DE1768732A1 - Prostaglandine und Prostaglandinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Prostaglandine und Prostaglandinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1768732A1 DE19681768732 DE1768732A DE1768732A1 DE 1768732 A1 DE1768732 A1 DE 1768732A1 DE 19681768732 DE19681768732 DE 19681768732 DE 1768732 A DE1768732 A DE 1768732A DE 1768732 A1 DE1768732 A1 DE 1768732A1
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acid
cyclopent
octenyl
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Beal Philip Franklin
Schneider William Paul
Fonken Gunther Siegfried
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Description

Dr. Waiter B«it Dr.Π.η. Joachim WeIH f. Dr. Hans Chr. BeÜ
FrukfurU.M.-Hd«tol 1/68732
AiamtnS·».
Unsere Nr. 14850
(Dhe Upjohn Company
Kalamazoo, Mich», U.S.A.
Prostaglandine und Prostaglandinderivate und Verfahren au ihrer
Herateilung .
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren aur Herstellung razemischer Prostaglandine und Prostaglandin-Derivate der Formel
R,
W v I .CH9-(CH=CH-CH0)n-C„Hop-C00R
■ w / I OH
υη, ♦?■"■ ? ^ CH«C— C -CmH0Bi-CH, HO ι . j , 2 3
R3 V R5 R6
worin W H0'*·., H0*"> oder O=, R entweder ein H Atom H -^" R2 ^^
oder einen Kohlenwasserstoff rest und R-^, Rp» R^* Rj» Rc und Rg ein H Atom oder einen CH,-Rest, m eine ganze Zahl von 1 bis 7, einschließlich, η entweder 0 oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3 η plus ρ zwischen 2 und 8 liegt, durch Oxydation von ungesättigten Fettsäuren der Formel
Rp R-i
r '
H2C"
C = C- CH2-(CH=CH-CH2 Jn-CpH2P-COOR C=C- CH2-C *
R4
genannte Bedeutung haben, mit einem Singlett-Sauerstoff unter Bildung vO3fi Peroxyd-Zwiachenprodükten und anschließender Reduktion oder Disproportionierung der Peroxyd-Zwiächenstufe.
erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu -
ihrer Herstellung lassen sich durch die folgende Foijn el reihe· darstellen* '
109845/1075
Rp R-,2 f
17G8732
C = C-CHp-(GIfeCH-CH2)n-CpH2p-C00R
C a C-CHp-C * C-CmHpin-CH, I'll
R5 R6
R2 R1
O... C —G. .CH2-(CH=CH-CH2) 11-CpH2P-COOR
H2C
0.
O — Q-ΟΗ,-Ο - 0-OmE3B-CH,
ill
2 Rl
0,
H2O
\ I
, C— C.. CH2- (CH=CH-CH2) n-CpH2p-C00R
00H
C— C-GH=C
!ill
Ra R
C-
HO.
H2C
HO
3 R4 R5
R2 RX
^C-C..CH2-(CH=CH-CH2)n-CpH2p-C00R I OH
,0 — C-CH=C— C-
IiW
K3 4 5 6
C..CH2-C CH=CH-CH2)n-CpH2P-C00R OH
. C-CH=C —C-CmH0IB-CH,
: ι ι 2^
R4 R5 R6
109845/1875
R2 R1 O......C —' C..CH9-(CH=CH-CHp)n-CpHpP-C00R
H2C C — C —
L k 1
I2 ,
HO C — C..CH2-(CH=CH-CH2Jn-CpH2P-COOR
H2C.
HO.
C— C — CHp-C = C-CmHpm-CH, IfI I
RTJ I^
j 4 5
HO
H2C
C.. CH2- (GH=CH-CH2) 11-CpH2P-COOR 00H
HO.
G-
C-- CH=C— C-CmH^m-CH l Ii
R5
R2 R1 I I
HO......C — C..CH2-(CH=CH-CH2)n-CpH2P-C00R
HO
OH
I C,-— C— CH=C- C-CmH2M-CH5
R6
109845/1875
H R1
I I
O.......C — C..CH2-(CH=CH-CH2)n-CpH2p-C00R
4C-C
CH2-C
= C
•CmH2m
-CH3
R-,
^C — C. CH2-
n-0pH2p-COOR
^C-C- CH-C * C-CmH9In-CH,
Bf''\ t ' '
h R4
Ri
0
^O — 0.. CH,- (OH=OH-OH,)η-ΟρΗ,ρ-COOR
W (*S I ΛΛΠ' *- ^-
H2C j 00H
,C — G -CH=C — C-CmH9m-CH,
HO · * I '· ' ι y
R3 X
— C..CH2-(CH=CH-CH2)n-CpH2p-C00R
OH
H C
2 X.O— 0—CH=O-C-CmHJnCH,
ho- , : ||23 R3 R4
worin R5 R1, R3, R3, R., R^, Rg, m, η und ρ der vorstehend genannten Bedeutung entsprechen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen C-Atom(-en) als razemische Gemische hergestellt werden. Die erhaltenen razemischen Gemische kann man in den entsprechenden Stufen nach bekannten Verfahren zerlegen.
109845/1875
Ausgangsstoffe bei dem erfindungsgemäßen Verfahren . sind ungesättigte Fettsäuren der Formel 1» Viele Säuren >■ dieser Formel, z.B. !linolensäure, Bis-homa- ^-linolensäure un<* Arachidonsäure, kommen in der Natur vor. Die natürlichen Säuren und die nicht in der Natur vorkommenden Säuren der Formel 1 können auf synthetischem Wege z.B. gemäß den An gaben von Qsbond in "Progress in the Chemistry of Fats and Other Lipids» Bd. 9, S. 121, 1966 und nach den nachfolgend angegebenen Daretellungsbeispielen hergestellt werden. ·
Das erfindungsgemäße Verfahren gliedert sich in folgende Stufen ;
Piθ Verbindungen der Formel 1, wie Bia->homo« X - ™ linolensäure, werden mit Singlet-Sauerstoff behandelt, wodurch siah ein Gemisch von Verbindungen der Formel 2 und 3, z.B. razeiniache 7-./"3«,5a**?eröxy-2ö-(2-ootenyl)(»oyclopentltt-yl^7 -heptansäure (2) und razemische 7- /"?a? 2S-(3-hydroperoxy~l-ootenyl )-oyclopent-la-ylu7 (3), ergibt,, Die relativen MengenanteiXe del· Verbindung 2 und J variieren je nach Substrat, ReaktionBbedingungen und Kenge des OxydÄtionsmittels. Ein geringei· tibersöhuß an Oxydationsmittel und milde Jteafctionsbedingungen begünstigen die Bildung iron Verbindungen der Formel 2, ein größerer Öxydatlonsmittel-tiberachuß und strengere Bedingungen führen zur vorwiegenden Bildung von Verbindungen der Formel 3» Die sauerstoffangereicherten Verbindungen der Struktur 2 und 3 kanri man nach Verfahren, die als geeignete Methoden zur Isolierung von Produkten aus photochemischen Oxydations Prozessen bekannt sind, isolieren. In vielen Fällen wird es bevorzugt, diese Peroxy-Zwischenprodukte nicht zu isolieren, sondern sie stattdessen in situ in die nachfolgenden erfindungsgemäßen, sauerstoffangereicherten Produkte zu überführen. Die Verbindungen 2 und 3 können nach bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographisch über mit Säure gewaschenem Silikagel, chromatographisch über mit Silber nitrat getränktem Silikagel, durch präparative Dünnschicht-Chromatographie u. dgl. abgetrennt werden. Verbindungen der Formel 2 können durch Wiederholung der Oxydation mit
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Singlet-Sauerstoff in Verbindungen der Formel 3 über führt werden.
Die Verwendung von Singlet-Sauerstoff als ein selektives chemisches Reaktionsmittel ist dem Fachmann bekannt. Singlet-Sauerstoff läßt sich nach zahlreichen Methoden herstellen, z.B. durch: l) Photo-Oxydierung in Gegenwart eines Photosensibilisators wie Chlorophyll, Hämatoporphyrin, Rose Bengal, Eosin und dgl, nach der Beschreibung von A. Niekon und W.L. Mendelson, J.Ara. Chem. soo-. 87, 5921 (1965) sowie K. Gollnick und G.O. Schenk, Pure and Applied Chem., 9,507 (1964) oder wie in der USA-Patentschrift 3 281 415 ausgeführt; 2) Elektrodenloae Entladung gasförmigen Sauerstoffs naoh S.J. Corey und W.C. Taylor, J.Am. Chem. Soc. 86, 3881 (1964); 3) Verwendung von Hypochloriten und Wasserstoffperoxyd nach der Beschreibung von CS. Foote und S. Wexier» J.Am. CHem. Soc. 86, 3679 und 3881 (1964) und den Ausführungen in der USA-Patentschrift 3 274 181 ; 4) Verwendung des Benzylcyanid/Wasserstoffperoxyd-Basensyatems nach E. McKeown und W.A. Waters, Nature 203, 1063 (1964)*; 5) Verwendung von Wasserstoffperoxyd und Oxalylchlorid wie von E.A. Chandross, Tetrahedron Lettera 12, 761 (1963) und Corey (s. oben) beschrieben; 6) Verwendung vonOzon und Phosphinen, Phosphiten usw· nach den Angaben von Q.B* Thompson, J. Am. Chem. Soc. 83, 845 (1961) und Corey (s. oben); 7) Umsetzung von Wasserstoffperoxyd In wässriger Lösung mit Fe++ , T (III) - oder Ce (IV)- Ionen nach Stauff und Lohman, Z. für physikal. Chem., N.F., 40, 123 (1964) und 8) Pyrolyse aromatischer Endoperoxyde wie Anthracen- oder Tryptycen - Endoperoxyd, wobei sich die 9,10-Diarylanthracen-endoperoxyde besonders gut eignen.
Bei allen vorstehend beschriebenen Reaktionsgemischen erzielt man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bessere Ergebnisse, wenn man autoxydationshemmende Mittel zusetzt und damit die Nebenreaktionen der Autoxydation mit normalem Sauerstoff reduziert. Geeignete Antioxydantien sind Phenol, Hydrochinon, Vitamin E, 2,6-Di-t-butylphenol
109845/1875
xmd vorzugsweise 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenOl.
Manchmal ist es von Vorteil, ein Metall salz als Katalysator für die Singlet-Sauerstoff-Oxydation zuzu setzen. Geeignete Metallionen sind Cu , Cu , Co ,
Pd++ , Pt++, Bh1""-, Ru+++ ,, Ag+, Fe+++, Cz++, Zn++, Ce+++ ( Ce++++ und Ti+++. Als Salze können bei spielsweise Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate und dgl. verwendet werden. -
Die Verbindungen der Formel 3 z.B. razemische 7-/~3u,5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent lu-ylJ7-heptansäure werden durch Reduktion unter milden Bedingungen in die Verbindungen der Formet 4 z.B. razemi- ^
sehe T-£3w,5ot-3}ihydroxy~2ß-(3-hydroxy-l-ootenyl)-eyclo- ~
pent-lu-yl J -heptansäure (razemische PGFl α) überführt. Geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride, ζ/B-. Natiuumund" Kalium-Borhydride, Thioharnstoff, Natriumsulfit, Zinkstäub und Essigsäure, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, Triphenylphosphin und dgl.. Im allgemeinen wird ein Reduktionsmittel im Überschuß verwendet, und Lösungsmittel und Temperaturen, die sich für die Verwendung dieser Reduktionsmittel eignen und bekannt sind, werden angewendet.
Durch die Reduktion von Verbindungen der Formel 3 unter sehr milden Bedingungen wird die Hydroperoxygruppe an der Seitenkette reduziert, ohne daß die Peroxyring verbindung zerstört wird. Man erhält Verbindungen, die mit 3a bezeichnet sind; aus razemischer 7-/ 3u,5a-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (3) entsteht z.B. razemische 7-/~3a,5u-peroxy-2ß-(3-hydroxy-loctenyl)-eyclopent-lu-yl_7-heptansäure (3a). Für diese selektive Reduktion verwendet man etwa 1 Äquivalent oder etwas mehr als 1 Äquivalent der zur Reduktion der Ver bindung 3 zu Verbindung 4 genannten Reduktionsmittel; ein Alkalimetalljodid und Natriumthiosulfat können ebenfalls als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Die resultierenden Peroxyverbindungen können wie vorstehend für die Verbindungen der Formeln 2 und 3 .beschrieben isoliert oder auch
109845/1875
in situ der nächsten Stufe zugeführt werden. Die mit 3a bezeichneten Verbindungen (Rp bedeutet hierbei ein Wasserstoffatom) werden durch Behandlung mit schwach basischer, zur Chromatographie verwendeten Aluminiumoxyd oder einer schwachen Lauge, z.B. Pyridin, Kaliumacetat in Äthanol und dgl. in Verbindungen der Formel 5 überführt, beispielsweise in razemische 7-/~3^-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-loctenyl)-eyclopent-lu.-yl_7-heptansäure (5) (razemische PGE_) Die Umsetzung der mit 3 bezeichneten Verbindungen in die Verbindungen der Formel 5 kann auch durch die Anwendung von Wärme, durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder mit Hilfe von Titantrichlorid in Gegenwart eines sauren Katalysators nach der Beschreibung von Paget, J. Chem. öoc. 829 (1938) sowie Davis et. al., Proc. Chem. Soc. 83 (1961) erfolgen.
Verbindungen der Formeln 4 und 5 können außerdem aus Verbindungen der Formel 2 hergestellt werden, wobei zuerst der Peroxydring reduziert oder isomerisiert und dann die Seitenketten-Hydroxylgruppe eingeführt wird. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel 2 z.B. razemiseher 7-/" 3^, 5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl )-cydopent-la-yl J-heptansäure mit einem der vorstehend für die Umwandlung von Verbindungen der Formel 3 zu Verbindungen der Formel 4 beschriebenen Reduktionsmittel entstehen Verbindungen der Formel 8, z.B. razemische l-[ 3"»5i*-Dihydroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-la-yl_7 -heptansäure (8). Durch Behandlung von Verbindungen der Formel 8 mit Singlet-Sauerstoff wie vorstehend für die Überführung von Verbindungen der Formel 2 in die Verbindungen der Formel 3 beschrieben, erhält man Verbindungen der Formel 9, z.B. razemische 7-/~3^, 5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclop en t-lu-yl_/-heptansäure; wenn diese nach der obigen Beschreibung für die Herstellung von Verbindungen der Formel 4 aus Verbindungen der Formel 3 mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, entstehen Verbindungen der Formel 4, z.B. razemische 7-/~3u,5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cydopent-luyl_7-heptansäure (4). Verbindungen der Formel 6, Z.B.
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. ■ - 9 —
razemische 7-/~3tf-Dihydroxy-5-Qxo-2ß-2ß-(2~octenyl)-cyclopent-la-yl_7-heptansäüre (6), gehen aus Verbindungen der Formel 2 (wobei R2 ein Wasserstoffatom bedeutet) hervor, die nach der obigen Beschreibung für die Herstellung der Verbindungen der Formel 5 aus den mit 3a bezeichneten Verbindungen mit einer Base oder einem anderen Mittel zur Isomerisierung behandelt werden* Aus Verbindungen der Formel 6, die wie vorstehend in Verbindung mit der Umwand lung von Verbindungen der Formel 2 in solche der Formel 3 beschrieben mit Binglet-Sauerstoff behandelt werden, entstehen Verbindungen der Formel 7, z.B. razemische 7-/"3«- Hydroxy-S-oxa-Sß-^-hydroperöxy-l-octenylJ-cyclepent-lu-yl_7-heptansäure (7). Anschließende Behandlung dieser Ver- ^ Windungen mit einem Reduktionsmittel gemäß der vorstehen- ™ den Beschreibung für die Darstellung von Verbindungen der Formel* 4 aus Verbindungen der Formel 3 ergibt Verbin düngen der Formel 5» z.B. razemiache 7-*/" 3u-Hydroxy-5-oxo-2l3-(3-hydroxy-l-oatenyl)-cyclopent-la-yl^7-heptansäure (5)«
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden. Isoliert wird z.B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser» Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren !lösungsmittel! wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Cyclohexan, Äther, Toluol oder dgl., Chromatographie * Adsorption an Ionenaustauscher-Harzen, Destillation oder M
durch eine Kombination hieraus. Die Reinigung der erfin - ** dungsgemäßen Verbindungen kann nach bekannten Verfahren zur Reinigung von Prostaglandinen und Lipoiden, Fettsäuren und Fettsäuieöstern, z.B. Verteilungschromatographie (reversed phase), Gegenstromverteilung, Adsorptions Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) und mit Säure gewaschenem SiIikagel, präparative Papier-Chromatographie, präpara tive Dünnachicht-Chromatographie, Chromatographie über silberbeschickte Kationenaustausoh-Harze oder Kombinationen hieraus, mit gutem Ergebnis durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Fettsäuren können gegebenenfalls verestert und die Ester dann den Behand-
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der erfindungsgemäßen Verfahrensstufen ent,,·» sprechend dem vorstehend dargestellten Folgeschema unterzogen werden; ausgenommen hiervon sind Singlet-Sauer stoff-Verfahren unter alkalischen Reaktionsbedingungen. Die Verbindungen der Formeln 4, 5t 6 und 8 können ebenfalls verestert werden. Die Veresterung wird Vorzugs weise so ausgeführt, daß die betreffende Säure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dgl. bei etwa ü bis 50°C mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, Diazoäthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthylhexan, Cyclo hexyldiazomethan, Diazododecan und dgl., umgesetzt wird.
