DE3045288C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft zunächst ein Verfahren zur Herstellung von
1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-Vitamin D₃. Diese Verbindung ist in der
nicht-vorveröffentlichten DE-OS 29 33 189 offenbart.
Des weiteren betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte zur
Durchführung des von der Erfindung vorgeschlagenen Verfahrens.
Vitamin D₃ ist als Mittel zur Steuerung der Calcium- und Phosphor-
Homöiostase bekannt. Es stimuliert beim normalen Tier und beim
Menschen den intestinalen Calciumtransport und die Knochen-
Calcium-Mobilisierung. Es kann deshalb als Therapeutikum bei
Rachitis eingesetzt werden.
Man weiß, daß die Wirksamkeit von Vitamin D₃ davon abhängt, daß es
in vivo in seine hydroxylierten Formen umgewandelt wird. So wird
das Vitamin zuerst in der Leber unter Bildung von 25-Hydroxy-
Vitamin D₃ hydroxyliert und dann in der Niere unter Bildung von
1α,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ oder 24,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ weiter
hydroxyliert. Die 1α-hydroxylierte Form des Vitamins wird im
allgemeinen als die physiologisch aktive oder hormonelle Form des
Vitamins und als für die sogenannten Vitamin D-artigen
Wirksamkeiten, wie beispielsweise die gesteigerte intestinale
Absorption von Calcium und Phosphat, die Mobilisierung von
Knochenmaterial und die Zurückhaltung von Calcium in den Nieren,
verantwortlich angesehen.
Es wurde nun gefunden, daß das in der vorerwähnten DE-OS
offenbarte 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-Vitamin D₃ eine
ausgezeichnete Vitamin D-artige Wirksamkeit aufweist und daher als
Ersatz für Vitamin D₃ in dessen verschiedenen bekannten
Anwendungen, z. B. für die Behandlung der Osteomalacie,
Osteodystrophie und Hypoparathyroidismus, dienen kann. Dabei
zeichnet sich das genannte Derivat gegenüber anderen
hydroxylierten Derivaten des Vitamin D₃, insbesondere auch
gegenüber dem 1α-25-Dihydroxy-Vitamin D₃, dadurch aus, daß es
einerseits die Knochen-Calcium-Mobilisierung möglichst schnell in
Gang setzt, andererseits aber eine etwaig eingetretene,
unerwünschte Hypercalcämie vergleichsweise schnell abbaut.
Das von der Erfindung vorgeschlagene neue Verfahren zur
Herstellung des 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-Vitamin D₃ ist im
Anspruch 1 angegeben.
Das nachfolgende Reaktionsschema umfaßt nicht nur die
erfindungsgemäßen Verfahrensschritte, sondern auch die
Umsetzungen, die zu dem Ausgangsprodukt des erfindungsgemäßen
Verfahrens führen.
Das vorstehende Verfahrensschema geht vom 27-Nor-cholest-5-en-25-
on (Verbindung 1, R = H) aus, das in das entsprechende 25-
Ketalderivat (Verbindung 2) überführt wird. Hierfür kann auch ein
3-Acylderivat der Verbindung 1 (z. B. R = Acetyl oder Benzoyl) als
Ausgangsmaterial eingesetzt werden, wobei die Acylgruppe nach der
Bildung des 25-Ketals durch basische Hydrolyse entfernt wird. Die
Verbindung 2 wird einer Dehydrierung unterzogen, wobei sich das
Trienon (Verbindung 3) bildet, das mit H₂O₂ im basischen Medium
epoxidiert wird unter Bildung des 1α,2α-Epoxi-4,6-dien-3-on-
Derivats (Verbindung 4). Die Reduktion des letzteren in
Metall/Ammoniak-Lösungen (Barton et al., J. Am. Chem. Soc., 95,
2748 (1973)) ergibt 25,25-Äthylendioxy-27-nor-cholest-5-en-1α, 3β-
diol, von dem die Ketalschutzgruppe durch Hydrolyse unter sauren
Bedingungen entfernt wird unter Bildung von 27-Nor-5-cholesten-
1α,3β-diol-25-on (Verbindung 5, R = H). Die anschließende
Acylierung dieses Zwischenproduktes (Acetylieren, Benzoylieren,
usw.) ergibt das 1,3-Diacylderivat (Verbindung 5, R = Acyl), das
umgewandelt wird in das 5,7-Dienderivat (Verbindung 6, R = Acyl)
nach verschiedenen bekannten Verfahren, z. B. der Methode von
Hunziker und Müllner (Helv. Chim. Acta, 61, 70 (1958)) oder über
die 7-Keto- und 7-Tosylhydrozon-Zwischenprodukte (Onisko et al.,
Bioorganic Chem., 6, 203 (1977)). Falls gewünscht, können die
Acylgruppen in dieser Stufe durch eine milde Basenhydrolyse (z. B.
