KR100593238B1 - 비타민 ｄ3 유도체 및 이로부터 제조된 염증성 호흡기 질환 치료제 - Google Patents

비타민 ｄ3 유도체 및 이로부터 제조된 염증성 호흡기 질환 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112002043798142-pct00055
위의 화학식 1에서,
R1과 R2는 수소원자, 트리알킬실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기 또는 테트라하이드로피라닐기이며,
n은 0 내지 2의 정수이고,
Z는 하기 화학식 1a, 1b 또는 1c를 나타낸다:
화학식 1a
Figure 112002043798142-pct00089

화학식 1b
Figure 112002043798142-pct00090

화학식 1c
Figure 112002043798142-pct00091
상기식에서,
R3과 R4는 수소원자, 하이드록실기, 아실옥시기, 알킬옥시기, 알킬티오기이거나, 치환될 수 있는 알킬기이고,
R5, R6, R7 및 R8은 수소원자, 하이드록실기, 알킬기 또는 아실옥시기이며,
R9는 수소원자, 하이드록실기, 알킬기 또는 알킬티오기이고,
R10은 수소원자, 알킬기 또는 알킬옥시기이며,
A와 B는 수소원자 또는 하이드록실기이거나, 이들이 함께 결합하여 단일결합 을 나타내며,
X와 Y는 카보닐 산소이거나, 이들 중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 하이드록실기 또는 아실옥시기이고,
m은 0 내지 2의 정수이다.
이 화합물은, 염증성 호흡기 질환, 악성 종양, 류마티즘성 관절염, 골다공증, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 건선증, 피부염 치료제의 유효 성분이다.
화학식 1의 비타민 D3 유도체, 염증성 호흡기 질환 치료제, 호중구 침윤 억제 작용, 세포 분화 유도 작용, 세포 증식 억제 작용, 악성 종양 치료제

Description

비타민 Ｄ3 유도체 및 이로부터 제조된 염증성 호흡기 질환 치료제{Vitamin D3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases prepared from the same}
본 발명은 의약품으로서 유용한 비타민 D3 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물, 이들을 사용한 치료제, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 호중구 침윤 억제 작용이나 악성 종양 세포의 증식 억제·분화 유도 작용 등을 갖는 1α-하이드록시비타민 D3 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물, 이들을 유효 성분으로 하는 염증성 호흡기 질환이나 악성 종양 등의 질환의 치료제, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
활성형 비타민 D3 유도체는 소장에서 칼슘 흡수 촉진 작용을 가지며, 뼈에서는 골흡수, 골형성을 조절하는 등의 작용을 가지며, 각종 칼슘 대사 이상으로 인한 질환의 치료제로서 이용되고 있다. 오늘날에는 이들의 작용에 추가하여, 면역 조절 작용, 세포 증식 억제 작용이나 세포 분화 유도 작용이 발견되고 있으며, 예를 들면, 류마티즘성 관절염 치료제(일본 특허공개 소 56-26820호 공보), 항알러지제(일본 특허공개 소 63-107928호 공보, 영국 특허 2260904호 명세서(GB2260904-A)), 건선 치료제(일본 특허공개 평 3-68009호 공보), 트롬복산 A2의 생산에 기인하는 질환의 치료제(일본 특허공개 평 5-294834호 공보), 습진 및 피부염 치료제(일본 특허공개 평 7-291868호 공보) 등에의 적응이 검토되고 있다.
한편, 기도 감염은, 병원체가 기도의 감염 예방 기구를 뚫고서 침입하였을 때에 성립하는 병태로, 기관지 확장제나 거담제와 같은 기도 청소율(clearance)을 개선시키는 치료를 필요로 한다. 그러나, 감염에 의해 급성 증악(增惡)이 초래된 경우에는 주로 기염균(起炎菌)에 대하여 항균제 치료를 강력하게 실시한다. 그런데, 대개의 기초 질환은 급성 증악을 되풀이할 때마다 확실하게 악화되는 일이 많다. 또한 MRSA 등의 내성균의 출현에 의해 항균제에 지나치게 의지하는 현재의 치료가 다시 검토되고 있다.
최근, 만성 하기도 감염증에 대해 에리트로마이신의 소량 장기 투여의 유용성이 보고되어 주목되고 있다. 만성 하기도 감염증이란 만성 기관지염, 미만성 범 세기관지염 및 기관지 확장증 등에 나타나는 세균 감염을 총칭하는 것이다(그 외에 감염에 수반되는 기관지 천식, 만성 폐기종, 폐결핵 후유증 등이 포함될 수도 있다). 이들은 질환명은 다르지만, 어느 것이나 다량의 농성 담, 노작성 호흡곤란, 저산소혈증 등의 공통된 병태를 가지는 것이 공지되어 있다. 에리트로마이신의 작용기작에 관해서는 단순한 항균력에 근거하는 것이 아니라고 추측되고 있고, 에리트로마이신은 세균 그 자체보다 오히려 이에 수반하여 기도에 집적되는 염증 세포, 특히 호중구에 작용하는 것으로 이해되고 있다. 즉, 감염으로 인한 각종 자극에 의해 호중구가 조직에 침윤하여, 프로테아제나 활성 산소를 방출하고, 이것이 상피상해, 섬모운동장해, 점액 과분비를 가져와 호흡 생리 작용에 악영향을 미치고, 에리트로마이신이 이들 과정에 작용하는 것으로 생각되고 있다. 이러한 생각으로부터, 호중구의 폐조직 침윤을 억제하거나 호중구의 기능을 억제하는 약제는 염증성 호흡곤란, 예를 들면 만성 하기도 감염증의 치료제로서 유용하다고 말할 수 있다.
또한, 악성 종양 세포에 대한 작용에 관해서는, 증식억제·분화 유도 작용·면역 기능에 대한 조절 작용 등의 다방면에 걸친 생리 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 예를 들면, 백혈병 세포(캔서·트리트먼트·리포트(Cancer Treatment Reports), 69권, 1399-1407페이지, 1985년; 캔서·리서치(Cancer Res.), 43권, 5862-5867페이지, 1983년), 대장암 세포(거트(Gut), 33권, 1660-1663페이지, 1992년; 저패니즈·저널·오브·캔서·리서치(Jpn. J. Cancer Res.), 88권, 1052-1062페이지, 1997년), 유암 세포(캔서·리서치(Cancer Res.), 53권, 2534-2537페이지, 1993년), 전립선암 세포(엔도크리놀로지(Endocrinology), 132권, 1952-1960페이지, 1993년) 등에 대하여 증식 억제 작용 또는 분화 유도 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 또한, 사람에서의 대장암 발병에 관해서는, 그 발병율과 비타민 D3 섭취량과의 상관성에 관한 보고가 있다(란셋(Lancet), 1권, 307-309페이지, 1985년).
악성 종양의 치료는 의료 현장에서 중요한 과제가 되고 있고, 여러 종류의 악성 종양 치료제가 개발되고 있다. 그렇지만 이들 치료제의 작용기작의 대부분은 세포 기능 장해에 의한 것으로, 심한 부작용을 수반하는 것이 많다. 또한, 악성 종양의 종류에 따라서는 유효한 치료제가 존재하지 않는 것도 있다. 따라서, 지금까지의 악성 종양 치료제와는 다른 작용기작에 의해 치료 효과를 발휘하고, 또한 부작용이 적은 악성 종양 치료제의 개발이 요구되고 있다.
비타민 D류, 특히 활성형 비타민 D3 및 그 유도체의 악성 종양에 대한 치료 효과가 지금까지 검토되어 왔지만(예를 들면, 일본 특허공개 소 57-149224호 공보 등), 실제 사람에의 임상에 있어서는 비타민 D류가 갖는 본래의 생리 작용에 기인하는 것으로 여겨지는 고칼슘혈증이 극심한 부작용을 유발하여, 충분한 치료결과가 얻어지고 있지 않다. 따라서 이들 화합물을 악성 종양 치료제로서 개발하기 위해서는, 비타민 D류가 갖는 악성 종양 세포에 대한 증식 억제·분화 유도 작용을 손상하지 않고, 고칼슘혈증을 유발하지 않는 화합물을 사용하는 것이 효과적인 수단이 라고 생각되고 있다.
발명의 개시
따라서, 본 발명의 목적은, 고칼슘혈증을 유발하지 않고서, 호중구 침윤 억제 작용을 갖는 염증성 호흡기 질환 치료제로서 유효한 신규 비타민 D3 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 고칼슘혈증을 유발하지 않고서, 악성 종양 세포에 대한 증식 억제·분화 유도 작용을 갖는 악성 종양 치료제로서 유효한 신규 비타민 D3 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 이들 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로서 사용하는 염증성 호흡기 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 이들 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로서 사용하는 악성 종양의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 이들 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 이들 비타민 D3 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 본 발명의 목적은, 화학식 1의 비타민 D3 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물에 의해 달성된다.