Die erfindungsgemäßen razemisehen Produkte und Zwischenprodukte können nach zahlreichen bekannten Trennverfahren in ihre optisch aktiven Bestandteile zerlegt werden. Die freien Säuren können beispielsweise mit einer optisch aktiven Base, z.B. Cinchonin, Chinin, Brucin, d- oder l-a-Phenyläthylamin und dgl., behandelt werden. Dadurch entstehen diastereomere Salze, die durch Kristallisation getrennt werden können. Die Säure kann auch mit einem optisch aktiven Alkohol verestert und anschließend können die* Produkte zerlegt werden. Die Zerlegung kann auch durch selektive Umwandlung eines Iso meren mit einem biologisch aktiven Prostaglandin- Umwandlungssystem, wie dem in der Lunge von Meerschweinchen, Ratten und Schweinen sowie in Mikroorganismen, wie Pilzen vorhandenen, in der 15- Stellung dehydrierenden System, herbeigeführt werden. Diese Umwandlungen können durch Inkubation oder Perfusion nach bekannten Verfahren vorgenommen werden. Sowohl das der metabolischen Umwandlung widerstehende Isomere als auch das durch die enzymatische Umwandlung entstandene Produkt werden anschließend isoliert und gewonnen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden ra zemische Prostaglandine, die im übrigen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, wenn Bis-homo- J^-linolen säure oder Arachidonsäure als Ausgangsstoffe verwendet
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werden, um Derivate oder analoge Verbindungen der na tu.r-IicHen Prostaglandine, wenn andere ungesättigte Säuren der Formel 1 als Ausgangsstoffe verwendet werden» hergestellt.
Die Prostaglandine sind eine Gruppe eng verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen tierischen Geweben gewonnen werden und auf die glatte Muskulatur stimulierend wirken, den arteriellen Blutdruck senken, der durch Adrenalin angeregten Aktivierung freier Fettsäuren entgegenwirken und sich durch weitere pharmakologische und autopharmakologische Wirksamkeit bei Säugetieren ein schließlich Menschen auszeichnen. Hierzu ist auf Bergström et. al., J. Biol. Cheta. 258, 3555 (1963), Horton, Ex- m
perientia 21, 113 (1965) und die dort gegebenen Referenzen zur Erörterung der Erscheinung, Struktur und Eigenschaften der Prostaglandine zu verweisen.
Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Abkömmlinge der Prostansäure
HOOC-GH2-CH2-Ch2-CH2-CH2-GH2 H ' H CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-CH2-CH3 3 4 5 6 7 \/ NA3 14 15 16 1? 18 19
Die in Formel 10 an C-8 und C-12 gebundenen Wasser stoffatoine befinden sich in Trans-Konfiguration; die stereochemischen Verhältnisse an C-8 und C-12 sind gemäß Wugteren et. al., Nature, 212, 38 (1966) gezeigt.
Ein entscheidendes Merkmal dieser natürlichen ProstanGäure-Derivate ist die Länge der an C-8 und C-12 gebundenen Seitenketten mit mehreren C-Atomen. Bei der
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,.,siiä
Prostansäure und bei sämtlichen aus tierischen Geweben gewonnenen Prostaglandinen enthält die an C~8 gebundene Kette'immer 7 C-Atome und die an C-12 gebundene Kette stets 8 C-Atome.
Die Verbindungen der Formeln 4 und 5» deren Seitenkettenlänge den Seitenketten der Prostansäure entspricht, zeigen hypotonische Wirksamkeit und wirken auf glatte Muskulatur stimulierend. Dank ihrer blutdrucksenkenden (hypotonischen) Wirksamkeit eignen sich diese Verbindungen zur Kontrolle des hohen Blutdrucks bei Vögeln und Säugetieren, vobei auch Menschen, wertvolle Haustiere sowie Versuchs tiere, wie Ratten, Käuae und Kaninchen, einbezogen sind. ™ Sie erweisen sich auch als Mittel zur Fruchtbarkeits steuerung wirksam und erwiesen sich darüber hinaus als Mittel mit regulierender Punktion auf das zentrale Nervensystem, die Salz- und Wasserretention und den Fett-Stoffwechsel sowie als Mittel zur Senkung des Serum-Cholesterins; wegen ihrer letztgenannten Eigenschaft eignen sich diese Stoffe zur Verhütung und Behandlung von Arterioskleroseanfällen(atherosclerosis) bei Vögeln und Säugetieren, wobei auch Mensehen und wertvolle Haustiere einbezogen sind. Als regulierende Mittel"des Fetthaushalts erweisen sie sich zur Kontrolle von Fettleibigkeit als nützlich.
* Die Verbindungen der Formel 4 und 5 sind analoge
Verbindungen oder Derivate der natürlichen Prostaglandine und gleichen in ihrem Wirksamkeitsbereich den Prostaglandinen. Sie erweisen sich auch, jedoch nicht "begrenzend, als wirksame Mittel zur Stimulierung glatter Muskulatur, zur Blutdrucksenkung und zur Verhinderung des Triglycerid-Zusammenbruchs in Fettgeweben.
Im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen rufen die analogen Verbindungen und Derivate der vorliegenden Erfindung in wesentlich stärkerem Maße spezifisch prostag]andiη-artige biologische Reaktionen hervor; bei ihrer Vorwendung für beabsichtigte pharmakologische Funktionen ergeben :>ich wesentlich geringere und/oder weniger uner -
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wünschte Nebenwirkungen. Die erfindungsgemäßen, analogen . Verbindungen und Derivate des Prostaglandins sind also geeignete pharmakologische Mittel zur Regulierung des Blutdinicks, gegen die Aktivierung freier Fettsäuren und zur Stimulierung glatter Muskulatur bei Säugetieren ein schließlich Menschen, wertvollen Haustieren und Versuchstieren.
Verbindungen der Formeln 4 und 5» bei denen eine oder mehrere der Gruppen R,, R„, R.,, R., R1- und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen anstatt Wasserstoff bedeuten oder 1 oder 2 Alkylreste mit 1-4 C-Atornen in G1nHg1n angrenzend an die Seitenkette C-OH vorhanden sind, ins besondere so substituierte Verbindungen und Verbindungen, deren beide Hauptseitenketten die gleiche Länge aufweisen wie bei. Prostansäure, haben unerwartet verminderte meta bolische Z erfüll sz eit en, so daß ihre erwünschte Wirksamkeit dementsprechend langer anhält. Zusätzlich weisen diese besonderen Verbindungen im wesentlichen und unerwartet viel spezifischer die Eigenschaft auf, erwünschte prostaglandinartige biologische Reaktionen hervorzurufen; wenn sie für pharmakologische Zwecke verwendet werden, treten wesentlich geringere und/oder weniger unerwünschte Nebenreaktionen auf, ■·.,'■
Die Verbindungen der Formeln 4 und 5 können peroral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Eine Verbindung kann beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Salzlösung in einem Verhältnis von etwa 0,01bis etwa 10, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 5 Mikrogramm je Kilogramm Körpergewicht des Tieres pro Minute verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte und Zwischenstufen sind razemische Geraische, wenn sie durch Oxydation ungesättigter Fettsäuren mit Singlet-Sauerstoff, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden. Optisch aktive Produkte und Zwischenstufen erhält man durch Zerlegen dieser Gemische, wie" vorstehend beschrieben. AufJerdem werden die optisch
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nk liven Produkts 4 und 5 niit der in vorstehendem bchemä dargestellten Konfiguration durch biologische Oxydation der Ausgangsstoffe der Formel 1 unter Verwendung der Verfahren nach USA-Patentschrift 3 290 226 oder 3 296 gebildet. Die neuen verzweigtkettigen Prostaglandine
7-/~3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(4-methyl-3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl J -heptansäure,
,5u-Dihydroxy-2ß-(4-iuethyl-3-hydroxy-l-octenyl)-cyelop ent-lu-yl_/-heptansäure,
7-/" 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl J -heptansäure,
7-/" 3«-, 5tf-Dihydroxy-2ß-(4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octenyl)-cyclop ent-lu-yl_7-heptansäure,
u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl J-heptansäure,
7-/~3u,5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl _7-heptansäure,
l-[ 3u-Hydroxy-3ß-methyl-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l■ octenyl)-cyclopent-lu-ylJ -heptansäure,
1-L 3tt,5u-Dihydroxy-3ß~methyl-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-
oct enyl)-cy el op ent-lu-ylJ7-heptansäure,
7-/" 3".-H,ydroxy-lß,2u-dimethyl-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl J7-heptansäure und
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7-/~ 3α ■,5^~Dihydrox.y-lß, 2u-diinethyl-2ß- (3-hydroxy-l-oc tenyl ) cyolopeiit-la-yl _7-heptansäure z.B. entstehen durch. Substitution der Araehi donsäure durch die entsprechenden verzweig:tkettigen ungesättigten Fettsäuren
16-)Ylethyl--8,ll,14-eic.osatriensäure,
lc;>-Metliyl-8,ll,14-eicosatriensäure, 11, l^-Diniethyl-8,11,14—eicosatriensäure und 3 ,12-l)imethyl-8,11 ,-14-eicosatriensäure
in Beispiel 1 der U.SA-Patentschrift 5 290 226 oder Beispiel 1 der USA-Patentschrift 3 296 091.
Bei den nun folgenden Beispielen kann vorteilhaft anschließend an den Ablauf der Reaktion und die Reinigungsverfahren die Analyse mittels Dünnschicht-Chromatographie vorgenommen werden; Vorzugsweise benutzt man dazu Silikagel-Platten, die mit Äthylacetat entwickelt und zur Fest stellung der Flecken mit Schwefelsäure besprüht sind.
Bei einigen der„nun folgenden Darstellungen bediente man sich zur Kennzeichnung und Bestimmung der entstandenen Produkte der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (N.M.R.). Alle UMR-Daten wurden am Varian-liMR-Gerät Modell A-60 (betrieben bei 60 Megahertz) erhalten und wiedergegeben in Hertz (Gps) feldabwärts vom als Standard verwendeten Tetramethylsilan.
Darstellung 1: eis, eis, cis-9,12» ^-Heneicosatriensäure. A. l-Brom-6-chlorhexan.
Gemäß dem Verfahren nach Cloke et al., J.Am. Chem. £3 , 2794 (1931), wurde Hexameth.ylen-chlorhydrin in l-Brom-6-chlorhexan, Siedepunkt 66-68°C/l mm, Jf 2^ = 1,4795, überfuhrt.
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BAD ORIGINAL
„ iifi
Analyse: Berechnet für Cg
C - 36,11; H - 6,06; gefunden: C - 37,11; H - 6,05.
B. 8-Chlor-l-octin .
Zu etwa 450 ecm mit Acetylen gesättigtem, flüssigen Ammoniak wurden langsam und unter fortwährender Zugabe von Acetylen 15,5 g Natrium zugesetzt, so daß die Lösung farblos blieb. Nachdem sich das gesamte Natrium gelöst hatte, wurde die Zugabe von Acetylen abgebrochen und das Rohr für die Acetylenzufuhr entfernt. Ein Trockeneis/Acetonkondensator wurde angebracht und 135 g l-Brom-6-chlorhexan wurden tropfenweise zugesetzt. Während der Zuführung des 1-Brom-6-chiοrhexang wurfte das Ammoniak unter Rückfluß kräftig erhitzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt, anschließend langsam mit 200 ecm Wasser versetzt, die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur erhöht und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit Wasser, 3h Salzsäure und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und ein Rückstand, der unter vermindertem Druck destilliert wurde, erhalten. Die aufgefangene Hauptfraktion wog 84 g, bestand aus 8-Chlor-l-octin mit einem Siedepunkt bei 6O-65°C/1O mm Druck und wies im Infrarot Absorptions-Maxima bei 3270, 2120 und 735 cm"1 auf.
Analyse:'
Berechnet für C8H15Cl:" C - 66,43, H - 9,06, Cl - 24,52,
C - 65,53, H - 8,60, Cl - 25,07.
C. l-Chlor-7,10,13-nonadecatrin .
13,3 ecm Äthylmagnesiumbromid in 30 ecm trockenem Tetrahydrofuran wurden mit eirAjr Lösung von 5,8 g 8-Chlorl-octin'in 10 ecm trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluß
erhitzt, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur (etwa 25°C) gerührt und mit 0,25 g pulverisiertem trockenem Kupfer (I) chlorid versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt, dann mit einer Lösung von 8,98 g l-Brom-2,5-undecadin in 10 ecm trockenem Tetrahydrofuran versetzt und das Reaktionsgemisch gerührt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei sich ein gelber Niederschlag bildete. Das gesamte Gemisch wurde in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid und Äther eingegossen, durch Infusorienerde (Diatomeenerde-Filterhilfe) filtriert, die AtherlÖsung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand war l-Chlor-7,10,13-nonadecatrin_. Zur Entfernung der Ausgangsstoffe wurde dieser Rückstand in einem Kurzweg-Destillierkolben bis auf 150 G /0,005 nun Druck destilliert und dann über einen Kurzweg-Aufsatz bei einer Badtemperatur bis zu 190 C/0,004 mm Druck destilliert. Man .erhielt l-Chlor-7,10,15-nonadecatrin als ein gelbes Öl, das dann kristallisierte, wenn es b.ei einer Temperatur von -1O0C aufbewahrt wurde. Die Analyse ergab:
I.R. (Hauptbanden) :
1315, 1220 und 730 cm"1;
NMR : .
212 Hz (Gps) (Triplet J=7 Hz), 187,5 Hz; (Quintet J*2,5 Hz), 130 Hz (Multiplet)
54 Hz (Triplet J=6 Hz). . . . ·
ft " '
D. l-Chlor~cis,cis,cis-7,10,13~nonadecatrien.
Ein Gemisch aus 35,9 g l-Chlor-7,10,13-nonadecatrin, das in 200 ecm Pyridin gelöst wurde und 5,4 g von 5 tigern Palladium auf Bariumsulfat wurde in einem PARR Hydriergerät 1,25 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt (Druckabfall 1,505 kg/cm2 o,l Mol Wasserstoff = 0,595 kg/cm2. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegössen
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und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt v/urde wieder holt mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure und schließlich mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und . unter vermindertem Druck eingedampft. Es blieb ein Ruck-Stand aus l-Chlor-cis,cis,cis-7,10t13-nonadecatrien, der durch Destillation mit einem Kurzweg-Sehüttel-Destillier apparat weiter gereinigt wurde und 27 g l-Chlor-eiSjCis, cis-7,10,13-nonadecatrien ergab; das Produkt wurde bei einer Manteltemperatur von 180-190°C/0,005 mm aufgefangen.
Analyse:
Berechnet für C19H53Cl: C - 76,85; H - 11,20; Cl - 11,94;
C - 76,38; H - 12,98; Cl - 11,88.
E. Cis,cis,cis-9»12,15-Heneicosatriensäure.
211 mg Natrium in Stücken wurden unter Stickstoffatmosphäre in 15 ecm n-Butanol gebracht. Das Gemisch wurde vorsichtig erwärmt, bis sich alles Natrium gelöst hatte, dann wurden 1,2 ecm Diäthylraalonat zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit einer Lösung von 2,0 g l-Chlor-cis,cistcis-7,10,13-nonadecatrien in 7,5 ecm n-Butanol versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, dann etwa 20 Stunden stehen gelassen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der anfallende Rückstand wurde in einer Lösung von 1,9 g Kaliumhydroxyd in 38 ecm 95 $£-igem Äthanol gelöst und 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf etwa 1/3 des Volumens konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit in wässrigem Natriumhydroxyd extrahiert, die Natriumhydroxyd-Lösung mit 3 η Salzsäure angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden mit V/asser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid fjewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft;
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man erhielt 1,72 g eines hellgelben Öls, das unter vermindertem Druck bei 140 G in einem Kurzweg-Destillationskolben bis zur vollständigen Decarboxylierung erhitzt wurde; nach dem Destillieren bei einer Badtemperatur von '' 18O-2OO°G/O,OO6 mm erhielt man als Destillat cis,cis,cis-9,12,15-Heneicosatriensäur e. « '
Darstellung 2: 15-Methyl-8,llil4-eicosatriensaure. A. 3-Hydroxy-3-methyl-l-octin .