10%ige alkoholische KOH) entfernt werden unter Bildung des
entsprechenden 1,3-Dihydroxyderivats. Die Ultraviolettbestrahlung
einer Lösung des 5,7-Diens (Verbindung 6, R = Acyl) ergibt das
Diacylat des 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-Prävitamins D₃, das durch
Erwärmen und nach Entfernung der Acylgruppen durch milde basische
Hydrolyse zu dem gewünschten 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-Vitamin D₃
(Verbindung 7) isomerisiert wird.
In den nachfolgenden Beispielen bezieht sich die Numerierung für
die einzelnen Verbindungen auf das vorstehende Reaktionsschema.
Eine Lösung von 3β-Hydroxy-27-nor-cholest-5-en-25-on-3-acetat (1,
R = Acetyl) (1,0 g, 2,33 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg),
gelöst in trockenem Benzol (150 ml) enthaltend Äthylenglykol (18 ml)
wurde langsam über 8,5 Stunden destilliert. Die
Dünnschichtchromatographie (TLC) (20% Aceton/Hexan) zeigte einen
Produktfleck (Rf 0,55) und kein verbliebenes Ausgangsmaterial. Die
Reaktion wurde gekühlt und Benzol und Wasser
wurden zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige
Phase wurde mit zusätzlichem Benzol extrahiert. Die vereinten
organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und einmal mit
Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt unter
Bildung von 25,25-Äthylendioxy-27-norcholest-5-en-3β-ol-3-acetat:
NMR (270 MHz) δ 0,67 (s, 18-CH₃) 0,93 (d, J = CH₃, 21-CH₂),
1,01 (s, 19-CH₃), 1,28 (s, 26-CH₃), 2,03 (Acetat-CH₃), 2,91
(Äthylenketal), 4,52 (breites m, 3α-H), 5,27 (m, 6-H).
Das Produkt wurde in Äther (5 ml) und 1 M KOH/Methanol (4 ml)
gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. TLC
(20% Aceton/Hexan) zeigte das Reaktionsprodukt (Rf 0,23).
Äther und Wasser wurden zugesetzt und die Phasen wurden
getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Die
vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und
einmal mit Salzlösung gewaschen und über K₂CO₃ getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus
Äther umkristallisiert unter Bildung von 25,25-Äthylendioxy-
27-norcholest-5-en-3β-ol, Verbindung (2), (0,7 g): Fp. 135-
136°C. Weitere 270 mg von (2), die nur einen Fleck bei der
TLC-Analyse zeigten, wurden aus den Mutterlaugen gewonnen:
NMR (270 MHz), 0,67 (s, 18-HC₃), 0,93 (d, J = 6,2 H₃, 21-CH₃),
1,01 (s, 19-CH₃), 1,31 (s, 26-CH₃), 3,93 (Äthylenketal), 3,52
(breites m, 3α-H), 5,35 (m, 6-H).
Ein Gemisch von (2) (0,046 g, 0,11 mMol) und 2,3-Dichlor-5,6-
dicyano-1,4-benzochinon (0,08 g, 0,35 mMol) in Dioxan (1 ml)
wurde 22 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde gekühlt und filtriert. Der nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch eine neutrale
Aluminiumoxidsäule (0,5×7 cm) filtriert, eluiert mit
Methylenchlorid. Das erhaltene Material wurde an einer präparativen
Platte chromatografiert, die mit 15% Aceton/Hexan
zweimal entwickelt wurde, unter Bildung von zwei Produkten.