Figure 111999001449985-pct00001
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위의 화학식 1에서,
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R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 트리(C1∼C7 알킬)실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기 또는 테트라하이드로피라닐기이며,
n은 0 내지 2의 정수이고,
Z는 하기 화학식 1a, 1b 또는 1c를 나타낸다:
Figure 112002043798142-pct00083
Figure 112002043798142-pct00084
Figure 112002043798142-pct00085
상기식에서,
R3과 R4는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기, C1∼C7 알킬옥시기, C1∼C6 알킬티오기이거나, 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기이고,
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C2∼C8 아실옥시기이며,
R9는 수소원자, 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C1∼C6 알킬티오기이고,
R10은 수소원자, C1∼C7 알킬기 또는 C1∼C7 알킬옥시기이며,
A와 B는 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 하이드록실기이거나, 이들이 함께 단일결합을 나타내거나, 명시된 단일결합과 함께 이중결합(이하, 「A와 B가 함께 이중결합을 형성한다」라고 표현한다)을 형성하며,
X와 Y는 함께 결합하여 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하거나, 이들 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 하이드록실기이거나, 이들 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 C2∼C7 아실옥시기이고,
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m은 0 내지 2의 정수이다.
화학식 1의 화합물 중, 20위치의 탄소원자에 대한 입체배열은 (S)배열 또는 (R)배열일 수 있다. R3/R4, R5/R6, R7/R8, X/Y, A 및 B가 결합하고 있는 탄소원자가 부제 중심이 되는 경우, 그 탄소원자에 대한 입체배열은 (S)배열 또는 (R)배열일 수 있다. 또한, A와 B가 함께 결합하여 이중결합을 형성하는 경우, 이중결합에 관한 입체배열은 (E)배열 또는 (Z)배열일 수 있다. 또한, 본 발명에는 이들의 각종 입체이성체의 임의 비율의 혼합물도 포함된다.
또한, 본 발명에 의하면, 본 발명의 목적은, 유효 성분으로서 비타민 D3 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 치료학적 유효량으로 함유하는 염증성 호흡기 질환의 치료 방법에 의해 달성된다.
또한, 본 발명에 의하면, 본 발명의 목적은, 유효 성분으로서 비타민 D3 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 치료학적 유효량으로 함유하는 악성 종양의 치료 방법에 의해 달성된다.
또한, 본 발명에 의하면, 본 발명의 목적은, 비타민 D3 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 약제학적 조성물에 의해 달성된다.
또한, 본 발명에 의하면, 본 발명의 목적은, 1위치 및 3위치의 하이드록실기가 트리(C1∼C7 알킬)실릴기로 보호되어 있는 비타민 D3 유도체를, 테트라플루오로보레이트 알칼리 금속염과 무기산의 조합으로 이루어진 시약으로 처리하여 탈보호함에 의한 활성형 비타민 D3 유도체의 제조방법에 의해 달성된다.
도 1은, 사람 악성 종양 세포를 신장피막 속에 이식한 마우스에게 활성형 비타민 D3(1α,25(OH)2D3) 또는 본 발명의 화합물 번호 1126b를 2주간 반복 경구 투여한 후의 혈중 칼슘 농도를 나타내는 도면이다.
C: 대조군
*: 대조군에 대한 통계학적 유의차 있음
(Dunnett 법: 유의 수준 5%)
***: 대조군에 대한 통계학적 유의차 있음
(Dunnett 법: 유의 수준 0.01%)
도 2는, HL-60 세포를 신장피막속에 이식한 마우스에게 활성형 비타민 D3(1α, 25(OH)2D3) 또는 본 발명의 화합물 번호 1126b를 2주간 반복 경구 투여한 후의 이식 세포 응집괴의 크기(Tumor Area)를 나타내는 도면이다.
C: 대조군
*: 대조군에 대한 통계학적 유의차 있음
(Dunnett 법: 유의 수준 5%)
도 3은, HT-29 세포를 신장피막속에 이식한 마우스에게 활성형 비타민 D3(1α, 25(OH)2D3) 또는 본 발명의 화합물 번호 1126b를 2주간 반복 경구 투여한 후의 이식 세포 응집괴의 크기(Tumor Area)를 나타내는 도면이다.
C: 대조군
*: 대조군에 대한 통계학적 유의차 있음
(Dunnett 법: 유의 수준 5%)
***: 대조군에 대한 통계학적 유의차 있음
(Dunnett 법: 유의 수준 0.01%)
본 발명에 있어서의 용어 정의는 다음과 같다.
알킬기란 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 나타낸다.
알킬옥시기란 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소옥시기 또는 방향족 탄화수소옥시기를 나타낸다.
아실기란 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소카보닐기 또는 방향족 탄화수소카보닐기를 나타낸다.
아실옥시기란 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소카보닐옥시기 또는 방향족 탄화수소카보닐옥시기를 나타낸다.
알킬티오기란 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소티오기 또는 방향족 탄화수소티오기를 나타낸다.
화학식 1의 화합물 중, Z는 화학식 1a, 1b 또는 1c로 나타낸다. 이들 중에서 화학식 1a 또는 1b가 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 트리(C1∼C7 탄화수소)실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기 또는 테트라하이드로피라닐기를 나타낸다. 이들 중에서 R1 및 R2가 함께 수소원자인 경우가 가장 바람직하다.
또한, R1과 R2가 트리(C1∼C7 알킬)실릴기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 트리벤질실릴기 등을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
화학식 1의 화합물 중, R3과 R4는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기, C1∼C7 알킬옥시기, C1∼C6 알킬티오기이거나, 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기를 나타낸다.
R3과 R4가 C1∼C7 알킬옥시기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 벤질옥시기 등을 들 수 있지만, 이들 중, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시, 벤질옥시기가 바람직하고, 이 중에서도 메톡시, 에톡시, 프로필옥시기가 가장 바람직하다.
R3과 R4가 C1∼C6 알킬티오기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t- 부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 페닐티오기 등을 들 수 있지만, 이들 중, C1∼C4 알킬티오기, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오기가 바람직하고, 그 중에서도 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오기가 가장 바람직하다.
R3과 R4가 C2∼C8 아실옥시기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, s-부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중, C2∼C4 아실옥시기, 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, s-부티릴옥시 및 벤조일옥시기가 바람직하다.
R3과 R4가 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C 7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기인 경우, C1∼C7 알킬기는 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기, C1∼C7 알킬옥시기로 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 이러한 알킬기의 구체예로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, 벤질, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실, 하이드록시헵틸, 하이드록시벤질, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시 메틸, 벤조일옥시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 부티릴옥시에틸, 벤조일옥시에틸, 아세톡시프로필, 프로피오닐옥시프로필, 부티릴옥시프로필, 벤조일옥시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 벤질옥시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 벤질옥시프로필기 등을 들 수 있지만, 이들 중, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 벤질, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시벤질, 아세톡시메틸, 벤조일옥시메틸, 아세톡시에틸, 벤조일옥시에틸, 아세톡시프로필, 벤조일옥시프로필, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에틸, 벤질옥시에틸, 메톡시프로필, 벤질옥시프로필기가 바람직하고, 그 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸기가 가장 바람직하다.
또한, 이들 중 R3과 R4의 조합으로서는, R3 및 R4 중의 하나는 하이드록실기이고 다른 하나는 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기; R3 및 R4 중의 하나는 수소원자이고 다른 하나는 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기; R3 및 R4가 모두 수소원자; 또는 R3 및 R4가 모두 동일하거나 상이한 치환체인 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기인 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C2∼C7 아실옥시기를 나타낸다. 이들 중에서도 수소원자 또는 C1∼C7 알킬기가 바람직하다.
R5, R6, R7 및 R8이 C1∼C7 알킬기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, 벤질기를 들 수 있지만, 이들 중 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸기가 바람직하고, 특히 메틸, 에틸, 프로필기가 바람직하다.
R5, R6, R7 및 R8이 C2∼C7 아실옥시기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, s-부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중, C2∼C4 아실옥시기, 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, s-부티릴옥시 및 벤조일옥시기가 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, R9는 수소원자, 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C1∼C6 알킬티오기를 나타낸다.
R9가 C1∼C7 알킬기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 벤질기 등을 들 수 있지만, 이들 중, C1∼C4 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸기가 바람직하고, 이중에서도 메틸, 에틸, 프로필기가 보다 바람직하다.
R9가 C1∼C6 알킬티오기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 페닐티오기 등을 들 수 있지만, 이들 중, C1∼C4 알킬티오기, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오기가 바람직하고, 그 중에서도 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오기가 가장 바람직하다. 또한, 이외에도 R9는 수소원자, 하이드록실기가 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, R10은 수소원자, C1∼C7 알킬기 또는 C1∼C 7 알킬옥시기를 나타낸다. 이들 중에서도 수소원자가 바람직하다.
R10이 C1∼C7 알킬기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 벤질기 등을 들 수 있지만, 이들 중, C1∼C4 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸기가 바람직하고, 그 중에서도 메틸, 에틸, 프로필기가 보다 바람직하다.