Eine Lösung von 46,5 g 2-Heptanon in 56 ecm Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren einem Gemisch aus 45,5 g Lithiumaeetylid - Äthylendiamin, 200 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 200 ecm Benzol bei 35 C unter Stickstoff zugesetzt. Nach Zugabe des 2-Heptanons wurde 2,5 Stunden weiter gerührt, dann wurden langsam 130 ecm Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit "Wasserj In Salzsäure, wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Na2SO. getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert und ergab 36 g 3-Hydroxy-3-methyl-l-octin mit einem Siedepunkt von 85-90°C bei 711,2 mrn Hg.
B. 3-Hydroxy-3-methyl-l-octen-
Ein Gemisch aus 20 g ■ 2-Hydroxy-2-met.hyl-l-o-ctin, 500 mg von 5 #-igem Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator und 200 ecm Pyridin wurde unter einem Anfangsdruck von 3,16 kg/cm bei Raumtemperatur (etwa 25°C) unter Wasser stoff geschüttelt. Die Hydrierung wurde nach 20 Minuten abgebrochen; der Druckabfall zu diesem Zeitpunkt ent sprach dem errechneten Wert für 1 Mol aufgenommenen Wasserstoff je Mol der Verbindung. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert , dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wässrigemBicarbonat
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gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Per erhaltene Rückstand wurde durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert und ergab 15,5 g 3-Hydroxy-3-methyl-l-octen, Siedepunkt 89-900C bei 711,2 mm Hg.
Analyse:
Berechnet für CaH1QO : C - 75,99; H- 12,76; gefunden: C - 75,56; H - 12,82.
C. l-Jjrom-3-methyl-2-octen.
In einem Eis/Salz-Bad wurden 25 ecm 48 %-lge Bromwasserstoff säure mit Bromwasserstoff, den man zu diesem Zwecke· 5-10 Minuten durchleitete, gesättigt, dann wurden langsam unter Rühren 10 g 3-Hydroxy-3-methyl-l-octen zugesetzt. Das Gemisch wurde·nochmals 20 Minuten gerührt und daitfi mit Benzol versetzt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Eiswasser, wässrigem Natrium-icarbonat und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand, der dann durch eine Vigreaux-Säule destilliert wurde, eingedampft. Als Hauptfraktion wurden 11 g l-Brom-3-methyl-2-octen, Siedepunkt 95-11O0C bei 711,2 mm Hg, aufgefangen.
Analyse:
Berechnet für C19H17Br: C - 52,69; H - 8,35; Br - 38,95; gefunden : C - 52,58; H - 8,40; Br - 38,59.
D. 6-Methylundec-2-in-4-en-l-ol.
Eine Lösung von 5,6 g Propargyl-tetrahydropyranyläther in 40 ecm trockenem Tetrahydrofuran wurde langsam und unter Rühren zu 14 ecm 3 m Äthylmagnesiumbromid in Äther unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und auf 120 mg
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pulverisierten Kupfer (i) Chlorid Versetzt. Es wurde 20 . Minuten gerührt und dann eine Lösung von 8,0 g l-Hrora-3-ineth.vl-2-octen in 8 ecm Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Geraisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und langsam mit 20 ecm gesättigtem wässrigen Ammoniumchiοrid versetzt. Nach der Zugabe von Äther wurde das Gemisch durch Infusorienerde (Diatomeenerde-Pilter hilfe) filtriert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde 2 Stunden unter Rückfluß in 24 ecm Methanol, das 148 mg p-Toluolsuifonsäure enthielt, erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der £ Ätherextrakt wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand» der dann nach dem «Destillieren 4,0 g einer Mischung bestehend aus 6- .·■■■:. Methylundec-.2-in-5~en-i -öl, Siedepunkt 96-101 C /0.006 mm, ergab;. ."'■."'
£. !•Brom-6-methylundec-2-in-5-en.
'-■■■■-'*■'■ - - ' -
Eine Mischung aus 17 g 6-Methylundec~2-in-5-en-lol, 32,4 ecm Äther und 2,07 ecm Pyridin wurden unter Stickstoff in einem Eis/Sala-Bad gerührt und mit 4,5 ecm Phos- ' ' M phortribromid versetzt. Dann wurde das Eis/Salz-Bad ent- ^ fernt,1 das Gemiach auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch wieder in einem Eisbad gekühlt.und mit je 15 ecm Äther und Wasser versetzt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Destillation des erhaltenen Rückstandes wurden 14g 1-Brora-6-methylundee-2-in-5-en, Siedepunkt 85-89°C/0,005 mm, Aufgefangen.
f. l-Ghlor-14'-»ethyl-nonadβca-7,10-diin-13-en.
9t2 g l-Chlor-7-octin in 15 com Tetrahydrofuran 109845/1875
wurden zu 21 ecm 3-m ätherischem Methyl-magnesiumbromid in 47,5 ecm trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 365 mg Kupfer-I-chlorid versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer Lösung von 14 g l-Brom-6-methylundec-2-in-5-en in 12,9 ecm Tetrahydrofuran versetzt, weitere 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und mit 2bO ecm gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt. Nach Zugabe von Äther wurde das Gemisch durch Infusorienerde (Diatomeenerde-Pilterhilfe) filtriert und getrennt. Die so erhaltene Ätherschicht wurde mit gesättigtem wäss rigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch ein Kurzweg-Schüttel-Destilliergerät destilliert und 11,5 g l-Chlor-14-methylnonadeca-7,10-diin-13-en bei einer Badtemperatur von 180-190°C/0,005 mm aufge fangen.
Analyse:
Berechnet für C20H51Cl: Cl - 11,55 ? gefunden: Cl - 12,59.
G. l-Chlor-^-methyl-TtlO.U-nonadecatrien.
Ein Gemisch aus 11,0 g l^Chlor-14-methyl nonadeca-7,10-diin-13-en, 15 g von 5 5^-igem Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalysator und 80 ecm Pyridin wurde 1,3 Stunden in einem FARR Schüttel-gerät unter einen Wasserstoff druck von 2,81 kg/aa geschüttelt. Während dieser Zeit wurden 2 Mol Wasserstoff absorbiert. Sas Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, Über Natriumsulfat . getrocknet und au einem Rückstand enthaltend l-Chlor-14-methyl-7,10,13-nonadecatrien eingedampft. Der Rückstand
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wurde in einem Kurzweg-Schüttel-Destilliergerät destilliert und bei einer Badtemperatur von 1800C und einem Druck von 0,005 mm 7,6 g l-Chlor-14-methyl-7,10,13~nonadecatrien aufgefangen,^
H. Methyl -l^-methyl-Sill.^-eicosatrienoat.
Ein Gemisch aus 7,5 g Ί-Ί3Κ1θΓ-14-ϊΒβ1οΐ3Γΐ--7,10',13-■ nonadecatrien, 7,5 g Kaliumcyanid und.36,8 ecm Diine thylsulfoxyd wurde gerührt und 2,5 Stunden bei 115°C unter stickstoff erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser einge gössen, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über _
Katriümsulfät*getrocknet und zu einem Rückstand, der dann ™ in einem Eisbad gekühlt und mit 54 ecm 25 $-igem Chlor wasserstoff in Methanol mit 0,6 ecm Wassergehalt gemischt wurdq, eingedampft. Man ließ das Eis schmelzen. Das Gemisch wurde etwa 18 Stunden gerührt, dann in Wasser ge gössen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigten wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Na^SO. getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Kurzweg-Schüttel-Destilliergerät destilliert und bei einer Badtemperatur bis 220°/0,5 - 0,05 nan ein Produkt enthaltend Methyl-15-niethyl-8,ll,14-eicosatrienoat aufgefangen. Das Destillat wurde in Cyclohexan gelöst und M über 250 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit jeweils 1 Liter 2,5 5^-igem, 5 jt-igem und 10 #-igem Äthylacetat in Cyclohexan eluierte und 100 ccm-Praktionen auffing. Die Fraktionen 14-18 wurden zu 6,80 g eines Rückstandes enthaltend Methyl-15-methyl-8,ll,14-eicosatrienoat eingedampft.
I. 15-Methyl-8,llf14-eicosatriensäure.
-Ein Gemisch aus 1,3 g Methyl-15-methyl-8,ll,l4-eicosatrienoat, 12,8 ecm 95 £-igem Xthanol, 1,1 g Kalium-
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nydroxyd und 1,1 ecm Wasser wurde 2 Stunden unter Stickstof !"atmosphäre am Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser und Skellysolve 11B" (technisches Hexan) versetzt. Die wässrigen und organischen Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 3n Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser und gevSättigten wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand enthaltend 15-Methyl-8,ll,14-eicosatriensäure , der dann seinerseits in ei.nwin Kurzweg-Kolben bei Badtemperaturen von etwa 180 C und oinem Druck von etwa 0,007 destilliert wurde, eingedampft. Das Destillat wurde in 5 $-igem Äthylacetat-Benzol gelöst und über 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chroraatographiert. Nach Eluieren mit 600 ecm 5 ?6-igem, 500 com 10 ^-igem und 200 ecm 25 #-igem Äthylacetat in Benzol sowie mit 100 ecm Äthylacetat und Eindampfen der aufgefangenen 50 ccm-Eluatfraktionen erhielt man eine erste Ausbeute von 183 mg und anschließend eine Ausbeute von 448 mg 15-Methyl-8,ll,14-eicosatriensäure,. die bei der Dünnschicht-Ghromatographie' einen Fleck zeigte und folgende NMR-Absorptionen aufwies:
Singlet bei 628 Hz'(Cps) (COOH); Multiplet bei 322 Hz;
HH '
(eis £_£ ); Triplet bei 167 Hz (diallylisches -
und Triplet bei 53 Hz (CH,-).
Darstellung 3t 2-Methyl-8,ll,14-eicosatriensäure.
A. l-Hydroxy-cis,cis,cis-6,9,12-octadecatrien.
Eine Lösung von 50 g Methyl- y^-linolenat in 400 ecm absolutem Äther wurde tropfenweise unter Rühren einer Suspension von 25,0 g Lithium-aluminiumhydrid in 1400 ecm wasserfreiem Äther unter Stickstoff zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch gerührt und 6 Stunden unter
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Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen durch ein Eisbad wurde tropfenweise und vorsichtig Äthylacetat zugesetzt, um überschüssiges Lithium-aluminiumhydrid zu zersetzen. Dann wurde bis zur Trennung der anorganischen Salze Wasser, anschließend 20 g Infusorienerde (Diatomeenerde-Filterhilfe) zugesetzt. Das Gemisch wurde durch Natriumsulfat filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherlöeung wurde unter vermindertem Druck zu 47,26 g eines Rückstandes aus l-Hydroxy-cis,cis,cis-6,9»12-octadecatrien und einer geringen Menge unverändertem Ausgangsmaterial eingedampft.
Bine Lösung von 75»O g des wie oben gewonnenen Rückstandes wurden in 1640 ecm Methanol gelöst und unter Stick- M stoff gerührt, dann mit einer Lösung aus 82 g Kaliumhydroxyd in 100 ecm Wasser versetzt und das Gemisch etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 23 0) gerührt. Dem. Reafctionsgemiseh wurden etwa 50 ecm Wasser zugesetzt. Die Hauptmenge Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Das Gemisch wurde dann dreimal mit je 500 ecm Methylenehlorid extrahiert. Die MethylenchlorJld-läxtrakte wurden vereinigt und solange mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung neutral ist. Die Methylenchlorid-Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck «u etwa 69»5g ■ l^- eingedampft·
B. l-Jod-oie,eis,ci8-6,9.12~octadecatrien.
, Einer im Eis/Salz-Bad gekühlten Lösung von 28,0 g cletCiejeis-StSflS-ootadecatrien in 300 ecm Pyridin wurde im Verlauf von 30 Hinuten tropfenweise eine Lösung von 45tO g p-Toluolsulfonylchlorid in 100 ecm Pyridin zugesetzt, dann das Bis/Salz-ßad entfernt und das Reaktionegemiech 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen* Das Gemisch wurde dann in 1 Liter Eis und Wasser gegossen und sorgfältig Salzsäure zugesetzt, bis die Mischung sauer war« Dac Geffliech wurde dann viermal mit 200 ecm Methylenehlorid extrahiert, wobei die Temperatur duroh Zugabe von Bis bei
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. ■ BAD
O C gehalten wurde. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und mit 5 %-iger Salzsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung neutral war. Die Methylenchlorid-Lönung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu etwa 35 g eines Rückstandes aus 1-iIydroxy-ciG,cis,cis-6,9,12-octadecatrien-p-toluolsulfonat, der dann in 1 Liter Aceton gelöst und unter Stickstoff gerührt wurde, eingedampft. Es wurde dann noch 60 g pulverisiertes Natriumiodid zugesetzt und die Mischung gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um abgesetztes Natrium-ptoiuolsulfonat zu entfernen. Der Niederschlag wurde mit 200 ecm Aceton gewaschen, Filtrat und Aceton-Waschlösung wurden vereinigt. Durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurde die Hauptmenge Aceton entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und V/asaer getrennt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt und mit 5 #-igem wässrigern Natriumthiοsulfat und danach mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen der Methylenchlorid-Iiösung über Natrium sulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man etwa 33.47 g eines Rückstandes aus l-Jod-ciStCiSjCis-6,9»12-octadecatrien.
Das Infrarot-Spektrum in Mineralöl zeigte V Bajt 3010, 1680, 1650, 720 cm"1 ♦ :,
Berechnet für C18H31J : G - 57,76? H - 8,29? J - 33,95; gefunden : Q- 58,30; H - 8,71; J - 32,62.
NfriR-Spektrum in CCl^ zeigte Signale bei 5»4<f(Vinyl H), 3,18 S (CHO-J-Protonen), 2,7 & (CH9-
,-Protonen).
C. 2-Methyl-cia,cis,cia-8tllt14-eicosatrienaävire.
1Ό9845/1875 bad o;.:^;
Zur Herstellung einer Lösung von 2,8 g Natrium in 200-cent-frisch destilliertem n-Butanol wurde das Natrium in kleinen Stücken zugesetzt und unter einer Stickstoff atmosphäre so lange gerührt, bis sich das Natrium ganz aufgelöst hatte. Dann wurde mit 17,\ ecm DiathyImethyl malonat versetzt und die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß ei-'hitzt» Nach Abkühlen wurde eine Lösung von 33»47 g 1-Jodcis,eis,cis-6,9»12-oct.adjecatrien in 100 ecm frisch destilliertem n-Butanol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch Λ,-urde gerührt und 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und dann das n-Butanol durch ?er damplon unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid und 2n Salzsäure verteilt. Die , ^
Methylenehlorid-Lösung wurde abgetrennt und mit wässrigem ^
Natriuinbicarbonat und danach mit Wasser solange gewaschen, bis die Vaschiösung neutral war und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Ver — dampfen unter vermindertem Druck verblieb ein Rückstand aus rohen Diäthylester, der dann in 50 ecm 3A Alkohol gelö-st und einer Lösung aus 25 g Kaliumhydroxyd in 500 ecm 2A -Alkohol zugesetzt wurde. Nach 3 Stunden Rühren und Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß unter einer Stick stoff atmosphäre wurden 3:0 ecm Wasser zugesetzt. Es wurde nochmals 1 Stunde gerührt, das Äthanol durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und dem verbleibenden
Gemisch 500 ecm Äther und 100 ecm Wasser zugesetzt. M
Die Wasser- und Ätherschichten wurden getrennt. Die Ätherschicht wurde zweimal mit 5 56-igem wässrigem Natriumhydroxyd extrahiert. Die 3 wässrigen Extrakte wurden vereinigt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden mit Wasser solange gewaschen,«bis Wasch lösung neutral war und dann die Waschlösungen wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem. Rückstand an roher Dicarbonsäure eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 185 ecm Chinolin gelöst, gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre
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langsam auf 120°C erhitzt. Sobald eine Temperatur von 70 C erreicht wurde, wurde in kleinen Anteilen 5,0 g rote Bronze zugesetzt. Die Temperatur wurde 2 Stunden auf 120 C gehalten, dann das Gemisch abgekühlt und in überschüssiges Bis und Salzsäure gegossen. Das Gemisch mußte sauer gehalten werden. Das Gemisch wurde dreimal mit je 500 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden konibi niert, zweimal mit 2n Salzsäure und bis zu neutraler Wasohlösung mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 2-Methyl-cis,eis,cis-8,11,14-eicosatriensäure eingedampft.
• Das NMR-Spektrum bestätigte die zugeschriebene Struktur (6 Vinyl-P ro tonen zentriert bei 5» 4 S ; 4 (doubly)-AlIyI-Frotonen zentriert bei 2,7 6 )· Laut Dünnschicht Chromatographie ist das Substrat homogen.
Darstellung 4: ll,15-Dimethyl-8,ll,14-eicosatriensäure.
