DE3243150A1 - Trihydroxy-vitamin-d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-verbindungen - Google Patents
Trihydroxy-vitamin-d(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-verbindungenInfo
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Description
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Wisconsin Alumni Research Foundation 614, North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53705 / U.S.A.
Madison, Wisconsin 53705 / U.S.A.
Trihydroxy-Vitamin-D3-Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue Vitamin D^-Verbindungen.
Vitamin D wird allgemein zur Prophylaxe gegenüber Rachitis und anderen Knochenerkrankungen bei Menschen therapeutisch verwendet. Es ist auch bekannt, daß Vitamin D
für die Aufrechterhaltung des normalen Calcium- und Phosphorspiegels bei Tieren und Menschen von Bedeutung
ist. Es ist ebenfalls bekannt, daß Vitamin D in vivo einer Anzahl von metabolischen Umwandlungen zu hydroxylierten
Derivaten unterliegt'. Diese Hydroxy-Vitamin D-Metaboliten sind vermutlich für die biologische Wirkung
verantwortlich, die durch Vitamin D angegeben wird. Vita-
min D_ wird beispielsweise in vivo zu biologisch aktiven
Metaboliten, wie 25-Hydroxyvitamin D3, 1,25-Dihydroxyvitamin
D3, 24,25-Dihydroxyvitamin D- und 25,26-Dihydroxyvitamin D3 umgesetzt. Vitamin D- unterliegt ähnlichen
metabolischen Umwandlungen.
Es wurden neue Vitamin D--Verbindungen gefunden, die
durch die nachstehende Formel I dargestellt werden. Die
bevorzugte Form dieser Derivate ist durch drei benachbarte Hydroxylgruppen in der Seitenkette charakterisiert;
es handelt sich um 23,24,25-Trihydroxyvitamin D3 der allgemeinen
Formel I
(I)
in der R
1'
R-, R3 und R4
jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Alkylsilylrest
bedeuten.
Die Trihydroxy-Verbindung kann in reiner Form durch Isolierung aus Blut von Geflügel, welches hohe Dosen an
Vitamin D3 erhalten hat, gewonnen werden.
.6-Beispiel
Sechzig 12 Wochen alte weiße Leghorn-Hähne, die im Handel
von der Firma Northern Hatcheries (Beaver Dam, WI) zu erhalten sind, wurden unter Verabfolgung einer handelsüblichen
Diät (Ralston Purina, St. Louis, MO) gezüchtet. Jedes Tier erhielt eine tägliche Dosis von 10 I.U. an
reinem Vitamin D3 (gelöst in 0,05 ml EtOH) durch intramuskuläre
Injektion für drei Tage. Am vierten Tag erhielt
jedes Küken eine weitere Dosis von 1,5 χ 10 I.U. an Vitamin
D3 auf demselben Verabfolgungsweg. Vier Tage später wurde durch Kardiopunktur Blut von jedem Küken gesammelt.
Das Blut wurde gesammelt, zentrifugiert und das erhaltene Plasma wurde anschließend extrahiert.
Die Extraktion wurde vervollständigt, indem ein Volumen des Plasmas mit drei Volumina einer Lösung von Methanol/
Chloroform im Verhältnis von 2:1 vermischt wurde, und das Gemisch zur Phasentrennung über Nacht in der Kälte
(etwa 4 bis 100C) stehengelassen wurde- Ein weiteres
Volumen Chloroform wurde sodann zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Nach Extraktion der wäßrigen
Phase mit einem weiteren halben Volumen an Chloroform wurden die organischen Phasen vereinigt und das Lösungsmittel
wurde verdampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der anschließend durch Chromatographie fraktioniert
wurde.
Der Chloroform-Extrakt von 380 ml Plasma wurde über eine 3 χ 30 cm Sephadex LH-20-Säule (Pharmacia, Piscataway,NJ)
chromatographiert. Als Eluationsmittel wurde ein Gemisch von Hexan/Chloroform/Methanol (9:1:1) verwendet. Fraktionen
(jeweils 23 ml) wurden gesammelt und durch die Bindungsprüfung nach Shepard et al (Biochem. J. 182, 55,
1979) auf den Gehalt an Vitamin D-Verbindungen untersucht. Die Vitamin D-Metaboliten bei einem Eluationsvolumen von
1150 bis 1472 ml wurden gesammelt und einer weiteren
32431§
Reinigung durch Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) gereinigt.
