, d, 1,5Hz), 5,13 (1H, d, 1,5Hz), 4,26

€09908/1080

(2H) und 1,9? (5H).

25318*3

Beispiel Funktionalisiertuiig; der M^thylgrur>en von 2-(2'R-Chlor-3'S-tri·

chloräthoxyQar'bonylamino-4^f-oxo)--azetJdinyl--^-met1i_ryl-2-buten säure-benzfoydrylestel··

H H

Cl₃CCH₂CORH

CO₂CHPh₂

Cl

OCHO

CO₂CHPh₂

OCHO

O₂CHPh₂

691 mg (1,235 mMol) des Benzhydrylesters werden in 20 ml CCl,

■ NBS ^

30 Minuten mit 250 mg (1,40 mMol)\bromiert. Das bromierte Produkt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Petroläther/Äthylacecat 4:1) isoliert und in 10 ml Methylenchlorid gelöst, die 1 g (großer Überschuß) Tetramethylguanidiniumformiat enthalten. Nach 2 Stunden wird die Lösung mit SaIzlöuung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bei der Reinigung mittels präparativer DUnnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und einem 85 : 15 Gemisch aus Petroläther und Äthylacetat erhält maa 125 mg der Allylformiate, bei denen es sich um die 2*-(2^lR-Chlor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-4^loxo )-azetiäiayl-trans- und -cis^-formyloxymethyl^-butensäurebenzhydrylester handelt. Das NMR-Spektrum besitzt Peaks bei 8,05 (1H, br), 7,33 (1OH), 6,92 (1H), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,40 (1H, d, 4,0 Hb), 5,30 (2H), 5,23 (2H) und 2,05 (3H).

609808/1060

Bei diesem Versuch liegt eine Reaktionsfolge vor, bei der abspal tbare Schutzgruppen sowohl am Stickstoffatom als auch an der Carboxylgruppe vorhanden sind.

Beispiel 5 Abspaltung der Trichloräthoxycarbonyl-Schutzgruppe

1,250 g (2,23 mMol) 2-(2'R-Chlor-3¹S-trichloräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2-butensäure-benzhydrylester werden in 25 ml Acetonitril gelöst. Nachdem man die Lösung auf O⁰G abgekühlt hat, versetzt man mit 75 ml eiskalter Ameisensäure (88-prozentig) und dann mit 4 g Zinkstaub. Das erhaltene üumisch wird 3 Stunden mechanisch gerührt, wobei eine vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials eintritt. Nachdem man vom Unlöslichen filtriert und mit Äthylacetat gewaschen hat, werden die vereinigten Iiltrate unterhalb von 25°U eingeengt, wobei die letzten Spuren Wasser und Ameisensäure durch azeotrope Trocknung mittels Benzol entfernt werden. Das erhaltene, gelblich-orange-iarbene Öl wird nach dem Lösen in Methylenchlorid sukzessive mit einer eiskalten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Natriumchlorid sowie Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nachdem man die blaßgrüne Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur mit Aktivkohle behandelt hat, wird durch ein Celite-Filter filtriert. Beim Eindampfen erhält man 819 mg (95 %) 2-(2¹R-Ghlor-3^lS-aruino-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2-butensäure-benzhydrylester als blaßgrünen Schaum. Das NMR-Spektrum besxtzt Peaks bei 7,29 (10 H, s), 6,90 (1H, s), 5,87 (1H, d, 4,0), 4,48 (1H, d, 4,0), 2,30 (3H, s), 2,00 (3H, s) und 1,95 (2H, br).

Die vorgenannte Umsetzung ist nachstehend formelmäßig wiedergegeben:

€09808/ 1080

CI₃CCH₂OCONH

CO₂CHPh₉

HN-

CO₂CHPh₂

Beispiel 6

?-(2'R-0hlor~5^lS-trich1oräüioxYcarbonylamino-4'-oxo)-a2etidinyl· trans-3-hydroxyme iuyl-2-butenBäure-benzhydrylester

125 mg des in Beispiel 4 hergestellten Gemisches aus Allylfoi·*· miaten werden in 10 ml CiLCl- gelöst. Nachdem man die Lösung auf O⁰C gekühlt hat, versetzt man mit 3 ml eiskaltem, 1 η methanolischom HCl. Nach 1,5 Stunden bei O⁰C wird das Gemisch mit kalter Salzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nachdem man den Rückstand in 5 ml wasserfreiem Benzol, die 1 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthalten, gelöst hat, versetzt man mit 0,2 ml frisch destilliertem Dihydropyran. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Hauptmenge des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt; hierauf versetzt man mit 10 ml CH₂Cl₂. Die erhaltene Lösung wird mit einem Gemisch aus kalter Salzlösung und NaHCO., extrahiert, getrocknet und zu einem weißen Schaum eingedampft. Die Chromatographie mittels Kieselgel ergibt 52 mg 2- (2^f R-Chlor-3' S-trichloräthoxyearbonylamino-4 · -oxo )-azetidinyl trans-3- (1 -tetrahydropyranyloxymethyl) -2-butensäure-benzhydrylester.

Diese Verbindung wird durch 3-stündiges Erhitzen in 10 ml CHCl, mit 500 mg Tetramethylguanidiniumchlorid in ein 70 : 30 ilemisch a.is dem 2¹S- und 2'R-Chlorepimeren umgewandelt.

Nachdem man das Epimerengemisch in 2 ml CHpCIp gelöst hat, wird die Lösung auf O⁰C abgekühlt und mit 5 ml eiskaltem, 1 η methanolischem HCl versetzt. Hierauf rührt man 4 Stunden bei 0 C,

60 9808/108 0

verdünnt das Gemisch mit 25 ml CH„C1_?,

wäscht mit eiskalter Salzlösung und dampft ein. Man erhält den 2-(2'-Chlor-3'S-trichioräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-Lydroxymethyl-2-butensäure-benzhydrylester in Form eines 70 : 30 2¹S : 2'R-Epimeren£emisches.

H H

Cl₃CCH₂OCONH

OCHü->Cl₃CCH₂OCONH

CO₂CHPh₂

Beispiel 7

^-Methyl-^benzhyd.· yloxycarbonyl^S-trichloräthoxycarbonylamino-1-oxa.5-aza-6R-bicyclo-/4»2.Q7-oct-3-en-8-on

500 mg eines 70 : 30-2'S : 2'R-Gemisches von 2-(2'-Chlor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-4^l-oxo)-azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-benzhydrylester werden in 5 ml Pyridin gelöst, Nach 6 stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 50 ml Wasser und 25 ml Methylenchlorid verdünnt; anschließend wird die Methylenchloridschicht entfernt, gründlich mit 1 η HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bei der chromatographischen Reinigung mittels Kieselgel erhält man 140 mg des Oxacephems mit der 6R-K onfigurat i on.