A. Methyl-4-methyl-3-nonenoat.
Ein Gemisch aus 5 g l-Brom-3-methyl-2 -octen (aus Darstellung 2, Teil C), 7g Kaliumcyanid und 35 ecm Dirne thylsulfoxyd wurde gerührt und 2,5 Stunden bei etwa HO0C unter Stickstoff erhitzt. Dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natrium chlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und ein Rückstand aus 4-Methyl-3-nonen-nitril erhalten. Unter Kühlung im Eisbad wurde dieser Rückstand mit 45 ecm 25· #-igem Chlorwasserstoff in Methanol mit einem Wassergehalt von 0,5 ecm gemischt. Man ließ das Eis schmelzen und rührte das Gemisch etwa 1Θ Stunden. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äther*extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit Wasser, wässrigem Katriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
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vermindertem Druck zu einem Rückstand aus Methyl-4-methyl- · 3-nortenoat, der dann in einem Gemisch aus 30 ecm 95 5^-igeni Äthanol, 2,5 g Kaliumhydroxyd und 3 ecm Wasser gelöst und etwa 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt wurde, eingedampft» Dann wurde Wässer und Ökellysolve "B" (Hexankohlemvasserstoffgemisch) zugesetzt. Die wässrigen" und organischen Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 3n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter veiinindertem Druck zu einem Rückstand aus 4-Methyl-3-nonensäure eingedampft.
Eine Lösung von 10 g 4-Methyl-3-nonensaure in 200 ecm Methanol mit 2 g Chlorwasserstoff wurde gerührt und etwa *6 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck konzentriert, bis die Hauptmenge Methanol entfernt war, in Wasser ge gössen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbi carbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand aus Methyi-4-methyl-3~nonenoat eingedampft. ■'■'■■
B» l-Brom-4-methyl.~3--(men. -
Einer Lösung von 2»5 g Lithium-aluminiuin-hydrid in 150 ecm wasserfreiem Äther wird unter Stickstoff eine Lösung von 5,0 g M©thyl-4-methyl-3-noÄenoat in 50 ecm wasserfreiem Äther tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und langsam mit 30 ecm Äthylacetat versetzt. Bs wurde Wasser zugesetzt, bis sich die anorganischen Salze abtrennten. Dann wurden 2 g Infusorienerde (Diatomeenerde^yilterhilfe) zugesetzt. DasGemisch wurde durch Natriumeulfat filtriert, das JPiltrai über Satriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu #inem Rückstand aus 4-itethyl-3»nonen-l~ol eingedampft.·
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Lösung von 3 g 4-Methyl-3-nonen-l-ol in einem Gemisch aus 20 ecm Äther und 1,25 ecm Pyridin unter Stickstoff wurde im Eisbad gekühlt und gerührt, während 2,7 ecm t Phosphortribromid langsam zugesetzt wurden. Nach Entfernen des Eisbades wurde das Gemisch auf Raumtemperatur er -wärmt. Dann wurde es etwa 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch im Eisbad gekühlt, und gleichzeitig wurden langsam 10 ecm Wasser zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natrium -sulfat getrocknet und zu einem Rückstand aua l-Brom-4-methyl-3-nonen eingedampft.
,C* Methyl-2,6-dimethyl-2,5-undeeadJ,enoat.
Ein Gemisch aus 5,0 g l-Brom-4-methyl-3~nonen und 6,35 g Triphenylphosphin in 25 ecm trockenem Benzol wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 250C abgekühlt und mit 50 ecm trockenen Äther und 11 ecm 15 ?i-igee η-Butyl-lithium in Hexan versetzt. Das resultierende Ge« misch wurde 2 Stunden bei 25°C gerührt und ergab eine rote Lösung. 2,5 g (2,15 ecm) Methylpyruvat In 10 ecm Äther wurden zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatür (etwa 25 C gerührt).- Die Lösungsmittel wurden dann durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt und der anfallende Rückstand in Methylenchlorid gelöst und über Silikagel chromatographiert. Nach Eluieren mit 5 jC-igem, 10 %-igem und 20 jC-igem Äthylacetat in Oyclohexan und Eindampfen der Eluatfraktionen wurde ein Rückstand aus Methyl-2« 6-dimethyl-2,5-undecadienoat erhalt en.
• D. l-Brom-2,6-dimethyl-2f5-undecadien.
Entsprechend dem im Teil B dieser Darstellung geschilderten Verfahren, jedoch bei Verwendung einer stöchiometriech äquivalenten Meng· Hethyl-2,6-dim*thyl-2,5-undecenoat anstelle des Methyl-4-eethyl-3-nonenoats al al Ausgangsstoff
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wurde l-Brom-2,6-diraethyl-2,5-undecadien erhalten.
E. l-Chlor-lO^-dimethylnonadeca-lQ.^-.dien^-in*
Eine Lösung von 12,0 g l-Chloroct-7-in in 20 ecm Tetrahydrofuran wurde einem Gemisch aus 27 ecm 3n Äthyl magnesiumbromid in Äther und 50 ecm Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und 30 Minuten unter Stick stoff am Kickfluß erhitzt, dann mit 0,45 g pulverisiertem Kupfer-I-chlorid versetzt, erhitzt und nochmals 20 Minuten gerührt. Anschließend wurde mit einer Lösung von 20,0 g l-Brom-2,6-dimethyl-2,5-undecadien in 15 ecm Tetrahydrofuran versetzt, dieses Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, etwa 18 Stunden stehen gelassen und dann in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid und Äther gegossen. Das Gemisch wurde filtriert und die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu*einem Rückstand aus l-Chlor-10,14-dimethylnonadeca-10,13-dien-7-in eingedampft.
P. l
Ein Gemisch aus 5,0 g l-Chlor-lO.^-dimethylnonadeca-10,13-dien-7-in, 500 mg eines 5 %-igen Palladium auf Bariumsulfat-Katalysators und 40 ecm Pyridin
wurde etwa 2 Stunden unter Wasserstoff geschüttelt (bis m
die Aufnahme von Wasserstoff praktisch aufhört). Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand aus l-Ghlor-lÖt14-dimethylnonadeca-7,10113-trien eingedampft.
G. ll.lS-Dimethyl-e.llVl^-eicosatriensäure.
Ein Gemisch aus 10,0 g l-Chlor-10,14-dimethyl nonadeca-7,10,13-trien, 10 g Kaliumcyanid und 50 ecm
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Dimethylsulfoxyd wurde etwa 2,5 Stunden unter Rühren unter stickstoff auf 11b erhitzt, dann das Gemisch abge kühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter .Eiskühlung zusammen mit 90 ecm 25 #-igem Chlorwasserstoff in Methanol gerührt. Man ließ das Eis schmelzen. Das Rühren wurde insgesamt etwa 20 Stunden fortgesetzt, dann Waesor zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Kurzweg-Schüttel-Üestilliergerät bei etwa 0,005 mm (Druck) destilliert und ergab ein Destillat aus Methylll,15-dimethyl-8,ll,14-eicosatrienoat. Der .so gewonnene Methylester wurde in einem Gemisch aus 75 ecm 95 #-igem Äthanol und 6,0 g Kaliumhydroxyd in 6 ecm Wasser gelöst und .das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann mit 150 ecm Wasser und 150 ecm Äther versetzt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, mit 3 η Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen verblieb ein Rückstand aus ll,15-Dimethyl-8,ll,14-eicosatriensäure, die durch Destillation über einen Kurzweg-Aufsatz bei etwa 0,005 mm Druck weiter gereinigt wurde.
Darstellung 5: e.^-Dimethyl-e.ll.l^eicosatriensaure. A. 3-Nonensäure".
Ein Gemisch aus 5 g l-Brom-2-octin, 7 g Kaliumcyanid und 35 ecm Dimethylsulfoxyd wurden gerührt und etwa 2,5 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 3-Nonin-nitril eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit 45 ecm 25 %-igem Chlorwasserstoff in Methanol mit einem Wassergehalt von
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0,>> ecm unter Kühlung im Eisbad gemischt. Man ließ das Kis schmelzen. Das Gemisch wurde etwa 18 stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther Extrakt wurde mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus Methyl-5-noninoa't eingedampft. Dieses iviethyl-3-noninoat wurde in Mischung mit 500 mg 5 %-igen Palladium Bariumsulfat-Katalysator sowie 40 ecm Pyridin etwa 2 Stunden unter Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoff-Aufnähme praktisch aufhörte. Das Gemisch wurde dann filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther ^
extrahiert. Der Äther-Extrakt wurde mit Wasser, ver dünnter Salzsäure und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und au einem Rück stand aus Me'thyl-3-nonenat eingedampft. ·
Der Rückstand aus Methyl-3-nonenat wurde in einem Gemisch aus 30 ecm 95 £-igem Äthanol, 2,5 g Kalium hydroxyd und 3 ecm Wasser gelöst und etwa 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser und Skellysolve "B" (technisches Hexan) versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 3n Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 3-Nonen- m säure eingedampft.
. ·. B« 4-Decen-2*on.
Ein Gemiseh aus 22 g 3-Noneneäure und 100 ecm Thionylchlorid wurde etwa 1 Stunde bei.Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ecm eines im Verhältnis 1:1 aus Äther und Benzol bestehenden Gemisches versetzt. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand nochmals 150 ecm des gleichen 1 : 1 Äther/Benzol-Gemieohes zugesetzt und durch Ver -
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dämpfen unter vermindertem Druck entfernt . Es verblieb ein Rückstand aus 3-Nonenylchlorid, der in 30 ocm Benzol gelöst wurde.
Ein Gemisch aus 68 ecm 3m Methylraagnesiumbromid in Äther und 70 ecm Äther wurde im Eisbad gekühlt, während portionsweise 18,3 g trockenes Gadmiumchlorid zugesetzt wurden. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch etwa 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann der Äther zum größten Teil unter vermindertem Druck verdampft, mit 70. ecm Benzol versetzt und dann langsam die vorstehend dargestellte Lösung von 3-Nonenylchlorid in Benzol zugesetzt. Das dicke, weiße Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann im Eisbad gekühlt, mit 60 ecm Eiswasser versetzt und anschließend so viel In Schwefel säure zugesetzt, daß 2 klare Phasen entstehen. Di.e organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert» Das Destillat war 4-Deeen-2-on.
C. 3-Hydroxy-3-methylundee-5^en-in.
Einem Gemisch aus 45,5 g Lithiumacetylid/Xthylendiamin, 200 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 200 ecm . Benzol wurden bei einer Temperatur von 35 C unter Rühren in einer Stickstoff-Atmosphäre langsam 50 g 4-·ϋβοβη*·2*·οη in 50 ecm Benzol zugesetzt. Das Gemisch warde etwa 2,5 Stunden gerührt, dann langsam mit 130 ecm Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit· Wasser, In Salzsäure, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Vigreaux-Kolonne destilliert* Das Destillat bestand aus 3-Hydroxy-5-methylundee~5-en-l-in»
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]>... 3~Hydroxy-3-Hiethyl-i, 5-undecadien.
Ein Gemisch aus 20,0 g 3-Hydroxy-3-methyl-undec-1-in, 200 ecm Pyridin und 500 mg eines 5 $-igen Palladiumauf Bariumsulfat-Katalysators wurde»unter einem Anfangs -
druck von 3»16 kg/cm in Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung wurde abgebrochen, yewa. die für die Aufnahme von 1 Mol je Mol Verbindung errechnete Menge absorbiert -war. Das Gemisch wurde in wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Äther-Extrakt mit Wasser» verdünnter Salzsäure und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der unter eine Vigreaux-Kolonne destilliert wurde und ein Destillat aus 3-Hydroxy-5-iaethyl-l,5-undecadien ergab.
E. l-Brom-3-methyl-2*5-iindecadien.
25 ecm 48 "fi-ige -Bromwasserstoffsäure wurde in einem Bis/Salz-Bad mit Bromwasserstoff, den man zu diesem Zwecke 5-10 Minuten durchleitete, gesättigt, dann langsam unter Rühren mit 10 g 3-Hydroxy—3—methylundec-1-en versetzt. Es wurde nochmals 20 Minuten gerührt und dann mit Benzol versetzt. Die Benzolschieht wurde abgetrennt, mit Eiswasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem Kaliumchlorid gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Bückstand eingedampft, der dann über eine Vigreaux-Kolonne destilliert wurde und die Hauptfraktion eines Destillats aus l-Brom~3-methyl-2,5-undecadien ergab.
F. l-Brom-4-methyl-3,6-dodecadien.
Entsprechend dem Verfahren der Darstellung 4, Teil A erhielt man Ikiethyl-4-methyl-3,6-dodecadienat, wenn man als Ausgangsstoff l-Brom^-inethyl^,5-undecadien anstatt 1-Brom 3-methyl-2-octen verwendete.
109845/1875 bad Ga-eH#a
Nach dem Verfahren in Darstellung 4, fl'eil B wurde l-ürom-4-methyl--3f6-dodecadien hergestellt, wenn man Methyl-4-methyl-3,6-dodecadienat anstelle von Methyl-4-methyl-3-nonenat als Ausgangsverbindung verwendete.
0. Methyl-2,6-dimethyl-2,5,8-tetradecatrienat.
Wurde anstelle von l-Brom-4-methyl-3-nonen eine stöchiometrisch äquivalente Menge l-ßrom-4-methyl-3»6-dodocadien als Ausgangsstoff verwendet, erhielt man gemäß dem in Darstellung 4, Teil C beschriebenen Verfahren Methyl-2,6-dimethyl-2,5,8-tetradecatrienat.
H. l-Brora^.o-dimethyl-^^.e-tetredecatrien.
Bei Verwendung eine.r stöchiometrisch äquivalenten Menge, von Methyl-2,6*-dimethyl-2,5,8- tetradeeatrienat anstatt Plethyl-4-methyl-3-nonenat als Ausgangsverbindung wurden entsprechend dem in Darstellung 4, Teil B beschriebenen Verfahren l-Brom-2,6-diinethyl-2,5»8-tetradecatrien erhalten.
1. 8,12-Dimethyl-8,ll,14-eicoaatriensäure.
Eine Lösung von 22 g l-Brom-2,6-dimethyl-2,5f8-tetradecatrien und 20 g Methyl-6-jodhexanat in 60 ecm eines im Verhältnis 1:1 aus wasserfreiem Äther und Benzol bestehenden Gemisches wurde im Verlauf von 5 Minuten mit 2,5 g Magnesium in 30 ecm ither versetzt, ein Jod-Kristall und 20 mg Quecksilber-II-chlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, nochmals mit 20 mg Quecksilber-II-chlorid versetzt und das Gemisch weitere 3 Stunden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 5-1O0C abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die obere Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vertinigt und mit wässrigem Natriumbisulfit und gesättigtem wässrigem
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Natrjumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der bei einem Druck von etwa 0,1 mm destilliert wurde. Nach Entfernung einer geringen Menge unveränderten Ausgangsmaterials wurde eine.Destillat fraktion aus Meth,yl-8,12-dimethyl-8Jll,14-eicosatrienat erhalten.
Eine Lösung von 5 g des erhaltenen Methylesters in einem Gemisch aus 75 ecm 95 /6-igem Äthanol und 5,0 g Kaliumhydroxyd in 5 ecm Wasser wurde etwa 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt und dann mit 150 ecm Wasser ^
und 150 ecm Äther versetzt. Die Wasserschicht wurde ab- ™
getrennt , mit 3n Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat .getrocknet und zu einem Rückstand au^s 8,12-Dimethyl-8fll,14-eicoßatriensäure eingedampft.
Darstellung 6j 3-Methyl-8,ll,14-eicosatriensäure. A. Gis,eis,cis-6,9»12-octadecatrienoi.
Unter Rühren wurde eine Lösung aus 50 g Methyl-^f-
linolenat und 400 ecm absoluten Äther tropfenweise zu ' m
einer unter Stickstoff befindlichen Suspension aus 250 g ™
Lithiumaluminiumhydrid in 1400 ecm Äther zugesetzt. Es wurde veitergerührt und das Gemisch wird 6 Stunden unter' Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 300 ecm Äthylacetat tropfenweise versetzt. Anschließend wurde Wasser zugesetzt, bis · eich die anorganischen Salze abscheiden. Es wurde dann mit 20 g Infusorienerde (Cellte) (Diatomeenerde-Filterhilfe) versetzt und das Gemisch filtriert. Das FiItrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Gewinnung von 47,26 g Rückstand aus eis,eis,ele-6,9»12-0etadecatrienol eingedampft.
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ti. Gis,eis,ois-ό, y,12-Üctadecatrienal.
.dine Lösung aus 20 g eis, ein» eis -6,9,12-Octariecairienol in 400 ecm Aceton wurde auf -10 G abgekühlt und unter Rüriren im Verlaufe von 10 Minuten tropfenweise mit 4ü ecru Jones-Reagens (10,3 g GrO-., 30 ecm H„0, 8,7 ecm konzentrierte HpSO. ) versetzt. Das Reaktionsgemiach wurde
ο
l'i Minuten bei -10 C weitergerührt und dann das über schlissige Jones-Reagens durch Zusatz von 25 ecm Isopropanol zerstört._ Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mehrmals mit, Äther extrahiert. Die Äther-Extrakte wurden-vereinigt, mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser ,gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck zu einem Rückstand aus eis,eis,cis-6,9jl2-Octadecatrienal eingedampft.
