DE3243073A1 - 23-dehydro-25-hydroxyvitamin d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) - Google Patents

23-dehydro-25-hydroxyvitamin d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)

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DE3243073A1
DE3243073A1 DE19823243073 DE3243073A DE3243073A1 DE 3243073 A1 DE3243073 A1 DE 3243073A1 DE 19823243073 DE19823243073 DE 19823243073 DE 3243073 A DE3243073 A DE 3243073A DE 3243073 A1 DE3243073 A1 DE 3243073A1
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Hector F. Deluca
Heinrich K. 53705 Madison Wis. Schnoes
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Description

Wisconsin Alumni Research Foundation
614, North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53705 / U.S.A.
23-Dehydro-25-hydroxyvitamin
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Vitamin D-Derivat, nämlich ein 25-Hydroxyvitamin D3~Derivat (25-Hydroxycholecalciferol), welches eine Doppelbindung in der Seitenkette aufweist, und acylierte oder silylierte Derivate davon.
Vitamin D3 ist ein bekanntes Mittel zur Aufrechterhaltung der Calcium- und Phosphor-Homöostase bei Tieren und Menschen. Es wird allgemein zur Prophylaxe gegenüber Rachitis und anderen Knochenerkrankungen therapeutisch genutzt. Es wurde nun eindeutig nachgewiesen, daß die biologische Wirksamkeit von Vitamin D von dessen metabolischer Umwandlung in vivo zu hydroxylierten Derivaten abhängig ist.
Eine Anzahl derartiger biologisch aktiver Hydroxy-Deriva-
te ist bekannt, einschließlich 25-Hydroxyvitamin D3, 1,25-Dihydroxyvitamin D3, 24,25-Dihydroxyvitamin D3 und
25,26-Dihydroxyvitamin D3.
Erfindungsgemäß wurde ein neues Hydroxyvitamin D-Derivat gefunden. Diese neue Verbindung ist durch. Hydroxysubstitution am Kohlenstoffatom 25 und durch eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 23 und 24 charakterisiert. Dieses Merkmal war bei bislang bekannten Vitamin D-Derivaten oder Metaboliten nicht anzutreffen. Die Verbindung hat die nachstehende Formel I; es handelt sich um das 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 oder 23-Dehydro-25-hydroxycholecalciferol.
CH-, CH-
^ CH-CH0-CH=CH-C-OH CH3
Diese Verbindung kann aus dem Blut von Geflügel, welches hohe Dosen von Vitamin D- erhalten hat, gewonnen werden.
Beispiel Plasma-Beschaffung und Extraktion
Sechzig 12 Wochen alte weiße Leghorn-Hähne (Northern Hatcheries, Beaver Dam,WI), die mit einer handelsüblichen Diät gezüchtet wurden (Ralston Purina, St.Louis, MO), er-
hielten jeweils eine Dosis von 10 i.-ü. Vitamin D-(Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) in 50 μΐ Äthanol täglich über einen Zeitraum von 3 Tagen intramuskulär verabfolgt. Die Vitamin-Reinheit wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) zu >99,9 % bestimmt. Am vierten Tag erhielt jedes Küken intramuskulär eine Dosierung in einer Gesamtmenge von 1,5 χ 10 I.U. Vitamin D3. Vier Tage nach dieser Dosis wurde das Blut durch Kardiopunktur gesammelt. Das Blut wurde zentrifugiert, um die Zellen zu entfernen,und das erhaltene Plasma wurde mit drei Volumina Methanol/Chloroform (2:1) extrahiert und zur Phasentrennung über Nacht bei etwa 4 bis 100C stehengelassen. Anschließend itfurde ein weiteres Volumen Chloroform zugesetzt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit einem halben Volumen Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden zur anschließenden Chromatographie eingedampft.