Beispiel

3-Methyl-4-carboxy-7S-amino-1-oxa_f 5-aza-6R-bioyclo-/4_f 2.0_7-oct-3-en-8-on (Oxa-7-ADOA)

140 mg des in Beispiel 7 beschriebenen Oxacephems werden in 5 ml Acetonitril gelöst. Nachdem iuan die Lösung auf O⁰C abgekühlt hat, versetzt man mit 7 ml eiskalter Ameisensäure (88-prozentig) und

609808/1Q80

darm mit 0,5 g Zinkstaub. Nach 3-stündigem Rühren bei O⁰G wird das Unlösliche abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen, und die •vereinigten Filtrale werden unterhalb von 25⁰C eingeengt, wobei die letzten Spuren Wasser und Ameisensäure durch azeotrope Trocknung mi t Benzol entfernt werden. Nachdem man den Rückstand in 10 ml GHpCIp gelöst hat, wäscht man sukzessive mit NaHGO-, Salzlösung und Wasror. Beim Trocknen erhält man das 3-Methyl-4-benzhydryloxycarbonyl~7S-amino-1-oxa,5-aza-6R-bicyclo-/4,2,07-oct-3-en-8-on. 90 g dieser Verbindung werden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Trockne eingedampft. ü.;.jhdem man den Rückstand mit Äther verriebc-u hat, wird das Ätherlösliche verworfen. Nach Zugabe von 0,5 ml Wasser versetzt man portionsweise mit festem Natriumhydrogencarbonat, bis die i-Oxa-7-amino-desacetoxycephalosporanaäure (XX) (Oxa-7-ADCA) ausfällt.

Beispiel

Stufe A

von 2-(2^tS-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)--azetidi nyl-3-brogB»ethyl-4-*broai-2-butensäure-methylester

H H

CO₂Me

VA

203 mg (0,39 mifol) des DiDromids werden mit 112 mr (1,71 Grammatom, 4,4 Äquivalent) Zinkstaub in einem im Eisbad bv. :"iiidlichen Kolben suspendiert, Hierauf küült man 20 ml iidsessig bis zum Gefrierpunkt und fügt dann diesen Eisessig zu dem Gemisch aus dem Dibromid und Zink hinzu. Nachdem man das Reaktionsgemisch

1080

in dem Eisbad 4 Minuten kräftig gescln/enkt haL , ρ g 3 1 O / 0 wird es in ein eiskaltes Gemisch

aus 50 ml CHpCl₂ und 10 ml Wasser eingegossen. Die organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen, üb.:-r M-SO. getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man 128 mg (90 #) 2-(2'S-Chlor-3^IS-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-niethyl-3-b_i. tensäuremethylester als farblosen Schaum. In den nachfolgenden Versuchen dient ein 4 : 1 Acetonitril/Essigsäure-Gemisch als Lösungsmittel.

Das NMR-Spekti'um zeigt Peaks bei 7,7V (4H), 5,95 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,88 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,57 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,4/ (0,5 H, d, 2 Hz), 5,25 (1H, br s), 5,15 (1H, br s), 4,83 (0,5 H, s), 4,22 (0,5 H, s), 3,83 (1,5 H, s), 3,80 (1,5 H, s) und 2,00 (3H, br s). Das Spektrum j st dasjenige ein^s 1:1-Gemisches aus A und B. Da die Isopropenylreste des Thiazoline (C) und des Thiolester3 (D), die nachfolgend angegeben sind, keine Peaks oberhalb von ei = 4,8 besitzen, können die Singuletts bei 4,83 und 4,22 im NMR-Spektrum der ß,i -ungesättigten Verbindung vermutlich den Strukturen A bzw. B zugeschrieben werden.

HH-, hi

Ff

Ft-

4.83 A

.CI

CO₂Me

4.22 B

CO₂Me

PhOCH

H CO₂Me

CU₂Me

4.98 D

4.78 C

609808/ 1080

2 5 3 1 8 A 3

Stufe B

Epoxydierung des ß,^-ungesättigten Isomeren der trans-Reihe

H H

Ff

CO₂M,

CO₉Me

235 mg (0,65 mMol) des Olefins werden mit 0,5 g (3,5 mMol) Dinatriumhydrogenphüsphat in 15 ml CELOl« bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man das Gemisch während 5 Minuten tropfenweise mit 5 ml einer 0,4-inolaren Lösung von Peroxytrifluoressigsäure in CBLClp versetzt hat, wird das Gemisch 1 Stunde gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Beim Eindampfen der getrockneten CHpGl^-Schicht erhält man 250 mg eines farblosen Schaums, der das 2-(2^lS-Chlor-3^lS-phthalimido-4^t-oxo)-azetidinyl-3-metliyl-3-butensäure-methylester-oxid darstellt. In einem zweiten Ver·· such werden 334 mg 0,92 mMol) des Olefins 1,5 Stunden mit 10 ml 0,35 molarem CF-CO H in Gegenwart von 0,9 g (6,3 mMol) Na₂HPO. der Oxydation unterworfen. Der erhaltene farblose Schaum wiegt 312 mg. Beide Reaktionsprodukte besitzen das gleiche NMR-Spektrum mit Peaks bei 7,60 (4H), 6,05 und 5,95 ( 2 , Dubletts, 1H, 2,0), 5,43 (1H, d, 2,0), 4,8 bis 4,2 (4 Sin- ■ guletts, 1H), 3,78 (3H, br s), 3,03 bis 2,72 (2H, m) und 1,58 (3H, s).

609808/1080

Stufe C

Umlagerung; des Epoxids der trans-Reiiie mit Ί i/iäthylamiii

H H

Ft

CO₂Me

H H

Ft·

,0H

CO₂Me

H H

52 mg des Epoxids in 3 ml GH₂Cl₂ werden mit 5 Tropfen Triäthylaram behandelt. Beim Eindampfen nacu 5 Minuten erhält man einen blaßgelben Schaum, der gemäß dem NMR-Spektrum hauptsächlich aus dem Lacton B (S. Wolf^r3, W.S. Lee, J.B. Ducep und G. Kannengießer »Can. J. Chem."£O (1972) 2898) besteht.

