DE68907483T2 - Vitamin d analoge. - Google Patents
Vitamin d analoge.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine bisher nicht bekannte Klasse von Verbindungen, mit antiinflammatorischer und immunmodulierender Wirkung sowie mit hoher Aktivität bei der Induktion der Differenzierung und der Inhibition unerwünschter Proliferation bestimmter Zellen, einschließlich Krebszellen und Hautzeilen; pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten; Dosiseinheiten derartiger Präparate; und deren Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe einer Vielzahl von Krankheitszuständen, einschließlich Diabetes mellitus, Hypertension, Störung des Immunsystems, inflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie Erkrankungen, die durch eine abnormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet sind, wie z.B. Psoriasis und Krebs.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden eine neuartige Klasse von Vitainin D-Analoga und werden dargestellt durch die allgemeine Formel I
- worin (dies gilt auch für den Rest der Offenbarung) n für eine ganze Zahl von 1 - 7 steht; und R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkyl stehen (jedoch mit der Maßgabe, daß, wenn n = 1, R¹ und R² weder gleichzeitig für ein Wasserstoffatom noch gleichzeitig für eine Alkylgruppe, die unabhängig ausgewählt ist unter Methyl, Ethyl und n-Propyl, stehen können und, wenn n = 2, R¹ und R² nicht gleichzeitig für Methyl stehen können); oder für Niedrigcycloalkyl stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dem die Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom (in Formel I mit einem Stern gekennzeichnet) einen gesättigten oder ungesättig-ten carbocyclischen C&sub3;-C&sub9;-Ring bilden; und R³ und R&sup4; entweder gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Bindung bilden, wobei eine derartige Doppelbindung die Kohlenstoffatome 22 und 23 miteinander verbindet. Erfindungs-gemäß steht der Ausdruck "Niedrigalkyl" für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, und der Ausdruck "Niedrigcycloalkyl" steht für einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring.
- Wie der Formel I zu entnehmen ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Abhängigkeit von den Bedeutungen für R¹, R², R³ und R&sup4; diastereoisomere Formen (z.B. E oder Z-Konfiguration der 22,23-Doppelbindung; R oder S- Konfiguration an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom) umfassen. Die Erfindung umfaßt sämtliche dieser Diastereoisomeren in reiner Form sowie von Diastereoisomerengemischen. Es sei jedoch angemerkt, daß die erfindungsgemäßen Untersuchungen einen merklichen Unterschied in der Aktivität zwischen den stereoisomeren Formen ergaben. Erfindungsgemäß umfaßt werden zusätzlich Derivate von I, worin eine oder mehrere der Hydroxylgruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo zu Hydroxylgruppen wieder umgewandelt werden können ("bioreversible Derivate oder Prodrugs von I").
- Der Ausdruck "bioreversible Derivate oder Prodrugs von I" umfaßt, ohne darauf beschränkt zu sein, Derivate der Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere Hydroxylgruppen in eine -O-Acyl oder -O-Glycosyl oder Phosphatestergruppe transformiert wurden, wobei auf diese Weise maskierte Gruppen in vivo hydrolysierbar sind.
- Erfindungsgemäß umfaßt wird auch ein weiterer Prodrug-Typ von I, worin die Hydroxylgruppe an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom fehlt. Diese Verbindungen sind in vitro relativ inaktiv, werden jedoch zu den aktiven Verbindungen der Formel I durch enzymatische Hydroxylierung nach Verabreichung an den Patienten konvertiert.
- Kürzlich konnte gezeigt werden, daß 1α,25-Dihydroxy- Vitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) die Wirkungen und/oder die Produktion von Interleukinen beeinflußt (Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)). Dies weist auf die potentielie Anwendbarkeit dieser Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen hin, die durch eine Dysfunktion des Immunsystems gekennzeichnet sind, wie z.B. Autoimmunerkrankungen und Abstoßung von Transplantaten, oder von anderen Zuständen, die durch eine abnormale Interleukin-1- Produktion gekennzeichnet sind, wie z.B. inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma.
- Es konnte außerdem gezeigt werden, daß 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Differenzierung von Zellen stimulieren und eine übermäßige Zellproliferation inhibieren kann (Abe, E. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)). Es wurde außerdem vorgeschlagen, daß diese Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sein könnte, die durch eine abnormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind, wie z.B Leukämie, Myelofibrose und Psoriasis.
- Außerdem wurde die Verwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder der Prodrug 1α-OH-D&sub3; bei der Behandlung von Hypertension (Lind, L. et al, Acta Med. Scand. 222, 423-427 (1987)) und von Diabetes mellitus (Inomata, S. et al, Bone Mineral 1, 187-192 (1986)) vorgeschlagen.
- Die therapeutischen Möglichkeiten bei solchen Indikationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; sind jedoch aufgrund des bekannten starken Ef fekts dieses Hormons auf den Calciummetabolismus stark eingeschränkt; erhöhte Blutkonzentrationen führen nämlich schnell zu einer Hyperkalzämie. Diese Verbindung und ihre möglichen Synthetischen Analoga sind somit nicht vollständig zufriedenstellend in bezug auf eine Verwendung als Wirkstoff bei der Behandlung von beispielsweise Psoriasis, Leukämie oder Immunerkrankungen, die möglicherweise eine kontinuierliche Verabreichung des Wirkstoffs in relativ hohen Dosen erfordern.
- Kürzlich wurde eine Anzahl von Vitamin D-Analoga beschrieben, die ein gewisses Maß an Selektivität zugunsten der die Zelldifferenzierung induzierenden / die Zellproliferation inhibierenden Aktivität im Vergleich zum Effekt auf den Calciummetabolismus zeigen.
- So ist das Vitamin D&sub3;-Analogon, MC 903, das eine 22,23- Doppelbindung und eine 24-Hydroxylgruppe enthält und worin die Kohlenstoffatome 25,26 und 27 in einen dreigliedrigen Ring inkorporiert sind, ein wirksamer Induktor der Zelldifferenzierung und ein wirksamer Inhibitor der Zellproliferation, das lediglich eine mäßige Aktivität in bezug auf den Calciummetabolismus in vivo (Binderup, L. und Bramm, E., Biochemical Pharmacology 37, 889-895 (1988)) aufweist. Jedoch verläuft diese Selektivität nicht parallel zu in vitro- Untersuchungen, die zeigen, daß MC 903 ebensogut wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3; an den intestinalen Vitamin D-Rezeptor bindet. Es könnte daher sein, daß die niedrige in vivo-Aktivität von MC 903 auf den Calciummetabolismus durch einen schnellen Metabolismus dieser Verbindung bedingt ist, wodurch das Potential dieser Verbindung in bezug auf eine systemische Anwendung eingeschränkt wäre.
- 24-Homo-1,25-dihydroxyvitamin D&sub3; und 26-Homo-1,25- dihydroxyvitamin D&sub3; (zusammen mit ihren 22,23-Didehydroanaloga) (Ostrem, V.K.; Tanaka, Y.; Prahl, J.; DeLuca, H.F.; und Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-14 (1987)) besitzen angeblich die gleiche Bindungsaktivität wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3; sowohl gegenüber den intestinalen Ratten- als auch intestinalen Hühner-Rezeptor und dem Rezeptor in der Human-Myeloidleukämiezellinie (HL-60). Sie sollen auch 10-fach wirksamer als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Induktion der Differenzierung von HL-60- Zellen in vitro sein. In vivo sind diese Verbindungen "signifikant weniger wirksam" bzw. "wirksamer" als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei Untersuchungen des Calciummetabolismus.
- 26,27-Dimethyl-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; wurde zwar synthetisiert, jedoch sind die veröffentlichten Informationen in bezug auf dessen biologische Aktivitäten widersprüchlich. (Sai, H.; Taktsuto, S.; Hara, N.; and Ikekawa, N.; Chem. Pharin. Bull. 33, 878-881 (1985) und Ikekawa, N.; Eguchi, T.; Hara, N.; Takatsuto, S.; Honda, A.; Mori, Y.; und Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1987)). Das nahe verwandte 26,27-Diethyl- 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; wird ebenfalls von diesen Autoren beschreiben, und zwar als mit "fast keiner Vitamin D-Aktivität" (d.h. Calciummetabolismus-Effekten) und mit 10-fach größerer Wirkung als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Induktion der Zelldifferenzierung.
- Die Tatsache, daß es nur sehr geringe strukturelle Unterschiede zwischen den oben erwähnten Verbindungen gibt, weist darauf hin, daß der derzeitige Wissenstand keine Vorhersage über die Struktur von Vitamin D-Analoga erlaubt, welche ein vorteilhaftes Maß an Selektivität, ausgedrückt durch eine höhere zelldifferenzierende Aktitivät in vitro im Vergleich zur Bindungsaffinität gegenüber dem intestinalen Vitamin D-Rezeptor in vitro zeigen werden. Darüberhinaus wird der Sachverhalt durch die Beobachtung kompliziert, daß Rezeptor-Bindungs-affinjtäten in vitro nicht immer parallel zu in vivo- Untersuchungen verlaufen, woraus sich möglicherweise ein pharmakokinetischer Unterschied zwischen den Verbindungen ergibt.
- Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den oben erwähnten bekannten Verbindungen ein höheres Maß an Trennung des biologischen Effekts auf die Zelldifferenzierung/ Proliferation und der Interleukin-1-Aktivität einerseits und des biologischen Effekts auf den Calciummetabolismus andererseits zeigen.
- Die Selektivität der Verbindungen wird durch die Tatsache veranschaulicht, daß die erforderliche Konzentration zur induktion der Zelldifferenzierung in einer menschlichen monocytischen Tumorzellinie im Vergleich zu 1,25(OH)&sub2;D&sub3; gleich oder geringer ist um den gleichen Effekt zu erzielen, während die Bindungsaffinität gegenüber dem intestinalen Rezeptor viel geringer ist als diejenige von 1,25(OH)&sub2;D&sub3;. In Ratten zeigen diese Verbindungen eine beträchtlich geringere Aktitivität als 1,25(OH)&sub2;D&sub3; bei der Induktion von Hyperkalzurie und Hyperkalzämie. So zeigen beispielsweise die Verbindungen 36, 37, 38 und 54 (vgl. Tabelle 2) Bindungsaffinitäten für den intestinalen Rezeptor, die zwischen 1% und 10% der Bindungsaffinität von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; liegen, was mit der beobachteten geringeren in vivo-Aktivität auf den Calciummetabolismus übereinstimmt. Die gleichen Verbindungen besitzen hohe Affinitäten für den Rezeptor in Tumorzellen (vergleichbar mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3;) und sind darüberhinaus wirksam bei der Induktion der Differenzierung und der Tnhibition der Proliferation dieser Zellen bei den gleichen niedrigen Konzentrationen wie 1,25(OH)&sub2;D&sub3;.
- Gleichzeitig weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Bioverfügbarkeit sowie chemische und metabolische Stabilität auf, wodurch sie besonders geeignet sind für eine lokale und eine systemische Behandlung und Prophylaxe menschlicher und tierischer Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch 1) eine abnormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie zum Beispiel bestimmte dermatologische Erkrankungen einschließlich Psoriasis und bestimmte Krebsformen, 2) eine Störung des Immunsystems, wie z.B. Autoimmunerkrankungen, einschließlich Diabetes mellitus und Abstoßung von Transplantaten oder 3) inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma.
- Die vorliegenden Verbindungen können in Kombination mit anderen Pharmazeutika verwendet werden. Bei der Prävention der Graft-Reaktion kann eine Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen in vorteilhafter Weise beispielsweise mit einer Cyclosporin-Behandlung kombiniert werden.
- Die Verbindungen I können zweckmäßigerweise aus Vitamin D&sub2; über die nahe verwandten Zwischenprodukt 1 (Tetrahedron Letters, 1987, 28, 1337) und 2 (Tetrahedron, 1987, 43, 4609) auf dem in Schema 2 gezeigten Wegen hergestellt werden. Ein Schlüsselschritt bei der beschriebenen Synthese ist die Reaktion mit einem Seitenkettenfragment (des Typs A, B oder C) entweder direkt (Typ A) oder nach Behandlung des Seitenkettenfragments (Typ B oder C) mit einer starken Base (wie z.B. n-Butyllithium oder Lithium-diisopropylamid) um ein nukleophiles Reagens (des Typs B' bzw. C') zu erzeugen. Sämtliche dieser Reaktionstypen sind aus dem Stand der Technik für die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen in der synthetischen organischen Chemie bekannt und wurden auch bei den Synthesen anderer Verbindungen vom Vitamin D-Typ verwendet.
- Das Seitenkettenfragment besitzt im allgemeinen die folgende Struktur
- Z-(CH&sub2;)nC (R¹) (R²)-OR&sup5;,
- mit den folgenden Bedeutungen (die folgenden Standardabkürzungen werden im Rahmen der Offenbarung verwendet: Et = Ethyl; Hep = Heptyl; Me = Methyl; Ph = Phenyl; Pr = Propyl; THP = Tetrahydro-4H-pyran-2-yl; THF = Tetrahydrofuran; TS = p-Toluolsulfonyl):
- Für den Typ A ist Z = X-CH&sub2;-, worin X für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Br, J oder TsO steht.