또한, R10이 C1∼C7 알킬옥시기인 경우, 그 구체예로서, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, s-부틸옥시, t-부 틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 벤질옥시기 등을 들 수 있지만, 이들 중, C1∼C4 알킬옥시기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, s-부틸옥시, t-부틸옥시기가 바람직하고, 그 중에서도 메톡시, 에톡시, 프로필옥시기가 보다 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, A 및 B는 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 하이드록실기이거나, 함께 단일결합을 형성한다. 이들 중에서 A와 B가 둘 다 수소원자이거나, A가 하이드록실기이고 B가 수소원자이거나, 또는 A와 B가 함께 단일결합을 형성하는 경우가 바람직하다. 특히 A 와 B가 둘 다 수소원자이거나, A와 B가 함께 단일결합을 형성하는 경우가 보다 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, X와 Y는 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하거나, 이들 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 하이드록실기이거나, 이들 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 C2∼C8 아실옥시기이다. 이들 중에서, X와 Y는 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하거나, 이들 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 하이드록실기인 것이 바람직하다.
X와 Y 중의 하나가 수소원자이고 다른 하나가 C2∼C8 아실옥시기인 경우, C2∼C8 아실옥시기의 구체예로서, 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, s-부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시, 벤조일옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중, C2∼C4 아실기, 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, s-부티릴옥시기가 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, n은 0 내지 2의 정수를 나타낸다. 이들 중에서도 n은 0 또는 1이 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중, m은 0 내지 2의 정수를 나타낸다. 이들 중에서도 m은 0 또는 1이 바람직하다.
본 발명의 비타민 D3 유도체는, 필요에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히, 물, 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 비타민 D3 유도체의 바람직한 구체예는, 표 1-1 내지 표 1-14, 표 2-1 내지 표 2-3에 제시된 것과 같다. 또한 이들의 화합물에 있어서, 20위치의 탄소원자의 입체 배열은 (S)배열 및 (R)배열을 모두 포함한다. R3/R4, R5/R6, R7/R8, X/Y, A 및 B가 결합하고 있는 탄소원자가 부제 중심으로 되는 경우, 그 탄소원자의 입체 배열은 (S)배열 및 (R)배열을 둘다 포함한다. 또한, A와 B가 함께 이중결합을 형성하는 경우, 이중결합의 배열은 (E)배열 및 (Z)배열을 모두 포함한다.
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00005
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00006
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00007
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00008
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00009
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00010
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00011
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00012
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00013
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00014
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00015
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00016
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00017
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00018
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00019
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00020
화합물 구조식: 화학식 1의 화합물, Z = 화학식 1a의 화합물
Figure 111999001449985-pct00021
화학식 1의 비타민 D3 유도체의 제조는, 예를 들면, 화학식 2의 알데히드와 화학식 3 및 4의 화합물을 염기촉매의 존재하에 알돌반응시킨 후, 필요에 따라, 탈수, 탈보호, 환원, 이성체화 등의 반응에 의해 실시할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00062
Figure 111999001449985-pct00063
Figure 111999001449985-pct00064
Figure 111999001449985-pct00065
반응식 1에서,
R1, R2, R10, n 및 m은 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같고,
R3a와 R4a는 동일하거나 상이하고, 수소원자; 하이드록실기; 보호된 하이드록실기; C2∼C8 아실옥시기; C1∼C7 알킬옥시기; C1∼C6 알킬티오기; 또는 하이드록실기, 보호된 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기이고,
R5a, R6a, R7a 및 R8a는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 하이드록실기, 보호된 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C2∼C8 아실옥시기이며,
R9a는 수소원자, 하이드록실기, 보호된 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C1∼C6 알킬티오기이다.
화학식 2의 알데히드와 화학식 3 또는 4의 화합물과의 알돌 반응, 이어서 R3a 내지 R9a가 보호된 하이드록실기인 경우, 필요에 따라, 이를 탈보호함으로써, Z가 화학식 1a이고 A가 하이드록실기이며 B가 수소원자이고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체; Z가 화학식 1b이고 A가 하이드록실기이며 B가 수소원자이고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는　화학식　１의 비타민 D3 유도체; Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는　화학식　１의　비타민　D3 유도체; 또는 Z가 화학식 1b이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 l의 비타민 D3 유도체를 수득할 수 있다.
Z가 화학식 la이고 A가 하이드록실기이며 B가 수소원자이고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체, 또는 Z가 화학식 1b이고 A가 하이드록실기이며 B가 수소원자이고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체에 관해서는, 탈수 반응을 시행함으로써 Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체, 또는 Z가 화학식 1b이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체로 전환시킬 수 있다.
알돌반응에 있어서, 염기 촉매로서는, 예를 들면, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수소화나트륨 등의 무기염기 촉매; 1,8-디아자비사이클로[5.4.0] 운데센(DBU) 등의 유기염기 촉매; 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실릴아미드, 나트륨헥사메틸디실릴아미드 등의 유기 금속 염기 촉매를 들 수 있다. 이들 중에서도, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 리튬디이소프로필아미드, 또는 리튬헥사메틸디실릴아미드가 바람직하다. 이들의 염기 촉매는 원료 알데히드에 대하여 0.1 내지 10당량, 바람직하게는 0.5 내지 3당량 사용하고, 또한 필요에 따라서 반응을 촉진하기 위한 첨가제를 반응계에 가할 수 있다. 여기서, 화학식 2의 알데히드와 화학식 3 또는 4의 화합물과는 화학량론적으로 등몰 반응을 수행하지만, 반응을 확실하게 완결시키기 위해서 이들 중 입수 용이한 것을 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
알돌반응에 있어서 사용되는 유기 용매로서는, 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매: 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 화합물의 용해성 및 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 반응 온도는, 일반적으로 -78℃ 내지 용매의 비점의 범위가 사용된다. 반응 시간은 사용하는 염기 촉매, 반응 용매 및 반응 온도에 따라 다르고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석 수단을 사용하여 화학식 3 및 4의 화합물, 또는 화학식 2의 알데히드 중의 하나가 소멸할 때까지 실시하는 것이 바람직하다.
탈수 반응에 사용하는 탈수제로서는, 황산수소칼륨, 옥살산, p-톨루엔설폰산, 요오드, 무수황산구리 등의 산; 티오닐클로라이드, 인산클로라이드 등의 할로겐화제; 또는 메탄설포닐클로라이드 등의 설폰화제 등을 들 수 있고, Z가 화학식 1a이고 A가 하이드록실기이며 B가 수소원자이고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 알돌 부가물, 또는 Z가 화학식 1b이고 A가 하이드록실기이며 B가 수소원자이고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량 사용한다.
이렇게 하여 수득한, Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)를 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타만 D3 유도체, 또는 Z가 화학식 1b이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)를 형성하고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체의 측쇄 카보닐기를 환원시킴으로써, Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X 및 Y 중의 하나가 수소원자이고 다른 하나가 하이드록실기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체, 또는 Z가 화학식 1b이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X 및 Y 중의 하나가 수소원자이고 다른 하나가 하이드록실기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00024
이 환원 반응에는 수소화붕소나트륨-세슘클로라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAH), 9-보라비사이클로[3.3.1]노난(9-BBN), 수소화 n-부틸붕소리튬, K-셀렉트라이드(Selectride)R, 트리-i-부틸알루미늄 등을 사용할 수 있다.
동일한 환원 반응은, Z가 화학식 1a이고 A가 하이드록실기이고 B가 수소원자이며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체, 또는 Z가 화학식 1b이고 A가 하이드록실기이고 B가 수소원자이며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체에 대해서도 수행할 수 있고, 이러한 경우, 다음에 나타내는 Z가 화학식 1a이고 A가 하이드록실기이고 B가 수소원자이며 X 및 Y 중의 하나가 수소원자이고 다른 하나가 하이드록실기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체, 또는 Z가 화학식 1b이고 A가 하이드록실기이고 B가 수소원자이며 X 및 Y 중의 하나가 수소원자이고 다른 하나가 하이드록실기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00025
Figure 111999001449985-pct00026
또한 상기의 환원 반응으로 수득한, Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X 및 Y 중의 하나가 수소원자이고 다른 하나가 하이드록실기인 화학식 1의 화합물은, 측쇄 케톤의 α, β위치에 위치하는 이중결합을 에폭시화하고, 에폭시환을 환원 개환시키고, 케톤을 산화시킴으로써 Z가 화학식 1a이고 A가 수소원자이고 B가 하이드록실기이며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00027
또한, Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)를 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물의 측쇄 케톤의 α, β위치에 위치하는 이중결합을 환원시킴으로써 다음에 나타내는 Z가 화학식 1a이고 A와 B가 모두 수소원자이며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00028
이 환원 반응에는 수소화붕소나트륨, Na2S2O4, NaHTe, 트리-n-부틸주석하이드라이드, K-셀렉트라이드, 수소화알루미늄하이드라이드-염화구리, 버치(Birch) 환원 등을 사용할 수 있다.