C. Gis, ciSjCis-Ttlüjl'.J-Nonadeeatrien^-ol.
Langsam und unter Rühren erfolgte Zusatz einer Lösung aus 26 g cis,cis,cis-6,9,12~0ctadecatrienal in 200 ecm absolutem Äther zu einer Lösung aus 0,15 Mol Methylmagnesiumbromid in 200 ecm Äther (50 ecm 3n Methylmagnesiumbromid in Äther, verdünnt mit absoluten Äther auf 200 ecm), die unter einer Btickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt wurde. Nach beendeten Aldehyd-Zusatz wurde noch eine Stunde weiter erhitzt, dann das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und vorsichtig mit 20ü ecm In Salzsäure versetzt. Die Äthersehicht wurde abgetrennt, mit wässrigem Natriumbiearbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Rückstand aus cisjCiStCis-Tf10,13-Nonadecatrien-2^ öl ein gedampft.
D. 2-Jod-cis,eis,cis-7,10,13-nonadecatri en.
Mine Lösung aus 28 g eis,eis,cis-7,10,13-nonadeeatrien- ?-ol in 300 ecm Pyridin wurde in einem Eis-üalzbad gekühlt und untr-r Rühren mit einer Lösung von 45,0 g p-Toluolsulfonvl-
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ehlorid in 100 ecm Pyridin im Verlaufe von 30 Minuten verselKt. Das VA s-Salzbad wurde entfernt und die Um - . .sot-HUiii"; 'j btunden bei Raumtemperatur durchgeführt. AnschlieBond wurde das Keaktionsgemisch in 1.000 ecm Έ.1 s und Wasser geschüttet und Salzsäure.vorsichtig zugesetzt, his■ <L"is Gemisch angesäuert war. Das Gemisch wurde viermal »π't ,jeweils 200 ecm kethylenchlorid extrahiert, wobei erforderlichenfalls Eis zugesetzt wurde, um die Temperatur auf 0°C zu halten. Die Methylenchlorid-Lösungen wurden vereinigt und mit eiskalter, 5 yö-iger, wässriger Salzsäure, dann mit kaltem, gesättigtem,' wässrigem Natriumbicarbonat und scbli eßlioh mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neu t ml waren. Danach wurde die W ethyl enchlorid-Lö sung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ^u .η no»; Rückstand aus eis, eis, cis-7,10,13-lionadecatrien-P-ol-p-toluolsulfonat eingedampft. Das erhaltene p-Tolunlsulfoniit wurde in 5.000 ecm Aceton gelöst , mit 60 g pulvori siertem Ijatriumjodid versetzt, gerührt und das Gemisch vier stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre ;jjn Rückfluß "erhitzt. Anschliei3end wurde das Gemisch gekühlt und filtriert, um ausgefallenes Natrium p-toluolsulfonat zu entfernen. Das FiItrat wurde unter verringertem Druck eingedampft und der dabei gewonnene Rückstand in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die Methylenchlorid-Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser, dann mit wässrigem, 5 ?£-igem Natriumthiosulfat und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 2-Jod-cis,cis/cis-TjlO,13-nonadecatrien oinjedampft.
E. 3-i^ethyl-8,ll,14-eicosatriensäure.
Zur Herstellung einer Katriumbutylat-Lösung wurden unter Rühren und unter Stickstoff 2,8 g metallisches Natrium in Kleinen Stücken einer foenge von 200 ecm frisch 'Ip>s ti liiertem n-Butanol zugesetzt, dann 15,3 ecm Diät hy 1-malonat zugesetzt und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß 'At. Das Gemisch wurde gekühlt und mit einer Lösung
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aus jA β 2-Jod-cis,cis,cis-7,lU,13-nonadecatrien in 200 ecm frisch destilliertem n-Butanol versetzt. Das remitierende Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt und dann das n-Butanol unter vermindertem Druck abdeotilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid und 2n Salzsäure verteilt. Die Methylenchlorid-Lösung wurde abgetrennt, mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösungen neutral waren, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ecm 95 %-igem Alkohol gelöst, einer Lösung aus 25 g Kaliumhydroxyd in 500 ecm 95 #-igem Äthanol zugesetzt, gerührt und dann unter einer Stick stoffatmosphäre drei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde mit 10 ecm Wasser versetzt und eine Stunde lang weiter erhitzt. Anschliei3end wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und mit 500 ecm Äther und 100 ecm Wasser versetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und der Äther mit 5 ^-igein, wässrigem Natriumhydroxyd extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit 2n Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit Äthylacetat, extrahiert. Die Äthylacetat extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, bis die Waschlösung neutral war, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 200 ecm Chinolin gelöst und unter Stickstoff gerührt und erhitzt. Das Gemisch wurde längsam (im Verlaufe Von 30 Minuten) auf 1200O erhitzt. Nach Erreichen einer Temperatur von 700C wurden 5 g rote Bronze (copper powder) in kleinen Mengen zugesetzt. Die Temperatur wurde zwei Stunden auf 120°C gehalten, dann das Gemisch abgekühlt und in einen Überschuß von Eis und Salzsäure gegossen. Das Gemisch soll sauer bleiben. Das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 500 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit 2n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis die wässrigen Waschlösungen neutral reagier-
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~ 41 -
ten, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 3-Methyl-cis,cis,cis-8,ll,14-eicoB.'itriensäure eingedampft.
Beispiel It .-
Razemisohe 7-/~3u,5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-luyl_7-heptansäure (9,ll-Peroxy-14-prostensäure) (2) und razeinische 7-/ 3«.5"-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-la-yl_7-heptansäure (9,ll-Peroxy-15-hydroperoxy-13-prostensäure (3)·
Eine Lösung von 1,0 g Bishomo- 7^-1 inolensäure (eis, eis, cis-8,11,14-Mcosatri ensäure) in* 4*5 ecm wässrigem In. Natriumhydroxyd wurde mit Wasser auf 100 ecm verdünnt, dann mit 40 mg Hämatoporphyrin-Hyd.rochlorid und 25 Wg 2,6-Di-t-butyl-p-kresol versetzt und das Gemisch in einer Sauerstoffatmosphäre*gerührt, wobei mittels nahe an das an Glas bestehende Reaktionsgefäß gerückter äußerer "Tageslicht"-Leuchtröhren bestrahlt'wurde. Nach etwa 40 Stunden wurden weitere 40 mg Hämatoporphyrin-Hydrochlorid zugesetzt, um das entfärbte zu ersetzen. Nach einer Rühr- und Bestrahlzeit von insgesamt etwa 75 Stunden sind etwa 160 ecm'Sauerstoff absorbiert worden. Die Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther ex- m träniert. Die Xtherlösung wurde abgetrennt und mit Wasser und anschließend mit abgesättigtem, wässrigem Natrium chlorid gewaschen. Die· gewaschene Ätherlösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem fast farblosem öl bestehend aus einem Gemisch aus razemischer 7-/"3^15u.-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-flyclopent-lu-yl_7-heptansäure (2), razemischer 7-£ 3«*»5«*-Peroxy-2fl-(3-hydrope.roxy-l-ootenyl)--cyolopent-layl.J^" -heptansäure (3) und BiShOmO-V"-!inolensäure (1) eingedaapft. Dieses Gemisch wurde in einer kleinen Menge Athylaoetat gelöst und an 100 g mit Säure gewaschenem
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chromatographiert, wobei mit Äthylacetat und dann mit Äthylacetat mit zunehmendem Methanolgehalt eluiert wurde. Dabei wurde zunächst unveränderte Bishomo- "Jf-Ii-' nolensäure» dann razemische 7-/~3^.5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl »J -heptansäure (2) und razemische 7-/*"3ut S^- Peroxy^ß-O-hydroperoxy-l-octenylJ-cyclopent-lu-y^y-heptansäure (3) eluiert. Die durch Eindampfen der Chroraatogramm-Eluate gewonnene razemische 7-/" 3"-t5u.-Peroxy-2ß-(2-octenyl )-cyclopent-lu-ylj-heptansäure (2) und razemische 7-/3u,5u--Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lw^.yl ^-heptansäure (3) konnten ohne weitere Reinigung eingesetzt oder durch Verteilungschromatographie (reversed phase) oder fraktionierte Verteilung weitergereinigt werden.
Beispiel *2:
Razemische l-£ 3«·» 5a-Peroxy-2ß-( 2-octenyl)-cyclopent-lu-yl J7-heptansäure (2) und razemische l-[ 3u,5a-Peroxy-2ß-(3 hydroperoxy-l-octenylj-cyclopent-lu-yl J-heptansäure (3).
Eine Lösung von 3,06 g (10 Millimol) BiBhomo-Tf-linolensäure (1) in 50 ecm Benzol wurde mit 7,25 g (20 Millimol) des Bndoperoxyds von 9,10-Diphenylanthracen gerührt und das Gemisch langsam erwärmt, bis das Endoperoxyd zu zerfallen und Singlet-Sauerstoff freizusetzen begann. Bei dieser Temperatur wurde bis zur vollständigen Zersetzung des Anthrazen-endoperoxyds weitergerührt. Dann wurde das Gemisch auf ein kl einet/ Volumen eingeengt und an 300 g mit Säure gewaschenes Silikagel chromatographiert. Es wurde zunächst mit Benzol-Äthylacetat im Verhältnis von 1:1, dann mit Äthylacetat und schließlich mit Äthylacetai mit Methanolgehalt von 5-15 % eluiert. Die Eluatfraktionen wurden eingedampft, wobei man zunächst 9,10-Diphenylanthrazen, dann Bishomo -T-linolensäure (1), razemische 7-/"3">»5«-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyelopent-lu-yl J- heptansäure (2) und razemische 7-/3«t5u-Peroxy-2fl-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-la-yl_7-heptansäure (3) erhielt. Die Produkte lagen für den weiteren Einsatz
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in ausreichender Reinheit vor, oder konnten auf die vorstehend beschriebene Weise weitergereinigt werden.
Beispiel. 3:
Kazoinisehe 7-£~3ut 5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl J-cyclopent-lu-ylJ hi.ptansjiure (2) und razemische 7-/~3u.,5u-Peroxy-2ß-(3 hydroperoxy-l-octenylj-cyclopent-lu-yl^y -heptansäure (3).
Die Herstellung des Adduktes aus Ozon und Tri-(p-tolyl)-
phosphii (25 Millimol) in Methylenchlorid bei ~70°C er folgt gemäß Q.E. Thompson, J.Am.Chem. Soc., 83, 845 (1961). Diese kalte Lösung wurde mit einer Lösung aus 3»06 g (10 Millimol) Bishomo-T-linolensäure in 25 ecm kaltem frethylenchlorid versetzt. Die Lösung wurde gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt, wonach 30 Minuten weitergerührt, die Lösung dann auf ein kleines Volumen eingeengt und an 300 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wurde. Nach Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol - Äthylacetat im Verhältnis 1:1 , dann mit Äthyl acetat und schließlich m^t Äthylacetat mit einem Methanolgehalt von 5-15 % und nach Eindampfen der Eluate erhielt man Rückstände aus Bishomo- ^--linolensäure (1), razemischer Ί-C 3*, 5**-Peroxy-2ß-( 2-octenyl)-cyclop ent-lu-ylJ7 -heptan- M
säure (2) und razemischer Ί-Γ^,5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxyl-octenyl)-cyclopent-ltt-yl_/-heptansäure (3)· Die so erhaltenen Produkte lagen für die Verwendung zu weiteren Umwandlung in ausreichender Reinheit vor, oder konnten auf die vorgenannte Weise weitergereinigt werden.
Beispiel 4: ,
Racemisch© 7-/"3*,5«-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ7-heptansäure (2) und raaemisehe 7-/~3«*,5a-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-1-octenyl)-cyclopent-lu-yl J-he?tansäure (3) .
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Die ausströmenden Gase aus der elektrodenlosen Entladung von Sauerstoff mittels eines Hochfrequenz stromes in einer Anlage, wie sie von E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc, 86 , 5881 (1964) beschrieben wird, wurden etwa 48 Stunden lang bei 25 durch eine Lösung aus 300 mg Bishomo-Jf-linolensäure in 25 ecm Chlorbenzol mit einem 2,6-Di-t-butyl-p-kresol-Gehalt von 50 mg geblasen. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der.so erhaltene Rückstand in einer kleinen Menge Äthyl acetat gelöst und an 50 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatograpniert. Nach Eluieren mit Äthylacetat mit zunehmenden Methanolgehalt und nach Eindampfen der Eluate erhielt man zunächst razemische 7-/~ 3«,5«-Peroxy-2ß-(2-octenyi)-cyclopent-lu-yl _7~heptansäure (2) und dann raze mische 7-/~3i*,5^-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7 -heptansäure (3). Die Produkte lagen für anschließende Umwandlungen in ausreichender Reinheit vor, konnten aber auf die vorstehend beschriebene Weise weitergereinigt werden.
Beispiel 5s
Razemische 7-/" 3u,5ut-Peroxy-2ß-( 2-octen.yl)-cyclop en t-lu-yl J-heptansaure (2) und razemische 7-/~3"t5«-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenylj-cyclopent-lu-yljf -heptansäure (3).
Eine Lösung von 3» 06 g Bishomo-ys-linolensäure in 300 ecm Methanol wurde" auf 10 C gekühlt und gerührt, dann, mit' 19,2 ecm 30 %-igem Wasserstoffperoxyd und anschließend, im Verlauf von 90 Minuten, mit 145 ecm l,09-»olares Natriumhypochlprit versetzt. Die Lösung wurde* dann mit Wasser verdünnt , durch Zusatz verdünnter, wässriger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Xtherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand aus razemischer 7-£"3u,5tf-Peroxy-2Q-(2-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ7-heptansäure (2) und razemischer
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Ί-£ 3u,5v*-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopentltt-yl_/ -heptansäure (3) eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 an .300 g mit Saure gewaschenem Silikagel zu razemischer 7-/~3u, 5"-Peroxy-2ß-( 2-octenyl)-cyclop en t-lu-yl ^-heptansäure (2) und razemischer l-£ 3"-»i5u;-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxyl-octenyl)-cyclopent-lu-yl_/-heptansäure (3) chrotnato graphiert. Diese konnten direkt in nachfolgende Umwand lungen eingesetzt oder, wie beschrieben, weitergereinigt werden.
Beispiel 6: x
Razeiuieche l-£ 3"-t5"--Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cy.clopent-lu-yl__7 heptansäure (2) und razemische l-£ 3«,5«-Peroxy-2ß-(3ahydroperoxy-l-oetenyl)-cyclopent-lu-yl-7 -heptansäure (3).
Eine Lösung von 3f06 g Bishomo- "f-linolensäure in 25 ecm Äthanol mit 2 g Kaliumhydroxyd und 5 ecm Benzylcyanid wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5 ecm 5Ö Jt-igem Wasserstoff?eroxyd behandelt. Nach beendeter Sauerstoffentwicklung wurde die Lösung mit Wasser ver dünnt, mit verdünnter, wässriger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Äthanol ent fernt war. Anschließend wurde der wässrige Rückstand mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser und dann mit abgesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu' einem Rückstand aus razemischer 7-/"3<*»5<*-Peroxy-2ß-(2-oetenyl)-cyclopent-u-yl_7-heptansäure (2) und razemischer 7-/" 3tt, 5a-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy*-l-octenyl )-cyclopent-luyl^/-heptansäure (3) eingedampft. Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 können die Produkte durch Chromatographie an 300 g alt Säure gewaschenem Silikagel getrennt werden.
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Beispiel 7;
Razemische 8-/* 3tf,5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclooent-lu~yl J-caprylsäure (2) und razemische 8-/~3u,5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_y-caprylsäure (3).
Verwendete man anstelle der Bishomo- X -linolensäure eis,eis,cis-9,12,15-Heneicosatriensäure als Ausgangsverbindung, So führte die Verfahrensv/eise der Beispiele 1 bis 6 zu raze-Miischer 8-/3u,5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-A caprylsiäure (2) und razemischer 8-/~3<Ä,5<λ-l·>eroxy-2ß-(3-hydroperoxy-1-octenyl)-cyclopent-la-yl _7-capryloäur'e (3), die gemäß der vorstehend genannten Beispiele isoliert und gereinigt v/erden konnten.