Die primäre HPLC-Reinigung wurde über eine Säule mit mikrozerkleinertem
Siliciumdioxid (Zorbax-SIL, Dupont, Inc.,
Wilmington, DE) mit den Abmessungen 0,4 5 χ 25 cm unter Verwendung
einer 12 %-igen 2-Propanollösung in Hexan als Eluationsmittel
durchgeführt. Ein Standard von 1,25-Dihydroxyvitamin
D3 (1,25-(OH)„D ) eluierte bei etwa 18 ml in die-
sem System. Das bei etwa 10 bis 12 ml eluierte Material
wurde zur weiteren Reinigung des gewünschten Metaboliten gesammelt. Diese Fraktionen wurden sodann der HPLC auf
einer 0,45 χ 25 cm großen Umkehrphasen-Säule unterworfen (an Siliciumdioxid gebundenes Octadecylsilan, Zorbax-ODS,
Dupont, Inc., Wilmington, DE), welche mit 20 % Wasser in Methanol eluiert wurde. Der Standard von 1,25-(OH)2D-eluierte
in diesem System bei 25 ml. Der gewünschte Metabolit
wurde bei 7 bis 8 ml eluiert.
Die abschließende Reinigung der Trihydroxy-Verbindung wurde auf einer 0,45 χ 25 cm großen Säule mit mikrozerkleinertem
Siliciumdioxid durchgeführt, wobei mit 14 %-igem 2-Propanol in Hexan eluiert wurde. Die Verbindung eluierte
bei 7,5 bis 9,5 ml.
Diese Reihenfolge an Schritten lieferte die gewünschte
Verbindung in reiner Form, welche ein Ultraviolett-Absorptionsmaximum bei λ = 265 nm zeigte. Die Verbindung kann
max ^
auch leicht in kristalliner Form erhalten werden, falls es
gewünscht wird.
Die Struktur der gewonnenen Verbindung wurde durch Spektroskopie gemäß der folgenden Beschreibung festgelegt:
Die Ultraviolett-Absorption der Trihydroxy-Verbindung bei
265 nm zeigte ein intaktes Vitamin-D-5,6-cis-Trien-chromophor an und seine chromatographische Polarität deutete die
Einbeziehung von drei zusätzlichen Hydroxylgruppen an. Um die Anzahl der Hydroxylgruppen und ihre Lage zu ermit-
.:■*:; " . 3 2 43TSO
.8.
teln, wurde die Verbindung in ihr Trimethylsilyl (TMS)-ätherderivat
durch Behandlung mit Ν,Ο-bis-Trimethylsilyltrifluoracetamid,
welches 1 % Trimethylsilylchlorid in Pyridin enthielt, bei 30 bis 500C umgewandelt. Das erhaltene
Produkt wurde einer Massenspektrometrie-Analyse unterworfen. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion
bei m/e 720, wie es für das Tetra-Trimethylsilyläther-Produkt
eines Trihydroxyvitamin D3-Derivats erwartet wurde. Die Anwesenheit von Peaks bei m/e 208 und 118 (208-
HOTMS), die für Ring-A-Fragmente von Vitamin D3-O-TMS-Äther
charakteristisch sind, bestätigte das Vorhandensein der C-3-Hydroxylgruppe und die Tatsache, daß der
typische Vitamin D3~Ring Ä und das Triensystem unverändert
waren. Die Lage der drei zusätzlichen Hydroxylgruppen in der Seitenkette war aufgrund der hervortretenden
Peaks bei m/e 131 und 487 deutlich. Der Peak bei m/e 131 ergibt sich aus der Aufspaltung zwischen C24 und C25 und
repräsentiert das Ion /(CH3)2 C=O-Si (CH3) 3/+, welches
die Kohlenstoffatome 25, 26 und 27 der Seitenkette
enthält. Dieser Peak ist charakteristisch für 25-O-TMS-Derivate
und beweist somit das Vorhandensein einer Hydroxylgruppe beim Kohlenstoffatom 25, und darüber hinaus die
Abwesenheit einer Hydroxylsubstitutxon bei den Kohlenstoffatomen 26 oder 27. Der Peak bei m/e 487 (wie auch
die Peaks bei m/e_ 397 und 307, welche sich aus der sukzessiven Eliminierung von HOTMS aus 487 ergeben),
stammt von der Spaltung der C-23,24-Bindung und erfordert
das Vorhandensein eines C-23-OTMS-Substituenten und die Abwesenheit jeglicher Hydroxylsubstitutxon bei den Koh-
lenstoffatomen 22, 21 oder 20. Somit sind zwei der Hydroxylgruppen
positiv bei den Kohlenstoffatomen 23 und 25 lokalisiert, und da alle anderen Positionen ausgeschlossen
sind, muß die dritte Hydroxylgruppe dem Kohlenstoffatom 24 zugeordnet werden.