또한, Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(E체)을 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물의 측쇄 케톤의 α, β위치에 위치하는 이중결합을 이성체화시킴으로써, 다음에 나타내는 Z가 화학식 1c의 화합물이고 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체, 또는 Z가 화학식 1a이고 A와 B가 함께 이중결합(Z체)을 형성하며 X와 Y가 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 수득할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00029
이 이성체화 반응에는 염화로듐 등의 전이 금속, 자외선 광 등을 사용할 수 있다.
이상과 같이 수득되는 화학식 1의 화합물은, 경우에 따라, 탈보호 반응시킴으로써 R1 및 R2가 수소인 화학식 1의 비타민 D3 유도체로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 비타민 D3 유도체의 측쇄 부분의 전환법에 관해서는, 실시예에서 상세하게 설명한다.
탈보호 반응은 공지의 방법(예를 들면, Caverly, 테트라헤드론(Tetrahedron), 20권, 4609-4619페이지, 1987년)에 준하여 수행할 수 있고, 탈보호제로서, 예를 들면, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트, 불화수소 등을 사용할 수 있다. 반응에 사용되는 유기 용매로서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐계 용매; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매: 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 화합물의 용해성 및 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 용매의 비점의 범위가 사용된다. 반응 시간은 사용하는 탈수제, 탈보호제, 반응 용매 및 반응 온도에 따라 다르고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석 수단을 사용하여, 출발 원료가 소실될 때까지 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 이 탈보호 반응에 있어서, R1 및 R2가 트리(C1∼C7 알킬)실릴기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 탈보호하는 경우, 테트라플루오로보레이트 알칼리 금속염과 무기산의 조합으로 이루어진 시약으로 수행할 수 있다. 테트라플루오로보레이트 알칼리 금속염으로서는, 리튬테트라플루오로보레이트, 나트륨테트라플루오로보레이트, 칼륨테트라플루오로보레이트가 사용되고, 무기산으로서는, 염산, 황산 등을 사용할 수 있다. 테트라플루오로보레이트 알칼리 금속염은 탈보호하고자 하는 하이드록실기에 대하여 1 내지 3당량, 무기산은 0.05 내지 3당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간은 상기의 탈보호 반응과 같은 조건을 적용할 수 있지만, 특히 반응 용매로서는 아세토니트릴이나 염화메틸렌이, 반응 온도는 0℃ 내지 실온, 반응 시간은 10분 내지 1시간 정도가 바람직하다.
또한 이 테트라플루오로보레이트 알칼리 금속염과 무기산의 조합으로 이루어 진 시약에 의한 탈보호 반응은, 1위치 및 3위치의 하이드록실기가 트리(C1∼C7 알킬)실릴기로 보호되어 있는 비타민 D3 유도체 모두에 적용할 수 있다.
화학식 2의 알데히드는, 예를 들면, 하기 반응식에 따라 합성할 수 있다.
n이 0인 알데히드 화합물은, 비타민 D2로부터 공지의 방법(국제공개 WO90/0991 팜플렛; Caverly, 테트라헤드론(Tetrahedron), 20권, 4609-4619페이지, 1987년)에 의해 수득할 수 있다. n이 1 또는 2인 알데히드 화합물은 하기의 반응식 9 또는 반응식 10에 제시된 것과 같은 공지의 방법을 조합시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00066
Figure 111999001449985-pct00067
또한, 화학식 3 및 4의 화합물은 시판품이거나, 또는 공지의 방법을 조합하여 수득할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 화학식 1의 비타민 D3 유도체는 다음 제조방법에 의해서도 얻을 수 있다. 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 엔인(ene-yne) 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 커플링시킴으로써 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 얻을 수 있다.
또한 필요에 따라서 탈보호 반응시킴으로써 R1 및 R2가 수소원자인 화학식 1의 비타민 D3 유도체로 전환시킬 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00068
Figure 111999001449985-pct00069
Figure 111999001449985-pct00032
반응식 11에서,
R1 내지 R10, A, B, X, Y, n 및 m은 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같고,
Q는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
커플링 반응에 사용되는 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 0가 또는 2가의 유기 팔라듐 화합물과 3치환 인 화합물(몰비 1:1 내지 1:10)의 혼합물이 사용된다. 이러한 팔라듐 화합물로서는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스( 디벤질리덴아세톤)팔라듐클로로포름, 팔라듐 아세테이트를 들 수 있다. 또한, 3치환 인 화합물로서는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 들 수 있다. 바람직한 팔라듐 촉매로서는, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐클로로포름과 트리페닐포스핀(1:1 내지 1:10)의 조합을 들 수 있다. 또한, 팔라듐 촉매는 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 100몰%, 바람직하게는 5 내지 30몰%의 범위로 사용된다. 여기서, 화학식 5의 화합물과, 화학식 6의 엔인 화합물과는 화학량론적으로 등몰 반응을 수행하지만, 반응을 확실하게 완결시키기 위해서 이들 중에서 입수 용이한 것을 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
커플링 반응에 사용되는 유기 용매로서는, 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매: N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매; 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 어느 것이나 충분히 탈기시킨 후에 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점의 범위가 사용된다. 반응 시간은 사용하는 반응 용매 및 반응 온도에 따라 다르고, 통상, 박층 크로마토그래피 등의 분석 수단을 사용하여 화학식 5의 사이클로알카논 화합물, 또는 화학식 6의 엔인 화합물 중의 하나가 소멸할 때까지 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 팔라듐 촉매에 부가하여, 할로겐화수소를 포획하기 위해서, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등의 염기의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 염기의 양으로서는, 화학식 5의 사이클로알카논 화합물에 대하여 1당량 이상이 바람직하고, 필요에 따라 용매와 겸용할 수도 있다. 또한, 탈보호 반응은 상술한 방법에 준하여 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서 원료로서 사용되는 화학식 5의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 12에 나타내는 바와 같이, 화학식 7의 화합물과 화학식 3 또는 4의 화합물을 알돌 반응시킨 후, 필요에 따라, 탈수, 탈보호, 환원, 이성체화 반응 등을 수행함으로써 수득할 수 있다. 이들의 반응은, 기본적으로는 상술한 화학식 2의 화합물과 화학식 3 또는 4의 화합물을 알돌 반응시킨 다음, 필요에 따라, 탈수, 탈보호, 환원, 이성체화 반응 등을 수행하는 화학식 1의 화합물의 제조방법과 동일하다.
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Figure 111999001449985-pct00033
또한 상기 반응식 12에서 화학식 7의 화합물은 하기의 반응식 13(n=0), 반응식 14(n=1), 반응식 15(n= 2)에 나타내는 것과 같은 공지의 방법을 조합함으로써 수득할 수 있다.
Figure 111999001449985-pct00071
(문헌 1)
저널 오브 오가닉 케미스트리(J. Org. Chem.), 51권, 1264페이지, 1986년
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Figure 111999001449985-pct00072
또한, 화학식 3 및 4의 화합물은, 시판품이거나, 공지의 방법을 조합시킴으로써 수득할 수 있다.
이상과 같이 수득한 비타민 D3 유도체는, 필요에 따라, 상술한 것과 같은 약제학적으로 허용되는 용매화물로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 비타민 D3 유도체를 치료학적 유효량으로 함유하는 염증성 호흡기 질환의 치료제이고, 이를 사용하는 당해 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 치료제 내지 치료 방법의 대상이 되는 염증성 호흡기 질환으로서는, 예를 들면, 급성 상기도 감염증, 만성 부비강염, 알러지성 비염, 만성 하기도 감염증, 폐기종, 폐렴, 천식, 폐결핵 후유증, 급성 호흡곤란 증후군 및 폐섬유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 염증성 호흡기 질환을 들 수 있다.
이들 중에서도, 본 발명 대상의 염증성 호흡기 질환으로서는, 예를 들면, 감기, 급성 인두염, 급성 비염, 급성 부비강염, 급성 편도염, 급성 후두염, 급성 후두개염 및 급성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 급성 상기도 감염증, 또는 예를 들면, 만성 기관지염, 미만성 범세기관지염 및 기관지 확장증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 만성 하기도 감염증을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
또한, 본 발명은 유효 성분으로서 비타민 D3 유도체를 치료학적 유효량으로 함유하는 악성 종양의 치료제이고, 이를 사용하는 당해 질환의 치료 방법이다. 이 치료제는, 암진단 확정 후에 종양 부위를 축소하거나 증식을 억제하기 위해서, 또한, 외과 수술이나 방사선 치료 후의 암재발 예방을 위해서 투여할 수 있다. 또한, 대상이 되는 악성 종양의 종류는 특히 한정되지 않지만, 특히, 백혈병, 대장암, 전립선암, 유암, 폐암, 뇌종양, 흑색종을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
또한 본 발명은, 치료 유효량의 비타민 D3 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물을 함유하는, 류마티즘성 관절염, 골다공증, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 건선증, 피부염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료제이고, 이를 사용하여 당해 질환의 그룹을 치료하는 방법이다.
본 발명의 각종 질환의 치료제는 경구적으로, 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 경비, 직장내 등의 비경구적으로, 또는 흡입에 의해서 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 제형으로서는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등이 있다.