Arbeitete man gernäß Beispiel 1 bis 6 und wurden anstelle der Bishomo-T-linolensäure folgende Säuren als Ausgangs verbindung eingesetzt:
7,lU,13-Hexadecatri ensäure,
6,9,12-Octadecatriensäure,
9,12,15-Octadecatriensäure (Linolensäure), 7,10,13-Nonadecatriensäure,
P 4,7,10,13-Nonadecatetraensäure,
5,8,11-Eicosatriensäure,
5,8,11,14-Eicosatetraensäure (Arachidonsäure), 8,11,14,17-Eicosatetraensäure,
7,10,13-Docosatriensäure,
7,10,13,16-Docosatetraensäure,
15-Methyl-8,ll,14-eicosatriensäure, 16-Methyl-8,ll,14-eicosatriensäure, ll,15-Dimethyl-8fll,14-eicosatriensäure, 8,12-Dimethyl-8,ll,14-eicosatriensäure und 16,16-W.methyl-8,11,14-eicosatriensäure,
so erhielt mans
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raz.piuisc.be 6-_/ 3<x»5üc-Peroxy-2ß--(2-pentenyl)-cyclopent-luyl_7~cäpronsäure (2) und razemische 6-/~3"-»5u-Peroxy-2ß— O-hydroperoxy-l-pentenylJ-cyclopent-lu-ylJ7 -capronsäure (3);
rasemische cj-£~3a,i5a-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-eyclopent-la-yl_7-valeriansäure (2) und razemische 5-/~3«-, 5u--Peroxy-2ß-(3-hyiJroperoxy-l-octenyli-.cyclopent-lw—yl^ -valeriansäure (3);
razemische Q-J"3u,5a-Peroxy-2ß-(2-pentenyl)-cyclopentla-ylJ7-caprylsäui-e (2) und razemische 8-J~3a»5«-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl)-cyclopent-ltt-ylJ7-caprylsäure (3);
rasemische 6-/~3u,5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)--cyclopent-la-.yl__7 - · capronsäure (2) und razemische 6-[ 3tx,5a-Peroxy~2ß-(3-hyriroperoxy-l-octenylj-cyclopent-la-ylj? -capronsäure (-3)»
razemische 6-£~ 3a,5«-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl J-4-hexensäure (2) und razemische 6-£ 3u.,5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-1-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-4-hexensäure (3)»
raz emi s ch e 4-/~'3 u., 5 «<-Ρ er oxy- 2ß- (2-unde cenyl ) -cycl.op en tlu-yl_7-buttersäure (2) und razemische 4-/"3^,5a-Peroxy-■2ß-(3-hydroperoxy-l-undecenyl)-cyclopent-la-yl_7-buttersäure (3); .
razemische 7-/~3u.j5^-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopentlu-yl_7~5-heptensäure (2) und razemische 7-/"3^»5a-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl )-cyclopent-la-yl J7-5-hepten säure (3);
razemische 10-/" 3u,5a-Peroxy-2ß-(2-pentenyl)-cyclopentlu-yl_7-8-decensäure (2) und razemische 10-/" 3u,5<x-Peroxy-2ß--( 5-hydroperoxy-l-pentenyl)-cyclopent-la-yl_7-8-decenBäure;
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razemische 6-/" 3u»5<*-Peroxy-2ß-(2-undecenyl)-cydopentlu-yl_7-capronsäure (2) und razemische 6-/" 3"-»5(*-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-undecenyl) -cyclopent -lu-yl_7-capronsäure (3)J
razemische 9-/" 3ai5a-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyelopentlu-yl_/-7-nonensäure (2) und razemische 9-_/~3«i5u-Peroxy-2I3-(3-hydroperoxy-l-octenyl )-cyclopent-ltt-yl__7 -7-nonensäure (3);
razemische 7-/~3i*»5u-Peroxy-2ß-(3-methyl-2-octenyl )-cyclopent-la-yl_7-heptansäure (2) und razemiache 7-/" 3«» 5u-P#roxy-2Q-(3-hydroperoxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (3);
razemische 7-/*3«t5u-Peroxy-2Q-(4-methyl-2-octenyl)-cyclopent-ltt-yl_7-heptansäure (2) und razemische 7-/"3**»5<*- Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-4-methyl-l-octenyl)-cyclopentlu-yl ~] -heptansäure (3);
razemiache 7-/" 3u»5*-Peroxy-3ß-methyl-2ß-(3-methyl-2-octenyl)-eyclopent-la-yl_7-heptaneäure (2) und razemische Ί-[ 3u»5a-Peroxy-3ß-methyl-2ß-(3-hydroperoxy-3-methyl-loctenyl)-cyclopent-ltt-yl_7-heptansäure (3);
razemische 7-/" 3u,5*A-Peroxy-lß,2a-dime*thyl-2ß-(2-octenyl)-cyolopent-lu-yl^-ßeptansäure (2) und razemische 7-£"3«»5u-Peroxy-lß,2a-dimethyl-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ/'-heptansaure (3) sowie
razemische 7-7" 3**»5a-Peroxy-2ß-(4t4-dimethyl-2-octenyl)-cyclopent-la-yl7-heptansäure (2) und razemieche 7-/"3«»5a-Peroxy-2ß-( 3-hydroperoxy-4,4-diinethyl-l-oot enyl )-oyd dpent-lai-yl JT -hep taneäure (3) ·
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Bei 3 ρ :L el 8:
Hazemische 7-/" 3u,5u.-Pe:roxy-2ß-(3-hydroperoxy~l-octenyl)-cyelopent-ltx-ylJ7-heptarisäure (3).
Eine lösung aus 2,0 g razemischer 7-/"3«i5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (2) in 9»0 ecm wässrigem In Natriumhydroxyd wurde mit Wasser auf 100 obm verdünnt, dann mit 40 mg Hämatoporphyrin-Hydrochlorid und 25 mg. 2,6-Di-t-butyl-p-kresol versetzt und das Gemisch unter.einer Sauerstoffatmosphäre gerührt, wobei mittels nahe an das Glasgefäß gerückter äußerer MTageslicht"-Leueht röhren bestrahlt wurde. Nach etwa 40 Stunden wurden weitere 40 mg Hämatoporphyrin-Hydrochlorid zugesetzt, um das entfärbte zu ersetzen. Nach einer Rühr- und Bestrahlzeit von insgesamt etwa 75 Stunden wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert* Die Ätherlösung wurde abgetrennt, mit Wässer und dann mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde die Ätherlösung zu einem Öl eingedampft, das in einer kleinen Menge Athylacetat gelöst und an 200 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wurde. Nach Eluieren mit Äthylacetat mit zunehmendem Hethanolgehalt und nach Eindampfen der Eluate erhielt man razemische 7-/"3Oa-Peroxy-2fl-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cydopent-ltt-ylJ7 heptaneäure (3)· Diese konnte durch Verteilungschromatographiif (reversed phase) oder fraktionierte Verteilung weitergereinigt werden.
Arbeitete man gemäß Beispiel 8» verwendete aber anstelleάβτ razemischen l-£ 3*#5u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl7-heptansäure (2) als Ausgangaverbindung andere Verbindungen der Formel 2* so *.B. razemisches
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8-/" 3u, '.?u-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-la-yl JT-octanat (2) und die im Anschluß an Beispiel 7 aufgeführten Säuren der Formel 2, so erhielt man die entsprechenden Verbin düngen der Formel 3» 2.B. razemisches B-f3«,5«-Peroxy-2fl-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-ltt-yl_7-octanat (3) sowie die im Anschluß an Beispiel 7 genannten übrigen Säuren der Formel 3.
Wurden anstelle der Bishomo-y-linolensäure zwei Äqui valente einer Säure der Formel 2 als Ausgangsverbindung in die Beispiele 2 bis 6 eingesetzt, so erhielt nan die ent sprechende Säure der Formel 3t die sich auf die vorstehend beschriebene Weise isolieren ließ.
Beispiel .9:
Razettiische 7-£* 3u,5<*-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl 7-heptansäure (razemisches Prostaglandin
. Eine lösung von 1,0 g razemischem 7-/*3af5tt-]?eroxy-2ß-
(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-loc-yl_7-heptamat (3) in 25 ecm Isopropanol wurde mit einer Lösung von 1,0 g Natriumborhydrid in 5 ecm wässrigem 0,1 η Natriumhydroxyd versetzt. Daa Gemisch wurde etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Anschließend wurde das Gemisch unter verringertem Druck eingeengt, bis das Iaopropanel entfernt war» und der wässrige Bückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit Wasser und danach mit abgeeättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen« getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Bfleketand wurde in einer kleinen :Menge Äthylacetat gelöst und an 100 g nit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert . Bs wurde mit Äthylacetat mit zunehmenden Methanolgehalt elöiert. Die Sluatfraktionen wurden eingedampft und die so erhaltenen Rückstände durch Dünnschicht-Chromatographie analysiert,
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BAD
wobei Silikagel oder mit Silbernitrat imprägniertes Silikagel als Adsorptionsmittel diente und das Chromatograinm mit einem Gemisch aus 10 Vol.-Teilen Essigsäure, 10 Teilen Methanol und 80 Teilen Chloroform entwickelt wurde. Die Kickstände zeigten einen Rf-Wert von etwa 0,52 und "bestanden aus razemiseher 7-/"3ui5u-Dihydroxy-2ß-(5-hydroxyl-octenyli-cyclopent-lu-yl^-heptansäure.
Setzte man in das Verfahren des Beispiels 9 anstelle der razemischen 7-/~ 3ai5tt-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-1-octenylj-cyclopent-lu-yl^-heptansäure (3) andere Säuren der Formel 3 ale AusgangBverbindung ein, so z.B.
razemische 8-^" 3«·5«-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-1-pctenyl)-
cyclopent-lu-yl_7-capryleäure (3); .
razemische 6-^~3«»5«*-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-1-pentenyl) cyclopent-lu-ylJ^-capronBäure (3);
razemische 5-^f"3**» 5u-Peroxy-2ß- (3-hydroperoxy-l-octenyl )-eycl op ent-la-yl-_7-val eriansäure;
razemieche θ-£"3ul5"u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl) cyclopent-ltt-yl_7-eaprylsäure (3);
razemieche 6-/"3«i5a-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cydopent-lu-yl^ -capronsäure (3);
razemj-sche 6-£" 3^»5«-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl )-cycl op en t-ia-yl7~4—hexensäure (3);
razemische A-f3a,5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-1-undeeenyl)· oyclopent-la-yl_7 -buttersäure (3);
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razemische 7-/~3ut5<*-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-5-heptensäure (3);
razemische 10-/~3"»5tf-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl) cyc.lopent-la-yl_7-8-decensäure (3);
razemische 6-/~3u'i5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-undecenyl) cyclopent-lu-yl_7-capronsäure (3);
razemische 9-/"3«»5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ7-nonensäure (3);
razemische l-[ 3u,5a-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy^3-methyl-loctenyl)-cycloperit-la-yl_7-heptansäure (3)J
razemische 7-/" 3«»5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-4-methyl-loctenyl)-cyclopent-ltt-yl _7_heptansäure (3);
razemische -7-/" 3«»5u-Peroxy-3ß-methyl-2ß-(3-hydroperoxy-3-methy 1-1-octenyl )-cyclopjent-ia-yl_7-heptansäure (3);
razemische 7-/"3«.5a-Peroxy-lß,2a-dimethyl-2ß-(3-hydroperoxy l-octenyl)-cyclopent-la-yl__7-neptahsäure (3) und
razemieche 7-/"3«»5u-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy -4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopent-l«-yl_7-heP'fcansäure (3)»
so erhielt man die entsprechenden Säuren der Formel 4, z.B.:
razemische 8-/~3tf t5ix-Dihgfdroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl )-cyclopent-lu-yl _7-capirylsäure (4);
razemische 6-/f 3",5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-pentenyl)-oyclopent-la-yl j^-capronsäure (4);
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razemische 5-^3tf»5u--Dihydroxy-2ß-(3--hydroxy-l-octeiiyl)-cyelopent-la-yl_7-valeriansäure (4); ·
u,5w— Dihydroxy-2ß--(3-hydroxy-l--pentenyl )-cyclopent-la-yl_7-caprylsäure (4);
Taaemische 6-/" 3^»5tt-I)ihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l--octenyl)-cyclορent-la-yl_7-capronsäure (4);
razemische 6-/" 3ot,5«-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl^-hexensäure (4);
razemische A-/" 3u,5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-andecenyl)-
razemische 7-J" 3ix»5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-oetenyl )-cyclopent-lu-yl_7--heptensäure
razemische 10-/~3üC,5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-pentenyl ) cyclopent-la-yl_7-8-deeensäure (4);
razemische 6-/"3tt,5<x--])ihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-und*ecenyl) cyclopent-lu-yl_/-capronsäure (4);
razemische 9-,/~3"-,5^-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-la-yl_7-nonensäure (4);
razemisehe 7-£~31** 5^-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-
razemische 7-£" 3«f5"-Diiiydroxy-2ß-(3-h.ydroxy-4-nieth'yl )-loctenyl)-oyclopent-la-ylj?-heptansäure (4);
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. ■ . . BAD
razemische 7-/"3«·5u-Dihydroxy-3ß-methyl-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-eyclopent-lu-ylJ7-heptansäure (4);
razemische 7-^3*,5"-Dihydroxy-lß,2u-dimethyl-2ß-(3-hydroxyl-octenyl)-cyclopent-ltt-yl_7-heptansäure (4) und
razemische 7-/"3*»5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-4,4-dimethyll-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (4).
Beispiel 10;
Razemische 7-/* 3u-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-la-ylJP-heptansäure (razemisches Prostaglandin (5).
Sine Lösung von 0,15 g Natriumborhydrid in 3 ecu wässrigem 0t05n Natriumhydroxyd wurde im Verlaufe von Ib Minuten bei Raumtemperatur (etwa 250C) und unter Stickstoff unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g razemischem 7-/"3**,5i*-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)- cyclop en t-l<* yl_7-heptanat (3) in 25 ecm Isopropanol zugesetzt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter, wässriger Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und unter verringertem Druck eingedampft* bis der Isopropylalkohol entfernt war. Der erhaltene wässrige Rückstand wurde mit Athylacetat extrahiert und der Äthylacetat-Extrakt mit Wasser und dann mit abgesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus razemisehet 7-/~3<*»5u· Peroxy-2ß-(3-hydroxy-l-ootenyl)-cyclopent-la-yl_7~heptansäure (3a) eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand aus razemischer 7-/~3u>»5«*- Peroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-la-yl J7-heptan -säure (3a) wurde in etwa 40 ecm Hexan gelöst und an 40 g
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leicht basischem, zur Chromatographie geeignetem Aluminiumoxyd absorbiert. Die Säule wurde etwa 5 Stunden stehen gelassen und dann mit Methanol eluiert. Das Eluat wurde zu einem Rückstand aus razemiseher 7-/" 3u-Hydroxy-5-oxo-28-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ7-heptansäure (5) eingedampft. Dieser Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 100 g mit Säure gewaschenem SiIikagel chromatographiert. Da3 Chrornatograinm wurde mit Äthylacetat mit steigendem Methanolgehalt eluiert und die Eluatfraktionen eingedampft. Die erhaltenen Rückstände wurden durch Dünnschicht-Chromatographie analysiert, um die Fraktionen aus razemischer 7-/~3"-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyl-octenylj-cyclopent-lu-yl^-heptansäure (5) auszuwählen. Jk
Das so erhaltene Produkt konnte durch wiederholte Chromatographie, präparative DUnnschicht-Chroraatographie,Gegen Strom-Extraktion und Kristallisation oder durch eine Kombination obiger Methoden weiter gereinigt werden.
Wurden in dem Verfahren des Beispiels 10 anstelle der razemiechen 7-/"3u,5"-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-loctenyl^cyclopent-lu-ylj^-heptansäure (3) andere Säuren der Formel 3 als Ausgangsverbindung, so z.B. die im Anschluß an Beispiel-9 aufgeführten, verwendet, dann erhielt man die entsprechenden Säuren der Formel 5, z.B:
raeemieche 8-/73a~%droxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)- Λ
cyclopent-lu-yl_7-caprylsäure (5);
'razemische 6-/"3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-pentenyl)-cyelopent-la-yl_7-caproneäure (5).J
razemische 5-Z~3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cy el op «nt-la-yl_7-val eriansäure (5);
rezemische 8-^"3«-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-pentenyl)-cydop'ent-ltt-ylj'- caprylsäure (5);
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razem » sehe 6-/" 3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl )-cyclopent-lOL-yl J7-cap ronsäure (5);
razemische 6~/~3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cye\] opent-lu-yl _7-4-hexen£3äure (5);
razemische 4-/~ 3"--Hydroxy-5-oxo~2ß-(3-hydroxy-l-undecenyl)· cyclopent-lu-yl_7~buttersäure (5);
razemische 7-/~ 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-5-heptensaure (3);
razemische 10-^ 3"--Hydroxy-5-oxo-2ß- (3-hydroxy-l-pent enyl) cyclop en t-loc-yl J^-S-decensäure (5);
razemische 6-/"3"-Hydroxy~5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-undecenyl)-cyel opent-lu-yl _7-°aPronsäure (5 ) 5
razemische 9-/~3w--Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl )-cyclopent-lu-yl _7~7-nonensäure (5);
razemische 7-/~3^-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-3-Diethyl-l- octenyl)-cyclopent-lu-ylJ -heptansäure (5);
razemische 7-/" 3w.-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-4-methyl-loctenyl)-cyclopent-lu-yl_7" -heptansäure (5);
razemische 7-//~5"--Hydroxy-5-oxo-3ß-methyl-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl )-cyclopent-lu-yl,37-heptansäure (5);
razemische 7-/~3ü-Hydroxy-5-oxo-lß,2a-dimethyl-2ß-(3-hydroxy-l~octenyl)-cyclopent-la-yl_7~heptansäure (5) und
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razemische Ί-£ 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß~(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclopent-la-yl_7~heptansäure (5).