Chromatographische Reinigung des Metaboliten
Der Extrakt von 1160 ml Plasma wurde über eine 3 χ 30 cm Sephadex LH-20-Säule (Pharmacia, Piscataway, NJ) chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Methanol/Chloroform (9:1:1) als Eluationsmittel. Achtzig 23 ml umfassende Fraktionen wurden gesammelt. Das Vorhandensein von Vitamin D-Metaboliten wurde unter Verwendung der konkurrierenden Protein-Bindungsprobe ermittelt, die von Shepard et al (Biochem. J. 182, 55, 1979) beschrieben
wurde. Der Bindungs-Peak, der in der Gegend des 25-Hydroxyvitamin D3 (25-OH-D3) eluierte, wurde gesammelt. Diese Probe wurde sodann mittels einer 2 χ 57 cm Lipidex 5000-Säule (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) chromatographiert, wobei Hexan/Chloroform (92:8) als Eluationsmittel verwendet wurde. Sechzig 16 ml umfassende Fraktionen wurden gesammelt und gemäß der vorstehend beschriebenen Nachweismethode untersucht. Die Fraktionen
BAD ORIGINAL
in dem 25-OH-D3-Bereich wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt.
Die Probe wurde weiter durch HPLC unter Verwendung der Vorrichtung Waters Model ACP/GPC 204 Instrument (Waters Associates, Inc., MiIford, MA), welches mit einem variablen Wellenlängen-Detektor und einem Wellenlängen-Antriebsaufsatz Modell 450 ausgerüstet ist, und unter Verwendung einer 0,45 x 25 cm großen Säule mit mikrozerkleinertem Siliciumdioxid (Zorbax-SIL, Dupont, Inc., Wilmington, DE) unter Einsatz einer 2 %-igen Lösung von 2-Propanol in Hexan als Eluationsmittel, gereinigt. In diesem System eluiert ein Standard von 25-OH-D., bei etwa 36 ml. Das Material, welches in der Bindungsprotein-Probe reaktiv war und unmittelbar vor dem 25-OH-D3-Standard eluierte, wurde für die Isolierung des 23-Dehydro-Metaboliten gesammelt. Das gesammelte Material wurde sodann über HPLC chromatographiert, wobei eine 0,45 χ 25 cm große Umkehrphasen-Säule verwendet wurde (Octadecylsilan gebunden an Siliciumdioxid; Zorbax-ODS, Dupont, Inc., Wilmington, DE) und als Eluationsmittel 15% Wasser in Methanol dienten. 25-OH-D3 eluiert in diesem System bei etwa 28 ml. Der Metabolit 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3, der bei der Bindungsprotein-Probe eine Aktivität zeigte, wurde gesammelt. Die Verbindung zeigte ein UV-Absorptionsmaximum bei λ =265 nm.
Die abschließende Reinigung der Verbindung wurde unter
Verwendung von HPLC durchgeführt, wobei eine 0,45 χ 25 cm große Säule mit mikrozerkleinertem Siliciumdioxid verwendet wurde und als Eluationsmittel eine 4 %-ige Lösung von 2-Propanol in Hexan eingesetzt.wurde. Das gewünschte Produkt wurde für die strukturelle Charakterisierung gesammelt. Es kann auch leicht, falls das gewünscht wird, in kristalliner Form erhalten werden.