Bei der Wiederholung des Versuchs in absolutem Methanol erhält
man, zusätzlich zu B, den Allylalkohol A, der NMR-upektroskopisch festgestellt wird.

609808/1080

- 40 Beispiel

1 ο

Einfluß der Reaktionszeit auf die Umsetzung von 2-(2^fS-Ohlor-3'S-phthaIifflido-4^t-oxo)-azetidinyl-5~brommethyl-4-brommethyl-2-t>utensäure~methylester mi t Zink in Essigsäure

CO₂Me

OAc

CO₂Me

CO₂Me

_x\OAc

549 mg (1,05 xnMol) des Dlbrondds und 158 mg (2,42 Grammatom) Zinkstaub werden in einem in einem Eisbad befindlichen Kolben vermischt. Nachdem man mit 10 ml Eisessig versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt (etwa 30 Minuten), bis das Zink gelöst ist. Bei der Isolierung, wie vorstehend beschrieben, erhält man 341 mg eines farblosen Schaums, dessen NMR-Spektrum einen Peak bei 2,12, zusätzlich zu den Peaks des ß,f -ungesättigten Isomeren, zeigt. Das Verhältnis der Peaks bei 2,00 und 2,12 beträgt 1,6 : 1. Die Wiederholung des Versuchs mit 205 mg (0,39 mMol) des Dibromids, 102 mg (1,65 Grammatom) Zinkstaub uad 20 Minuten Reaktionszeit erbringt 129 mg eines farblosen Schaums, Bei diesem Versuch beträgt das Verhältnis der Peaks bei 2,00 und 2,12 3,5 : 1. Das Gemisch mit einem 1,6 : 1 -V©x4iältnis der Peaks bei 2,00 und 2,12 (71 mg) in 5 ml CH₂Cl₂ wird mit 5 "Sropfen Triäthylamin behandelt. Beim Abdampfen des Lösungaatittels nach 1 Minute erhält man einen gelben Schaum,

609808/1Q80

der durch Kieselgel unter Verwendung eines 1 : 1 CiLCl Gemisches filtriert wird. Das Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch aus 2^fS-Chlor- und 2'S-Acetoxyv^rbindungen dar. Das NMR-Spektrum der zuletzt genannten Substanz ist in S. Wulfe und M.P. Goeldner "Tetrahedron Letters" (1973) 5131 beschrieben.

Bei Verwendung der Dibromverbindung als Substrat tritt somit in gewissem Umfang ein Ersatz des 2'-Chlorsubstituents durch ie Acetoxygruppc bei 1. ngeren Reaktion leiten ein.

Beispiel 11

Umwandlung einer monobromierten ^«ß-ungesättigten Verbindung in eine entbromierte ß. <j -ungesättigte Verbindung

H H

CO₂Me

Ff

Cl

CO₂Me

Bei der Bromierung d-:S <^,ß-unge sättigt en Isomeren mit der äquimolaren Menge ICBS erhalt man ein Reaktionsprouukt, das zum Teil aus nicht-umgesetzter Ausgangsverbindung, zum Teil aus dem äibromierten Reaktionsprodukt und hauptsächlich (über 80 %) aus einem 1 : 1 Gemisch von monohromierten Verbindungen besteht. Die Behandlung mit Zinkstaub in Eisessig in üblicher Weise führt zu

6Ö90Ö3/1080

dem ß,i -ungesättigten Isomeren, das 10 c*,ß-ungesättigten Isomeren enthält.

15 Prozent des

Dieser Versuch zeigt, daß ein Allylmonobromid in das ß, i -ungesättigte Isomere umgewandeÜ t weraen kann. Da bei der Monobromierung die Bildung des Dibromids (und somit die Anwesenheit von c<,ß-Isomerem) jedoch nicht verhindert werden kann, ist das Endprodukt mit diesem nicht-umgesetzten <^,ß-Isomeren verunreinigt. Demgemäß ist es effizienter, aas ß,^ -Isomere aus dem Dibromid herzustellen, um eine vollständige Entfernung des oC ,ß-Isomeren zu gewährleisten.

Beispiel 12

Entbromierung \on 2-(2 'R-Chlor-j 'S-phthalimido-4'-oxo)-5--brommethyl-4~brom-2-'hutensäure-methyle3ter mit einer "begrenzten Menge Zinkstaub

H H

CO₂Me

H H

CO₂Ke

CO₂Me

.Cl

CO₂Me

Br

mg (0,41 mMol) der Dibromverbindung und 2b,8 mg (0,41 Grammatom') Zinkstaub weruon in 5 ml Eisessig 5 Minuten bei 10⁰O zur Reaktion gebracht. Bei der Isolierung erhält man 125 mg eines

60QS0S/1080

farblosen Schaums. Das NMR-Spektrum dieses Gemisches zeigt die COpCH.,- und Allyl-CH^-Absorptionen der ß, f -ungesättigten Verbindung; das Verhältnis beträgt jedoch 4 : 1 anstelle des üblichen 1 : 1 Verhältnisses, was anzeigt, daß das Reaktiunsprodukt nicht über 20 Prozent dieser Verbindung enthält. I)ie Behandlung dieses Gemisches mit Triäthylamin in üblicher Weise iuhrt 7.u einem neuen Stoff, der gemäß dem NMR-Spektruni ein 2:2:1-aus

^ I 1 _ .1 t W

-Cl

und

CO₂Me

(2 Teile)

CO₂Me

(2 Teile)

CO₀Me

(1 Teil)

darstellt.

Dieser Versuch zeigt, daß die Entbromieruug des Dibroiuids in 2 Stufen durchgeführt, und das ß,']/ -ungesättigte Monobromid, bei dem es sich um den 2-(2^IR-Chlor-3^lS-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-4-brom-3-bitensäure-methylester handelt, zu dem ^,ß-ungesättigtun Monobromid isomerisiert werden kann.

Beispiel 13

Stufe A

Entbromierung von 2 (2'R-Calur-3^fS-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-brommethyl-4-brom~ 2-butensäure-methylester

H H

CO₂Me

H H

Ft

Cl

CO₂Me

Ft-

0'

CO₂Me

609808/1080

114 mg (0,22 mMol) der Dibromverbindung und 63 mg (0,97 Grammatom) Zinkstaub werden in einem Rundkolben vermischt, der sich in einem Eisbad befindet. Nachdem man mit 10 ml vorgekühltem Eisessig ve. jetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 4 Minuten heftig gerührt. Bei der Isolierung des Reaktionsprodukts in üblicher Weise erhält man 60 mg (78 %) des ß,/-Isomeren als Gemisch von Epimeren. Die Behandlung dieses Reaktionsgemisches mit Triäthylamin, ./ie vorstehend beschrieben, führt zu dem ^,B-ungesättigten Isomeren, bei dem es sich um den 2-(2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3-butensäure-methylester (96 ia Ausbeute) handelt.