Das Produkt vom Rf 0,21 war die gewünschte Verbindung (3)
(10 mg): NMR (60 MHz) 0,78 (s, 18-CH₃), 0,93 (d, J = 6 Hz,
21-CH₃), 1,18 (s, 19-CH₃), 1,30 (s, 26-CH₃), 3,93 (Äthylenketal),
5,90, 6,05, 6,22 (drei m, Trienprotonen); 6,98 (d,
J = 10 Hz, Trienprotonen).
Das Produkt vom Rf 0,15 wurde identifiziert als 27-Nor-cholest-
1,4,6-trien-3,25-dion (9,3 mg); NMR (60 MHz) 0,78 (s, 18-CH₃),
0,93 (d, J = 6 Hz, 21-CH₃), 1,18 (s, 19-CH₃), 2,1 (s, 26-CH₃),
5,90, 6,03, 6,22 (drei Multipletts, Trienprotonen), 6,95 (d,
J = 10 Hz, Trien H).
Zu einer Lösung von 3 (0,14 g, 0,33 mMol) in Methanol (5 ml)
und Benzol (4 ml) wurden 10% methanolische NaOH (0,04 ml)
und 30% H₂O₂ (0,24 ml) gefügt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur
wurde das Reaktionsgemisch auf -5°C gekühlt und auf
Eis gegossen. Das nach dem Extrahieren der wäßrigen Phase mit
Methylenchlorid erhaltene Material wurde an einer präparativen
Schicht chromatografiert, die dreimal mit 30% Aceton/
Hexan entwickelt wurde, unter Bildung von 0,09 g des 1α,2α-
Epoxids 4 (Rf 0,66): UV (Hexan) λ max 279, 288 nm (Schulter);
NMR (60 MHz) δ 0,78 (s, 18-CH₃), 0,93 (d, J = 5 Hz, 21 CH₃),
1,14 (s, 19-CH₃), 1,25 (s, 26-CH₃), 3,87 (Äthylenketal),
3,35 (dd, J = 4,5 Hz, 2 Hz, Epoxy H), 3,52 (d, J = 4,5 Hz,
Epoxy H), 5,54 (d, J = 1,8 Hz), 5,97 (s).
Zu einer Lösung von Na (0,1 g) in destilliertem flüssigem NH₃
(7 ml) bei -33°C, wurde in einer Portion die Verbindung 4
(0,09 g, 0,2 mMol) in THF (7 ml) gefügt. Nach 5 Minuten wurde
NH₄Cl (0,7 g) in kleinen Portionen während 0,75 Stunden zugesetzt.
Das NH₃ wurde verdampft und durch Äther ersetzt. Die
ätherische Phase wurde mit Wasser, 1 N HCl, Wasser, Salzlösung
gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Der nach dem Verdampfen des
Äthers erhaltene Rückstand wurde an einer präparativen Schicht
chromatografiert, die zweimal mit 30% Aceton/Hexan entwickelt
wurde, unter Bildung von 25,25-Äthylen-dioxy-27-norcholest-
5-en-1α-3β-diol (0,0125 g, Rf 0,22): NMR (270 MHz), δ 068
(s, 18-CH₃), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 21-CH₃), 1,03 (s, 19-CH₃),
1,31 (s, 26-CH₃), 3,85 (m, 1β-H), 3,93 (Äthylenketal), 3,97
(Septett, J = 5,4 Hz, 3α-H), 5,58 (m, 6-H).