Diese Daten beweisen somit die Struktur der Trihydroxy-Verbindung als 23,24,25-Trihydroxyvitamin D3.
Das 23,24,25-Trihydroxyvitamin D3 kann leicht in andere
wertvolle Derivate überführt werden, wie beispielsweise in Acyl- oder Alkylsilyl-Derivate, durch Behandlung mit
den entsprechenden Acylierungs- oder Alkylsilylierungs-Reagentien
unter Standard-Bedingungen. Zu den geeigneten Acylierungs-Reagentien gehören Acylchloride oder Säureanhydride,
und geeignete Alkylsilylierungs-Reagentien umfassen Alkylsilylhalogenide oder analoge aktivierte
Alkylsilyl-Derivate. So ergibt beispielsweise die Behandlung mit Essigsäureanhydrid bei 25 bis 500C in Pyridin
die 3,23,24-Triacetylderivate, während die Reaktion, sofern
sie bei höheren Temperaturen (75 bis 1000C) durchgeführt
wird, zum Tetraacetylprodukt führt. Andere wünschenswerte Acylderivate, wie die Propionyl-, Butyryl-,
Trihalogenacetyl-, Benzoyl-, Nitro- und Halogenbenzoyl-Derivate können über die entsprechenden Säureanhydride
oder Acy!halogenide durch Analogverfahren erhalten werden.
Teilweise acylierte Derivate können sodann weiter acyliert werden durch eine unterschiedliche Acylgruppe oder
sie können alkylsilyliert werden durch Behandlung mit
Alkylsilylhalogenid-Reagentien, worin die Alkylgruppe
einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen darstellt, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl,
Butyl oder tert.-Butyl.
25
25
Da die erfindungsgemäße Trihydroxy-Verbindung eine Analogverbindung
zum 24 ,25-Dihydroxyvitamin D_. darstellt,
welches ein Vitamin D-Metabolit von nachgewiesener biologischer
Stärke ist, kann erwartet werden, daß diese Tri-
hydroxy-Verbindung in vivo eine dem Vitamin D ähnliche
Wirkung besitzt. Sie kann.somit als ein Ersatz für Vitamin D_ oder andere, in der Seitenkette hydroxylierte
Vitamin D-Metaboliten in deren bekannten therapeutischen
und sonstigen Anwendungen, eingesetzt werden. 35
Claims (6)
1. Trihydroxy-Vitamin-D^-Verbindung der allgemeinen
Formel
in der R1, R9, R^ und R. jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder einen Alkylsilylrest bedeuten.
2.
Trihydroxy-Vitamin-D -Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
R1, R», R3 und R. jeweils unabhängig voneinander eine
Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe darstellen.
3. 23,24,25-Trihydroxyvitamin
4. Verbindung nach Anspruch 3 in kristalliner Form.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Trihydroxyverbindung
aus dem Blut von Geflügel isoliert wird, welches mit einer hohen Vitamin D-,-Dosis gefüttert wurde,
und das Produkt gegebenenfalls acyliert oder alkylsilyliert wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen
inerten Träger oder ein inertes Verdünnungsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis
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|---|---|---|---|
| US06/329,846 US4360472A (en) | 1981-12-11 | 1981-12-11 | Trihydroxyvitamin D3 compounds |
Publications (1)
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|---|---|
| DE3243150A1 true DE3243150A1 (de) | 1983-06-23 |
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ID=23287262
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|
| Tetrahedron Letters, No. 1, S. 15-18, 1975 * |
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| GB2111999B (en) | 1985-08-07 |
| GB2111999A (en) | 1983-07-13 |
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