Das NMR-Spektrum des Gemischen aus den ß,·^ -ungesättigten Isomeren besitzt Peaks bei 7,92 (4H, d), 6,43 (0,5 H, d, 4,0), 6,05 (0,5 H, d, 4,0), 5,76 ( 0,5 H, d, 4,0), 5,74 (0,5 H, d, 4,0), 5,27 (2H, br s), 5,14 (0,5 H, s), 4,76 (0,5 H, s), 3,85 (3H, s) und 2,05 (3H, br s).

Stufe B

Epoxydieriuig des fo, j -ungesättigten Isomeren der cis-Reihe

H . H

Cl

Ft--j f

CO₂Me

VA

VI

CO₂Me

240 mg (0,65 mMol) des Olefins und 0,5 g (3,5 mMol) Dinatriumhydrogenphosphat werden in 20 ml CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man mit 5 ml einer 0,4-molaren Losung von Peroxytrifluoressigsäure in CH₂Cl₂ versetzt hat, wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden gerührt (während der gesamten Zeit bleibt das Reaktionsgemisch sauer) ur.1 dann mit 80 ml GHpCl„ verdünnt. Nach gründlichbin Waschen mit Wasser und Trocknen über MgSO. wird das

609Q08/1080

7 5 3 1 8 L 3

Lösungsmittel entfernt. Man erhält 210 mg eines farblosen Schaums, der das gewünschte 2-(2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4^l-oxo)-azetiainyl-3-methyl-3-butensäure-methylester-oxid darstellt.

Das Epoxid "besitzt ein NMR-Spektrum mit Peaks bei 4,64 (4H, d), 6,33 und 5,85 (2 Dubletts, 1H, 4,0), 5,60 (1H, d, 4,0), 4,78, M,6d, 4,53 und.4,Ii (4 Singuletts, 1H), 3,78 (3H, br s), 2,87 (2H, m) und 1,62 (3H, or s). Die Iuentifiaierung der Verbindung als Epoxid erfolgt durch die Verschiebung der Allylmethylgruppe und die An /esenheit dex" Peakreihe bei 2,87-

Stufe C

Umlagerung des Epoxids der cis-Reihe mit Triäthylam ^;η

H H

Cl

H H

0>

CO₂Me

CO₂Me

H H

809800/1080

100 mg (0,26 mMol) des Epoxids werden zu 10 ml absolutem Methanol hinzugesetzt, die 40 mg (0,4 mMol) Triäthylamin enthalten. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird hei 0 C so lange gerührt, bis da3 Epoxid vollständig umgesetzt ist (1,2 Stunden). Nach Verdampfen des Lösungsmitteid erhält man einen Rückstand, der gemäß NMR-Spektrum ein 3:1 Gemisch aus dem Lacton (B) (S. Wolfe et al, loc. eit.) und dem Z-Allylalkohol (A) darstellt. Nachdem man das Gemisch in 15 ml Benzol (frisch destilliert über Natriumdraht), das 1 ml irisch destilliertes Dihydropyran und 4 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst hat, wirci 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 25 ml CH_?Clp aufgenommen, mit einer eiskalten, NaHGO., und NaCl enthaltenden Lösung gewaschen, und dann getrocknet. Haeh Entfernen des Lösungsmitteln erhält man mittels der Dünnschichtchromatographie ein Gemisch aus dem Lacton (B) und dem Tetrahydropyranylather von (A), das mittels präp-trativer Dünn schicht Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel (EIution mit einem 30 : 70 Ä'thylacetat/Petroläther-Gemisch) in das Lacton (40 mg, farblose Nadeln vom F. 126 bis 128⁰C nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther) und den THP-Äther (17 mg vom F. 115 bis 116⁰C nach dom Umkristallisieren aus Äther/Petroläther) getrennt wird. Die Struktur dieser Verbindung wird durch die Formel

CO₂Me

wiedergegeben.

609808/1080

531843

Beispiel 14

Stufe A

Herstellung von Anhydro-2.2¹.2"-trichloräihoxycarbony!penicillin

sO"H₃N

Cl₃CCH₂OCONH

Eivie kalte (Eis-Salzbad) gerührte Suspension des p-Toluo] sulfonsäuresalzes von Anhydro-6-aminopenicillin (3_f5O g, 9,45 mMol) in 75 ml Methylenchlorid wird gleichzeitig mit einer Lösung yon 0,835 g (10,6 mMol) Pyridin in 20 ml Methylenchlorid und 2,16 g (10,3 mMol) 2,2,2-Trichloräthoxychlorformiat in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe (0,25 Stunden) wird das homogene Reaktionsgemisch noch 0,5 Stunden gerührt und dann mit 50 ml kalter, 0,1 η Salzsäure und 50 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 3,41 g eines weißen Schaums. Das NMR-Spektrum besitzt Peaks bei 6,30 (1H, d, 8,5) 5,70 (1H, q, 8,5, 4,0), 5,62 (1H, d, 4,0), 4,77 (2H, s), 2,22 (3H, s) und 2,08 (3H, s).

Stufe B

Chlorierung und Methanolyse von Anhydro-2.2¹.2"-trichloräthoxy~ carbonylpenicillin

Cl₃CCH₂OCONH

Cl₃CCH₂OCOUH

CO₇Me

609808/10

18

Eine kalte Lösung (O⁰C) von 1,10 g (2,95 mMol) Anhydro-2,2¹,2"-trichloräthoxycarbonylpenicillin iu 40 ml Methylenchlorid wird unter Rührer! 30 Sekunden mit einem rasch fli eisenden Chlorgasstrom behandelt. L^im Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen Schaum. Dieses Reaktionsprodukt wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst, auf O⁰C gekühlt und mit 9,0 ml wasserfreiem Meohanol versetzt. Nach 0,5-stündigem Rühren >ei O⁰C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck imd schließlich unter Hochvakuum entfernt. Hierbei erhält man einen weii3en Schaum. Das NMR-Spektrum zeigt Peaks bei 6,72 (1H, d, 8,5), 6,12 (1H, df 4,0), 5,43 (1H, q), 4,8? (2IT, s), 3,80 (3H, s), 2,33 (3H, s) und 2,06 (3H, s).