Eine Lösung dieses Produkts (12,5 mg, 0,028 mMol) und eine
katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure in Äthanol (2 ml)
wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die TLC (50%
Aceton/Hexan, entwickelt dreimal) zeigte nur einen Fleck,
Rf 0,55. Das Äthanol wurde entfernt und Methylenchlorid wurde
zugesetzt. Die organische Phase wurde mit verdünntem NaHCO₃
und Wasser gewaschen und verdampft unter Bildung von 5 (R =
Wasserstoff): NMR (270 MHz) δ 0,68 (s, 18-CH₃), 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 21-CH₃), 1,04 (s, 19-CH₃), 2,13 (s, 26-CH₃), 3,85
(m, 1α-H), 3,98 (m, 3α-H), 5,60 (m, 6-H); Massenspektrum
m/e (relative Intensität, berechnete Masse) 402,3151 (M⁺,
0,50, berechnet für C₂₆H₄₂O₃, 402,3134), 387,2898 (M⁺-CH₃,
0,07, 387,2899), 384,3042 (M⁺-H₂O, 1,00, 384,3028), 366,2922
(M⁺-2×H₂O, 0,18, 366,2922), 289,2169 (M⁺-Seitenkette,
0,13, 289,2167), 271,2061 (M⁺-H₂O-Seitenkette), 0,13, 271-2061),
253,1957 (M⁺-2×H₂O-Seitenkette, 0,13, 253,1957).
Eine Lösung des Diolprodukts in Pyridin (0,5 ml) und Essigsäureanhydrid
(0,5 ml) wurde unter N₂ während 2,5 Stunden auf
90°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit kaltem Wasser und
K₂CO₃ abgeschreckt. Das Produkt wurde mit Et₂O extrahiert.
Die organische Phase wurde mit 1 N HCl, verdünntem NaHCO₃,
Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄).
Durch Verdampfen des Äthers erhielt man 12,4 mg 5 (R = Acetyl),
das bei der TLC (50% Aceton/Hexan, Rf 0,65) homogen war.
Zu 5 (R = Acetyl) (12,4 mg, 0,025 mMol und NaHCO₃ (14 mg) in
Hexan (0,5 ml) wurde 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (3,9 mg,
0,013 mMol) gefügt. Nach 20 Minuten Erwärmen bei 80°C unter
N₂ wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Das Hexan
wurde verdampft und der Rückstand wurde in trockenem Xylol
(0,5 ml) und 2,4,6-Trimethylpyridin (50 µl) gelöst und unter
Rückfluß unter N₂ 90 Minuten erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch
wurde mit Benzol verdünnt und mit 1 N HCl, verdünntem
NaHCO₃, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase
wurde zur Trockene verdampft und der erhaltene Rückstand wurde
in Dioxan (0,5 ml), enthaltend p-Toluolsulfonsäure (1,5 mg)
gelöst und 40 Minuten unter N₂ bei 70° erwärmt. Das nach dem
Aufarbeiten erhaltene Material wurde durch TLC, entwickelt
zweimal mit 10% Aceton/Hexan gereinigt unter Bildung des
Dien-Diacetats 6 (R = Acetyl) (2,9 mg, Rf 0,29); UV (EtOH)
λ max 293, 281, 271, 262 nm; Massenspektrum m/e (relative Intensität)
484 (M⁺, 0,01), 424 (M⁺-AcOH, 0,08), 364 (M⁺-2×
AcOH, 1,00), 549 (M⁺-2×AcOH-CH₃, 0,05), 251 (M⁺-2×
AcOH-Seitenkette, 0,10), 118 (0,84).
Eine Lösung von 6 (R = Acetyl) in 20% EtOH/Benzol (150 ml)
unter N₂ bei 0°C wurde 20 Minuten in einem Quarzreaktionsgefäß
mit einer 125-W-Hanovia-8A36-Lampe, ausgerüstet mit
einem Corex-Filter, bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde
verdampft und das gewonnene 1α-Hydroxy-25-keto-27-norprävitamin-
D₃-1,3-diacetat wurde in Heptan gelöst und unter N₂ bei
85°C während 4 Stunden erwärmt unter Bildung von 1a-Hydroxy-27-nor-
25-ketovitamin-D₃-1,3-diacetat. Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand wurde in Äther (0,5 ml) und
0,1 m KOH/MeOH (0,5 ml) gelöst und 2,5 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde
entfernt und Äther und Wasser wurden zugesetzt. Die Phasen
wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser
gewaschen. Das Vitaminanaloge 7 wurde durch Hochdruck-
Flüssigkeitschromatografie (HPLC) (0,6×25 cm mikroteilchenförmige
Siliziumdioxidgelsäule) gereinigt, entwickelt mit
6% 2-Propanol/Hexan. Die Verbindung 7 eluierte von 151 bis
158 ml. Eine analytische Probe war homogen bei erneuter
Injektion in HPLC: UV (Äthanol) λ max 265, λ min 228 nm,
λ max /λ min 1,7; Massenspektrum m/e (relative Intensität)
400,2973 (M⁺, 0,10 berechnet für C₂₄H₄₀O₃, 400,2977), 382,2868
(M⁺-H₂O, 0,51, 382,2872), 364,2798 (M⁺-2×H₂O, 0,39,
364,2766), 269,1913 (M⁺-H₂O-Seitenkette, 0,06, 269,1905),
251,1792 (M⁺-2×H₂O-Seitenkette, 0,12, 215,1800),
152,0828 (0,36, C₉H₁₁O₂, 152,0837), 134,0735 (1,00, C₉H₁₀O,
134,0732).