정제를 제조하는 경우, 일반적인 방법에 의해 락토오스, 전분, 탄산칼슘, 결정성 셀룰로오스 또는 규산 등의 부형제: 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 인산칼슘 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 알긴산 나트륨, 중탄산나트륨, 라우릴황산나트륨이나 스테아르산모노글리세라이드 등의 붕해제; 글리세린 등의 습윤제; 카올린, 콜로이드상 실리카 등의 흡수제; 활석, 과립상 붕산 등의 윤활제 등의 첨가제가 사용되어 제제화된다.
환제, 산제 또는 과립제도 상기와 유사한 첨가제를 사용하여 일반적인 방법에 의해 제제화된다.
액제, 현탁제, 시럽제 등의 액체 제제도 일반적인 방법에 따라서 제제화된다. 담체로서는, 예를 들면, 트리카프리린, 트리아세틴, 요오드화 양귀비유 지방산 에스테르 등의 글리세롤 에스테르류; 물; 에탄올 등의 알콜류; 유동 파라핀, 코코넛유, 대두유, 참기름, 옥수수유 등의 유성 기제가 사용된다.
캡슐제는 산제, 과립제, 액체 제제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
정맥내, 피하, 근육내 투여 제형으로서는 무균의 수성 또는 비수용성 용액제 등의 형태인 주사제가 있다. 수용성 액제는, 예를 들면, 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용액제는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유 같은 식물유, 에틸 올레이트, 요오드화 양귀비유 지방산에스테르 같은 주사가능한 유기 에스테르류 등이 사용된다. 이들의 제제에는 필요에 따라서 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 등이 첨가되고, 또한 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합, 또는 조사 등의 처리를 적절하게 행함으로써 무균화할 수 있다. 또한 무균의 고형 제제를 제조하여, 사용 직전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은, α, β 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 메틸화사이클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 사용하는 것도 가능하다. 또한 리포화 형태로 만든 주사제라도 무방하다.
경피 투여용 약제의 제형으로서는, 연고, 크림, 로션, 액제 등을 들 수 있다.
연고의 기제로서는, 예를 들면, 피마자유, 올리브유, 참기름, 홍화유 등의 지방유: 라놀린; 백색, 황색 또는 친수 와셀린; 왁스; 올레일알콜, 이소스테아릴알콜, 옥틸도데카놀, 헥실데카놀 등의 고급 알콜류; 글리세린, 디글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 1,3-부탄디올 등의 글리콜류 등을 들 수 있다. 또한 본 발명 화합물의 가용화제로서 에탄올, 디메틸설폭시드, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하여도 무방하다. 또한 필요에 따라서, 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산나트륨, 살리실산, 소르브산, 붕산 등의 보존제; 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔 등의 산화방지제 등을 사용하여도 좋다.
또한, 경피 흡수를 촉진하기 위해서, 디이소프로필아디페이트, 디에틸세바케이트, 에틸카프로에이트, 에틸라울레이트 등의 흡수 촉진제를 가할 수 있다. 또한, 안정화시키기 위해서, 본 발명 화합물은 α, β 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 메틸화사이클로덱스트린 등과 포접 화합물를 형성시켜 사용할 수도 있다.
연고는 통상의 방법에 의해서 제조할 수 있다. 크림제로서는 수중유형 크림제 형태가 본 발명 화합물을 안정화시킴에 있어서 바람직하다. 또한 그 기제로서는, 상술한 것과 같은, 지방유, 고급 알콜류, 글리콜류 등이 사용되고, 또한 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 소르비탄모노지방산에스테르, 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨 등의 유화제가 사용된다. 또한, 필요에 따라서 상술한 것과 같은 보존제, 산화방지제 등을 첨가하여도 좋다. 또한, 연고제의 경우와 같이, 본 발명 화합물을 사이클로덱스트린 또는 메틸화사이클로덱스트린의 포접 화합물로서 사용할 수도 있다. 크림제는 통상의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
로션제로서는, 현탁형, 유제형, 용액형 로션제를 들 수 있다. 현탁형 로션제는, 알긴산 나트륨, 트라가간트, 카복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 현탁화제를 사용하고, 필요에 따라서 산화방지제, 보존제 등을 가하여 수득한다.
유화형 로션제는, 소르비탄모노지방산 에스테르, 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨 등의 유화제를 사용하여, 통상의 방법으로 수득한다. 용제로서는, 본 발명 화합물을 에탄올 등의 알콜 용액에 용해시키고, 필요에 따라서 산화방지제, 보존제 등을 첨가한 것을 들 수 있다.
이들의 제형 이외에, 파스타제, 습포제, 에어졸제 등의 제형을 들 수 있다. 이러한 제제는 통상의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
경비용 투여 제제는, 액상 또는 분말상의 조성물로서 주어진다. 액상제의 기제로서는 물, 식염수, 인산 완충액, 아세테이트 완충액 등이 사용되고, 또한 계면활성제, 산화방지제, 안정제, 보존제, 점성부여제를 포함시킬 수 있다. 분말상 제제의 기제로서는, 수흡수성 기제가 바람직하고, 예를 들면, 수용성인, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산칼륨, 폴리아크릴산암모늄 등의 폴리아크릴산염류; 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 저급 알킬에테르류; 폴리에틸렌글리콜; 폴리비닐피롤리돈; 아밀로오스; 풀루란 등, 및 수 난용성인, 결정 셀룰로오스, α-셀룰로오스, 가교 카복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스류; 하이드록시프로필 전분, 카복시메틸전분, 가교전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 펙틴 등의 전분류; 젤라틴, 카제인, 카제인나트륨 등의 단백질류; 아라비아 검, 트라가간트 검, 글루코만난 등의 검류; 폴리비닐폴리피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 이의 염, 가교 폴리비닐알콜 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용하여도 좋다. 또한 분말상 제제에는, 산화방지제, 착색제, 보존제, 소독제, 방부제 등을 첨가하여도 좋다. 이러한 액상제, 분말상 제제는, 예를 들면, 스프레이 기구를 사용하여 투여할 수 있다.
직장내 투여를 위해서는, 젤라틴 연질 캡슐 등의 통상의 좌제가 사용된다.
또한, 흡입시키기 위해서는, 스프레이, 네불라이저(nebulizer), 아토마이저(atomizer) 등의 투여 장치를 사용하여, 본 발명의 유효 성분의 비타민 D3 유도체를 단독으로 또는 적당한 생체적합성의 부형제와 배합하여 분말상 또는 액상 조성물로서 질환 부위에 투여할 수 있다. 또는 프레온 등의 에어졸용 분사제에 현탁시킴으로써 질환 부위에 투여할 수도 있다.
본 발명의 유효 성분의 치료 유효량은, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 대상 질환, 질환의 정도에 따라서 다르지만, 통상 0.001 내지 100㎍/일 정도, 보다 적합하게는 0.1 내지 10㎍/일 정도이고, 투여 회수는 통상 1 내지 3회/일이고, 이러한 조건을 만족하도록 제제를 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 각종 질환의 치료제는, 기존의 약제와 병용하는 것도 가능하다.
본 발명의 화학식 1의 비타민 D3 유도체의 염증성 호흡기 질환에서의 유용성은, 다음 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이, 염증성 폐질환 모델로서 범용되고 있는 LPS 야기-폐렴증 햄스터를 사용하는 실험으로 밝혀졌다. 즉, 본 발명의 화합물은, LPS에서 야기된 폐렴증을 기도내 투여 및 경구 투여시 유의성 있게 억제하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 비타민 D3 유도체의 악성 종양에서의 유용성은, 다음 실시예에 구체적으로 나타내는 것 같이, 사람 백혈병 세포(HL-60), 사람 대장암 세포(HT-29), 암세포 이식 마우스를 사용하는 실험으로 밝혀졌다. 즉, 본 발명의 비타민 D3 유도체는 사람 백혈병 세포(HL-60)의 분화 유도 작용, 사람 대장암 세포(HT-29)의 증식 억제 작용을 나타내고, 암세포 이식 마우스의 암세포 증식을 경구 투여시 억제하는 것으로 밝혀졌다.
한편, 일반적으로 활성형 비타민 D3 화합물에서 가장 우려되는 부작용은 혈중 칼슘 농도의 상승이지만, 본 발명의 화합물의 혈중 칼슘 농도 상승 작용은, 1α,25-디하이드록시비타민 D3와 비교하여 현저히 감소한다는 것이 명백해졌다. 예를 들면, 래트 경구 투여시, 본 발명의 비타민 D3 유도체의 혈중 칼슘 농도 상승 작용은, 1α,25-디하이드록시비타민 D3와 비교하여,
화합물 번호 1101에서 1/>500
화합물 번호 1105b에서 1/17
화합물 번호 1110b에서 1/111
화합물 번호 1112b에서 1/27
화합물 번호 1126b에서 1/47
화합물 번호 1126d에서 1/115
화합물 번호 1127a에서 1/41
화합물 번호 1127b에서 1/79
화합물 번호 1128a에서 1/16
화합물 번호 1128b에서 1/11
화합물 번호 1129b에서 1/55
화합물 번호 1130b에서 1/11
화합물 번호 1131a에서 1/10
화합물 번호 1401a에서 1/158이다.