- Für den Typ B ist Z = PhS(O&sub2;)-CH&sub2;- und im entsprechenden B' ist Z = PhS(O&sub2;)-CHM-, worin M = Metall, wie z.B. Li.
- Für den Typ C ist Z = Ph&sub3;P&spplus;-CH&sub2;- oder Z = Q&sub2;P(O)-CH&sub2;-, worin Q = Methoxy, Ethoxy oder Phenyl, und für das entsprechende C' ist Z = Ph&sub3;P&spplus;-CH- oder Q&sub2;P(O)-CHM- (M = Metall, z.B. Li).
- R&sup5; steht gegebenenfalls für Wasserstoff (nicht in A) oder eine Alkoholschutzgruppe, wie Tri(niedrigalkyl)silyl oder THP. Im Fall von R&sup5; = H in B oder C ist R&sup5; = M (M = Metall, z.B. Li) in den davon abgeleiteten Formen B' oder C'.
- Die Synthesen der jeweiligen Fragmente des Typs A, B und C können in einem weiten Bereich variiert werden. Als Beispiele werden die Synthesen der speziellen in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen unter Anwendung der in Schema 1 zusammengefaßten Wege in den Präparationen beschrieben. Es sei erwähnt, daß die Fragmente des Typs B und C, worin die Bedeutungen für n, R¹, R² und R&sup5; einer Beispielverbindung des Typs A entsprechen, jedoch selbst nicht aufgeführt sind, aus den entsprechenden beschriebenen Zwischenstufen durch analoge Reaktionen in einfacher Weise hergestellt werden können. Tabelle 1: Einige spezielle Seitenkettenfragmente [Z-(CH&sub2;)n-C(R¹) (R²)-OR&sup5;] Verbindung Nummer &spplus; Formel &spplus; Gemäß Bezugnahme in den Päparationen * Siehe Text &spplus;&spplus; S-Form ** R-Form
- a. TsCl - Base; b. Dihydropyran - Säure; c. LiBr (für X = Br) oder NaI (für X = I); d. (i) PhSH - Base, (ii) H&sub2;O&sub2; - NaWO&sub4;; e. Grignard Reagens R¹MgBr oder R¹MgI; f. (i) Ph&sub2;PLi&spplus;, (ii) H&sub2;O&sub2;; g. Me&sub3;SiCl - Base; h. MeOH - Säure; SCHEMA 1
- Einige dieser Seitenkettenfragmente werden in die entsprechenden Verbindungen I über die in Schema 2 angegebenen Zwischenstufen umgewandelt (vgl. Präparationen und Beispiele). Die Zwischenstufen sind in Tabelle 2 zusammen mit den Beispielverbindungen I angegeben. Tabelle 2: Einige spezielle Beispiele für Verbindungen gemäß Schema 2, auf die in den Präparationen und Beispielen durch entsprechende Nummern Bezug genommen wird. Verbindung Nummer Formel Bindung Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nummer Formel Bindung &spplus; S-Konfiguration an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom * R-Konfiguration an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom
- In Verbindungen der Formel II besteht die Möglichkeit der Bildung von Diastereoisomeren bei C-23 und/oder C-22. Diese wurden in einigen Fällen zur Charakterisierung voneinander getrennt, jedoch wurden in den meisten Fällen die ungereinigten Reaktionsprodukte II direkt in Form eines Gemisches in den folgenden Schritten eingesetzt; Daten für diese Zwischenstufen sind nicht angegeben, auch erscheinen diese Verbindungen nicht in Tabelle 2.
- R&sup5; steht gegebenenfalls für H oder eine Alkoholschutzgruppe und die Bedeutung von R&sup5; kann sich bei verschiedenen Synthesestufen einer bestimmten Verbindung I ändern. Y steht gegebenenfalls für H oder eine Derivatisierungsgruppe, die so gewählt ist, daß Schritt "d" vereinfacht wird.
- a. (i) n-BuLi, (ii) Seitenkettenfragment A (vgl. Text); b. (i) SO&sub2;, (ii) fl-Bu&sub3;SnH - hν, (iii) NaHCO&sub3; (kochendes EtOH); c. Metalliertes Derivat (B') des Seitenkettenfragmentes B (vgl. Text), (ii) Gegebenenfalls Derivatisierung entweder des 22-Alkoxid-Zwischenprodukts in situ oder nach Isolierung der 22-Hydroxyverbindung; d. Reduktive Eliminierung mit Hilfe von beispielsweise Na-Hg (für Y = H, MeC(O)-, PhC(O)- oder MeS(O&sub2;)-), oder die gleichen Bedingungen wie oben für Schritt "b" beschrieben (für Y = MeS-C(S) - oder PhC(S)-); e. (i) Wittig (Horner-Wittig) Reagens, Reagens (C') abgeleitet vom Seitenkettenfragment C (vgl. Text) durch Behandlung mit n-BuLi, (ii) wäßrige Aufarbeitung, (iii) NaH (ii und iii nur für das Q&sub2;P(O)-Typ Reagens); f. hν - Triplett-Sensibilisator; g. n- Bu&sub4;N&spplus;F oder HF; h. Jede erforderliche Reaktion (Reaktionsfolge) zur Entschützung der OH-Gruppe der Seitenkette. Dieser Schritt kann gegebenenfalls in einer früheren Synthesestufe durchgeführt werden; i. Für den Fall, daß R¹ ≠ R² und R&sup5; = H, kann gegebenenfalls eine Inversion der Konfiguration an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom, beispielsweise über die Mitsunobu-Reaktion (Synthese, 1981, 1) erfolgen. SCHEMA 2 VITAMIN D&sub2; Bindung SCHEMA 2 Fortsetzung * Für R&sup5; = H oder Trialkylsilyl
- Analoge Reaktionen können zur Umwandlung anderer Seitenkettenfragmente in die entsprechenden Verbindungen I verwendet werden. Es ist ersichtlich, daß die in Schema 1 aufgezeigten Wege sehr flexibel sind und die Synthese von Seitenkettenfragmenten erleichtern, worin n, R¹ und R² jede Bedeutung besitzen können, die in der Beschreibung der Formel I angegeben ist. Für die Synthese der Verbindungen I, worin das mit Stern gekennzeichnete Kohlenstoffatom chiral ist (R¹ ≠ R²), wird die Verbindung D gemäß Schema 1 zweckmäßigerweise in Form desjenigen Stereoisomers verwendet, das überwiegend oder ausschließlich die erforderliche Konfiguration besitzt, und überwiegend oder ausschließlich das oder die gewünschten Diastereoisomere von I ergibt.
- Als Verbindung D kann aber auch das Stereoisomer mit der entgegengesetzten Konfiguration verwendet werden und die Konfiguration kann anschließend in einer späteren Synthesestufe invertiert werden.
- Ein Verfahren zur Herstellung von D mit hoher stereochemischer Reinheit für den Fall, daß R¹ = H ist, wird in Schema 3 gezeigt. SCHEMA 3
- a. (i) KOH, (ii) Saccharomyces cerevisiae, Glucose, pH 6-7;
- b. (i) CH&sub2;N&sub2;, (ii) LiAlH&sub4;.
- Die Synthese der Prodrugs der Verbindungen I, denen eine Seitenketten-Hydroxylgruppe (an dem mit Stern gekennzeichneten Kohlenstoffatom) fehlt, kann über die in Schema 2 gezeigten Wege erfolgen, wobei das geeignete Seitenkettenfragment der Struktur Z-(CH&sub2;)n-CH(R¹) (R²) verwendet wird.
- Auf diese Weise werden die den Verbindungen 36 und 54 entsprechenden Prodrug-Formen, hergestellt aus BrCH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CHMe&sub2; [verwendet als Seitenkettenfragment A bzw. als derivatisiertes Fragment B (PhS(O&sub2;)CH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CHMe&sub2;)] und die den Verbindungen 37 und 38 entsprechenden Prodrugs werden in ähnlicher Weise aus BrCH&sub2;(CH&sub2;)&sub4;CHMe&sub2; hergestellt.
- Gemäß einem alternativen Syntheseweg für die Verbindungen III (R³ = R&sup4; = H) (oder des entsprechenden Seitenketten- Desoxyanalogons) reduziert (Natriumborhydrid in Ethanol) man den Aldehyd 2 zum entsprechenden primären Alkohol (Verbindung 61 gemäß den Präparationen), welcher in das Tosylat (Verbindung 62 gemäß den Präparationen) umgewandelt wird (p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin). Diese Verbindung wird dann in Gegenwart von Dilithiumtetrachlorcuprat mit dem Grignard-Reagens gekoppelt, welches von dem erforderlichen Seitenkettenfragment A [oder dem entsprechenden Desoxyanalogon Z-(CH&sub2;)n-CH(R¹)(R²)] (worin Z = BrCH&sub2; oder JCH&sub2;) abgeleitet ist, indem man mit Magnesiummetall in THF umsetzt. Die Synthese der Verbindung 65 und des Seitenketten-Desoxyanalogons der Verbindung 36 (Verbindung 68) mit Hilfe dieses Verfahrens ist als Beispiel aufgeführt.
- Die vorliegenden Verbindungen sind für die Verwendung in pharmazeutischen Mitteln gedacht, die zur Behandlung der oben beschriebenen menschlichen und tierischen Erkrankungen geeignet sind.
- Die für einen therapeutischen Effekt erforderliche Menge einer Verbindung der Formel I (im folgenden bezeichnet als aktiver Bestandteil) variiert natürlich in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem behandelten Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf parenteralem, intraartikularem, enteralem oder topischem Weg verabreicht werden. Sie werden bei enteraler Verabreichung gut absorbiert. Hierbei handelt es sich um die bevorzugte Verabreichungsweise für die Behandlung systemischer Erkrankungen.
- Zweckmäßigerweise umfaßt der aktive Bestandteil 1 ppm bis 0,1 % bei topischen Formulierung und 1 ppm bis 1% bei oralen und parenteralen Formulierungen, jeweils bezogen auf das Gewicht der Formulierung.
- Unter dem Begriff "Dosiseinheit" versteht man eine einheitliche, das heißt einzelne Dosis, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann und als physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder das aktive Material als solches oder in Form eines Gemischs mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdiinnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen für eine veterinärmedizinische oder humanmedizinische Verwendung umfassen einen aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutische Zusätze. Der oder die Träger müssen "verträglich" sein, insofern als sie mit anderen Zusätzen der Formulierungen kompatibel sind und dem Empfänger nicht schaden.
- Die Formulierungen umfassen solche, die beispielsweise in einer zur oralen, rektalen, parenteralen (einschließlich transdermalen, subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraartikularen und topischen Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
- Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Dosiseinheitsform vorliegen und können mit Hilfe der aus dem pharmakologischen Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei sämtlichen Verfahren wird der aktive Bestandteil mit dem Träger, aus einem oder mehreren Zusatzstoffen in Kontakt gebracht. Im allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, daß man den aktiven Bestandteil gleichmäßig und gründlich mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder mit beiden in Kontakt bringt und anschließend das Produkt gegebenenfalls zu der gewünschten Formulierung verarbeitet.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in Form diskreter Einheiten als Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten; oder als Pulver oder Granulat vorliegen; oder als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit vorliegen; oder als Öl-in-Wasser- Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen.
- Eine Tablette kann man dadurch herstellen, daß man den aktiven Bestandteil gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren Zusätzen preßt oder formt. Gepreßte Tabletten kann man herstellen, indem man den aktiven Bestandteil in freifließender Form, wie z.B. als Pulver oder als Granulat, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Binder, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergiermittel in einer geeigneten Maschine preßt. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus dem pulverförmigen aktiven Bestandteil und einem geeigneten Träger, das mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist in einer geeigneten Vorrichtung formt.
- Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium, das den aktiven Bestandteil und einen Träger, wie Kakaobutter, enthält, oder in Form eines Clistiers vorliegen.
- Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen zweckmäßigerweise ein steriles öliges oder wäßriges Präparat des aktiven Bestandteils, das vorzugsweise in bezug auf das Blut des Empfängers isotonisch ist.
- Formulierungen, die zur intra-artikularen Verabreichung geeignet sind, können in Form einer sterilen wäßrigen Präparation des aktiven Bestandteils vorliegen, der in mikrokristalliner Form, wie z.B. in Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension, enthalten sein kann. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls angewendet werden, um den aktiven Bestandteil zur intraartikularen oder ophthalmologischen Verabreichung bereitzustellen.
- Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige oder halbflüssige Präparate, wie Linimente, Lotionen, Applikationen, Öl-in-Wasser- oder Wasser- in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen; oder Sprays.
- Zur Asthmabehandlung können Pulverinhalation, selbsttreibende oder Spray-Formulierungen durch Verteilung mit Hilfe einer Spraydose, einem Zerstäuber oder einem Atomizer angewendet werden. Die abgegebenen Formulierungen weisen vorzugsweise eine Partikelgröße im Bereich von 10 bis 100 u auf.