■ bufe C

Diallylbromien.ng von ?-(2'R-Ghlor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-3-niethyl-2-buLensäure-.i]uthylest»..r

Cl₃CCHgOCONH-

Cl

CO₂Me

CI₃CCH₂OCONH

CO₂Me

0,255 g (0,624 mMol) des Azetidinone, 0,249 g (1,32 mMol) N-Bromsuccinimid und 4 mg Benzoylperoxid werden in 3^ ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erhitzt und dann während 0,5 Stunden unter Verwendung einer 100 Watt -Lampe (Photoflood Nr. 2) bestrahlt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht mit 50 ir.l eiskaltem, 5-prozentigem Natriumhydrogensulfit, 50 ml 5-prozentigem Natriumhydrogencarbonat und 50ml Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 0,232 g eines Schaums. Das NMR-Spektrum besitzt Peaks bei 6,18 (1H, d, 9), 6,13 (1H, d, 4,0), 5,48 (Hi, q), 4,82 (2H, s), 4,9 bis 4,3 (4H, m) und 3,90 (3H, s).

609808/1080

ORIGINAL INSPECTED

_ 49 -

? 5 3 1 8 £ 3

Stufe D

H. [-stellung von 2-(2 'R-Chlor-3 'S-trichloräthoxycarbonyla ,.ino-4'-JXo)-azetidinyl-3-methyl-'⁷)-buteT jäure-methylest< ι-

0,155 ^ (2,37 mMol) Zinkstaub werden in einer Portion zu einer kalten, gerührten Lösung von 0,325 g (0,575 mMol) der Dibroraverbindung in 12,5 ml Acetonitril/Eijsiguäure (4:1 Volui.;\.^rerhältnis) hinzugefügt. Nachdem man 3 Minuten heftig gerührt hat, wird das Reaktionsgemisch in 25 ml Eiswasser eingegossen, worauf die Extraktion mit 75 ml Meuhylenchlorid erfolgt. Der or; mische Extrakt wird dann mit 2 ma! 25 ml Kaltem Wasser gewaschen, über NapSO^, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man 0,23 g eines farblosen Schaums. NMR: 6,30 bis 5,93 (2H, m), 5,43 (1H, q, 9, 4,0), 5,33 bis 4,63 (3H, m), 4,78 (2ü, s), 3,80 (3H, s) und 1,90 (3H, br s).

Stufe E

E) xydierung von 2-(2 'R-ChIor-3 '^-trichloräthoxycarbonylnniiiio-4'~oxu)-azet jdinyl-3-methyl-2~butensäure-methylester

Eine Lösung aua 0,41 g (1,0 mMol) des ß, -j' -Olefins und 0,99 g zweibasischem Natriuaiphosphat in 20 ml Methylenchlorid wird bei 0°C tropfenweise mit der J- bis 8-fachen äquimolaren Menge Peroxytrifluoressigsäure versetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch noch 0,75 Stunden bei O⁰C gerührt hat, wird es in 50 ml Eiswasser eingegossen, worauf die Extrakt it.· η mit 75 ml Methylenchlorid erfolgt. Der organische Extrakt wird dann mit 2 mal 25 ml Eiswasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man 0,29 g eines farblosen, gummenartigen Stoffs, bei dem es sich um das 2-(2¹R-ChIor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2~butensäure-methylester-oxid handelt. NMR: 6,37 bis 5,90 (m, 2H), 5,47 (1H, d von d, J * 9,0 Hz, 4,0 Hz), 4,97 bis 4,70 (1H, m), 4,80 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,03 bis 2,67 (2H, m) und 1,52 (3H, a).

SÖ98Q8/ 1 080

Stufe F

^-Methyl^-methoxycarbonyl^S-trichloräthoxycarbonylamino-ioxa.5-aza-oS-bicyclo-/4.2.0_7-oct-3-en-8-on

Das Gemisch der Epoxide aus der Stufe E wird in 5 ml Pyridin gelöst. Anschließend läßt rr-in die erhaltene Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Bei der Isolierung gemäß Beispiel 7 erhält man das gewünschte Oxacephem.

Beispiel 15 i-Oxadethia-y-amino-desacet.ixycephalospor asäure (0xa~7-ADüA)

Durch suk.zessi.vc: Behandlung eines 70 : 30 2¹S : 2 'R-Gemisches aus den 2-(2'-Chlor-3^lS-trichlorathoxycarbonylamino-4^l-oxo)-azetidinyl-3-niethyl-2-butensäure-benzhydrylestern mit (I) N-Bromsuccinimid gemäß Beispiel 14, Stufe C; (II) Zink in Essigsäure/ Acetonitril gemäß Beispiel 14, Stufe D; (Hl) Pertrifluoressigsäure gemäü Beispiel 14, Stufe E; (IV) Pyridin gemäß Beispiel 7» (V) Zink in 88-prozentiger Ameisensäure und dann mit Trifluuressigsäure gemäß Beispiel 8 erhält man i-Oxadethia-7-ADOA, bei dem es sich um das 3-Methyl-4-carboxy-7S-amino-1-oxa,5-aza-6R-biuyclo-/4,2,07-oct-3-fen-8-on handelt.

Beispiel 16

Epimerisierung von 2»(2^tR-Chlor~3'S~amino-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2~butensäure»benzhydrylester

413 mg (1_tO75 mMol) des cis-Azetidinons und 650 mg (4,31 mMol) Tetramethylguanidiniumchlorid werden in 10 mL redestilliertem Methylenchlorid 12,5 Stunden unter Rückfluß gehalten.Nach dem Waschen mit eiskalter, gesättigter Salzlösung, anschließendem Trocknen und Eindampfen erhält man in quantitativer Ausbeute die 2¹R- und 2'S-Epimeren in Form eines 1 : 1 Gemisches. Das NMR-Spektrum des 2-(2'S-Chlor-3^lS-amino-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-2-butensäure-benzhydrylesters besitzt Peaks bei 7,29 (1OH,

609808/ 1080

s), r,,90 (1H, s), 5,43 (1H, d, 1,4), 4,?0 (1H, d, 1,/), 2,30 (3H, s) und 2,00 (3H, s).

Die Formelgleichung für die vorgenannte Reaktion ist nachfolgend angegeben.