이상으로부터, 화학식 1의 비타민 D3 유도체는, 항염증 작용 발현 농도나 항악성 종양 작용 발현 농도와, 혈중 칼슘 농도 상승 작용 발현 농도의 분리가 실현되고, 부작용도 발현하지 않는 것으로 생각된다.
이상과 같이, 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 치료제는 염증성 호흡기 질환이나 악성 종양에 대하여 유용하다고 말할 수 있다.
그런데, 활성형 비타민 D3은 세포 대사에 대하여 각종의 작용을 갖는 것으로 보고되어 있지만, 이들의 예로서, 예를 들면, 세포의 성숙 및 분화의 자극[다나카 등, (바이오케미칼·저널(Biochem. J.), 204권, 713-719페이지, 1982년; Amento 등, 저널·오브·크리니칼·인베스티게이션(J. Clin. lnvest), 73권, 731-739페이지, 1984년; Colston 등, 엔도크리놀로지(Endocrinology), 108권, 1083-1086페이지, 1981년; Abeetl 등, 프로시딩·오브·더·내쇼날·아카데미·오브·사이언스(Proc. Natl. acad. Sci.), 78권, 4990-4994페이지, 1981년] 및 인터류킨-2 생산 저해 등의 면역 억제 작용[Rigby, 이뮤놀로지. 투데이(lmmunology Today), 9권, 54-58페이지, 1988년]을 들 수 있다. 또한 면역 상승 작용도 확인되어 있고, 살균성 산소 대사물의 생산 및 백혈구의 주화성 반응을 자극하는 것이 발견되어 있다.
화학식 1의 비타민 D3 유도체에 있어서도 상술한 것과 같이 세포 분화 유도 능력을 갖는 것이 확인되고 있다. 이에 의해 화학식 1의 비타민 D3 유도체는, 예를 들면, 건선증, 류마티즘성 관절염, 피부염 등의 염증성 질환 및 자기면역성 질환, 감염증(특히 세균성, 바이러스성 및 진균성)의 화학요법에 있어서의 보조제 및 단핵 식세포가 관여하는 기타 치료 양상의 경우와 같은 각종 영역에서 치료 가능성을 가진다.
또한 활성형 비타민 D3가 유효한 것으로 보고된 고혈압증의 치료[Lind 등, 악타·메디칼·스칸디나비아(Acta Med. Scand.), 222권, 423-427페이지, 1987년] 및 진성 당뇨병의 치료[Inomata 등, 본 미네랄(Bone Mineral, 1권, 187-192페이지, 1986년], 또한 모발 성장 촉진[란셋(Lancet), 3월 4일, 478페이지, 1989년]이나 여드름의 치료[Malloy 등, 트리콘티넨탈·미팅·포·인베스티게이티브·더마톨로지(Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology), 워싱톤, 1989년]에 대하여도 동일하게 유효한 것을 기대할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 비타민 D3 유도체 중에는, 1α,25-디하이드록시비타민 D3 수용체와의 결합능이 1α,25-디하이드록시비타민 D3과 같은 정도로부터 약 1/50로 대단히 높은 것이 있고, 높은 비타민 D3-유사 작용을 기대할 수 있다.
다른 세포계를 사용한 평가계에서도, 예를 들면, 화합물 번호 1127a는, 마우스 골아세포주(MCJT)에서 콜라겐 합성 및 비콜라겐 단백 합성을 용량 의존적으로 촉진한다. 이러한 콜라겐 합성 촉진 작용은 1α,25-디하이드록시비타민 D3보다 강하다. 또한 이러한 화합물에 있어서는, 사람 골아 세포(SAM-1)에서의 석회화 촉진 작용도 확인되고 있다. 또한 파골세포의 형성 촉진 작용을 평가한 바, 화합물 번호 1128a, 화합물 번호 1130a에서는 두드러진 파골세포 형성 촉진 효과가 나타난다. 이는 파골세포 형성 촉진에 수반하여 골대사회전을 활성화시킴으로써 이들 화합물이 골다공증 치료제로도 될 수 있음을 시사하고 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 각 실시예에 있어서의 화합물 번호는, 상기 표 1-1 내지 1-14, 표 2-1 내지 2-3에 나타낸 화합물 번호를 나타낸다. 화합물 번호에 알파벳이 붙어 있는 것은 이들의 입체이성체(기하이성체를 포함한다)이다.
[참고예 1]
화학식 7의 화합물(n=0)의 제조
Figure 111999001449985-pct00037
화합물[a] 2.15g을 실온에서 50㎖의 염화메틸렌에 용해시키고 빙냉시킨다. 여기에 1.58g의 디이소프로필에틸아민, 1.54g의 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 순서대로 가하고, 실온으로 승온시켜 밤새 교반한다. 이것을 빙냉시킨 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 미정제의 화합물[b]를 수득한다.
수득한 화합물[b]를 20㎖의 염화메틸렌에 용해시키고 빙냉시킨다. 피리디늄클로로크로메이트(PCC) 3.3g과 셀라이트 약 3g의 혼합물을 가하고, 실온으로 승온시킨다. 2.5시간 교반한 후 반응액을 여과한다. 여과액을 농축하고, 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=20:1)으로 정제시켜 화합물[c] 3.2g를 수득한다. 수율 98%.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.33(dd, J=2.6, 9.6Hz, 1H), 2.57(dd, J=2.6, 9.6Hz, 1H), 2.27(dd, J=2.6, 6.3Hz, 1H), 1.23-2.29(m, 1H), 1.03(d, J=6.3Hz, 3H), 0.89(s, 9H), 0.65(s, 3H), 0.03(s, 6H)
분자체(4Å) 0.45g을 넣은 용기를 감압하에 히트건(heat gun)으로 가열하고 건조한다. 이것에 브로모메틸트리페닐포스핀브로마이드 13.26g과 테트라하이드로푸란 70㎖를 가하고 -70℃로 냉각시킨다. 나트륨비스트리메틸실릴아미드의 1M 테트라하이드로푸란 용액을 26㎖ 적하하고, 서서히 온도를 -40℃까지 승온한다. 이것을 또한 -78℃로 냉각하고, -15℃로 냉각한 화합물[c] 1.23g의 테트라하이드로푸란(15㎖) 용액에 캐뉼라를 통하여 적하한다. 적하 종료 후 30분 동안 계속 교반한다. 반응액을 실리카겔을 현탁시킨 헥산에 붓고, 이를 셀라이트 여과하고, 에틸 아세테이트로 실리카겔을 세정한다. 여과액의 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=100:1 내지 10:1)으로 정제하여 화합물[d]를 트리 페닐포스핀과의 혼합물로서 수득한다.
수득한 화합물[d]를 염화메틸렌 5㎖와 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이것에 리튬테트라플루오로보레이트 739mg을 가한 후, 진한 황산을 아세토니트릴로 희석한 것을 적하한다. 화합물[d]가 박층 크로마토그래피(TLC)상에서 관찰되지 않게 되면, 물과 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조, 농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=5:1 내지 4:1)으로 정제하여 화합물[e] 660mg이 수득된다. 수율 59%.
1H NMR(CDCl3) δ: 5.66(d, J=1.7Hz, 1H), 3.65(dd, J=3.3, 10.6Hz, 1H), 3.40(dd, J=6.6, 10.6Hz, 1H), 2.85-2.90(m, 1H), 1.23-2.03(m, 12H), 1.06(d, J=6.6Hz, 3H), 0.59(s, 3H)
수득한 화합물[e] 660mg을 아세톤 18㎖에 용해시킨다. 이것에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 546mg과 트리스트리페닐포스핀루테늄(II)클로라이드 67mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응액을 실리카겔을 현탁시킨 에테르에 붓고 셀라이트 여과한다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=30:1 내지 1:1)으로 정제하여, 목적물 432mg을 수득한다. 수율 67%.