Beispiel 11:
RazeBiiache 7-/" 3"·, 5u~Dihydroxy-2ß- (2-octenyl )-cyclopentla-yl_7-heptansäure (8).
Wurde das Verfahren des Beispiels 9 anstelle der razeinischen Ί-£ 3"->5"-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-Cyclopent-la-yl_/-heptan,säure (3) als Ausgangs verbindung razemische T-f 3Ä*5Ä-Peroxy-2f3-(2-octenyl )-cyclopent-layl ^-heptansäure (2) eingesetzt, so erhielt man razemische 7-f 3^t'5a—Dihydroxy-2ß-( 2-octenyl J-cyclopent-lu-yl^J hepfcansäure (8).
Verwendet man in dem Verfahren des Beispiels 9 anstelle der razemischen 7-/~ 3ot,5«-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl·_7-heptansäure (3) Verbindungen der JOnnel 2 als Ausgangsverbindung, so z.B.:
razemische 8-/" 3^* 5ti-Peroxy-2ß-( 2-octenyl)- cyclop en t-locyl_7-caprylsäure (2)j
razemische 6-f 3u,5u-Peroxy-2ß-(2-pent enyl)-cyclopent-luyl_7-capronsäure (2); ·
razemische 5-/" 3"-»5^-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-luyl J-caprylsäure (2);
razemische Q-J" 3"* 5<*-Peroxy-2ß- (2-pent enyl )-cycl opent-lu-
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- - BAD
razemische 6-/" 3**,5i*-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-luyl J7-capronsäure (2);
razemische 6-/* 3"» 5"-Peroxy-2ß-( 2-octenyl)-cyclopent-la-yl J-A-hexensäure (2);
razemische A-£ 3** »Suyl ,/-buttersäure (2);
razemische 7-/"3<*,5"-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-la-ylJ7-5-heptensäure (2);
razemische 10- /"3«*t5«-Peroxy-2ß-(2-pentenyl)-cyclopent-luylJ7-8-deceneäure (2);
razemische 6-/~3«»5«-Peroxy-2ß-( 2-undecenyl )-cydopent-layl J- cap ronsäure (2);
razemische 9-jT 3"»5«*-Peroxy-2ß- (2-octenyl )-cyclopent-la-yl J-7-nonensaure (2)j
razemische 7-/"3«i5ti-Peroxy-2ß-(3-niethyl-2-octenyl)-cyclom pent-lu-yl_7-heptansäure (2)j
razemische 7-Z"3«»5<*-P*roxy-2ß-4-methyl-2-octenyl)-cyclopentla-yl^-heptansäure (2) j
razemische l-[ 3*»5«-Peroxy-3ß-methyl-2ß-(3-methyl-2-octenyl )-cyclopent-la-yl_7-heptansäure (2);
razemieche 7-/"3«t5u-Peroxy-lß,2a-dimethyl-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (2) und
raxeaisöhe 7- [ 3«,5tt-Peroxy-2ß-4,4-dimetkyl-2-ootenyl)-cyclopent-lu-ylj? -heptaneäure (2) ,
10ie*5/187S BADCt£
dann erhielt man die entsprechenden Verbindungen der Formel 7, z.B.:
razemicche 8-/~3u,5u-Dihydrox,y-2ß-(2-octenyl )■-cyclopent- la-ylJ -caprylsäure (8);
razemische 6-/~ 3"·, 5u-Dihydroxy-2ß-( 2-pentenyl )-cyclopent lu-yl_7-capronsäare (8);
razeinisohe 5-/~ 3"-»5"— Dihydroxy-2ß-(2-octenyl )-cyelopent-
razemische 8-/~ 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(2-pent enyl )-cydopentlu-yl_/*·caprylsäure (8);
razemische 6-/" 3at5üc-Dihydroxy-2ß-(2-octenyl )-cyclopentlu-yl_7~capronsäure (8);
razemische 6-/~ 3*$5u-I)ihydroxy-2ß-(2-octenyl )-cyclopentlu-yl _/-4-h.exensäure (8-);
razemische A-J" 3w,5a-Dihydroxy-2ß-(2-undecenyl)-cyclopentlu-ylJ-buttersäure (8);
razemische 7-/" 3**',5«·-Dihydroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopentlu-yl_7~5-heptensäure (8);
razemische 10-/" 3a, 5iA-Dihydroxy-2ß-( 2-pent enyl )-cyclopentlu-yl^-S-decensäure (8);
razemische 6-_/"3a,5ix-Dihydroxy-2ß-(2-undecenyl)-cyclopentla-yl_7-capronsäure (8);
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razeiiiisches 9-/~ 3a,5u-Dihydroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopentla-yl_7-7-nonensäure (8);
razemische 7-/ 3tf,5^-Dihydroxy-2ß-(3-Biethyl-2-octenyl)-cyclopent-la-yl _/-heptansäure (8);
razeiDische !-/_ 3u,5u.-Dihydroxy-2ß-4-Hiethyl-2-octenyl )-cyclop£»nt-la-yl_7-heptansäure (8);
razemische 7-/" 3u,5u-Dihydroxy-3ß-methyl-2ß-(3-methyl-2-octenyl)-cyclopent-la-yl_7-heptansäure (8);
·razemische 7-/"3w-,5w--Dihydroxy-lß,2u-dimethyl-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (8) und
razemische 7-/"3u,5^-Dihydroxy-2ß-4,4-dimethyl-2~octenyl)-cyclopent-lu-yl_/-heptansäure (8).
Beispiel 12 A;
Razemische 7-/"3^-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-la-yl J -heptansäure (6).
Eine Lösung'von 1,0 g razemischer 1-f 3u,5^-I)eroxy- 2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ -heptansäure (2) in einem Gemisch aus 20 ecm Isopropanol und 5 ecm Pyridin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und etwa 2 Stunden auf etwa 8O0O erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch unter verringertem Druck zu einem Rückstand eingedampft, der dann in Äthylacetat gelöst und mehrmals mit verdünnter Salzsäure gewaschen wurde. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit abgesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu ein tin Rückstand aus razemischer 7-/"3^-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yiJr_i1ep-tansäure (6) eingedampft, so erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge
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. Äthylacetat .gelost und an 100 g mit Säure gewaschenem SiIi • i··· 1 chromatographiert. Die Säule wurde mit Äthylacetat mit steinendem Gehalt an Methanol eluiert. Die Eluat fraktionen wurden eingedampft und die Rückstände aus razemiocher 7-/"3tf-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-luyl _7-he.ptansäur.e mittels Dünnschicht-Chromatographie und Infrarotabsorptionsanalyse identifiziert.
Wurden in das Verfahren des Beispiels 12A anstelle der razeraischen 7-/3<* »5a-Peroxy-2ß-( 2-octenyl )-cyclopentlu-yl^-heptansäure (2) andere Säuren der Formel (2) als AusgangsVerbindung eingesetzt, so z.B. die im Anschluß an Beispiel 11 genannten Verbindungen, dann wurden die entsprechenden Säuren der formel 6 erhalten, z.B.j
razeraieche &-£" ■ 3ut-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl )-oyclopent- -caprylsäure (6);
razemische 6-/~3a-Hydroxy-5-oxo-2ß~(2-pentenyl)-cyclopent-luylJ-capronsäure (6);
razemische 5-/* 3u-Hydroxy-5"~oxo-2ß-(2-octenyl J-cyclopent-laylj'-valerinsäure (6);
rasemieche B-£ Jut-Hydroxy-S-oxo-aö- (2-Pentenyl )-oyclopent-luyl.7-capryleäur· (6);
raxemieche 6-jT 3a-!.Hydroxy-5-oxo-2ß- (2-octenyl )-cyclopent-layl ,7-capronsäure (6);
< · ■ ■ ■
raaemipche 6-£~ 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-luyl_7-4-hex©nsäure (6); .
rmzemische 4-/"3u-Hydroxy-5-oxo-2fl-(2-undecenyl)-cyclopent-la- -buttersäure (6);
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ra'/emische 7-/~3"-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-Ια-yl J7-5-hepten3äure (6);
razpmische 10-/~3"-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-pentenyl)-cyclopentlu-yi _7-8-rtecensäure (6);
razcinische 6-/7 3^-Hydroxy~5--axo--2ß-(2-undecenyl)-cycl open t-1 α-yl_7-cap ronsäure (6);
raaemische 9-/3**-Hydroxy-5-Oxo-2ß-(2-octenyl )-cyclopent-layl_7-7-noneneäure (6);
razemische 7-/5"'--Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-methyl-2-octen,yl)-cyclopent-la-yl_7 -heptansäure (6);
razemi§che 7-/3^-Hydroxy-5-oxo-2ß-(4-iaethyl-2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-ßeptansäure (6);
razemische Ί-[3^-Hydroxy-5-oxo-3ß-methyl-2ß-(3-methyl-2-octenylJ-cyclopent-lu-yl^-heptanBäure (6);
razemische 7-/~ 3ut-Hydroxy-5-oxo-lß, 2u-dimethyl-2ß-( 2-octenyl ) cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (6) und
razemieche 7-/"3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(4,4-dimethyl-2-octenyl)-cyclopent-lu-yl _7"-heptansäure (6).
Beiapiel 12 B:
Razemische 7-/"3*-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-laylj? -heptansäure (6).
Eine Lösung von 1 g razemischer 7-/* 3tt»5«*-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ7-heptansäure (2) in etwa 40 ecm
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hexun wurde an 40 g leicht basischen, zur Chromatographie geeignetem Aluuiiniumoxyd adsorbiert. Die Säule wurde etwa 5.stunden stehen gelassen, dann mit Methanol eluiert und das Eluat zu einem Rückstand aus razemischer T-J" 3a-Hydroxy-5-oxo-2i3-(2-octenyl)-cyclopent-la-yl_7 heptansäure (6) eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat gelöst und an 10Ü g mit Säure gewaschenem Silikayel chromatographiert. Dip Säule wurde mit Äthylaeetat mit steigendem Methanolgehalt eluiert. Die EIuatfraktionen wurden eingedampft und die Rückstände aus 7-/~ 3<*-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl) cyciopent-lu-yl _7~heptansäure (6) durch Dünnschicht-Chromatographie und Infrarotabsorptionsanalyse identifiziert.
Ersetzte man in dem Verfahren des Beispiels 12 B die als Ausgangsverbindung verwendete, razemische 7-/~3ui5a-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7 -heptansäure (2) durch andere Säuren der Formel 2, beispielsweise durch" die im Anschluß an Beispiel 11 aufgeführten, so wurden die entsprechenden Säuren der Fomel 6, z.B. die dem Beispiel 12A angefügten Verbindungen, erhalten.
Beispiel 13;
Razemische 7-/ 3^»5u-Dihydroxy~2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ7-heptansäure (4) aus razemischer 7-/*3«f 5u-Dihydroxy-2ß-(2-octenyl )-cyclopent-l<x-yl J^-heptai säure (8).
A. Wurde in den Beispielen 1 bis 6 die als Ausgangsverbindung verwendete Bishomo-^-linolensäure durch razemische Ί-[ 3«i5tf-Dihydroxy-2ß-(2-octenyl)-cydopent-layl.Z-hep'taßsäure (8) ersetzt, so wurde razemieche 7-J"jat DihydiOxy-2ß-(3-hydroperoxy-lrOctenyl )-cyclopent-lu-yl_7 heptansäure (9) erhalten.
109845/1875
Wurden in das Beispiel 13 A anstelle der razeinischen l-[ 3u»5u-Dihydroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-la-yl_7-heptanßäure (8) andere Säuren der Formel 8 als Ausgangsverbin düngen eingesetzt, beispielsweise die im Anschluß an Beispiel 11 aufgeführten Verbindungen, so wurden die ent sprechenden Säuren der Formel 9 erhalten, z.B.:
razemische 8-/"~3tft5"-Dihydroxy-2f3-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-caprylsäure (9);
razemische 6-/" 3<*i5""-Dibydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl)-φ cyclopent-lu-yl^-capronsäure (9);
razemiache 5-/~3u,5i*-I)ihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl^-cyprylsäure (9);
razemische 8-/" 3<*»5"-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl)-cyciopent-lu-yl _7-valeri ansäure (9);
razemische 6-£ 3a,5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-la-yl_7-capronsäure (9);
razemische 6-^~3«,5w.-DitIydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl 7-4-hexensäure (9);
razemische 4-/~3",5**-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-undecenyl)-cyclopent-lu-yl^-büttersäure (9);
razemieche 7-Z~3«»5^-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl^ -heptensäure (9);
razemische 10-/" 3"i5i*-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl)-cyclopent-la-yl_7-8-decensäure (9);
razemieche 6-/"3u,5üc-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-undecenyl)-cycloRent-la-yl^-capronsäure (9);
109845/1875
razemische 9-£ 3<*,5tt-I)ihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl _7-nonensäure (9)»
razeraische l-J" 3«,5"-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-3-methyl-loctenyl)-cyclopent-lu-yl_/-heptansäure (9);
, razemiache l-[ 3a»5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-4-methyl-1-octenyl)-cyclopent-lu-ylJ7-heptansäure (9);
razemische 7-/"3t*»5u-Dihydroxy-3ß-methyl-2ß-(3-hydroperoxy- ^-niethyl-l-octenylj-cyclopent-lu-ylj^-heptansäure (9);
■ ■ " . ' ' - ■■ ■ ■ ■■ M
razemische 7-/" 3*»5*-Dihydroxy-lfl,2u-dimethyl-2fl-(3-hydro- ^
peroxy-l-octenylj-cyolopent-ltt-ylj'-heptansäure (9) und
razemiache 7-/"3i»,5u-Dihydroxy-2ß-(3-hydroperoxy-4t4-di πιethyl-l-octenyl)-cyclopent-l·u-ylJ7-hβptanβäuΓe (9).
B. Wurde in Beispiel 9 die als Ausgangsverbindurg eingesetzte, razemische 7-/" 3«,5a-Peroxy~2ß-(3-hydroperoxy-loctenylj-cyclopent-lu-yl^ -heptansäiwe (3) durch raze mische Ί-[ 3u,5"-Dihydroxy-2ß-(3-hydrOperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-ylj^-heptansäure (9) ersetzt, so wurde razemische 7-/"3«#5u--Dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lu- ^
yl _7-heptansäure (4) erhalten. . %
Arbeitet· man gemäß Beispiel 13 B, substituierte aber die ale Ausgangeverbindung verwendete, razemische 7-/~3u,5u-Dihydroxy-2fl-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-la-ylJ7- heptaneäure (9) durch andere Verbindungen der Formel 9» bei-
i ■ epielflweise durch die im Anschluß an Beispiel 13 A ge- * nannten, dann wurden die entsprechenden Säuren der Formel 4, B.B. die dem Beispiel 9 angefügten Verbindungen, erhalten.
■BeUpl·! 14t
Raeteiaoh· 7-/"*5u-Hydroxy-5*-oxo-2fl-(5«-hydroxy-l-octenyl)-
109845/1876 bad obigimal
cydopent-ltt-yl_7-heptaneäure (3) aus razemischer 7-/~3u-Hydroxy-5-oxo-2fl-(2-oetenyl)-cyclopent-lu~yl_7-heptansäure (6)
A. Erfolgte in den Beispielen 1 bis 6 die Substitution der als Ausgangaverbindung verwendeten Bishomo-X-Iinolen säure durch razemische 7-£"3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (6), so wurde razemische 7-/~3"-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl )-cyd opent-lu-yl "J-heptansäure (7) erhalten.
Wurden in das Beispiel 14 A anstelle der razemischen 7-/" 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl 7-heptansäure (6) andere Verbindungen der Formel 6 als Ausgan&sverbindungen eingesetzt, so z.B. die im Anschluß an Beispiel 12 genannten, dann wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel 7 erhalten, beispielsweise folgende:
razemische 8-^~3tf-HydrOxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-ylj^-capryleäure (7);
razemische 6-/~3«-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl)-cyclopent~la-yl_7-capronsäure
razemieehe 5-£ 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-™ cyclopeftt-lu-ylj^-^aleriansäure (7);
raeemieche 8-/* 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl)
^ (7)ϊ
razemiecht 6-/" 3«-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-oetenyl)-cyclopent-lu-yl y-capronsäure (7);
razemieoh· 6-f 3«-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl _7-4-hexensäure (7);
4-/"3w-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-toiydroperoxy-l-uiidtc«nyl )-cyölopent-lu-yl_/-buttersäure (7){
109845/1878
razemiarhe ^-
cyclopent-lu-yl _/-5-heptensäure (7);
ra ssemische 10-/*3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-pentenyl) cyclopent-lu-yl_7-Ö-decensäure (7);
razeraische 6-£~ 3»-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-1-undecenyl)
7 (7);
rheinische 9-£ 3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyolopent-la-yl_7-7-nonensäure (7);
razemische 7-/"3«" Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-3-meth.vl-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptansäure (7);
razemiache l-[ 3^-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-4-methyll-octenylj-cyclopent-lu-yl^-heptansäure (7);
razemiache 7-/"3u-Hydroxy-5-oxo-3ß-methyl-2ß-(3-hydroperoxy^-methyl-l-octenylj-cyclopent-lu-yl _7-heptansäure (7);
razemische 7-/"3u-Hydroxy-5-oxo-lß,2u-diißethyl-2Q-(3-hydroperöxy-l-octenylj-cyclopent-lu-yl^y-hept'ansäure (7) and ,
razemische 7-/"3^-Hydroxy~5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-4,4-dimethyl 1-ootenyl)— cyclopent-lu-yl_/-heptansäure (7).