- Am meisten bevorzugt sind solche Formulierungen, die in Form eines feinverriebenen Pulvers zur pulmonaren Verabreichung mit einer Pulverinhalationsvorrichtung oder als selbsttreibende pulverabgebende Formulierungen vorliegen. Im Falle einer selbsttreibenden Lösung oder bei Sprayformulie-rungen kann dieser Effekt entweder durch die Wahl eines Ventils mit den gewünschten Sprüheigenschaften (d.h. durch die Fähigkeit, einen Spray mit der gewünschten Partikelgröße zu produzieren) oder durch Aufnahme des aktiven Bestandteils in Form eines suspendierten Pulvers mit kontrollierter Partikelgröße erreicht werden. Diese selbsttreibenden Formulierungen können entweder pulverabgebende Formulierungen oder solche Formulierungen sein, die den aktiven Bestandteil in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension abgeben.
- Selbsttreibende, pulverabgebende Formulierungen umfassen vorzugsweise dispergierte Partikel fester aktiver Bestandteile und ein flüssiges Treibmittel, das einen Siedepunkt unterhalb von 18ºC bei Atmosphärendruck aufweist. Das flüssige Treibmittel kann irgendein bekanntes Mittel sein, das zur medizinischen Verabreichung geeignet ist und kann ein oder mehrere C&sub1;-C&sub6;- Alkylkohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe oder Mischungen davon enthalten, wobei chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylkohlenwasserstoffe besonders bevorzugt sind. Im allgemeinen ist das Treibmittel in einem Anteil von 45 bis 99,9 % w/w in der Formulierung enthalten, während der aktive Bestandteil in einem Anteil von 1 ppm bis 0,1% w/w in der Formulierung enthalten ist.
- Zusätzlich zu den oben erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere weitere Zusätze enthalten, wie z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, wie z.B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidantien), Emulgiermittel und dergleichen.
- Die Zusammensetzungen können außerdem andere therapeutisch aktive Verbindungen enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände angewendet werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an einem oder mehreren der oben erwähnten pathologischen Zustände leiden, wobei man bei diesem Verfahren einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, die üblicherweise bei der Behandlung der genannten pathologischen Zustände verwendet werden, verabreicht. Die Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen und/oder mit weiteren therapeutisch aktiven Verbindungen kann simultan oder in Intervallen erfolgen.
- Bei der Behandlung systemischer Erkrankungen werden tägliche Dosen von 1-1000ug, vorzugsweise von 2-250 ug, einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bei der topischen Behandlung dermatologischer Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen verabreicht, die 1-1000 ug/g und vorzugsweise 10- 500 ug einer Verbindung der Formel I enthalten. Die oralen Zusammensetzungen sind vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen formuliert, die 0,5-500 ug, vorzugsweise 1-250 ug, einer Verbindung der Formel I pro Dosiseinheit enthalten.
- Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht-limitierenden Präparationen und Beispiele weiter beschrieben:
- Die in den Präparationen und Beispielen erwähnten Verbindungen können anhand der Nummer oder des Buchstabens mit den entsprechenden Formeln in den Schemen und/oder Tabellen identifiziert werden. Ultraviolett-Spektren (λ) werden in Lösung in 96 % Ethanol gemessen. Für kernmagnetische Resonanzspektren werden die Werte für die chemische Verschiebung (δ) in p.p.m. für Deuteriochloroformlösungen, bezogen auf internes Tetramethylsilan (δ = O) oder Chloroform (δ = 7,25) angegeben. Der Wert für ein Multiplett, entweder definiert (Doublett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder nicht definiert (m) entspricht in etwa dem Mittelpunkt, es sei denn es erfolgt eine Bereichsangabe (s = Singulett, b = breit). Die Kopplungskonstanten (J) werden in Hertz angegeben und sind auf den nächsten Wert gerundet.
- Äther steht für Diethyläther, der über Natrium getrocknet wurde. THF wurde über Natrium-Benzophenon getrocknet. Petroläther entspricht der Pentanfraktion. Salzlösung bedeutet eine gesättigte Natriumchloridlösung. Sämtliche genannte Lösungen sind wäßrig, es sei denn etwas anderes ist angegeben. Organische Lösungen werden über getrocknetem Magnesiumsulfat getrocknet und im einem Rotationsverdampfer durch Anlegen von Wasserstrahlvakuum konzentriert.
- Eine gerührte Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch langsame Zugabe von n-Butyllithiumlösung (1, 5 M in Hexan, 146 ml) zu Diisopropylamin (30,8 ml) in getrocknetem THF (200 ml) bei 0ºC) kühlt man auf -70ºC ab und behandelt tropfenweise mit frisch destilliertem 4-Hydroxy-2- butanon (8,4 g) mit einer Geschwindigkeit die so gewählt ist, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter -65ºC bleibt. Nach weiteren 20 Minuten gibt man eine Lösung von Trimethylsilylchlorid (38 ml) und Triethylamin (10 ml) in getrocknetem THF (50 ml) (hergestellt bei 0ºC und anschließend auf etwa -60ºC gekühlt) innerhalb eines Zeitraums von etwa einer Minute über eine Doppelnadel hinzu. Im Anschluß daran erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches momentan auf -50ºC, fällt aber auf -70ºC ab. Nach 1-stündiger Inkubation bei dieser Temperatur (während dieser Zeit bildet sich ein weißer Niederschlag aus), läßt man das Reaktionsgemisch innerhalb von zwei Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen, bevor man es zwischen Petroläther (1 l) und 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (400 ml) verteilt. Die organische Phase trennt man ab, wäscht mit Salzlösung und trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand, den man durch Destillation reinigt, wobei man ein Öl erhält, Sdp. 71- 73ºC/1l mmHg (Gefunden: C, 51,83; H, 10,54, C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub2;Si&sub2; theoretisch: C, 51,67, H, 10,41%). Das ¹H NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt ein etwa 85:15-Gemisch von 2,4-Bis(timethylsilyloxy)-1-buten und 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-2-buten ist und dieses Gemisch setzt man als solches in nächsten Schritt ein.
- Zinkgranulat (3,6 g) versilbert man, indem man es 30 Sekunden mit einer Lösung aus Silberacetat (30 mg) in Essigsäure (20 ml) bei 80ºC behandelt. Nach Dekantieren wäscht man das Zink-Silbergemisch durch 6-maliges Dekantieren mit 15 ml getrocknetem Äther und überdeckt schließlich mit Äther (40 ml). Zu diesem Gemisch, das unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf Rückflußtemperatur erhitzt wird, gibt man Dijodmethan (7,5 g) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten hinzu. Die Erwärmung auf Rückflußtemperatur führt man 1 Stunde fort, bevor die tropfenweise Zugabe des oben beschriebenen kinetischen Gemisches aus 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-1- und-2-buten (4,7g) über eine Spritze erfolgt. Nach weiteren 20 Stunden bei Rückßlußtemperatur kühlt man das gerührte Reaktionsgemisch mit Eis ab und behandelt tropfenweise mit Pyridin (4,8 ml), verdünnt durch weitere Zugabe von trockenem Äther und filtriert ab. Das Filtrat konzentriert man im Vakuum auf, wobei man ein Öl erhält, das man chromatographisch reinigt (200 g Silikagel; 3% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man 2-(1-Trimethylsilyloxycyclopropyl)ethoxytrimethylsilan als Öl erhält, was man direkt im nächsten Schritt einsetzt. Destillation (Sdp. 80-81ºC/10 mmHg) führt zu einer analysenreinen Probe (Gefunden: C, 53,61; H, 10,58. C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub2;Si&sub2; theoretisch: C, 53,60; H, 10,63%.
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-(1-Trimethylsilyloxycyclopropyl)ethoxytrimethylsilan (3,15 g) in Methanol (20 ml) gibt man methanolische Salzsäure (ca. 1 M, 0,1 ml). Nach 10 Minuten konzentiert man die Lösung im Vakuum (bei Zimmertemperatur) bis zur Gewichtskonstanz auf, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält, δ (100 MHz) 0,47 (2H, m), 0,77 (2H, m), 1,77 (2H, t, J 6), 3,35 (1H, bs), 3,9 [3H, m, einschließlich 3,92 (2H, t, J 6)]. Die analysenreine Probe stellt man durch Destillation her, Sdp. 58-59ºC/0,1 mmHg (Gefunden: C, 58,92; H, 9,83. C&sub5;H&sub1;&sub0;O&sub2; theoretisch: C, 58,80; H, 9,87%).
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(2-Hydroxyethylcyclopropanol (1,31 g) und Pyridin (4 ml) in Dichlormethan (20 ml) gibt man p-Toluolsulfonylchlorid (4,7 g) hinzu. Das Gemisch rührt man anschließend bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bevor es zwischen Äther (100 ml) und Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser, 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung und trocknet. Nach Konzentration im Vakuum erhält man einen Rückstand, den man chromatographisch reinigt (150 g Silikagel; 40% Ethylacetat in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man 1-(2-p-Toluolsulfonyloxyethyl)- cyclopropanol [E; n = 1, R¹ + R² -(CH&sub2;)&sub2;-] in Form eines Öls erhält.
- Eine gerührte Lösung von Lithiumbromid (15 g) und 1-(2-p-Toluolsulfonyloxyethyl)cyclopropanol (3,15 g) erhitzt man 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Das gekühlte Reaktionsgemisch verteilt man zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser und extrahiert die wäßrige Phase mit weiterem Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanphasen wäscht man mit Wasser und Salzlösung. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1-(2-Bromethyl)cyclopropanol [H; n = 1, R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub2;-) in Form eines Öls. Durch Destillation eines Teils davon erhält man eine analytische Probe, Sdp. 32ºC/0,2 mmHg (Gefunden: C, 36,55; H, 5,67. C&sub5;H&sub9;OBr theoretisch: C, 36,39; H, 5,50%).
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(2-Bromethyl)- cyclopropanol (1,4 g), Triethylamin (2,8 ml) und 4- Dimethylaminopyridin (0,1 g) in Dichlormethan (25 ml), die unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird, gibt man tropfenweise Trimethylsilylchlorid (1,9 ml) hinzu. Nach weiterem 40-minütigem Rühren im Eisbad verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Äther (100 ml) und Wasser. Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit Wasser (2x) und Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man einen Rückstand erhält. Diesen reinigt man chromatographisch (50 g Silikagel; 2% Äther in Petroläther als Elutionsmittel) gefolgt von einer Destillation, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Sdp. 32ºC/0,3 mmHg (Gefunden. C, 40,67; H, 7,28; Br, 33,68. C&sub8;H&sub1;&sub7;OBrSi theoretisch: C, 40,51; H, 7,22; Br, 33,69%), δ (100 MHz), 0,13 (9H, s) , 0,48 (2H, m) 0,77 (2H, m), 2,03, (2 H, t, J 8) und 3,55 (2H, t, J 8).
- Zu einer Lösung von 1-(2-p-Toluolsulfonyloxyethyl)- cyclopropanol (ein Zwischenprodukt der Präparation 2) (1,30 g) in Dichlormethan (15 m1) gibt man bei Zimmertemperatur Dihydropyran (0,88 g, 95%) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,1 g) hinzu. Nach 5 Stunden verdünnt man die Reaktionslösung mit Äther /70 ml) und extrahiert nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum reinigt man das Produkt chromatographisch (50 g Silikagel; 30% Äther in Petroläther als Elutionsmittel) gefolgt von einer Umkristallisation aus Hexan, wobei man eine plättchenförmige Titelverbindung erhält. Smp. 56-57ºC (Gefunden: C, 59,99; H, 7,13; S, 9,37. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;O&sub5;S theoretisch: C, 59,98; H, 7,11; S 9,42% δ (100 MHz) 0,5 (2H, m), 0,85 (2H, m), 1,2-2,4 (8H, m), 3,1-3,9 (4H, m), 4,55 (1H, m), 7,6 (3H, m), 7,9 (2H, m).
- Indem man nacheinander die im folgenden beschriebenen Prozeduren (Präparation 5) für die Synthese des Cyclohexylanalogons (6) über vier Schritte befolgt, stellt man die Titelverbindung in analoger Weise her, indem man 1-(Ethoxycarbonylmethyl)cyclopentanol als Ausgangsmaterial anstelle von 1-(Ethoxycarbonylmethyl)cyclohexanol verwendet.
- 1-(Ethoxycarboxylmethyl)cyclohexanol (14 g) gibt man tropfenweise innerhalb einer Stunde zu einer eisgekühlten, gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,5 g) in trockenem Äther (250 ml) hinzu und setzt den Rührvorgang über Nacht bei Zimmertemperatur fort. Nach Zersetzung von überschüssigem Hydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zum eisgekühlten Gemisch trennt man die Ätherphase ab, wäscht mit Salzlösung und trocknet. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz erhält man 1-(2-Hydroxyethyl)cyclohexanol [D (n = 1, R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-)] in ausreichender Reinheit für den nächsten Schritt. Die Destillation eines Teils ergibt eine analytische Probe, Sdp. 78-79ºC/0,2 mmHg (Gefunden: C, 66,53; H, 11,13. C&sub8;H&sub1;&sub6;O&sub2; theoretisch: C, 66,63; H, 11,18%).