^H2^N"

CO₂CHPh₂

,Cl

CO₉CHPh,

Beispiel 17

Herstellung von 2-(2¹R-OhI or-3 'S-piithal jmido-4^f-oxo)-azetidinyl· 5-uxo-"bu ! ansäure-methylester

H H

Ft

CO₂Me

M 0

In ejj.em Glaskolben, der mit einem Haseinleitungsrohr und einem Gasauslassungui-ohr, vexbunden mit einer mit kali nnjodidlösung gefüllten Waschflasche, ausgerüstet ist, werden 135 mg des ß, ^ -ungesättigten Esters in 15 ml Methylenclilorad gelöst. Nachdem man diese Lösung in einem Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad auf -28°C gekühlt hat, leitet man so lange Ozon in die Lösung ein, bis sich die Kaliumjodidlösung rot gefärbt hat. Dann läßt man das Reaktionsgemisch auf 0 C erwärmen, versetzt mit 200 mg Zinkstaub, 10 ml Wasser und 5 Tropf er. Essigsäure. Nachdem man das Reaktionsgemisch 3 Minuten geschütuelt hat, wire die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird 2 mal

1080

mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Schichten werden nach dem Vereinigen 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wiegt 122 mg (90 %) und besitzt nach dem Kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff/Petroläther einen Schmelzpunkt von 156 bis 158°C. NMR: 12,26 (1H, s), 7,86 (4H, m), 6,05 (1H, d, 4 Hz), 5,66 (1H, d, 4 Hz), 3,83 (3H, s), 2,40 (3H, s).

Beispiel 18

Herstellung von 2-(2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-oxo-butansäure-methylester

H H

H Ii

CO₂Me

MeO

Eine Lösung von 170 mg (0,47 mMol ) des ß,i -ungesättigten Esters in 30 ml Methylenchlorid wirri in einem Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad auf -23⁰C gekühlt. Anschließend leitet man während 1 Minute Ozon ein, während man die Reaktion dünnschichtchromatographisch überwacht. Dann wird das Kühlbad entfernt, und die erhaltene Lösung wird mit 100 mg Zinkstaub und 0,5 ml Essigsäure versetzt. Nachdem man noch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert; das PiI-trat wird mit eißkalter Salzlösung so lange gewaschen, bis die wäßrige Schicht neutral reagiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 170 mg Substanz, die NMR-spektroskopisch homogen erscheint. NMR: 12,53 (1H, s), 7,77 (4H, m), 6,03 (1H, d, 2 Hz), 5,30 (1H, d, 2 Hz), 3,87 (3H, s) und 2,20 (3H, s).

609808/1080

Beispiel

31843

1 9

Herstellung von 2-(2'R-Chlor-3^!S-trichloräthoyycarbonylamino-4'-oxo)-ar.etidinyl-3-oxo-butansäure-methylester

H H

CI₃CCH₂OCUNH-

-Cl

H H

CUCCh₉OCONH

O'

CO₂Me

0,192 g (0,47 mMol) des ß, i -Olefins in 40 ml Methylenchlorid werden bei -20 C mit einem Oznnstrom behandelt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch langsam auf O⁰C erwärmen und behandelt sukzessive mit 10 ml Eiswasaer, 0,11 g Zinkstaub und 10 Tropfen Eisessig. Nach 0,5 Stunden bei O⁰C wird das Gemisch in 25 ml Eiswas^er gegossen, worauf die Extraktion mit 2 mal 50 ml Methylenchlorid erfolgt. Nach dem Vereinigen werden die organischen Extrakte getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man 0,16 g eines farblosen Schaums. NMR: 12,5 (1H, br s), 6,13 (1H, d, 8,5 Hz), 5,77 (1H, d, 4,0 Hz), 5,40 (1H, d von d), 4,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,13 (311, s).

Beispiel 20

Halogenierung von 2-(2'R-ChIor-3' S--phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-oxo-butansäure-methylester

CH.

ü S

Ft-

CH

X CO₂Me

X = Br oder J

9808/1080

25318Λ3

186 mg (0,38 mMol) Pyrrolidonhydrotribromid werden zu einer Lösung von 137 mg (0,38 mMol) des inols in 10 ml Chloroform hinzugefügt. Nachdem man das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt hat, wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt bzw. verrieben, und nach Filtrieren vom Unlöslichen wird das Ätherfiltrat eingeengt. Hierbei erhält man 164 mg (92 °/>) eines verfärb;. m Schaums. NMR: 7,86 (4H, m), 6,53 (0,6H, d, 4 Hz), 6,33 (0,4H, d, 4 Hz), 5,73 (1H, d, 4 Hz), 7,96 OH, br s), 2,73 Ü,2H, s) und 2,60 (1,8H, s).

ΰ,,.τ gleiche Gemisch aus Epimeren, bei denen es sich um den 2R- und 2S-Brom-2-(2'R-chlor-3'S-phthalimiao-4'-oxo)-azetidinyl-3-oxobutansäure-methylester handelt, wird durch ßromierung mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff unter radikal!jehen Bedingungen oder mit molekularem Brom in Tetrachlorkohlenstoff erhalten.

Durch Jodierung des Enols mit molekularem Jod in Gegenwart von Calciumoxid erhält man die analoge tertiäre Jodverbindunf-;, die ein Gemisch aus 2R- und 2._J-Jod-2-(2^lR-chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-;.„etidinyl-3-oxobutansäureestern darstellt.

Beispiel 21

Umlagerung von 2-(2'R-Chlor-3^fS-phthaIimido-4'-oxo)-azetidinyl-2-brom-3-oxo-butane;iare-methylester

Ff

H H

Cn.

Ft-

Br CO₀Me

CH

■ Cl

CH₂Br

,0/^ON

^o I

.H

609808/1080

Nachdem man 200 mg des bromierten Ketoesters in 1,5 ml Benzol gelöst hat, versetzt man mit 0,8 ml einer gesättigten Löstuig vun HBr in Eisessig. Das Reaktionsgemisch färbt sich orange, und der Reaktionsfortsthritt wird NMR-npyktrographisch überwacht, bis die Umlagerung vollständig ist (70 Stunden). Nacl-.Iem man das Lösungsmittel unter vermindertem Jruck entfernt hat, wird der Rückstand in Äther gelöst und erneut eingedampft. Diese Maßnahme wird 3 mal wiederholt, wobei man g.iS Endprodukt, d.h. 192 mg 2-(2'R-Ghlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-oxo-4-brom-butansäure-methylester erhält. NMR: 10,66 (UI, br b), 7,80 (4H, m), 6,06 (1H, d, 4 Hz), 5,73 (1H, d, 4 Hz), 4,43 (2H, q, 11,0 Hz) und 3,86 (5H, s).