B. Eine Lösung aus 1,0 g razeffiischer 7-/"3«-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl^-cyclopent-lu-yl ^-heptansäure (7) in einem Gemisch aus 20 ecm Äthanol und 5 ecm Eisessig wurde bei Raumtemperatur gerührt und im Verlaufe von etwa 15 Minuten portionsweise mit 2g Zinkstaub versetzt, Zuf Vermeidung eines Temperaturanstiegs wurde das Gemisch gekühlt. Nach erfolgtem Zusatz des Zinkstaubs wurde das Gemisch 15 Minuten lang weitergeriihrt und anschließend filtriert,
109845/1875
: BAD GRiGlMAL
um Feststoffe zu entfernen. Das Pil trat wurde mit 40 ecm V/aaaer verdünnt und das reaultierende Geiniπch eingeengt, bis das Äthanol zum großen Teil entfernt war. Dann wurde der wässrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetat-Extrakt mit abgesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck au einem Rückatand aua razemischer Ί-£3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(j5-hydroxy-l-oetenyl)-cyclopent-la-yl_7-heptansäure (3) eingedampft. Diese konnte, wie vorstehend, z.B. in Beispiel 9 beschrieben, weitergereinigt werden.
Wurde in dem Verfahren des Beispiels 14 B die als Ausgangaverbindung verwendete, razemische 7-/~3u-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-heptanßäure (7) durch andere Verbindungen der Formel 7, beispielsweise durch di-e im Anschluß an Beispiel 14 A aufgeführten, ersetzt, so wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel 5, z.ß. die dem Beispiel 10 angefügten Produkte, erhalten. \
09845/1875 bad original

Claims (31)

Patentansprüche;
1. Verfahren zur Herstellung razemi scher Verbindungen der Formeln
2 1
C — C. ·CH2-(CH=CH-CH2)n~G H2P-COOR
G — CH9-G
= C-CmH2m-CH3
-C. CH2-(GH=CH-CH2)n-CpH2p-C00R
0OH
t
H2C
0 m.....n0- C— CH=G — G — CmH2m-CH5
I I
in denen R ein Wasserstoffatom oder Kohlenwasserstoffreste mit 1 tis 12 Kohlenstoffatomen, R1, R2, R3, R., R5 und
ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest, m eine ganze Zahl «wischen 1 und 7, η 0 oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
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ORIGINAL Γι ;Όΐ:2CTED
V/68732
*2
. C =C-CH0-(CH=CH-CH0) -CpH0P-COOR ά ά η ά.
—— P PTT P SS=: O Π Vi -PTT
'2
I 1
R5 R4 R5 R£
2m~CH3
' in der R, R1, Rp, R,, R., R5» Rg» m, η und ρ die vor stehende Bedeutung haben, mit' Singlet-Sauerstoff behandelt und die Verbindungen der Formeln 2 und 3 isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel 1 Bishomo- y-linolen säure verwendet und als Verbindung der Formel 2 razemische 7-jT 3^» 5u-Peroxy-2ß-( 2-octenyl)-cyclop ent-lu-yl "J -hep tan säure und als Verbindung der Formel 3 razemische 7-/~3"»5"-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl )-eyclopent-la-yl _7~heptansäure gewinnt.
,3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel 1 Arachidonsäure ver wendet und als Verbindung der Formel 2 razemische 7-/"3^»5u.-Peroxy-2ß-(2-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7-5-heptensäure und als Verbindung der Formel 3 razemische 7~_/~ 3"·» 5 u.-P er oxy- 2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_7 -heptensäure gewinnt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Singlet-Sauerstoff durch elektrodenlose Entladung von Sauerstoff mittels Hochfrequenzstrom erzeugt wird.
5. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man in situ erzeugten Singlet-Sauerstoff verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man den Singlet-Sauerstoff durch Bestrahlung von Sauer-
109845/1875
ORIGINAL I?!CFEG7ED
stoff erzeugt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Sin^let-Sauerstoff mittels Wassers toffperoxyd und einem Hypochlorit herstellt. .
8. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man den Singlet-Sauerstoff aus Wasserstoffρeroxyd, Benzylcyanid und einer Base herstellt.
9· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Singlet-Sauerstoff durch Zersetzung eines aroma- a tischen Endoperoxyds herstellt. ™
10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Singlet-Sauerstoff aus einem Addukt aus Οζο.- und Triarylphosphit herstellt.
11. Verfahren zur Herstellung razemischer Verbindungen der Formel
,2 ,1
HO , C — C.. GH0-(GH=GH-CH2)n-C
OH
HO ...... "1C — G -CH=G -G — CmH2m-GH5
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 "bis 12 Kohlenstoffatomen, R1, R2, R,, R., R,- und Rg ein /fasserstoffatom oder ein Methylrest, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 , η 0 oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
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ORIGINAL INSPECTED
I 7 b* H 7 3
R.
2 fl
O C — C-. .CH2-(OE=CH-CH2) n-CpH2p-C00R
/ 00H
-C- CH=C-C-CmH2m-CH5
in der R, R1, R0, R,, R., R,-s Rg, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit etwa zwei oder mehr Äquiva lenteri eines Reduktionsmittels umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von razemischem Prostaglandin F-, als Verbindung der Formel 4, als Verbindung der Formel 3 razemische 7-/** 3"» 5i*-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl )-cyclopent-lu.-yljy-heptansäure verwendet.
13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn zeichnet, daß man zur Herstellung von razemischem Prostaglandin P2 als Verbindung der Formel 4, als Verbindung der Formel 3 razemische 7-/~3^,5"—Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-loctenyl)-cyclopent-lu.-yl _J-5-heptansäure verwendet.
14· Verfahren zur Herstellung razeinischer Verbindungen der Formel
HO
C— C. .CH2-(CH=CH-CH2 )nCpH2p-COOR
-H2C % j OH
HO ..... NC~~- C— GH=C— C C. Η.-,,,,-CH,
R?: R
in der R . R19. R0^ R.-, s R/* Rt» R^, ι m, η und ρ die vorn Gehende Bedeutung haben iu:ä <"1' e bumme aus 5n ; las r: zwisohen 2 und β lisgt, dadurch ^e^eiui^sionnet, daß üiar, V'-r J ndungen der Formel
9: η u ς /1 a 7
a 7 c
1760732
E2
,C= o:—GH2-(OH=GH-CH2) n-CpH2p-C00R
R4 % R6
in der R, R-,, R2, R3, R., R5, R6, m* η und ρ die vor stehende Bedeutung haben, mit Singlet-Sauerstoff behandelt und die daraus erhaltene razemische Verbindung der Formel
R2
R2 Rl ■ - A
ι ι i
GC GH(CHCH-GH) CHCOOR 0OH
0 G— C — CH=C G —OnH0-CH,
ι I "
R5 R6
ι ι
0 .G—C.. GH2-(CH=CH-GH2) J1-
2C ,
in der R, R-, , R2, R,.r R., Rc, Rg, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit etwa zwei oder mehr Äquivalenten eines Reduktionsmittels umsetzt. .
15. Verfahren zur Herstellung razemischer Verbin - A düngen der Formel
ι2 >
0...... G—CCHO
! H2c v I ?
ο..... >.a- c.-oiw - ο - OnB2^aB3
in der R ein Wässerstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, R1, Rg, R3ZR4, R5 und R6 •in Wasserstoffaton oder ein Metfctylrest, m eine ganze Zahl
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ORIGINAL .Ii BPECTED
von 1 bis 7, η O oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3 η plus ρ zwischen 2 und 8 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man razemische Verbindungen der Formel
O,
HoC
RTJ
I2 Γ
.0 — G..GH2-(CH=GH-CH2)n-CpH2p-G00R
0OH
C _ G -CH=C -C ~GmH2m-CH3
i I
in der R, R-,, Rp, R^, R., R,-. Rg. m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit etwa einem Äquivalent eines Reduktionsmittels umsetzt.
16. Verfahren zur Herstellung razemischer Verbindungen der Formel
HO ·*
C..CH2-(CH=GH-CH2)n-CpH2p-C00R OH
0-0H=C-C-O111H201-OH3 I
Rc Ri
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest
mit 1 Ms 12 Kohlenstoffatomen, R-,
und
ein
Wasserstoffatom oder einen Methylrest, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 * η 0 oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man razemische Verbindungen der Formel
109845/1875
ORlGiNAL INSPECTED
7 BH?32
H
O C
R1
I
— C. .CH2-(CH^GH-CH2)n-GpH2p-C00R
OH
~0 —C -GH=C —C-
X3
in der R, R1, R5, R^, R^j Rg , m, η und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Base oder photolytisch oder mit einem Metallionen-Katalysator behandelt.
17. Verfahren zur Herstellung razemischer Verbindungen
der -Formel . ■
R-i
ζ C — C..CH2-(CH=CH-CH2Jn-CpH2P-COOR
OH
, C — C— CH=C-- 0 Ο,. H0.—
HO
R5 R4
in der R, R1, R^, R.-, R^, Rg, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und b" lieg-t, dadurch gekennzeichnet, da-3 man ϊτ.ζ-rfische Verbintäung-?-n der Formel
"0.
C — C..CH2-(CH=CH-CH2)n-CpH2p-C0OR
/ j
H.,r
0OH
0,
C — CH=C —i
ι I
» I
Ru '
109845/1875
in der R, R1, R5, R^, Rc» Rg* m> η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit etwa einem Äquivalent eines Reduktionsmittels umsetzt, die daraus erhaltenen Verbindungen der Formel
H R1
I I
0.. ..G -CCH2-(GH=CH-GH2Jn-CpH2P-COOR
HoC
OH I
G — C - CH=C - C- CmH2m3
O. ο... C C — CH=C — C — OnH01n-CE,
i I
V5 IX4 ^5 Rg
in der R, R-,, R-, R., Rr, Rg, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base oder photolytisch oder mit einem Metallionenkatalysator behandelt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekenn zeichnet, daß man zur Herstellung von tostaglandin E-, als Verbindung der Formel 5, als Verbindung der Formel razemische 7-/" 3", 5u-lJeroxy-2ß-(3-hydroperoxy-l-octenyl)-cyclopent-lu-yl_/-heptansäure und als Verbindungen der Formel 3a razemische 7-/~3w.,5^-Peroxy-2ß-(3-hydroxy-loctenyl)-cyclopent-lu-yl_7 -heptansäure verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von razemischem Prostaglandin Ep als Verbindung· der Formel b » ale Verbindung der Formel 3 razemische 7-/73"·»5«·-Peroxy-2ß-(3-hydroperoxy-loctenyl)-cyclopent-lu-yl_^-5-heptensäure und als Verbindung der Formel 3a razemische 7-/~ 3u,5a-Peroxy-2ß-(3-hydroxy-loctenyl)-cyclopent-la-yl J -5-heptensäure verwendet.
20. Verfahren zur Herstellung razemischer Verbindungen der Formel
109845/1875 ORIGINAL INSPECTED
C C. .CH2-(GK=OH-CH2Jn-CpH2P-COOR
HO.
"<3 _ c —CH„-C =C 0„Ho -C
mH2m
"H3
in der R, R,, R2,R,, R., Rj-, Rg» m, η und p-r die vorstehende Bedeutung haben und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man razemische Verbindungen der Formel
C — C..CH2-(CH=CH-CH2)n-CpH2P-C00R
H2C
\C -C- CH2-C *c-
C -C- CH2-C *c
in der R, R1, R2, R3, R4, R^, '.Rg, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
21. Verfahren zur Herstellung razemischer Ver bindungen der Formel
HO * /
C. . CH2-(CH=CH-CH2.)n-CpH2p-G00R
Λ 1
1098A5/187 5
V/68732
in der R, R-,, R5, R., R1- und Rg , m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man razemische Verbindungen der Formel
H R1
II1
0 C — C. .CH2-(CH=Ch-CH2)n-CpH2p-COOR
0.... C-C-CH0-C=C—l
i : 2Il
K5 K4 K5 K6
in der R, R-, R5, R., R5, Rg, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Base mit einer oder photolytisch oder mit einem Metallionenkatalysator behandelt.
22. Verfahren zur Herstellung razemischer Verbindungen der Formel
W — C.. CH2- (CH=CH-CH2)^CpHgP-COOR H0C / f 0OH
»C— C — CH=C — C —· CmH2 m~
JtIU ι ■
R5
R4 R5 R6
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen , R1, R^, R., R^ und Rg ein Wasserstoff atom oder einen i>iethylrest , W C=O oder \ /Rp
C ist, wobei R9 ein tfasserstoffatom oder ein Methyl-
/ '· OH
rest, m eine ganze Zahl von 1 bis 7, η 0 oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man
1 ° 9 8 * 5 I 1 8 7 5 ORiQlNAL ItICPECTED
razemisehe Verbindungen der Formel
W — C.. GH2- (CH=CH-CH2)
HO
in der Rn R-. , R^, R,, Rp-, Rg, W, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, mit Singlet-Sauerstoff umsetzt.
23» Verfahren zur Herstellung razemlscher Verbindungen der Formel
■Λ
V — C..CH2-(CH=CH-UH2)-CpH2P-COOR OH
N.C — C — CH=C — C C1H0 -CB,
HO"* ' · ' m 2m
R3 R4
in der- R, R^, R3, R^, R^* Rg, W, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und liegt, dadurch gekennzeichnet, daß man razemiscne Verbindungen der Formel
W_ G — CH2-(CH=CH-CH2)n-CpH2p-COOR
I 0OH ., . -C-CH=C- C - CmH2lü-CH,
R5 R4 R5 R
109 84 5/ 187 5
in der R, R1, Rp, R-z, R4, R1-. Rg, W, m, η und ρ die obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
24. Razemische Verbindungen der Formel
1 I ,
0 C-C. CH2-(CH=GH-CH2 )n-CpH2p-C00R
3a ρ / ! oh
0 ^C-C- CH=C- C
R4
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R-, , Rp, R~, R4, R, und Rr ein Wasserstoff atom oder einen iviethylrest, m eine ganze Zahl von 1 bis 7, η 0 oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 und 7 bedeuten und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt.
25. Verbindung nach Anspruch 24, in der R, R1,
R,, R4, R1- und Rg der Formel Wasserstoff atome, m die Zahl 4, η die Zahl 0 und ρ die Zajjl 5 bedeuten.
26. Verbindung nach Anspruch 24, in der R, R-, , R?, R^, R4, Rf- und Rg der Formel Wasserstoffatome, m die Zahl 4 η die Zahl 1 und ρ die Zahl 2 bedeuten.
27. Razemi.Tche Verbindung der Formel
ho,, r ix
*C — 0. .CHp-(CH=CiI-CHp)-CpH9p-CÜÜR
H0C
"ρ , 1
2V
HO'
H5
1Ü98/; r 1ΐ;'.Ίϊ
BAD
T/68732
in der Il ein Wasserstoff atom oder einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, E,, IL-,, R*, R,, R1- und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, m eine ganze Zahl von 1 bis 7, η 0 oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt.
28. Verfahren nach Anspruch 27, in der R, R-, , Rp, R-z, Ra, Rt- und Rg Wasserstoff atome, m die Zahl 4, η die Zahl 0 und ρ die Zahl 5 bedeuten.
29. Verbindung nach Anspruch 27, in der R, R1, R„, Rz, R., R1- und Rg Wasserst off atome, m die Zahl 4, η die Zahl 1 und ρ die Zahl 2 bedeuten.
30. Razemische Verbindung der Formel
Xt0 K-.
ho. r r
'»C — C..GH0-(CH=GH-CH0) -CpH0P-COOR
Hn s^ now
Oo UUn
. ,0—C—CH=G
ho·' j ;
Rv R,
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R1, R2* R^, R*» Rc und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, m eine ganze Zahl von 1 bis 7, n.O oder 1 und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeuten und die Summe aus 3n plus ρ zwischen 2 und 8 liegt.
31. Verbindung nach Anspruch 30, in der R, R1, Rp, R,, R., Rt- und Rg Wasserstoff atome, m die Zahl 4, η die Zahl O und ρ die Zahl 5 bedeuten.
10984 ri7 1 0 7 5
32· Verbindung nach Anspruch 30, in der R, R1» R^» E2. RAS Rc und Rc Wasserstoffatonie, m die Zahl 4, η die Zahl 1 und ρ die Zahl 2 "bedeuten.
Für The Upjohn Company
Rechtsanwalt
.109845/1875 original inspected
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