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)- cyclohexanol (11,2 g) und Pyridin (17 ml) in Dichlormethan (100 ml) gibt man p-Toluolsulfonylchlorid (19,5 g) hinzu. Das Gemisch rührt man anschließend bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 3 Stunden bevor man es zwischen Äther (300 ml) und Wasser verteilt. Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit 4 N Salzsäure, Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung und trocknet. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum erhält man einen Rückstand, den man chromatographisch reinigt (500 g Silikagel; 20 % Ethylacetat in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man 1-(2-p-Toluolsulfonyloxyethyl)cyclohexanol [E; n = 1, R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-] in Form eines Öls erhält.
- Eine gerührte Lösung von Lithiumbromid (70 g) und 1-(2-p- Toluolsulfonyloxyethyl)cyclohexanol (16,4 g) in Aceton (350 ml) erhitzt man 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird partiell im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Äther (300 ml) und Wasser verteilt. Die Ätherphase wäscht man mit Wasser und Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man 1-(2-Bromethyl)cyclohexanol [H; n = 1, R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-] in Form eines Öls erhält.
- Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(2-Bromethyl)- cyclohexanol (4,2 g), Triethylamin (5,6 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,3 g) in Dichlormethan (50 ml), die unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird, gibt man tropfenweise Trimethylsilylchlorid (3,8 ml) hinzu. Nach weiterem Rühren über einen Zeitraum von 40 Minuten in einem Eisbad setzt man den Rührvorgang 16 Stunden bei Zimmertemperatur fort. Das Reaktionsgemisch verteilt man zwischen Äther (200 ml) und Wasser. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit Wasser (2x) und Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man einen Rückstand erhält. Diesen reinigt man chromatographisch (150 g Silikagel; 2% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), gefolgt von einer Destillation, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält. Sdp. 85-87ºC/0,2 mmHg (Gefunden: C, 47,44; H, 8,33; Br, 28,85. C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub3;OBrSi theoretisch: Cf 47,30; H, 8,30; Br, 28,61%), 6 (100 MHz) 0,13 (9H, s) , 1,1- 1,8 (10H,m), 2,05, (2H, m), und 3,4 (2H, m).
- Unter Befolgung der Vorschriften in der oben beschriebenen Reihenfolge für die Synthese des 2-Bromethylanalogons (3) über sechs Stufen (Präparationen 1 und 2) erhält man die Titelverbindung in analoger Weise, wobei man 3-Acetyl-1- propanol als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Hydroxy-2-butanon einsetzt.
- Zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von Ethyl-5- brompentanoat (G, n=3) (18,7 ml) in getrocknetem Äther (100 ml) gibt man tropfenweise innerhalb 1 Stunde eine filtrierte Lösung eines Grignard-Reagens hinzu, das man aus Magnesium (10 g) und Methyljodid (25 ml) in getrocknetem Äther (200 ml) herstellt. Nach weiteren 30 Minuten im Eisbad läßt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen, bevor man es in eine eisgekühlte, gerührte Lösung aus Ammoniumchlorid (30 g) in Wasser (200 ml) gießt. Nach Abklingen der heftigen Reaktion trennt man die Ätherschicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen wäscht man nacheinander mit Wasser und Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man das rohe Zwischenprodukt, Carbinol H (n = 3, R¹ = R² = Me) in Form eines blaßgelben Öls erhält. Dieses löst man in Dichlormethan (130 ml) und Triethylamin (40 ml) und gibt 4-Dimethylaminopyridin (0,2 g) hinzu. Die gerührte Lösung kühlt man im Eis während man Trimethylsilylchlorid (27 ml) tropfenweise innerhalb von 30 Minuten hinzugibt. Das Reaktionsgemisch rührt man anschließend bei Zimmertemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden, bevor man es zwischen Äther (500 ml) und Wasser (500 ml) verteilt. Die Ätherschicht wäscht man viermal mit Wasser, einmal mit Salzlösung und trocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert man den Rückstand, wobei man das Produkt erhält Sdp. 103-105ºC/11 mmHg. Einen Teil (5 g) des Produkts reinigt man chromatographisch (150 g Silikagel; 1% Äther in Petroläther als Elutionsmittel) und redistilliert, wobei man das reine Broinid (8) in Form eines Öls erhält δ (300 MHz) 0,10 (9H, s), 1,21 (6H, s), 1,45 (4H, m), 1,86 (2H, m) und 3,42 (2H, t, J7).
- Die Verbindung stellt man gemäß dein in Präparation 7 beschriebenen Verfahren her, mit Ausnahme davon, daß das Grignard-Reagens aus Ethylbromid (45 g) hergestellt wird. Die Reaktion erfolgt über die Zwischenstufe Carbinol H (n = 3, R¹ = R² = Et). 9; Sdp. 88ºC/0,5 mmHg; δ (300 MHz) 0,09 (9H, s), 0,81 (6H, t), 1,30-1,55 (8H, m), 1,84 (2H, m) und 3,41 (2H, t, J 7).
- Die Verbindung stellt man gemäß dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren her, mit Ausnahme davon, daß das Ethyl- 5-brompentanoat durch Ethyl-6-bromhexanoat ersetzt wird (G, n = 4) (26 g). Die Reaktion erfolgt über das Zwischenprodukt Carbinol H (n = 4, R¹ = R² = Me). Das ölförmige Bromid (10) ist gekennzeichnet durch Sdp. 87-88ºC/1 mmHg und 6 (300 MHz) 0,10 (9H, s), 1,20 (6H, s), 1,41 (6 H, m), 1,89 (2H, m) und 3,41 (2H, t, J 7).
- Diese Verbindung stellt man gemäß dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren her, mit Ausnahme davon, daß Ethyl-5- Brompentanoat ersetzt wird durch Ethyl-7-Bromheptanoat (G, n = 5) (28 g). Die Reaktion erfolgt über das Zwischenprodukt Carbinol H (n = 5, R¹ = R² = Me).
- 2-[1-(2-p-Toluolsulfonyloxyethyl)cyclopropyloxy)- tetrahydro-4H-pyran (Verbindung 4) (1,30 g) löst man in einer vorgemischten, gerührten Lösung aus Kalium-tert-butoxid (0,45 g) und Thiophenol (0,50 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Zimmertemperatur. Nach einigen Minuten beginnt die Ausbildung eines Niederschlags und nach 30 Minuten verteilt man das Gemisch zwischen Äther (50 ml) und Wasser. Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit 2N Natriumhydroxidlösung, Wasser und Salzlösung. Nach Trocknen und Konzentrieren im Vakuum erhält man einen Rückstand, den man chromatographisch reinigt (50 g Silikagel; 10% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man 2-[1-(2-Phenylthioethyl)- cyclopropyloxy]tetrahydro-4H-pyran erhält. Durch Destillation eines Teils erhält man eine Analysenprobe Sdp. 121-122ºC/0,1 mmHg. (Gefunden: C, 69,07; H, 8,01; S, 11,31. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;O&sub2;S theoretisch: C, 69,03; H, 7,97; S, 11,52%).
- Zu einer gerührten Lösung von 2-[1-(2-Phenylthioethyl)- cyclopropyloxy]tetrahydro-4H-pyran (0,43 g) in Methanol (5 ml) gibt man Natriumhydrogencarbonat (0,3 g), wäßrige Natriumtungstatlösung (2%, 0,3 ml) und Wasserstoffperoxid (100 Vol, 0,4 g) hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 50ºC und kühlt anschließend ab und verteilt zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser. Die organische Schicht wäscht man mit Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt destilliert man, wobei man die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls erhält, Sdp. 176- 177ºC/0,15 mmHg. (Gefunden: C, 61,86; H, 7,19; S, 10,27. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;O&sub4;S theoretisch: C, 61,91; H, 7,14; S, 10,33%), δ (100 MHz) 0,5 (2H, m), 0,85 (2H, m), 1,2-2,4 (8H, m), 3,1-3,9 (4H, m), 4,55 (1H, m), 7,6 (3H, m), 7,9 (2H, m).
- Zu einer Lösung von 7-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxyheptan (10) (14,0 g) in Methanol (55 ml) gibt man bei Zimmertemperatur ethanolische Salzsäure (ca. 1 M, 0,2 ml) hinzu. Nach 10 Minuten konzentriert man die Lösung im Vakuum (bei Zimmertemperatur) bis zur Gewichtskonstanz. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf und konzentriert bis zur Gewichtskonstanz, wobei man 7-Brom-2-methyl-2-heptanol (H, n = 4, R¹ = R² = Me) in Form eines chromatographisch homogenen Öls erhält. Das Produkt löst man in THF (10 ml) und gibt es zu einer vorgemischten, gerührten Lösung von Kalium-tert-butoxid (6,7 g) und Thiophenol (3,6 ml) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) bei Zimmertemperatur hinzu. Nach wenigen Minuten beginnt die Ausbildung eines Niederschlages und nach 30 Minuten verteilt man das Gemisch zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (200 ml). Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit 2 N Natriumhydroxidlösung, Wasser und Salzlösung. Nach Trocknen und Aufkonzentrieren im Vakuum erhält man 6-Hydroxy-6- methylheptylphenylsulfid in Form eines chromatographisch homogenen Öls. Dieses löst man in Methanol (60 ml) und gibt zu der gerührten Lösung Natriumhydrogencarbonat (4,7 g), wäßrige Natriumtungstatlösung (2%, 5 ml) und Wasserstoffperoxid (100 Vol, 11,8 ml) hinzu. Die folgende, anfänglich exotherme Reaktion kontrolliert man durch momentane Eiskühlung. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Nach Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser. Die wäßrige Phase extrahiert man mit zusätzlichem Dichlormethan und wäscht die vereinigten Dichlormethanphasen mit Wasser, Salzlösung und trocknet. Nach Konzentrieren im Vakuum erhält man ein Rohprodukt, das man chromatographisch reinigt (150 g Silikagel; Äther als Elutionsmittel), wobei man das Sulfon (13) in Form eines viskosen Öls erhält. δ (300 MHz), 1,18 (6H, s), 1,4 (7H, m), 1,75 (2H, m), 3,09 (2H, m), 7,5-7,75 (3H, m), 7,90 (2H, m.)
- Eine Lösung von 7-Brom-2-methyl-2- trimethylsilyloxyheptan (10) (1,7 g) in trockenem THF (2 ml) gibt man zu einer Lösung von Lithiumdiphenylphosphid [hergestellt durch Behandlung von Diphenylphosphin (1,0 ml) in trockenem THF (5 ml) bei 0ºC unter Stickstoff mit n-Butyllithium (1,4 M in Hexan, 4 ml)] durch tropfenweise Zugabe bei -70ºC innerhalb von 5 Minuten (Spritze). Die schwachgelbe Lösung verdünnt man mit Petroläther (100 ml) und extrahiert mit Wasser und Salzlösung und trocknet. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum erhält man ein Öl (rohes 6-Methyl-6-triinethylsilyloxyheptyldiphenylphosphin), das man in Dichlormethan (30 ml) löst und mit Wasserstoffperoxidlösung (6%, 50 ml) 5 Minuten schüttelt. Die wäßrige Phase trennt man von der organischen Phase ab und extrahiert sie mit zusätzlichem Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man ein Öl erhält (rohes 6-Methyl-6-trimethylsilyloxyheptyldiphenylphosphinoxid). Dieses löst man in Dichlormethan (5 ml) und Methanol (30 ml), das eine Spur Salzsäure enthält. Nach 10 Minuten konzentriert man die Lösung im Vakuum auf, wobei man ein Öl erhält. Diese kristallisiert man aus Äther aus, wobei man das Phosphinoxid (14) in Form von Nadeln erhält. 6 (300 MHz) 1,17 (6H, s), 1,30-1,50 (6H, m), 1,50-1,75 (3H, m), 2,26 (2H, m), 7,40-7,55 (6H, m), 7,65-7,80 (4H, m).
- Eine gerührte Lösung des Selenoacetals (1) (0,75 g) in getrocknetem THF (5 ml) kühlt man auf -70ºC unter Stickstoff ab und behandelt tropfenweise über eine Spritze mit einer n-Butyllithium-Lösung (1,5 M i Hexan, 0,7 ml). Nach 10 Minuten gibt man Verbindung 3 (0,36 g) tropfenweise hinzu und nach weiteren 10 Minuten wird bei -70ºc das Kühlbad entfernt und die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur erwärmt. Zwei Stunden später verdünnt man die Reaktionslösung mit Äther (50 ml) und extrahiert mit Wasser und Salzlösung. Die Ätherschicht trocknet man und konzentriert im Vakuum auf, wobei man einen Rückstand erhält, den man chromatographisch reinigt (100 g Silikagel; 2% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man Verbindung 20a (weniger polares Isomer) δ (100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,15 (9H, s), 0,56 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,05 (3H, d, J 6), 1,95 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,5 (1H,m), 4,9 (2H, m), 5,8 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); λmax 270 nm, und Verbindung 2Ob (polareres Isomer) δ (100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,14 (9H, s), 0,57 (3H, s), 0, 87 (9H, s), 0,90 (9H, s), 0,25-0,8 (4H, m) 0,95 (3H, m), 1,96 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,9 (2H, bs), 5,8 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); λmax 270 nm erhält.
- Zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von Verbindung 20a (0,20 g) in getrocknetem THF (5 ml) gibt man eine Lösung von tetra-n-Butylaminoniumfluorid-Trihydrat (0,15 g) in THF (1 ml) zu. Nach 10-minütigem Rühren verteilt man die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat (40 ml) und 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und wäscht die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung, trocknet und konzentriert auf. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie (30 g Silikagel, 20% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man die Verbindung 21a in Form von Nadeln (aus Äther-Methanol) erhält δ(100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,56 (3H, s), 0,4-0,8 (4H, m), 0,87 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,05 (3H, d, J 6), 1,96 (3H, s) , 4,2 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,8 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); λmax 270 nm.
- Eine ähnliche Behandlung von Verbindung 20b ergibt Verbindung 21b (polareres Isomer) in Form von Nadeln (aus Äther-Methanol), δ (100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,57 (3H, s), 0,4- 0,85 (4H, m), 0,87 (9H, s), 0,90 (9H, s), 0,95 (3H, m), 1,98 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,95 (2H, m), 5,8 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); λmax 270 nm.
- Zu einer Lösung von Verbindung 21a (0,20 g) in Dichlormethan (8 ml) gibt man bei Zimmertemperatur Dihydropyran (95%, 0,5 g) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (25 mg) hinzu. Nach 1 Stunde verdünnt man die Reaktionslösung mit Äther (70 ml) und extrahiert nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum reinigt man das Produkt durch Chromatographie (30 g Silikagel; 5% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man 22 in Form von Nadeln erhält (aus Äther-Methanol) δ (100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,56 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,05 (3H, d, J 6), 1,95 (3H, s), 3,5 (1H, m), 3,9 (1H, m), 4,2 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,75 (1H, bs), 4,9 (2H, m), 5,8 (1H, d, J 11) , 6,45 (1H, d, J 11); λmax270 nm.
- Verbindung 22 (75 mg) löst man in Äther (0,5 ml) und flüssigem Schwefeldioxid (2 ml) (unter Kühlen). Schwefeldioxid läßt man 1 Stunde bei Rückflußtemperatur kochen und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man das Diastereoisomergemisch der Schwefeldioxidaddukte von Verbindung 22 erhält (vgl. Tetrahedron Letters, 1987, 28, 1337). Das Produkt (in einem Pyrex-Kolben) löst man in Toluol (3 ml) gibt Tri-n- butylstannan (0,2 g) hinzu. Man erzeugt eine Stickstoffatmosphäre und kühlt den Reaktionskolben mit Wasser (20ºC), während man ihn mit Strahlung einer Hochdruck-Hg-Lampe (Typ: Hanau TQ 718Z2) 1 Stunde lang beleuchtet. Die Lösung konzentriert man im Vakuum auf, wobei man einen Rückstand erhält, den man chromatographisch reinigt (15 g Silikagel; 20% Äther in Petroläther als Elutionsmittel). Zunächst wird das Hauptprodukt, das (6S) Schwefeldioxidaddukt von Verbindung 23 eluiert. Anschließend wird das (6R) Diastereoisomer als Nebenprodukt eluiert. Fraktionen, die die beiden Isomere enthalten, werden vereinigt (beide ergeben das gleiche Produkt im nächsten Schritt, obwohl eine reine Probe eines jeden Isomers zur Charakterisierung isoliert wurde) und werden zu einem Öl konzentriert. Dieses löst man oder suspendiert man zusammen mit Natriumhydrogencarbonat (50 mg) in 96% Äthanol (3 ml) und erhitzt das gerührte Gemisch 90 Minuten unter einer Stlckstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser, wäscht die Ethylacetatschicht mit Salzlösung und trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Produkt, das man chroinatographisch reinigt (15 g Silikagel; 10% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man 23 erhält, λmax 270 nm.
- Eine gerührte Lösung des Selenoacetals (1) (0,75 g) in getrocknetem THF (5 ml) kühlt man unter Stickstoff auf -70ºC ab und behandelt tropfenweise über eine Spritze mit n-Butyllithium-Lösung (1,5 M i Hexan, 0,7 ml). Nach 10 Minuten gibt man das Seitenkettenfragment A tropfenweise hinzu und entfernt nach weiteren 10 Minuten bei -70ºC das Kühlbad und läßt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Zwei Stunden später verdünnt man die Reaktionslösung mit Äther (50 ml) und extrahiert mit Wasser und Salzlösung. Die Ätherschicht trocknet man und konzentriert im Vakuum auf, wobei man ein rohes öliges Produkt erhält, das Verbindung II (R&sup6; = H, R&sup7; = SeMe) in Form eines Diastereoisomerengemischs am C-22 enthält. Dieses löst man in Äther (2 ml) und gibt flüssiges Schwefeldioxid (15 ml) (unter Kühlen) und Wasser (0,2 ml) hinzu. Schwefeldioxid läßt man 1 Stunde unter Rückfluß kochen und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man ein Diastereoisomerengemisch von Schwefeldioxidaddukten (vgl. Tetrahedron Letters, 1987, 28, 1337) der Verbindung II (R&sup6; = H, R&sup7; = SeMe) erhält. Das Produkt (in einem Pyrex-Kolben) löst man in Toluol (20 ml) und gibt tri-n-Butylstannan (2 g) hinzu. Man erzeugt eine Stickstoffatmosphäre und kühlt den Reaktionskolben (20ºC) während man ihn mit der Strahlung einer Hochdruck Mg-Lampe (Typ: Hanau TQ 718Z2) 2 Stunden beleuchtet. Die Lösung konzentriert man anschließend im Vakuum auf, wobei man einen Rückstand erhält, den man chromatographisch reinigt (150 g Silikagel; 40% Äther in Petroläther als Elutionsmittel). Zunächst wird das Hauptprodukt, das (6S) Schwefeldioxidaddukt der Verbindung III (R³ - R&sup4; = H) eluiert. Darauf folgt das Nebenprodukt, das (6R) Diastereoisomere. Fraktionen, die die beiden Isomeren enthalten, werden vereinigt (jedes ergibt das gleiche Produkt im nächsten Schritt, dennoch wird eine reine Probe eines jeden Isomers zur Charakterisierung isoliert) und konzentriert zu einem Öl auf. Dieses löst man oder suspendiert man zusammen mit Natriumhydrogencarbonat (0,4 g) in 96%-igem Äthanol (10 ml) und erhitzt das gerührte Gemisch 90 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen verteilt man die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser und wäscht die Ethylacetatschicht mit Salzlösung und trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Produkt, das man chromatographisch reinigt (30 g Silikagel; 30% Äther in Petroläther als Elutionsinittel), wobei man III (R³ - R&sup4; = H) erhält.
- Es sei erwähnt, daß sich in den Präparationen 18, 19, 20 34, 35, 36, 38, 39 und 46 die Bedeutung von R&sup5; in den Zwischenprodukten von R&sup5; = SiMe&sub3; in II zu R&sup5; = H nach Behandlung mit Schwefeldioxid ändert.
- Die Verbindung stellt man unter Anwendung von Prozedur 1 her, wobei das Seitenkettenfragment A die Verbindung 6 ist (0,42 g); 24 δ (100 MHz) 0,06 (12H, s), 0,54 (3H, s), 0,87 (9H, s), 0,90 (9H, s), 4,2 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,9 (2H, m), 5,8 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); λmax 270 nm.
- Die Verbindung stellt man unter Anwendung von Prozedur 1 her, wobei das Seitenkettenfragment A die Verbindung 8 ist (0,40 g). 25; δ (300 MHz) 0,05 (12H, s), 0,53 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,91 (3H, d, J 6), 1,0-2,1 (31H, m, einschließlich 1,20 (6H, s)), 2,30 (1H, bd, J 14), 2,56 (1H, dd J 14 und 5), 2,86 (1H, bd, J 11) , 4,21 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,98 (1H, bs,), 5,81 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); λmax 270 nm.
- Die Verbindung stellt man unter Anwendung von Prozedur 1 her, wobei das Seitenkettenfragment A die Verbindung 10 ist (0,42 g). 26; δ (300 MHz) 0,05 (12H, s), 0,53 (3H, s), 0,85 (9H, s), 0,89 (9H, s), 0,9 (3H, m), 0,95-2,05 (33H, m, einschließlich 1,20 (6H1 s)), 2,29 (1H, bd, J 14), 2,55 (1H, dd, J 14 und 5), 2,86 (1H, bd, J 12), 4,20 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,97 (1H, bs,), 5,81 (1H, d, J 11), 6,45 (1H, d, J 11); λmax 270 nm.
- Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (0,4 M in THF- Hexan, 3:1) gibt man tropfenweise über eine Spritze (10 Minuten) zu einer Lösung des Seitenkettenfragments B in trockenem THF (8 ml) hinzu, wobei man unter Stickstoff bei -25ºC rührt. Die resultierende gelbe Lösung wird anschließend auf -40ºC abgekühlt und eine Lösung des Aldehyds (2) (1,21 g) in trockenem THF 8 ml) gibt man tropfenweise (5 Minuten) hinzu. Nach 30-minütigem Rühren behandelt man das Reaktionsgemisch mit Äther (10 ml) und Wasser (1 ml) und verteilt zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml). Die organische Schicht wäscht man mit Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man ein rohes öliges Produkt erhält, das die Verbindung II (R&sup6; = S(O&sub2;)Ph, R&sup7; = OH) als Gemisch von Diastereoisomeren am C-22 und C-23 enthält. Dieses löst man in Ethylacetat (5 ml) und verdünnt mit Methanol (50 ml, gesättigt mit darin suspendiertem Dinatriumhydrogenphosphat). Zu dem eisgekühlten Gemisch gibt man Natriumamalgam (etwa 5% Natrium, 15 g) hinzu und rührt das Reaktionsgemisch bei 5ºC unter Stickstoff 15 Stunden. Das Gemisch verteilt man dann zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) (Dekantierung von Quecksilber) und wäscht die organische Schicht mit Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum. Durch chromatographische Reinigung des Rückstands erhält man III (R³ + R&sup4; = Bindung (22E)).
- Diese Verbindung stellt man unter Anwendung der Prozedur 2 her, wobei als Seitenkettenfragment B Verbindung 13 (0,66 g) und 12 ml Lithiumdiisopropylamid-Lösung verwendet werden. Im Zwischenprodukt II steht R&sup5; für OH. Die Chromatographie erfolgt mit 150 g Silikagel, wobei man 10% Ethylacetat in Petroläther als Elutionsmittel verwendet. 27; δ (300 MHz) 0,06 (12H, s), 0,54 (3H, s), 0,86 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,00 (3H, d, J 7), 1,15-2,1 (29H, m, einschließlich 1,20 (6H, s)), 2,30 (1H, bd, J 14), 2,55 (1H, dd J 14 und 5), 2,86 (1H, bd, J 12), 4,21 (1H, m), 4,53 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 4,98 (1H, bs), 5,26 (2H, m) 5,81 (1H, d, J 11), und 6,45 (1H, d, J 11);
- λmax 270 nm.
- Ein Gemisch aus Anthrazen (0,10 g), Triethylamin (20 mg) und Verbindung III (0,20 g) in Toluol (15 ml), das unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Pyrex-Kolben, der in einem 20ºC warmen Wasserbad immergiert ist, gerührt wird, beleuchtet man mit einer Strahlung einer Hochdruck Hg-Lampe (Typ: Hanau TQ 718Z2) über einen Zeitraum von 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand aufkonzentriert. Diesen reinigt man chromatographisch (30 g Silikagel; 30% Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man IV erhält.
- Diese Verbindung stellt man unter Anwendung der Prozedur 3 her, wobei als Ausgangsmaterial III Verbindung 23 verwendet wird. Bei dieser Präparation verwendet man als Elutionsmittel 5% Äther in Petroläther. 28;
- λmax 265 nm.
- Diese Verbindung stellt man unter Anwendung der Prozedur 3 her. Das Ausgangsmaterial III ist Verbindung 24. 29; δ (300 MHZ) 0.06 (12H, S), 0.53 (3H, s), 0.88 (18H, s), 0.92 (3H, d, J 6), 1-2.05 (31H, m), 2,21 (1H, dd, J 13 und 7), 2.45 (1H, dd, J 13 and 3), 2.82 (1H, bd, J 12), 4.19 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.87 (1H, d, J 2), 5.18 (1H, m), 6.02 (1H, d, J 11), 6.24 (1H, d, 3 11); λmax 265 nm.