1H NMR(CDCl3) δ: 9.59(d, J=3.3Hz, 1H), 5.68(s, 1H), 2.88-2.93(m, 1H), 2.32-2.42(m, 1H), 2.01-2.10(m, 2H), 1.33-1.98(m, 9H), 1.15(d, J=6.9Hz, 3H), 0.61(s, 3H)
[참고예 2]
화학식 7의 화합물(n=1)의 제조
Figure 111999001449985-pct00038
100㎖의 가지달린 플라스크에 브로모메틸렌트리페닐포스포늄브로마이드 2.39g를 취하여, 무수 THF 40㎖를 가하여 교반하고 -70℃로 냉각시킨다. 1M의 나트륨헥사메틸디실라자이드/THF 용액 5.28㎖를 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반한다. 이어서 화합물[f] 300mg을 무수 THF 10㎖에 용해시킨 용액을 적하한다. 냉각욕을 제거하고 1시간 교반한다. 다음에 헥산을 가하여 불용성 물질을 여과분리하고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=14:1 내지 9:1)으로 정제하고, 화합물[g]를 178mg(수율 48%) 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.78(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 5.64(s, 1H), 3.96(dd, J=3, 9Hz, 1H), 3.82(dd, J=6, 9Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 0.99(d, J=7Hz, 3H), 0.53(s, 3H)
50㎖의 가지달린 플라스크에 화합물[g]를 178mg 취하고, DMF 6㎖을 가하여 용해시킨다. 여기에 KCN 215mg을 투입하고, 50℃에서 24시간 교반한다. 반응액에 물 50㎖를 가하고, 에테르로 추출한다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거하고, 조 생성물 110mg을 수득한다. 이것을 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=14:1)으로 정제하여 화합물[h] 84mg(수율 69%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 5.67(s, 1H), 2.86-2.91(m, 1H), 2.21-2.35(m, 2H), 1.18(d, J=6Hz, 3H), 0.59(s, 3H)
25㎖의 가지달린 플라스크에 화합물[h] 84mg을 취하고, 건조시킨 디클로로메탄 5㎖를 가하여 용해시킨다. -70℃로 냉각시키고 1.5M 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액 660㎕를 적하한다. 동일 온도에서 1시간 교반하고, 포화 황산나트륨수 0.5㎖, 메탄올 0.3㎖, 2N 염산 0.5㎖, 에틸 아세테이트 15㎖을 가하여 30분 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 포화 염화암모늄수, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거하여, 목적물을 85mg 수득한다.
[참고예 3]
화학식 7의 화합물(n=2)의 제조
Figure 111999001449985-pct00039
화합물[a] 10.05g을 피리딘 80㎖에 용해시키고, 이것을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸아세틸클로라이드 6.1㎖를 가하고, 1시간 교반한다. 다음에 트리메틸실릴클로라이드 6.6㎖를 가하고, 다시 1시간 교반한다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기층을 포화 황산수소칼륨 용액으로 세정하고, 계속해서 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축하면 미정제의 화합물[i]가 수득된다.
수득한 화합물[i]의 에테르 용액을 0℃의 t-부톡시칼륨 21.2g, 물 2㎖의 에테르(270㎖) 현탁액에 적하한다. 그대로 실온까지 승온시키고, 밤새 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이 트=9:1)으로 정제하여 화합물[j] 12.86g을 수득한다. 수율 96%.
1H NMR(CDCl3) δ: 4.00(br, 1H), 3.63(dd, J=3.3, 10.6Hz, 1H), 3.36(dd, J=6.9, 10.6Hz, 1H), 1.10-1.96(m, 13H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 0.90(s, 3H), 0.05(s, 9H)
수득한 화합물[j]를 참고예 1의 화합물[e]로부터 화학식 7의 화합물(n=0)로 전환시키는 것과 같이 처리하여, 화합물[k]를 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 9.58(d, J=3.2Hz, 1H), 4.02(br., 1H), 2.31-2.41(m, 1H), 1.24-1.83(m, 12H), 1.09(d, j=6.5Hz, 3H), 0.93(s, 3H), 0.06(s, 9H)
수득한 화합물[k] 3.46g의 톨루엔(70㎖) 용액에 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 12.24g을 가하고, 밤새 가열환류한다. 불용성 물질을 여과한 후 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=30:1)으로 정제하여 화합물[l] 3.88g이 수득된다. 수율 94%.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.84(dd, J=8.9, 15.5Hz, 1H), 5.74(d, J=15.5Hz, 1H), 3.99(br., 1H), 3.72(s, 3H), 2.21-2.30(m, 1H), 1.11-1.96(m, 12H), 1.06(d, J=6.3Hz, 3H), 0.92(s, 3H), 0.05(s, 9H)
수득한 화합물[l] 2.08g을 메탄올 10㎖과 에틸 아세테이트 5㎖에 용해시킨다. 진한 염산 1방울을 가하고, 팔라듐-탄소를 약 100mg 가하고, 반응계를 수소 치환한다. 그대로 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=4:1)으로 정제하고, 화합물[m] 1.58g을 수득한다. 수율 96%.
1H NMR(CDCl3) δ: 4.08(d, J=3.0Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 1.05-2.42(m, 17H), 0.93(s, 3H), 0.90(d, J=6.6Hz, 3H)
피리디늄디크로메이트(PDC) 3.64g을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이것에, 상기한 바와 동일하게 하여 수득한 화합물[m] 1.29g의 디메틸포름아미드(5㎖) 용액을 적하하고, 그대로 2시간 교반한다. 반응 용액을 실리카겔로 현탁시킨 헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용액에 붓고, 이 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=8:1 내지 4:1)으로 정제하여 화합물[n] 1.24g을 수득한다. 수율 97%.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.67(s, 3H), 1.26-2.48(m, 17H), 0.96(d, J=4.6Hz, 3H), 0.64(s, 3H)
수득한 화합물[m]을 참고예 1의 화합물[c]로부터 화합물[d]로 전환시키는 것과 같이 처리하여 화합물[n]을 수득한다. 수율 50%.
1H NMR(CDCl3) δ: : 5.64(d, J=1.7Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 2.84-2.90(m, 1H), 2.23-2.42(m, 2H), 1.21-2.04(m, 14H), 0.93(d, J=6.3Hz, 3H), 0.56(s, 3H)
수득한 화합물[n] 292mg의 염화메틸렌(5㎖) 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 0.93M 헥산 용액을 1㎖ 가한다. 30분 교반한 후 메탄올 2㎖를 가하여 잘 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 실온으로 되게 하여 반응액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 중조수, 이어서 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=25:1)으로 정제하여 화학식 7의 화합물(n=2) 243mg이 수득된다. 수율 91%.
1H NMR(CDCl3) δ: 9.78(t, J=1.8Hz, 1H), 5.65(d, J=1.7Hz, 1H), 2.85-2.90(m, 1H), 2.36-2.54(m, 1H), 1.26-2.05(m, 16H), 0.94(d, J=6.3Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[실시예 1]
화합물 번호 1144의 제조
Figure 111999001449985-pct00040
상술한 방법으로 비타민 D2로부터 제조된 알데히드[A] 232mg과 케톤[B] 52mg을 에탄올 3㎖에 용해시키고, 이것에 KOH 54㎎을 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 가하여 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 포화 중조수로 세정 후, 건조, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=100:3 내지 100:7)로 정제하여 화합물[C]를 포함하는 스폿 2개를 분리한다. 수득량 51 및 55mg(합계 106mg, 38%), 무색 오일. 수득한 화합물[C] 중, TLC 상에서 위의 스폿 51mg을 염화메틸렌 0.5㎖, 아세토니트릴 2.5㎖의 혼합 용매에 용해시켜 빙냉시킨다. 이것에 리튬테트라플루오로보레이트 21mg을 가한 다음 1N 황산/아세토니트릴 용액 67.2㎖을 적하하고, 그대로 1 시간 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 가하여 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정 후, 건조, 농축시킨다. 잔사를 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 정제하고, 고극성(화합물 번호 1144a) 및 저극성(화합물 번호 1144b)의 목적물을 수득한다. 이들은 20위치 탄소 및 부가된 케톤[B]의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
또한 수득한 화합물[C] 중, TLC 상에서 아래의 스폿 55mg에 대해서도 동일하게 탈보호 반응시키고 정제시켜 고극성(화합물 번호 1144c) 및 저극성(화합물 번호 1144d)의 목적물을 수득한다. 이들은 20위치 탄소 및 부가된 케톤[B]의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1144a]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.62(dt, J=2.5, 10.7Hz, 1H), 6.35(d, J=11.2Hz, 1H), 6.00(d, J=11.1Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.99(s, 1H), 4.22(br., 1H), 2.78-2.82(m, 1H), 2.56-2.65(m, 2H), 2.10-2.45(m, 4H), 1.85-2.06(m, 4H), 1.48-1.65(m, 10H), 1.15-1.46(m, 5H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H), 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 0.43(s, 3H)
MS m/e=477.3[M+Na]+
[화합물 번호 1144b]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.53(dt, J=2.5, 10.7Hz, 1H), 6.37(d, J=11.1Hz, 1H), 6.01(d, J=11.4Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.24(br., 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 2.58-2.68(m, 2H), 2.28-2.43(m, 3H), 2.07-2.18(m, 1H), 1.64-2.05(m, 8H), 1.37-1.59(m, 10H), 1.11-1.19(m, 1H), 1.06(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.4Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
MS m/e=477.3 [M+Na]+
[화합물 번호 1144c]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.63(d, J=10.4Hz, 1H), 6.36(d, J=11.2Hz, 1H), 6.00(d, J=11.2Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.22(br., 1H), 2.79-2.84(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 2.10-2.43(m, 4H), 1.79-2.07(m, 4H), 1.16-1.70(m, 15H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H), 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 0.41(s, 3H)
MS m/e = 477.3[M+Na]+
[화합물 번호 1144d]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.54(dt, J=2.5, 10.6Hz, 1H), 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 2.57-2.67(m, 2H), 2.28-2.44(m, 3H), 2.04-2.18(m, 1H), 1.26-2.01(m, 19H), 1.06(d, J=6.6Hz, 3H), 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
MS m/e = 477.3[M+Na]+
[실시예 2]
화합물 번호 1104의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.57(d, J=11Hz, 1H), 6.42(d, J=10Hz, 1H), 5.87(d, J=11Hz, 1H), 5.12(m, 1H), 4.98(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.23(m, 1H), 1.10-2.89(m, 27H), 1.02(d, J=6Hz, 3H), 0.60(s, 3H)
[실시예 3]