Die gleiche Verbindung erhält man durch Ozonolyse des Gemisches aus dem 2R- und 2S-2-(2'R-Ghlor-3'S-phthalimido-4^!-oxo)-azetidinyl-3-brommethyl-3-butensäure-methylester, das in Beispiel hergestellt worden ist.

Die Formelgleichung für diese Reaktion ist nachfolgend abgegeben.

H H

0,Me

6 0 9 8 OB/1080

- 56 Beispiel 2 2

25318A3

Umwandlung νου 2-(2'K-Ohlor-3'S-phthalimido-4^f-ox ⁿ )-azetidinyl-3-oxo-4-brombutansäure-methylester in ein 1-Oxadethia~3-hydroxycephem

Stufe A

H H

oder

Ft-

OCHO

222 mg (0,5 mMol) des primären Bromids werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, die letramethylguanidiniumformiat in der 5-fachen äquimolaren Menge enthalten. Nachdem man die Lösung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 2-(2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4^l-oxo)-azetidinyl-3-oxo-4-formyloxy'butansäuremethylester, der durch die Anwesenheit einer I-Proton-Formylabsorption im NMR-Spektrum bei 8,15 identifiziert wird.

Manerhält einen Stoff mit dem gleichen NMR-Spektrum bei der Umsetzung entweder des tertiären oder des primären Broraketons mit einer Lösung aus Natriumformiat in wasserfreier Ameisensäure .

609808/1080

Stuie B

OCHO

H H

2 5 3 1 8 A 3

200 mg (0,49 mMol) des Formiatesters in 5 ml Methylenchlorid werden auf O⁰C gekühlt und dann mit 4 ml vorgekühltem 1 η wasserfreiem methanolischem HCl versetzt. Nachdem man die erhaltene Lösung 30 Minuten bei O⁰C gerührt hat, wird in ein Gemisch aus Salzlösung und Eis eingeg ssen, worauf die Extraktion mit Meth/-lenchlorid erfolgt. Beim Trocknen und Eindampfen der Methylenchloridschicht fcrhält man den 2-(2'R-Chlor-3'S-phthalimido-4¹-oxo)-azetidinyl-i-oxo-4-hydroxybutansäure-methylester.

Stufe -J

CO₂Me

bOg des AllylalKohols und 73 mg (0,40 mMol) wasserfreies Zinn-(II)-chlorid werden in wasserfreiem Dimethoxyäthan ubor Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Bei der Isolierung des Reaktionsprodukts gemäß den Beispielen 1 und 2 erhält man das 3-Hydroxy-i-oxadethiacephem, bei dem es sich um das 3-Hydroxy-4-methoxycarbonyl-7S-phthalimido-1-oxa,5-aza-6R-bicyclo-/4,2,0_/-oct-3-en-8-on handelt.

6Ö9808/1080

25318U

Beispiel 2 3

Umwandlung von 2-(2^t-Chlor-3' S-trichloräthoxycarbonylarnino-4.' -oxo)-azetidinyl-3-oxobutansäure-ben^hydrylester zu 1-Oxadethia-3-iiydroxycbphalosporan5äure

Cl₃CCH₂OCONH

Ein 70 : 30 2¹S : 2'R-G-emisch der Ei'.ole wird der Bromierung mit PHT unterworfen und zu dem primären Brorüceton umgelagert, wie in Beispiel 21 beschr.i )ben. Die Überführung in das 1-Üxadethia-3-hydroxycephem eriolgt daj:n gemäß Beispiel 22. B. L der Abspaltung der Schutzgrup^en in üblicher Weise erhält man das 3-Hydroxycephemgerüst, d.h. das 3-Hydroxy-4-earboxy-7S-amino-1-oxa,5-aza-6R-bicyclo-/4» 2, (^-

Pat entansprüche

609808/1080

Claims (48)

253 1 8 Δ 3 Patentansprüche

1. 1-Oxacepheme der allgemeinen Formel XII

R⁸NH

(XII)

in der R ein Wasserstoffatom oder e'er Rest R Gü- ist, in dem R eine Niederalkylfruppe darstellt oder die Bedeutung

Ar - C. - , Ar - X - C - ,

oder

wobei

ein η der einwertigen Reste

und R.

bedeutet, ±n denen R.-, R„ und R. jeweils ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe bedeuten, jedoch nur einer der Reste R₁, R₂ und R_ eine Phenylgruppe ist;

R ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Carbobenzoxyamino- oder Phenylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-

SD9808/1Ü8Ö

- 6ο-

oder Jodatom, eine Carboxylgruppe, die Gruppe

SO Il oder eine Azi>.o-, Hydroxyl-, Niederalkanoyl-

oxy- oder Niederalkoxygruppe;

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

R und R ein Wc ,serstoffaiom, eine Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Niederalkylgruppe;

12 "5
Z , Z und Z eine Niederalkyl^ruppe oder den ReJt Ar-;

und

12

R eine 2,2,2-Trichloräthyl- oder Benzylgruppe

darstol]en;

und der Rest R NH eine Phthalimidogruppe;

7
R eine Methyl- oder Hydroxylgruppe; und

R ej.n Wass :rstoffatom, eine Niederalkyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkoxybenzyl-, Phenacyl-, Trimethylsilyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- der Pivaloyloxygruppe bedeuten,

sowie die phannakologisch verträglichen Salze oder Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel XII.

2. 3-Methyl-4-methoxycarbonyl-7S-phthalimido-1-oxa,5-aza-6R- . bicyclo-/4,2,0_7-oct-3-en-8-on.

3. 3-Hydroxy-4-methoxycarbonyl-7S-phthalimido-1-o: *» 5-aza-6R-bicyclo-/4,2,07-oct-3-en-8-on.

4. 3-Methyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7S-phthalimido-1-oxa,5-aza-6R-bicyclo-/Ä» 2,Q7-oct-3-en-8-on.

5. 3-Methyl-4-ben:'hydryloxycarbonyl-7S-trichloräthoxycarbon;ylamino-1-oxa,S-aza-eR-bicyclo-/^,2,0/-oct-3-en-8-on.

609B09/1080

2 5 3 1 R L 3

6. 3-Hydxoxy-4-benzhydryIoxycarbonyl-7S-trichloräthoxyoaj toonylamino-1-oxa,5-aza-6R-"bicyclo-/4,2,Q7-oct-3-en-8-on.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel.