- Diese Verbindung stellt man unter Anwendung der Prozedur 3 her. Das Ausgangsmaterial III ist Verbindung 25. 30; δ (300 MHz) 0.05 (12H, s), 0.52 (3H, s), 0.87 (18H, s), 0.91 (3H, m), 0.95-2.05 (31H, m, einschließl. 1.20 (6H, s)), 2.20 (1H, dd, J 13 und 7), 2.44 (1H, dd, J 13 und 4), 2.81 (1H, bd, J 12), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.86 (1H, d, J 2), 5.17 (1H, m), 6.01 (1H, df J 11), 6.23 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- Diese Verbindung stellt man unter Anwendung der Prozedur 3 her. Das Ausgangsmaterial III ist Verbindung 26. 31; δ (300 MHz) 0.05 (12H, s), 0.52 (3H, s), 0.87 (18H, s), 0.9 (3H, m), 0.9-2.05 (33H, m, einschließl. 1.20 (6H, s)), 2.21 (1H, dd, J 13 und 7), 2.44 (1H, dd, J 13 and 4), 2.81 (1H, bd, J 11), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.86 (1H, d, J 2), 5.17 (1H, m), 6.01 (1H, d, J 11), 6.23 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- Diese Verbindung stellt man unter Anwendung der Prozedur 3 her. Das Ausgangsmaterial III ist Verbindung 27. 32; δ (300 MHz) 0.06 (12H, s), 0.53 (3H, s), 0.87 (18H, s), 1.0 (3H, d, J 7), 1.1-2.1 (29H, m, einschließ. 1.20 (6H, s)), 2.2 (1H, dd, J 13 and 7), 2.45 (1H, dd, J 13 and 4), 2.81 (1H, bd, J 11), 4.2 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.2 (3H, m), 6.01 (1H, d, J 11), 6.23 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- Eine Lösung aus Ethyl-3-Oxodecanoat (25,7 g) in Ethanol (360 ml) und wäßrigem Kaliumhydroxid (260 ml, 1M) rührt man 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man als Rohprodukt Kalium-3-oxodecanoat erhält.
- Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae Malteserkors , De danske Spritfabrikker, 640 g), D-Glucose (720 g), Kaliumdihydrogenphosphat (1,6 g) und Magnesiumsulfat (0,8 g) in Wasser (2 1) rührt man 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Eine Lösung von obigem Kalium-3-oxodecanoat in Wasser (1,5 l) gibt man hinzu. Das Gemisch rührt man bei Umgebungstemperatur und hält den pH zwischen 6,0 und 6,5 durch automatische Titration mit 1 M Kaliumhydroxid oder 1 M Citronensäure. Nach 48 Stunden gibt man Celite hinzu und nach weiterem 30-minütigem Rühren filtriert man das Gemisch ab. Das Filtrat säuert man auf pH 2,5 mit konzentrierter Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid (2 x 2 l), trocknet und dampft im Vakuum ein, wobei man rohe 3(R)-Hydroxydecansäure erhält.
- Die rohe 3-Hydroxydecansäure (12 g) löst man in Äther (100 ml) und Diazoinethan (0,15 Mol) in Äther (etwa 100 ml) gibt man langsam hinzu.
- Überschüssiges Diazoinethan zersetzt man mit Essigsäure (2 ml). Das Reaktionsgemisch wäscht man mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man chromatographisch (Siliagel, 180 g, Äther/Pentan 1:2 als Elutionsmittel), wobei man Methyl-3(R)- hydroxydecanoat als Öl erhält. δ (300 MHz), 0,88 (3H, t), 1,15- 1,60 (12H), 2,42 (1H, dd, J 16 und 9), 2,53 (1H, dd, J 16 und 3), 3,71 (3H, s) und 4,01 (1H, m).
- Optische Reinheit (> 98% e.e.) bestimmt man durch ¹HNMR Chiral Shift Reagens Untersuchungen (cf. M. Hirama, M. Shimizu und M. Iwashita, Chem. Commun. 1983 599-600).
- Eine Lösung von Methyl-3(R)-decanoat (3,5 g) in trockenem Äther (15 ml) gibt man langsam zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,50 g) in trockenem Äther (25 ml) hinzu und rührt das Gemisch 40 Minuten bei Zimmertemperatur. Überschüssiges Hydrid zersetzt man durch tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml). Nach Abzentrifugieren extrahiert man den Niederschlag mit Ethylacetat (3 x 40 ml). Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser (50 ml), trocknet und dampft zur Trockene im Vakuum ein, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält. δ (300 MHz) 0,88 (3H, t), 1,15-1,60 (12H, m), 1,71 (2H, m), 2,30-2,55 (2H, m) und 3,87 (3H, m).
- Eine Lösung von 1,3(R)-Decandiol (2,5 g) in Pyridin (20 ml) kühlt man auf -20ºC und gibt 4-Toluolsulfonylchlorid (3,0 g) in Pyridin (20 ml) innerhalb von 20 Minuten hinzu. Nach 30-minütigem Rühren gibt man Wasser (4 ml) hinzu, gefolgt von Methylenchlorid (30 ml). Das Gemisch wäscht man mit Salzsäure (1 M, 2 x 50 ml) und Natriumhydroxidlösung (1 M, 50 ml) trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand (rohes 1-(4- Toluolsulfonyloxy)-3(R)-decanol) kocht man mit Natriumjodid (9 g) in Aceton (110 ml) 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen filtriert man das Gemisch ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid (100 ml), wäscht mit Wasser (100 ml) und Natriumhydroxidlösung (1 M, 100 ml), trocknet und dampft ein. Nach Chromatographie (Silikagel, 60 g, Methylenchlorid/ Ethylacetat 20:1 als Elutionsmittel) erhält man 1-Jod-3(R)- decanol δ (300 MHz) 0,89 (3H, t), 1,15-1,60 (13H, m), 1,92 (2H, m), 3,32 (2H, m) und 3,72 (1H, m) in Form eines Öls.
- Zu einer Lösung von 1-Jod-3(R)-decanol (490 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gibt man Trimethylsilylchlorid (336 mg) und N-Ethyldiisopropylamin (398 mg) hinzu. Nach einstündigem Rühren wäscht man das Gemisch mit Phosphatpuffer (pH 6,5, 0,066 M, 10 ml) und Salzlösung (10 ml), trocknet und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man chromatographisch (Silikagel, 20 g, Methylenchlorid als Elutionsmittel), wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält, δ (300 MHz) 0,13 (9H, s), 0,87 (3H, t), 1,15-1,50 (12H, m), 1,92 (2H, m), 3,21 (2H, m) und 3,70 (1H, m).
- 1-Jod-3(S)-butanol stellt man Hilfe des in Präparation 28 beschriebenen Verfahrens her, wobei man 1,3(R)-Decandiol durch 1,3 (S)-Butandiol ersetzt. Das Zwischenprodukt 1-Jod-3(S)- butanol wird durch Destillation gereinigt, Sdp. 52-54ºC/0.5 mmHg; δ (300 MHz) 1.24 (3H, d. J 6), 1.60 (1H, bd), 1.97 (2H, m), 3.29 (2H, t, J 7) und 3.93 (1H, m). 15a; δ (300 MHz) 0.14 (9H, s), 1.17 (3H, d, J 6), 1.93 (2H, m), 3.22 (2H, m) and 3.87 (1H, m).
- Die Titelverbindung stellt man mit Hilfe des in Präparation 28 beschriebenen Verfahrens her, wobei man 1,3(R)- Decandiol durch 1,3(R)-Butandiol ersetzt. 15b; δ (300 MHz) 0,14 (9H, s), 1,17 (3H, d, J 6), 1,93 (2H, m), 3,22 (2H, m) und 3,87 (1H, m).
- Die Verbindung stellt man gemäß dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren her, mit Ausnahme davon, daß das Grignard-Reagens aus Ethylbromid (45 g) hergestellt und Ethyl- 5-brompentanoat ersetzt wird durch Ethyl-4-brombutyrat (G, n = 2) (23 g). Die Reaktion erfolgt über die Zwischenstufe, Carbinol H (n = 2, R¹ = R² = Et). Das ölförmige Bromid (17) ist gekennzeichnet durch Sdp. 52-53ºC/0,1 mmHg; δ (300 MHz) 0,09 (9H, s), 0,82 (6H, t, J 7), 1,50 (6H, m), 1,85 (2H, m) und 3,40 (2H, t, J 7).
- Die Verbindung stellt man gemäß dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren her, mit Ausnahme davon, daß man das Grignard-Reagens mit Propylbromid (51 g) herstellt. Die Reaktion erfolgt über das Zwischenprodukt Carbinol H (n = 3, R¹ = R² = Pr). Das ölförmige Bromid (18) ist gekennzeichnet durch Sdp. 102ºC/0.5 mmHg; δ (300 NHz) 0.08 (9H, s), 0.88 (6H, t, J 7), 1.15-1.50 (12H, m), 1.84 (2H, m) and 3.41 (2H, t, J 7).
- Die Verbindung stellt man mit Hilfe des in Präparation 12 beschriebenen Verfahrens her, mit Ausnahme davon, daß man 6-Brom-2-methyl-2-trimethylsilyloxyhexan (Verbindung 8) als Ausgangsmaterial verwendet. Die Reaktion erfolgt über die entsprechenden Zwischenprodukte 6-Brom-2-methyl-2-hexanol (H, n = 3 R¹ = R² = Me) und 5-Hydroxy-5-methylhexyl-phenylsulfid. 19; δ (300 MHz) 1.17 (6H, s), 1.42 (4H, m), 1.59 (1H, bs), 1.72 (2H, m), 3.11 (2H, m), 7.5-7.7 (3H, m) und 7.90 (2H, m).
- Die Verbindung stellt man unter Anwendung von Prozedur 1 her, wobei man als Seitenkettenfragment A Verbindung 15 a verwendet (0.44 g). 39; δ (300 MHz) 0.06 (12H, s), 0.53 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, d, J 7), 1.00-2.10 [24H, m, einschließlich 1.18 (3H, d, J = 6)], 2.30 (1H, bd), 2.55 (1H, dd, J 14 und 6), 2.86 (1H, bd), 3.79 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.81 (1H, d, J 11) und 6.45 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 1 her, wobei man als Seitenkettenfragment A Verbindung 15b verwendet (0.44 g). 40 δ (300 MHz) 0.06 (12H, s), 0.53 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, d, J 7), 1.00-2.10 [24H, m, einschließlich (3H, d, J = 6)), 2.30 (1H, bd), 2.55 (1H, dd, J 14 und 6), 2.86 (1H, bd), 3.79 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.81 (1H, d, J 11) und 6.45 (1H, J 11).
- Die Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 1 her, wobei man als Seitenkettenfragment A Verbindung 16 verwendet (0.57 g). 41 δ (300 MHz) 0.06 (12H, m), 0.53 (3H, s), 0.60-2.10 [57H, m, einschließlich 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, m)], 2.30 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.81 (1H, d, J 11) und 6.45 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 2 her, wobei man als Seitenkettenfragment B Verbindung 19 (0,63 g) und 12 ml einer Lithiumdiisopropylamidlösung verwendet. Die folgende Modifikation wird angewendet: Vor Zugabe von Äther und Wasser zum Reaktionsgemisch gibt wan Benzoylchlorid (0,6 ml) tropfenweise hinzu und läßt das Gemisch auf 0ºC erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 30 Minuten. In Verbindung II ist R&sup6; = S(O&sub2;)Ph und R&sup7; = OC(O)Ph, und R&sup5; = OH. Die Chromatographie von III wird mit 150 g Silikagel unter Verwendung von 40% Äther in Petroläther als Elutionsmittel durchgeführt. 42; δ (300 MHz) 0.06 (12H, s), 0.54 (3H, s), 0.86 (9H, s), 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, d, J 7), 1.15-2.1 (27H, m, einschl. 1.20 (6H, s)), 2.30 (1H, bd, J 14), 2.55 (1H, dd, J 14 und 5), 2.86 (1H, bd, J 12), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.93 (1H, bs), 4.98 (1H, bs), 5.28 (2H, m), 5.81 (1H, d, J 11), and 6.45 (1H, d, J 11);
- λmax 270 nin.
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 1 her, wobei man als Seitenkettenfragment A Verbindung 9 verwendet (0,47 g). Bei dieser Herstellung verwendet man als Elutionsmittel bei der abschließenden Chromatographie 20% Äther in Petroläther 43. δ (300 MHz) 0.06 (12H, m), 0.53 (3H, s), 0.60-2.10 [56H, m, einschl. 0.86 (9H, s), und 0.89 (9H, s)], 2.30 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.86 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.82 (1H. d, J 11), und 6.45 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 1 her, wobei man als Seitenkettenfragment A Verbindung 18 (0,56 g) verwendet. Bei dieser Herstellung verwendet man als Elutionsmittel in der abschließenden Chromatographie 15% Äther in Petroläther 44; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.53 (3H, s), 0.60-2.10 [60H, s, einschließl.0.86 (9H, s) und 0.89 (9H, s)), 2.30 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.86 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.81 (2H, d, J 11), und 6.45 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsinaterial III Verbindung 39 verwendet. 45; δ (300 MHz) 0.06 (12H, s), 0.52 (3H, s), 0.70-2.10 [45H, m, einschl. 0.87 (18H, s), 1.18 (3H, d, J 6)], 2.20 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11), und 6.23 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsmaterial III Verbindung 40 verwendet. 46; δ (300 MHz) 0.06 (12H, s), 0.52 (3H, s), 0.70-2.10 [45H, m, einschl. 0.87 (18H, s), 1.18 (3H, d, J 6)], 2.20 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11), und 6.23 (1H, d, J 11); 265 nm.