Männliche Säuglingsratten (Holtzman Co., Madison, Wis.) wurden
in hängende Drahtkäfige eingesetzt und ad libitum mit einer
Niedrigcalcium-, Vitamin-D-Mangel-Diät, wie von Suda et al.
(J. Nutr. 100, 1049 (1970)) beschrieben, während 2 bis 3 Wochen
vor ihrer Verwendung in den folgenden Versuchen, gefüttert.
Die Ratten wurden in sechs Gruppen von jeweils sechs Tieren
aufgeteilt und jeder wurde eine einzige Dosis der Testverbindungen,
gelöst in 0,05 ml 95% Äthanol, durch intrajuguläre
Injektionen, verabreicht. Die verabreichten Mengen sind in
der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Gruppe 1, die Kontrollgruppe,
erhielt nur das Lösungsmittel-Vehikel (0,05 ml
95% Äthanol). 24 Stunden nach der Injektion der Verbindung
wurden die Ratten durch Köpfen getötet und ihre Duodena wurden
zur Messung der Aktivität des Calciumtransports nach den
Techniken von Martin und DeLuca (Am. J. Physiol. 216, 1351
(1969)) verwendet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle aufgeführt.
Ratten, die wie vorstehend gefüttert wurden, wurden in Gruppen
von jeweils sechs Tieren aufgeteilt, denen 0,05 ml 95% Äthanol
(die Kontrollgruppen) oder verschiedene Mengen der Testverbindungen
(wie in der nachstehenden Tabelle angegeben), gelöst in
0,05 ml 95% Äthanol durch intrajuguläre Injektion verabreicht
wurden. Die Materialien wurden in einzelnen Dosierungen 6 oder
24 Stunden vor der Tötung verabreicht. Die Ratten wurden durch
Köpfen nach den angegebenen Zeiten getötet, ihr Blut wurde
gesammelt und zur Erzielung des Serums zentrifugiert. Ein
aliquoter Teil des Serums (0,1 ml) wurde mit 1,9 ml einer
0,1% Lanthanchloridlösung vermischt und die Calciumkonzentration
im Serum (als ein Anzeichen für die Freisetzung von
Knochencalcium als Reaktion auf die Testverbindung) wurde mit
einem Atomabsorptions-Spektrophotometer (Perkin Elmer Model
HO-214) gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle aufgeführt.
Aus den vorstehenden Daten ist ersichtlich, daß 1α-Hydroxy-25-
keto-27-norvitamin D₃ (Verbindung 7) eine ausgeprägte Vitamin D-
artige Wirksamkeit entwickelt. Besonders bemerkenswert in diesem
Zusammenhang ist der rasche Einsatz der Wirkung (vergleiche
die 6-Stunden-Zeitpunkte der vorstehenden Tabelle), im Vergleich
mit dem von 1,25-(OH)₂D₃, dem raschest wirksamen bisher bekannten
Vitamin-D₃-Derivat.