ο ο
Identifizierung des Produkts
Das Maximum von 255 nm in dem Ultraviolett-Spektrum zeigt die Anwesenheit eines 5,6-cis-Trienchromophoren, wie es für Vitamin D typisch ist, an. In dem Massenspektrum sind die Hauptionen und ihre relativen Intensitäten wie folgt: m/z 398, 11.%, M+; 380, 5 %, M+-H3O; 271, 2 %, M+ Seitenkette; 253, 5 %, 271-H2O; 136«, 100 % (A-Ring + C6 + C7) + ; 118, 74 %, 136-H2O. Die hervortretenden Peaks bei m/z^ 136 und 118 (136-H2O), die von dem Ring A plus den Kohlenstoffatomen 6 und 7 des Vitamin D-Moleküls herrühren, beweisen, dass die Vitamin D-Ring-A-Einheit unverändert vorliegt. Ferner zeigt die Gegenwart der Peaks bei m/£ 271 und 253 (271-H2O), die durch den Verlust der gesamten Seitenkette entstehen, daß alle metabolischen Änderungen in der Seitenkette auftraten: Das Molekularion von m/z_ 398 steht in Übereinstimmung mit der Einbeziehung des Sauerstoff atoms und einem ungesättigten Zustand in der Seitenkette. In ähnlicher Weise umfassen Seitenketten-Modifikationen, die mit diesen Angaben in Einklang stehen, (a) die Bildung einer Carbonylfunktion, (b) die Bildung eines cyclischen Äthers (z.B. eines Epoxide), und (c) das Vorhandensein einer Hydroxylgruppe plus einer Doppelbindung. Zur Überprüfung des Vorhandenseins einer Carbonyl- oder Ätherfunktion wurde die Verbindung mit überschüssigem NaBH. (in Methanol-Lösung bei Raumtemperatur für eine Zeit von 30 Minuten) behandelt und anschließend trimethylsilyliert (durch Behandlung des gewonnenen Produkts mit überschüssigem Ν,Ο-bis-Trimethylsilyl-trifluoracetamid, welches 1 % Trimethylsilylchlorid enthält, in Pyridin-Lösung). Das erhaltene Trimethylsilyläther(TMS-Äther)-Produkt zeigt das folgende Massenspektrum: m/z_ 542. 22 %, M ; 527, 8 %, M+-CH3; 452, 18 %, M+-HOTMS; 437, 8 %, 452-CH3; 208, 60 % (TMS-A-Ring + C6 + C7)+; 131„ 56 %, C3HgOTMS+; 118, 100 %, 208-HOTMS. Das Molekülion bei m/z 542 zeigt die Bildung eines Ditrimsthylsilyläther-Derivats eines Diols des Molekulargewichts 398 (d.h. das Molekularge-
BAD ORIGINAL
wicht des ursprünglichen Metaboliten) an. Dieses Ergebnis eliminiert Keton- und cyclische Äther-Strukturen und deutet auf eine ungesättigte monohydroxylierte Seitenkette hin. Die C-25-Position der Hydroxylgruppe kann von dem hervortretenden Ion bei m/z^ 131 (welcher das Ion
(CH3) .,C=O-Si (CH3J3 + darstellt und von den Kohlenstoffatomen 25, 26 und 27 der Seitenkette herrührt) hergeleitet werden, während die Ionen bei 208 (A-Ring + C6 + C7) und 118 charakteristische Fragmente von Vitamin D-3ß-OTMS-Derivaten sind und eine intakte A-Ring-Einheit bestätigen.
Das Vorhandensein und die Position der Seitenketten-Doppelbindung wurde durch Ozonolyse der Verbindung und Gaschromatographie-Massenspektrometrie-Analyse des Ozonolyse-Produkts unter Verwendung der chemischen Methanionisation bewiesen. Die Ozonolyse wurde vervollständigt, indem eine Methylenchlorid-Lösung des Metaboliten bei -780C mit einer Methylenchlorid-Lösung, die mit Ozon gesättigt war, behandelt wurde, und nadh 2 Minuten eine Lösung von Triphenylphosphin in Methylenchlorid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur erwärmt und nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Ozonolyse-Produkt.. direkt analysiert unter Verwendung der kombinierten Gaschromatographie-Massenspektrometrie mit einem Finnigan-Modell 4000 Gaschromatograph-Massenspektrometer (Finnigan Corp., Sunnyvale, CA), welches bei der chemischen Ionisation mit Methangas betrieben wird und unter Einsatz einer Chromatographiesäule (2 m χ 2 mm, 3 % OV-1) mit Methan als Träger/Reagens-Gas bei 30 ml/Minute. Das Ozonolyse-Produkt ergab ein protoniertes Molekülion (M + H) bei
m/z^ 223 und Addukt-Ionen von niedriger Intensität bei m/z 251 (M + CoH,-)+ und 263 (M + C-,H_) + .
Dieses Ergebnis begründet ein Molekulargewicht von 222 für dieses Ozonolyse-Produkt, wie es für den Keto-Aldehyd der nachfolgend dargestellten Struktur erforderlich ist: .