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsmaterial III Verbindung 41 verwendet. 47; δ (300 MHz) 0.06 (12H, m), 0.52 (3H, s), 0.60-2.10 [57H, m, einschl. 0.87 (18H, s)], 2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.57 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11), und 6.23 (1H, d, J 11); λmax 265 nm. max
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsmaterial III Verbindung 42 verwendet. 48; δ (300 MHZ) 0.06 (12H, s), 0.53 (3H, s), 0.87 (18H, s), 1.0 (3H, d, J 7), 1.1-2.1 (27H, m, einschließlich 20 (6H, s)), 2.2 (1H, dd, J 13 und 7), 2.45 (1H, dd, J 13 and 4), 2.81 (1H, bd, J 11), 4.18 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.16 (1H, m), 5.27 (2H, m), 6.01 (1H, d, J 11), 6.23 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsmaterial III Verbindung 43 verwendet. Bei dieser Präparation verwendet man als Elutionsmittel 10% Äther in Petroläther. 49; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.52 (3H, s), 0.60-2.10 [56H, m, einschließlich 0.82 (6H, t), 0.87 (18H, s), 0.90 (3H, d) und 1.45 (4H, q)], 2.20 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.81 (1H, m), 4.18 20 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11), und 6.23 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsmaterial III Verbindung 44 verwendet. Bei dieser Präparation verwendet man als Elutionsmittel 10% Äther in Petroläther. 50; δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.52 (3H, s), 0.60-2.10 [60H, m, einschließlich 0.87 (18H, s)], 2.21 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.81 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11), und 6.23 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 1 her, wobei man als Seitenkettenfragment A Verbindung 17 verwendet (0.42 g); 57; δ (300 MHz) 0.05 (12H, bs), 0.53 (3H, s), 0.85 (6H, t, J 7.5), 0.86 (9H, bs), 0.89 (9H, bs), 0.91 (3H, d, J 6), [0.98-2.10 (27H, m,einschließlich.45 (4H, q, J 7.5)], 2.30 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.86 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.82 (1H, d, J 11), 6.45 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsmaterial III Verbindung 57 verwendet. 58 δ (300 MHz) 0.05 (12H, bs), 0.52 (3H, s), 0.8-2.1 [54H, m, einschließlich 0.84 (6H, t, J 7.5) und 0.87 (18H, s) und 1.45 (4H, q, J 7.5)), 2.20 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.80 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.16 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11), und 6.22 (1H, d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man gemäß dem in Präparation 7 beschriebenen Verfahren her, mit Ausnahme davon, daß man das Grignard-Reagens aus Propylbromid (51 g) herstellt und man Ethyl-4-brompentanoat durch Ethyl-4-brombutyrat (G, n = 4) (23 g) ersetzt. Die Reaktion erfolgt über das Zwischenprodukt, Carbinol H (n = 2, R¹ = R² = Pr). Das ölförmige Bromid (60) ist gekennzeichnet durch Sdp. 69-70ºC/1 mmHg und δ (300 MHz) 0.08 (9H, s), 0.88 (6H, t), 1.15-1.60 (10H, m), 1.85 (2H, m), and 3.39 (2H, t, J 6.8).
- Eine gerührte, eisgekühlte Lösung des Aldehyds 2 (5 g) in THF (20 ml) und Ethanol (70 ml) behandelt man mit Natriumborhydrid (0,35 g). Nach 10 Minuten verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser und wäscht die organische Schicht mit Salzlösung und trocknet. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum erhält man die Titelverbindung δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.56 (3H s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 1.05 (3H, d, J 7), zusätzlich 0.9-2.1 (15H, m), 2.31 (1H, bd), 2.55 (1H, dd, J 14 und 5), 2.87 (1H, bd), 3.38 (1H, dd, J 10 und 7), 3.65 (1H, dd, J 10 und 3), 4.21 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.93 (1H, bs), 4.98 (1H, bs), 5.82 (1H, d, J 11), und 6.45 (1H, d, J 11).
- Verbindung 61 (5 g) löst man in Dichlormethan (25 ml) und Pyridin (3 ml) und rührt die Lösung und gibt unter Eiskühlung p-Toluolsulfonylchlorid (2,5 g) hinzu. Das Reaktionsgemisch läßt man bei 5ºC über Nacht stehen, bevor man es zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit gesättigter Kupfersulfatlösung (zweimal), Wasser, 5%-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung und trocknet anschließend und konzentriert im Vakuum auf. Den Rückstand reinigt man chromatographisch (200 g Silikagel; 5% Äther in Petroläther als Elutionsmittel) gefolgt von einer Kristallisation aus Äther-Methanol, wobei man die Titelverbindung in Form von Nadeln erhält. δ (300 MHz) 0.05 (12H, m), 0.50 (2H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, d, J 7), 1-2.1 (14H, m), 2.29 (1H, bd), 2.44 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J 14 und 5), 2.85 (1H, bd), 3.80 (1H, dd, J 9 und 5), 3.97 (1H, dd, 3 9 und 3), 4.20 (1H, m), 4.51 (1H, m), 4.93 (1H, bs), 4.97 (1H, bs), 5.79 (1H, d, J 11), 6.42 (1H, d, J 11), 7.34 (2H, d, J 8), 7.78 (2H; d, J 8).
- Zu Magnesium (0,21 g) gibt man eine Lösung der Verbindung 60 (2,63 g) in Äther (5 ml) innerhalb von 40 Minuten hinzu, wobei man rührt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach einer weiteren Stunde bei Rückflußtemperatur trennt man das Grignard- Reagens von einer kleinen Menge nicht umgesetzten Magnesiums ab und überträgt es in einen trockenen Kolben unter Stickstoff. Trockenes THF (5 ml) gibt man unter Rühren hinzu, wobei sich ein weißer Niederschlag ausbildet. Das Gemisch kühlt man in einem Eisbad und gibt unter Rühren innerhalb von 5 Minuten eine Lösung aus Lithiumchlorid (25 mg) und trockenem Kupfer-II-chlorid (40 mg) in trockenem THF (3 ml) hinzu. Den Rührvorgang setzt man im Eisbad weitere 45 Minuten fort. Eine Lösung der Verbindung 62 (0,42 g) in trockenem THF (5 ml) gibt man innerhalb von 2 Minuten hinzu und setzt den Rührvorgang weitere 40 Minuten in einem Eisbad fort und rührt anschließend 17 Stunden bei Zimmertemperatur.
- Das Reaktionsgemisch verteilt man zwischen Äther (25 ml) und wäßrigem Ammoniumchlorid (1 g in 15 ml) und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 25 ml-Portionen Äther. Die vereinigte organische Phase wäscht man in Salzlösung (10 ml), trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man ein Öl erhält, das man durch Flashchromatographie reinigt (40 g Silikagel; Petroläther, anschließend 2,5 % Äther in Petroläther als Elutionsmittel), wobei man 63 erhält; δ (100 Hz) 0.08 (12H, s), 0.04-0.10 (9H, s), 9.54 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.90 (6H, t), zusätzlich 0.9-2.10 (33H, m), 2.30 (1H, bd), 2.56 (1H, dd), ,2.86 (1H3 d), 4.21 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.98 (1H, m), 5.82 (1H, d, J 11.5), und 6.45 (1H, d, J 11.5).
- Ein Gemisch aus Anthracen (0,18 g), Triethylamin (75 mg) und Verbindung 63 (0,48 g) in Methylenchlorid (35 ml) rührt man unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Pyrex-Kolben, der in einem Wasserbad mit 20ºC eingetaucht ist und beleuchtet 1 Stunde mit der Strahlung einer Hochdruck Hg Lampe (Typ: Hanau TQ 718Z2). Das Reaktionsgemisch filtriert man ab und konzentriert im Vakuum auf, wobei man einen Rückstand erhält. Diesen reinigt man durch Flashchromatographie (65 g Silikagel; 1% Äther in Petroläther als Elutionsmittel) , wobei man 64 erhält; δ (100 MHz) 0.08 (12H, s), 0.05-0.10 (9H, s), 0.52 (3H, s), 0.87 (18H, s), 0.84-0.94 (9H, m), 1.00-2.10 (30H, m), 2.21 (1H, dd), 2.44 (1H, dd), 2.79 (1H, d), 4.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.86 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.01 (1H, d, J 11.2), und 6.23 (1H, d, J 11.2).
- Das gerührte Grignard-Reagens, hergestellt aus 5-Methyl-1- hexylbromid (2,09 g) und Magnesium (0,29 g) in trockenem THF (8 ml) behandelt man bei 0ºC mit einer Lösung von Lithiumchlorid (14 mg) und wasserfreiem Kupfer-II-chlorid (22 mg) in trockenem THF (1,6 ml), gefolgt von einer Lösung der Verbindung 62 (0,25 g) in trockenem THF (1 ml). Nach 1 Stunde verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äther und wäscht die Ätherschicht mit Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Chromatographie (15 g Silikagel, 2% Äther in Petroläther als Elutionsmittel) gefolgt von einer Kristallisation aus Äther- Methanol, wobei man die Titelverbindung erhält, δ (300 MHz) 0.07 (12H, m), 0.55 (3H, s), 0.87 (9H, s), 0.87 (3H, d), 0.9 (9H, s), zusätzlich 0.85-2.1 (31H, m), 2.31 (1H, bd), 2.57 (1H, dd, J 14 und 5), 2.87 (1H, bd), 4.22 (1H, m), 4.54 (1H, m), 4.94 (1H, bs), 4.99 (1H, bs), 5.83 (1H, d, J 11), 6.47 (IH,d, J 11).
- Diese Verbindung stellt man mit Hilfe von Prozedur 3 her, wobei man als Ausgangsmaterial (statt Verbindung III) Verbindung 66 (siehe Präparation 53) verwendet.
- Bei dieser Präparation verwendet man als Elutionsmittel 2% Äther in Petroläther. Das Produkt zeigt die erwarteten spektroskopischen Daten.
- Eine Lösung von Verbindung 28 (50 mg) und Tetra-n- butylammoniumfluorid-Trihydrat (0,1 g) in THF (5 ml) erhitzt man unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60ºC über einen Zeitraum von 50 Minuten. Nach Abkühlen verteilt man die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat (40 ml) und 2%iger Natriumhydrogen-carbonatlösung (30 ml) und wäscht die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei ein Rohprodukt anfällt, das Verbindung 33 enthält. Dieses löst man in Ethanol (3 ml) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (9 mg) gibt man hinzu. Die gerührte Lösung erhitzt man anschließend auf 50ºC unter einer Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 30 Minuten. Nach dem Abkühlen verteilt man die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser. Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung, trocknet und konzentriert im Vakuum auf. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie (15 g Silikagel; Ethylacetat als Elutionsmittel), wobei man 34 erhält; (300 MHz) 0.42 (2H, m), 0.53 (3H, s),0.72 (2H, m), 0.93 (3H, d, J 6), 1-2.05 (23H, m), 2.30 (1H, dd, J 13 und 6), 2.59 (1H, dd, J 13 und 3), 2.81 (1H, dd, J 12 und 4), 4.22 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4,99 (1H, bs), 5.32 (1H, bs), 6.00 (1H, d, J 11), 6.37 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- Eine Lösung der Verbindung IV (0,2 g) und Tetra-n- butylammoniumfluorid-Trihydrat (0,4 g) in THF (10 ml) erhitzt nian unter einer Stickstoffatmosphäre 50 Minuten auf 60ºC. Nach Abkühlen verteilt man die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat (40 ml) und 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und wäscht die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung, trocknet und konzentriert auf. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie (30 g Silikagel, Ethylacetat als Elutionsmittel), wobei man 1 erhält.
- Die Verbindungen der Beispiele 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 und 12 und 14 werden mit Hilfe der Prozedur 4 hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial IV die jeweilige Verbindung 29, 30, 31, 32, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 58 und 67 verwendet (vgl. Präparation 54).