Abgesehen von seiner Verwendbarkeit als biologisch aktives Analoges
von Vitamin D₃ ist die erfindungsgemäße Verbindung auch
nützlich als synthetisches Zwischenprodukt für die Herstellung
anderer gewünschter Vitamin-D-Verbindungen. Beispielsweise führt
die Behandlung dieser 1α-Hydroxy-25-keto-Vitaminverbindung mit
einem Methyl-Grignard-Reagens (z. B. CH₃MgBr oder CH₃MgI) oder
einem Methyllithiumreagens, zum 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃, dem
wirksamsten bekannten Metaboliten von Vitamin D₃. Das 25-Ketoderivat
kann so als Ausgangsmaterial für eine einfache und
geradlinige Herstellung dieses hocherwünschten Metaboliten
dienen. Noch bedeutsamer kann das 25-Ketonderivat als Ausgangsmaterial
für die Synthese von 1,25-(OH)₂D₃ in hochradioaktiver
Form dienen. So ergibt die Behandlung des Ketons mit tritiiertem
Methyl-Grignard- oder Methyllithium-Reagens direkt das
(26,27-³H)-1,25-(OH)₂D₃ und mit geeigneten ¹⁴C-markierten
Reagentien ergibt die gleiche Reaktion das (26,27-¹⁴C)-1,25-
(OH)₂D₃. Nach dieser Methode kann radiomarkiertes 1,25-(OH)₂D₃
mit äußerst hoher spezifischer Wirksamkeit in einer einfachen,
leicht durchzuführenden Reaktionsstufe hergestellt werden
(z. B. kann (26,27-³H)-1,25-(OH)₂D₃ mit spezifischer Wirksamkeit
von 80 Ci/mMol hergestellt werden). In gleicher Weise wird
das Trideutero- oder ¹³C-markierte 1,25-(OH)₂D₃ leicht hergestellt
durch Behandeln des Ketons (7) mit den in geeigneter Weise isotopisch
markierten Grignard- oder Alkyllithium-Reagentien, die
leicht hergestellt werden nach bekannten Methoden aus den handelsüblichen
isotopisch markierten Methylhalogeniden (z. B.
C²H₃I, ¹³CH₃I, usw.).
Da 5,6-trans-Vitamin-D₃-Verbindungen isomerisiert werden können
durch Bestrahlen mit Ultraviolettlicht zu den entsprechenden
5,6-cis-Isomeren, was auf dem Fachgebiet bekannt ist, ist das
nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 5,6-trans-1α-
hydroxy-25-keto-27-norvitamin-D₃-Produkt brauchbar wegen seiner
fotochemischen Umwandlung in das 5,6-cis-Produkt.
In Anspruch 1 bedeutet der Ausdruck "Acyl"
Formyl, Acetyl, Benzoyl oder Nitrobenzoyl.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-
Vitamin D₃ oder eines Diacylates davon,
dadurch gekennzeichnet,
daß man das 27-Nor-5-cholesten-1α,3β-diol-25-on in ein 1,3-
Diacylderivat überführt und dieses anschließend in das
entsprechende 5,7-Dienderivat umwandelt, dieses oder das
entsprechende 1,3-Dihydroxyderivat mit ultraviolettem Licht
bestrahlt und das erhaltene 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-
Prävitamin D₃ bzw. das Diacylat hiervon durch thermische
Isomerisierung in das entsprechende Vitamin D₃ Analogon
überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-
Vitamin D₃, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5,6-trans-1α-
Hydroxy-25-keto-27-nor-Vitamin D₃ mit ultraviolettem Licht
bestrahlt.
3. 1α,3β-Dihydroxy-27-nor-cholest-5-en-25-on-Derivate der
allgemeinen Formel (5)
worin R Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Benzoyl oder
Nitrobenzoyl bedeutet.
4. 1α,3β-Dihydroxy-27-nor-cholest-5,7-dien-25-on-Derivate der
allgemeinen Formel (6)
worin R Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Benzoyl oder
Nitrobenzoyl bedeutet.
5. 1α-Hydroxy-25-keto-27-nor-Prävitamin D₃-Derivate der
allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Benzoyl oder
Nitrobenzoyl bedeutet.
6. 1α-Hydroxy-25-keto-5,6-trans-27-nor-Vitamin D₃-Derivate der
allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Benzoyl oder
Nitrobenzoyl bedeutet.
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