η
dadurch gekennzeichnet, daw R eine Methyl- oder Hydroxylgruppe

8. 3-Methyl-4-carboxy-7S-amino-1 -oxa, 5-aza-6R-t>icyclo-/4,2, Oj oet-3-en-8-on.

9. 3-Hydroxy-4-carl^oxy-7S-amlilo-1-oxa, 5-aza-6R-bicyclo-/4» 2, oct-3-en-8-on.

10. Verbindungen der allgemeinen Fu -mel

R⁸NH

1 R
in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

11. 2-(2¹R- oder 2'S-Chlor-3^lS-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyltran£;-3-( 1 -tetrahydropyranyloxymethyl )-2-butensäure-methylester.

12. 2-(2'h- oder 2^!S~Chlor-3^IS-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyltrans-3-(i-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-butensäure-benzhydryle^ter.

609808/1080

13. 2-(2¹R- oder 2^lS-Chlor-3^lS-trichioräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-(i-tetrahydropyranyloxymethyl)-2-butensäure-benzhydrylester.

14. E- und Z-Isoinere von Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁸NH

OCHO

R⁸NH

oder

OCHu

1 R
wobei R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

15. 2-(2¹R- oder 2^IS-Chlor-3'S-phthalimido-4^I-oxo)-azetidinyl trans^-foirmyloxymethyl^-butensäure-methylester.

16. 2-(2¹R- oder 2·S-Chlor-i•S-phthalimido-4'-oxo)-azetidinylcis-3-formyloxymethyl-2-buι nsäure-methylester.

17. 2-(2¹R- oder 2¹S-OhIor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azetidinyl-trans-3-formyloxymethyl-2-butensäure-benzhydrylester.

18. 2-(2¹R- oder 2¹S-OhIor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-

4' -oxo )-azetidinyl-cis-3-f ormyloxymethyl-2-butensäure-benzhydrylester.

19. Verbindungen der allgemeinen Formel

-CI

R⁸NH-

0'

in der R die, in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.

609808/1080

20. 2-Oxo-2,5-dihydro-3-(2'R- oder 2 'S-chlor-3 'S-phthaliroiäo-4^f-oxo)-azetidinyl-4-inethylfuran.

21« Verbindungen der allgemeinen Formel

ft /Cl
R⁰NH

1 R

in der R und R d.i e in Anspruch 1 genawitü Bedeutung haben.

22. 2-(2¹R- oder ? ^IS-Chlur-3'S-phthalimido-4'-oxo)- azetidinyl-3-mt1.hyl-3-butensäu. j-methylester-oxid.

23. 2-(2'R- oder 2¹S-GhIor-3¹S-phthalimido-4¹-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3-butensäure-benzhydrylester-oxid.

24. 2-(2¹R- odt.r 2^tS-Ghlor-3'S-trichloräthoxycarbonylaiiiino-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3-butensäure-benzhydrylester-oxid_<

25. 2-(2¹R- odti.¹ 2^IS-Chlor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azetidinvl-3-mcthyl-3-butensäare-methylester-oxid.

26. Verbindungen der allgemeinen Formel

1 ft

in der R und it die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

60980 B/1080

27. 2-(2'R- oder 2'S-Chlor~3^lS-phthalimido-4'-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3-buterlί_Jaure-methylefciter.

28. 2-(2^lR-Chlor-3^t^-trichloräthoxycarbonylamino-4'-oxo)-asetidinyl-3-methyl-3-butensäure-methylester.

29. 2-(2^lR~Chlor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-4^l-oxo)-azetidinyl-3-methyl-3~butensäure-benzhydryl ester.

30. Verbiii lungen der allgemeinen Formel

-Cl

R⁸NH

1 fi
in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

31. 2-(2¹R- oder 2'S-Chlor-3'S-phthalimido-4'-oxo)~azetidinyltrans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-methylester.

32. 2-(2^f R— Chlor-3·S-phthalimido-4'-oxo)azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-?-butensäure-benzhydrylestt r.

33. 2-(2'R- oder 2'S-Chlor-3'S-trichloräthoxycarbonylamino-

4' -oxo)-azetidinyl-trans-3-hydroxymethyl-2-butensäure-benzhydryrester.

34. 2'R- und 2'S-Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁸NH-

Cl
H

-N.

Br

oder

CO₂R

1 S
wobei R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

609B0B/1080

25318*3

35. 2-(2¹K- oder 2 '.O-Chlor-^'S-rhthalimi cio-4 '-o::o)-aze tidinyl-4-brom-3-butensäure~inethyl ester.

36. Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁸NH-

OCHO OH

CO₂R

1 f^

in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutun, hai jn.

37. 2-(2 'R-Chlor-3' S-phthalimido-4' -oxo)-asetiüinyl-3-^-co-4-formyl-oxybutansäurt, -iuethylt-ster.

38. Verbindungen der allgemeinen Formel

in der K und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

39. 2-(2'R- oder 2¹S-ChIor-3^IS-phthalimidu-4^!-oxo)-azetidinyl■ 3-oxo-4-hydroxybutansäure-methylester.

40. 2-(2^lR-Chlor-3'S-tric loräthoxyc;-.L'bonylamino-4'-oxo)-a2etidinyl-3-oxo-butansäure-methyles„er.

1080

25

41. Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁰NH . Τ /Br

CO₂R

OH ¹

1 ft

in der R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

42. 2-(2'R-Chlor-3·S-phthalimin .-4'-oxo)-azetidinyl-3-oxo-4-brom· "bntanaäure-methyles '-.r.

43. Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁰NH

CH

X CO₂R

in der R tmd R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X ein Brom- oder J datorn ist.

44. 2R- oder 2S-Brom-2-(2^!R-chlor-3'S-phthalimiuo-4^l-oxo)-azetidinyl-3-oxobutansaure-methylester.

45. 2R- oder 2S-Jod-2-(2'R-chlor-3'S-phthalimido-4^l-oxo)-azetidinyl-3-oxobutansäure-methylester.

46. Verbindungen der allgemeinen Formel

-Cl

R⁸NH 1 f CH₃

OH

CO₂R¹

1 ft
in der ⁷I und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,

609809/1080

47. 2-(2¹R- oder 2'S-Chlor-3^lS-phthaliinido-4^t-o -cO-azetidiri' 3-oxo-butansäure-methyleater.

48. 2-(2^IR-Chlor-3^lS-trichloräthoxycar"bonylarnino-4^l-o^ )-ase tidinyl-3-oxo-butansäure-methylester.

£09809/ 1080