- δ (300 MHZ) 0.53 (3H, s), 0.92 (3H, d, J 6), 1-2.1 (33H, m), 2.30 (1H, dd, J 13 und 7), 2.59 (1H, dd, J 13 und 3), 2.81 (1H, dd, J 12 und 3), 4.21 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, bs), 5.32 (1H, bs), 6.00 (1H, d, J 11), 6.37 (1H, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.54 (3H, s), 0.92 (3H, d, J 6), 0.85-2.1 (33H, m, einschließl. 1.21 (6H, s )), 2.31 (1H, dd, J 13 und 6), 2.60 (1H, dd, J 13 and 3), 2.82 (1H, dd, J 12 3), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.00 (1H, bs), 5.33 (1H, bs), 6.02 (1H, d, J 11), 6.38 (1H, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.53 (3H, s), 0.90 (3H, d, J 6), 0.9-2.05 (35H, m, einschließl.1.20 (6H, s)), 2.28 (1H, dd, J 13 und 7), 2.59 (1H, dd, J 13 und 3), 2.82 (1H, dd, J 11 und 3), 4.22 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.99 (1H, bs), 5.32 (1H, bs), 6.01 (1H, d, J 11), 6.37 (1H, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.54 (3H, s), 1.0 (3H, d, J 7), 1.1-2.1 (31H, m, einschließl. 1.20 (6H, s)), 2.30 (1H, dd, J 13 und 7), 2.60 (1H, dd, J 13 und 3), 2.82 (1H, dd, J 11 und 3), 4.22 (1H, m), 4.42 (1H, m), 5.00 (1H, bs), 5.25 (2H, m), 5.31 (1H, bs), 6.01 (1H, d, J 11), 6.37 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.53 (3H, s), 0.60-2.10 (29H, m, einschließl. 1.18 (3Hf d, J 6], 2.30 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, m), 5.31 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11) und 6.36 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.53 (3H, s), 0.60-2.10 [29H, m, einschließl. 1.18 (3H, d, J 6)], 2.30 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, m), 5.31 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11) und 6.36 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.53 (3H, s), 0.60-2.10 [41H, m einschlleßl, 0.89 (3H, t), 0.94 (3H, d, J 6)], 2.30 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.57 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.99 (1H, m), 5.31 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11)und 6.37 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.54 (3H, s), 1.0 (3H, d, J 7), 1.1-2.1 (29H, m, einschließl.1.19 (6H, s)), 2.29 (1H, dd, J 13 und 7), 2.58 (1H, dd, J 13 und 3), 2.81 (1H, dd, J 11 und 3), 4.2 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.98 (1H, bs), 5.25 (2H, m), 5.31 (1H, bs), 6.00 (1H, d, J 11), 6.35 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.52 (3H, s), 0.60-2.10 [40H, m, einschließl. 0.84 (6H, t, J 7.5), 0.90 (3H, d, J 6), 1.44 (4H, q, J 7.5)], 2.29 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.81 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.99 (1H, m), 5.31 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11) und 6.36 (1H, d, J 11); λmax 265 nm.
- δ (300 MHz) 0.54 (3H, s), 0.60-2.10 (44H, m), 2.31 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.82 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.01 (1H, m)), 5.33 (1H, m), 6.02 (1H, d, J 11), 6.38 (1H, d, J 11); λmax 264 nm.
- δ (300 MHz) 0.53 (3H, s), 0.85 (6H, t, J 7.5), 0.90 (3H, d, J 6), 0.98-2.10 [29H, m, einschließl. 1.45 (4H, q, J 7.5), 2.30 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.81 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, m), 5.32 (1H, m), 6.00 (1H, d, J 11) und 6.37 (1H, d, J 11).
- Eine Lösung von Verbindung 64 (0,38 g) in einem Gemisch aus Ethylacetat (20 ml), Acetonitril (33 ml) und ca. 40%-igem wäßrigem Fluorwasserstoff (1 ml) rührt man 1 Stunde bei 25ºC unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Reaktionslösung verteilt man zwischen Ethylacetat (100 ml) und 2%-iger Natriumbicarbo- Nariumbicarbonatlösung (50 ml). Die organische Phase extrahiert man zweimal mit 50 ml-Portionen Wasser und mit Salzlösung (25 ml), trocknet und konzentriert im Vakuum auf, wobei man ein Öl erhält.
- Dieses reinigt man durch Flashchromatographie zweimal. Zuerst über Silikagel (100 g) mit Ethylacetat als Elutionsmittel und dann über Silikagel (40 g) mit 30% Petroläther in Ethylacetat als Elutionsmittel. Das Produkt 65 erhält man in Form eines Öls;
- δ (300 MHz) 0.54 (3H, s), 0.92 (6H, t), 0.88-0.95 (3H, d), 1.00-2.10 (33H, m), 2.31 (1H, dd), 2.60 (1H, dd), 2.82 (1H, dd), 4.23 (1H, m), 4.43 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.33 (1H, m), 6.02 (1H, d, J 11.3), und 6.38 (1H, d, J 11.3).
- δ (300 MHZ) 0.53 (3H, s), 0.85 (6H, d), 0.91 (3H, d), zusätzlich 0.9-2.0 (27H, m), 2.27 (1H, dd), 2.57 (1H, m), 2.80 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.99 (1H, bs), 5.31 (1H, bs), 6.00 (1H, d, J 11), und 6.36 (1H, d, J 11).
- In 1 g Mandelöl löst man 1 mg 36. Zu dieser Lösung gibt man 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierendes Bienenwachs. Das Gemisch wird bis zur Verflüssigung erhitzt. Nach Zugabe von 40 ml heißem Wasser mischt man das Gemisch sorgfältig durch. Die resultierende Creme enthält etwa 10 ug 36 pro Gramm der Creme.
- 36 suspendiert man in Erdnußöl in einer Endkonzentration von 50 ug 36/ml Öl. Man vermischt 10 Gew.-Teile Gelatine, 5 Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Gew.-Teile destilliertes Wasser unter gleichzeitigem Erhitzen und formt Weichgelatinekapseln. Diese füllt man jeweils mit 100 ul der Suspension von 36 in Öl, so daß jede Kapsel 5 ug 36 enthält.
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel I
worin n für eine ganze Zahl von 1 - 7 steht; und R¹ und R², die
gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom
oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder
ungesättigtes C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, mit den Maßgaben, daß, wenn n = 1,
R¹ und R² weder gleichzeitig für ein Wasserstoffatom noch
gleichzeitig für eine Alkylgruppe, die unabhängig ausgewählt
ist unter Methyl, Ethyl und n-Propyl, stehen können und, wenn
n = 2, R¹ und R² nicht gleichzeitig Methyl sein können; oder für
C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl stehen oder R¹ und R² zusammen mit dem die
Hydroxygruppe aufweisenden Kohlenstoffatom (in Formel I mit
einem Stern versehen) einen gesättigten oder ungesättigten
carbocyclischen C&sub3;-C&sub9;-Ring bilden; und R³ und R&sup4; entweder beide
ein Wasserstoffatom bedeuten oder zusammen eine Bindung bilden,
wobei eine derartige Doppelbindung (entweder in der Z oder E-
Konfiguration) die mit 22 und 23 numerierten Kohlenstoffatome
verbindet; und die Derivate der Verbindungen der Formel I, bei
denen eine oder mehrere Hydroxygruppen in -O-Acyl- oder
-O-Glycosyl- oder Phosphatestergruppen überführt sind, wobei
diese maskierten Gruppen in vivo hydrolisierbar sind, oder die
Derivate der Verbindungen der Formel I, bei denen die
Hydroxygruppe an dem mit einem Stern versehenen Kohlenstoffatom
fehlte wobei diese Verbindungen durch enzymatische
Hydroxylierung nach Verabreichung in aktive Verbindungen der
Formel I überführt werden.
2. Diastereomer einer Verbindung nach Anspruch 1 in reiner
Form oder eine Mischung von Diastereomeren einer Verbindung
nach Anspruch 1.
3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-ethyl-5-hydroxy-1-
heptyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6-hydroxy-6-methyl-1-heptyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6-hydroxy-6-methylhept-1(E)-en-1-yl-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6'-ethyl-6-hydroxy-1-octyl)-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-methyl-1-
octyl)-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-methyloct-1(E)-en-1-yl-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien;
1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6'-methyl-1'-heptyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine wirksame Menge
einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit
pharmazeutisch akzeptablen, nicht-toxischen Trägern
und/oder Hilfsstoffen.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4 in
Dosiseinheitsform.
6. Dosiseinheit nach Anspruch 5, enthaltend 0,5 - 500 ug,
vorzugsweise 1 - 250 ug, einer Verbindung der Formel I.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 3 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels mit
antiinflammatorischer und immunmodulierender Aktivität und mit
Aktivität zur Induktion der Zelldifferenzierung und lnhibierung
unerwünschter Zellproliferation.
8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung und Prophylaxe
von Diabetes mellitus, Hypertension, Störungen des
Immunsystems, inflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoider
Arthritis und Asthma sowie Erkrankungen, die durch abnormale
Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichnet
sind, wie Psoriasis und Krebs.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Prävention der
Transplantatabstoßung, wobei zusätzlich Cyclosporin zur
Anwendung kommt.
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JPH0699454B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1994-12-07 | ウィスコンシン・アルムナイ・リサーチ・ファウンデイション | 1α―ヒドロキシビタミンD同族体 |
FR2631025B1 (fr) * | 1988-05-04 | 1991-04-12 | Ire Medgenix Sa | Nouveaux derives de la vitamine d3 et application aux dosages des metabolites de la vitamine d3 |
GB8904154D0 (en) | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
GB9015774D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
GB9017890D0 (en) | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
AU649057B2 (en) * | 1990-08-24 | 1994-05-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods and compositions containing vitamin D compounds for improvement of skin conditions |
US5459136A (en) * | 1990-08-24 | 1995-10-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods using vitamin D compounds for improvement of skin conditions |
US5185150A (en) * | 1990-08-24 | 1993-02-09 | Wisconsin Alumni Research Fdn. | Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds |
ES2123505T3 (es) * | 1990-09-07 | 1999-01-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Nuevo uso de compuestos de 19-nor-vitamina d 1alfa-hidroxilada para tratar la psoriasis. |
US5210237A (en) * | 1991-08-27 | 1993-05-11 | Daikin Industries, Ltd. | Vitamin d3 analogues |
IL104201A0 (en) * | 1991-12-26 | 1993-05-13 | Wisconsin Alumni Res Found | 26,27-dimethylene-1 alpha-25-dihydroxyvitamin d2 and its 24-epimer and pharmaceutical compositions containing them |
GB9203535D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment iii |
DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
US5880114A (en) * | 1993-06-16 | 1999-03-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of immune deficiency with vitamin D compounds |
US6291444B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-09-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of t-cell immunodeficiencies with vitamin D compounds |
GB9314400D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
DE4328217C2 (de) * | 1993-08-21 | 1996-01-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Therapeutisches System zur Behandlung der Psoriasis |
US5565589A (en) * | 1993-11-03 | 1996-10-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 17-formyl-5,6-trans-vitamin D compounds |
US5373004A (en) * | 1993-11-24 | 1994-12-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,28-methylene-1α, 25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
DK128494A (da) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Edel K Seidenschnur | Behandling af keratinøse og psoriatiske sygdomstilstande med neglelak indeholdende vitamin D metabolit, eller derivat, og/eller vitamin A derivat |
US20040043971A1 (en) * | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
US20020183288A1 (en) * | 1995-04-03 | 2002-12-05 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing hyperparathyroidism |
US5952317A (en) * | 1995-09-21 | 1999-09-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
US5691328A (en) * | 1996-02-02 | 1997-11-25 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphoethanolamine conjugates of vitamin D compounds |
US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
US5976784A (en) * | 1996-09-20 | 1999-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Calcitriol derivatives and their uses |
EP0981523B1 (de) * | 1997-05-16 | 2005-12-07 | Woman & Infants Hospital | Zyklische äther vitamin d3 verbindungen, 1alfa(oh) 3-epi-vitamin d3 verbindungen und deren verwendungen |
US6207656B1 (en) | 1997-05-22 | 2001-03-27 | Cephalon, Inc. | Vitamin D analogues and their neuronal effects |
KR100593238B1 (ko) * | 1997-06-25 | 2006-06-26 | 데이진 가부시키가이샤 | 비타민 d3 유도체 및 이로부터 제조된 염증성 호흡기 질환 치료제 |
EP1015423B1 (de) | 1997-09-08 | 2003-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga |
DE19744127B4 (de) * | 1997-10-01 | 2006-10-05 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
AU5463198A (en) * | 1997-11-24 | 1999-06-15 | Clarion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphoethanolamine conjugates of vitamin d compounds |
CA2326117A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Oregon Health Sciences University | Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
WO2000066548A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives 2-alkyles de vitamine d |
NZ517978A (en) | 1999-09-29 | 2003-11-28 | Colotech As | Composition comprising ASA, calcium and 1,25 DHC for the prevention of colorectal cancer |
US6703380B2 (en) | 1999-09-29 | 2004-03-09 | Colotech A/S | Prevention of cancer |
US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
PL210795B1 (pl) | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (E), sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (Z), sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (E) ISATX247, sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (Z) ISATX247 i sposób wytwarzania mieszaniny izomerów ISATX247 |
TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
CN1849318B (zh) * | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
CA2607901C (en) | 2005-06-13 | 2016-08-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine |
PL1734251T3 (pl) * | 2005-06-17 | 2007-05-31 | Magneti Marelli Powertrain Spa | Wtryskiwacz paliwa |
CN101951917A (zh) * | 2008-02-13 | 2011-01-19 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用25-羟基维生素d3治疗高血压 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3880894A (en) * | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
US3993675A (en) * | 1975-02-24 | 1976-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
GB1592170A (en) * | 1977-01-07 | 1981-07-01 | Hoffmann La Roche | 1a-hydroxycholecalciferol-25-hydroxy esters and their use in radioimmunoassay |
US4267117A (en) * | 1978-06-19 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | Compounds and process |
US4206131A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-03 | The Upjohn Company | Compounds and process |
JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 1α.25−ジヒドロキシ−26.27−ジメチルビタミンD↓3 |
CH672920A5 (de) * | 1984-10-04 | 1990-01-15 | Wisconsin Alumni Res Found | |
US4857518A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxylated 24-homo-vitamin D derivatives and methods for preparing same |
EP0184112B1 (de) * | 1984-11-27 | 1990-05-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin D-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
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