Dieses Keto-Aldehyd-Produkt ergibt sich aus der erwarteten ozonolytischen Spaltung einer C-7,8- und einer C-23,24-Doppelbindung und beweist damit das Vorhandensein einer Seitenketten-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 23 und 24 des Metaboliten.
Aus diesen Gründen wird die neue Verbindung als 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D_ identifiziert.
Diese Verbindung kann acyliert oder alkylsilyliert werden und ergibt die entsprechenden mono- oder dihydroxylgeschützten Derivate durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Acylderivate, die einfach hergestellt werden können, umfassen die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Trifluoracetyl-, Trichloracetyl-, Benzoyl-, Nitrobenzoyl- und Halogenbenzoyl-Derivate. Diese Derivate können durch Behandlung der Verbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Acy!halogenid hergestellt werden. Beispielsweise ergibt die Behandlung der Verbindung mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur die 3-Monoacetylderivate, während die Behandlung bei erhöhten Temperaturen (50 bis 1000C) die 3,25-Diacetyl-Produkte ergibt. Die diacylierten Produkte können wiederum selektiv deacyliert werden (z.B. 5 % KOH/MeOH) und ergeben die 25-Mono-O-acylderivate und die C-3-oder c-25-Monoacylanalogen können dann weiter an der freien Hydroxylfunktion mit unterschiedlichen Acylgruppen weiter acyliert werden oder können durch bekannte Verfahren alkylsilyliert werden, z.B. durch Behandlung mit einem Alkylsilylchlorid-Reagens in Pyridin. Der Begriff "Alkyl" gibt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
BAD ORIGINAL
etwa 5 Kohlenstoffatomen an, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und tert.-Butyl. In dieser Weise können Derivate des 23-Dehydro-25-hydroxyvitämin D- mit unterschiedlichen O-Acyl- oder 0-Alkylsilylgruppen bei C-3 und C-25 und/oder gemischten Acyl- und Alkylsilylgruppen leicht erhalten v/erden.
Aufgrund der strukturellen Verwandtschaft mit 25-Hydroxyvitamin D^ ist die erfindungsgemäße Verbindung ein Ersatz für 25-Hydroxyvitamin D3 oder Vitamin D3 bei zahlreichen therapeutischen oder anderen Anwendungen. Aufgrund des Vorhandenseins der 23,24-Doppelbindung unterliegt die Verbindung in vivo weniger der bekannten 24-Hydroxylierung von 25-Hydroxyvitamin D3, welche die biologische Wirksamkeit der letzteren Verbindung reduziert. Aus diesem Grunde kann die Verbindung eine bevorzugte Analogverbindung für medizinische Verwendungszwecke darstellen.

Claims (1)

  1. "Vy 32TW71
    riot-Ir
    Kf-ε
    15 Wisconsin Alumni Research Foundation 614, North Walnut Street Madison,;Wisconsin 53705 / U.S.A.
    23-Dehydro-2!5-hydroxyvitamin
    Patentansprüche
    1. 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D^ der allgemeinen Formel I
    • ·
    CH3 O
    H-CH0-CH=CH-C-OR
    (D
    in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, einen Acyl- oder Alkylsilylrest darstellen.
    Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R1,.und R0 jeweils unab-
    ■."-·■· 1I/ z hängig voneinander eine Acetylgruppe oder eine Benzoyl-
    gruppe bedeuten. 3. 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D^·
    4. Verbindung nach Anspruch 3 in kristalliner Form.
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis A1 dadurch gekennzeichnet , daß die Hydroxyverbindung aus dem Blut von Geflügel isoliert wird, das mit einer hohen Vitamin D^-Dosis gefüttert wurde, und das Produkt gege benenfalls acyliert oder alkylsilyliert wird.
    6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen iner ten Träger oder ein inertes Verdünnungsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche bis
    BAD ORIGINAL
DE19823243073 1981-12-11 1982-11-22 23-dehydro-25-hydroxyvitamin d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) Withdrawn DE3243073A1 (de)

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