화합물 번호 1105a의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.67-6.70(m, 1H), 6.38(d, J=10Hz, 1H), 6.02(d, J=11Hz, 1H), 5.33(m, 1H), 5.00(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 1.23-2.85(m, 29H), 0.94(d, J=6Hz, 3H), 0.55(s, 3H)
[실시예 4]
화합물 번호 1106의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.61(m, 1H), 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.02(d, J=11Hz, 1H), 5.33(m, 1H), 5.00(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 1.22-2.85(m, 31H), 0.95(d, J=6Hz, 3H), 0.54(s, 3H)
[실시예 5]
화합물 번호 1126의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 탈보호 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼:ODS, 용매:아세토니트릴/물)로 정제하여 목적물(4개의 이성체)을 수득한다. 이하, 체류 시간이 짧은 순서로 데이터를 기재한다. 이들은 20위치 탄소 및 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1126a]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.63(d, J=10.7Hz, 1H), 6.35(d, J=11.2Hz, 1H), 6.00(d, J=11.2 Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 1.00-3.00(m, 21H), 1.25(s, 3H), 0.96(d, J=6.8Hz, 3H), 0.44(s, 3H)
[화합물 번호 1126b]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.54(d, J=10.6Hz, 1H), 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 0.88-2.62(m, 2OH), 1.26(s, 3H), 1.06(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[화합물 번호 1126c]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.64(dd, J=2.4, 10.8Hz, 1H), 6.36(d, J=11.2Hz, 1H), 6.00(d, J=11.5Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.79-2.82(m, 1H), 1.21-2.79(m, 26H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.41(s, 3H)
[화합물 번호 1126d]
1H NMR(CDCl3) δ: 6.56(d, J=10.2Hz, 1H), 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=12.2Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.44(m, 1H), 4.23(m, 1H), 2.81-2.87(m, 1H), 1.13-2.62(m, 20H), 1.27(s, 3H), 1.07(d, J=6.6Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[실시예 6]
화합물 번호 1129의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 알돌 반응 후, 실리카겔 컬럼으로 저극성과 고극성의 화합물로 분리하고, 각각 탈보호 반응을 수행하고, 이들의 조 생성물을 각각 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 각각 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 20위치 탄소 및 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1129a] (알돌 저극성, HPLC 고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.37(d, J=11.1Hz, 2H), 6.00(d, J=11.5Hz, 1H), 5.32(t, J=1.8Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.41-4.45(m, 1H), 4.19-4.25(m, 1H), 2.78-2.83(m, 2H), 2.59(dd, J=3.8, 13.7Hz, 1H), 2.17-2.35(m, 3H), 1.85-2.11(m, 7H), 1.19-1.80(m, 16H), 0.94(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.39(s, 3H)
[화합물 번호 1129b] (알돌 저극성, HPLC 저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=10.5Hz, 1H), 6.20(d, J=10.0Hz, 1H), 6.02(d, J=11.6Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.08-4.24(m, 1H), 3.75(br., 1H), 2.81-2.88(m, 2H), 1.23-2.72(m, 20H), 1.25(s, 3H), 102(d, J=6.6Hz, 3H), 0.59(s, 3H)
[화합물 번호 1129c] (알돌 고극성, HPLC 고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.36(d, J=11.2Hz, 2H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(t, J=1.7Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.41-4.46(m, 1H), 4.19-4.26(m, 1H), 2.78-2.87(m, 2H), 2.59(dd, J=3.5, 13.5Hz, 1H), 2.11-2.37(m, 3H), 1.86-2.06(m, 7H), 1.15-1.78(m, 16H), 0.92(d, J=6.6Hz, 3H), 0.46(s, 3H)
[화합물 번호 1129d] (알돌 고극성, HPLC 저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.29(d, J=9.6Hz, 1H), 6.03(d, J=11.5Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.71(br., 1H), 2.81-2.86(m, 2H), 1.23-2.57(m, 20H), 1.30(s, 1H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[실시예 7]
화합물 번호 1148의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 알돌 반응 후, 실리카겔 컬럼으로 저극성과 고극성의 화합물로 분리하고, 각각 탈보호 반응을 수행하고, 이들의 조 생성물을 각각 HPLC(컬럼:ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 각각 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 20위치 탄소 및 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1148a] (알돌 저극성, HPLC 고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.63(dt, J=2.3, 10.4Hz, 1H), 6.36(d, J=11.2Hz, 1H), 6.00(d, J=11.1Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.79-2.83(m, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.11-2.44(m, 4H), 1.78-2.07(m, 5H), 1.16-1.70(m, 16H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.92(t, J=6.9Hz, 3H), 0.41(s, 3H),
MS m/e = 469.0 [M+1]+
[화합물 번호 1148b] (알돌 저극성, HPLC 저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.54(dt, J=2.6, 10.2Hz, 1H), 6.37(d, J=10.1Hz, 1H), 6.01(d, J=11.6Hz, 1H), 5.32(d, J=1.7Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 2.57-2.66(m, 2H), 2.28-2.49(m, 4H), 2.07-2.18(m, 1H), l.13-2.00(m, 2OH), 1.06(d, J=6.6Hz, 3H), 0.92(t, J=6.9Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
MS m/e = 469.6 [M+1]+
[화합물 번호 1148c] (알돌 고극성, HPLC 고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.61(dt, J=2.5, 10.4Hz, 1H), 6.36(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.6Hz, 1H), 5.33(d, J=1.5Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.44(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.78-2.83(m, 1H), 2.55-2.64(m, 2H), 2.05-2.46(m, 4H), 1.79-2.02(m, 5H), 1.15-1.65(m, 16H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.89(t, J=6.9Hz, 3H), 0.44(s, 3H)
MS m/e=469.3[M+1]+
[화합물 번호 1148d] (알돌 고극성, HPLC 저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.53(dt, J=2.3, 10.4Hz, 1H), 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.7Hz, 1H), 5.33(d, J=1.7Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.81-2.87(m, 1H), 2.52-2.67(m, 2H), 2.28-2.43(m, 4H), 2.04-2.18(m, 1H), l.65-2.01(m, 7H), 1.11-1.57(m, 13H), 1.06(d, J=6.6Hz, 3H), 0.91(t, J=6.9Hz, 3 H), 0.58(s, 3H)
MS m/e = 469.0 [M+1]+
[실시예 8]
화합물 번호 1152의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 알돌 반응 후, 실리카겔 컬럼으로 저극성과 고극성의 화합물로 분리하고, 각각 탈보호 반응을 수행하고, 이들의 조 생성물을 각각 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 각각 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 20위치 탄소 및 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1152a] (알돌 저극성, HPLC 고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 7.24-7.32(m, 3H), 7.15-7.18(m, 2H), 6.66(d, J=10.4Hz, 1H), 6.35(d, J=10.9Hz, 1H), 5.99(d, J=11.4Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.22(br., 1H), 2.83(d, J=1.2Hz, 2H), 2.77-2.88(m, 1H), 2.50-2.62(m, 2H), 2.13-2.34(m, 4H), 1.78-2.07(m, 5H), 1.14-1.69(m, 12H), 0.94(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.39(s, 3H)
MS m/e = 517.3[M+1]+
[화합물 번호 1152b] (알돌 저극성, HPLC 저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 7.20-7.32(m, 3H), 7.15-7.18(m, 2H), 6.57(dt, J=2.6, 10.6Hz, 1H), 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.00(d, J=11.1Hz, 1H), 5.31(s, 1H) 4.98(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.22(br., 1H), 2.82(d, J=2.1Hz, 2H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.50-2.62(m, 2H), 2.12-2.40(m, 4H), 1.88-2.06(m, 4H), 1.66-1.83(m, 4H), 1.11-1.57(m, 9H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.56(s, 3H)
MS m/e = 517.3 [M+1]+
[화합물 번호 1152c] (알돌 고극성, HPLC 고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 7.21-7.27(m, 3H), 7.10-7.13(m, 2H), 6.63(d, J=10.6Hz, 1H), 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.02(d, J=11.4Hz, 1H), 5.33(d, J=1.7Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.44(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.84(s, 2H), 2.80-2.84(m, 1H), 2.50-2.64(m, 2H), 2.12-2.35(m, 4H), 1.78-2.07(m, 5H), 1.20-1.70(m, 12H), 0.95(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.39(s, 3H)
MS m/e = 517.3[M+1]+
[화합물 번호 1152d] (알돌 고극성, HPLC 저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 7.22-7.32(m, 3H), 7.10-7.16(m, 2H), 6.55(dt, J=2.3, 10.7Hz, 1H), 6.38(d, J=11.4Hz, 1H), 6.02(d, J=11.2Hz, 1H), 5.34(d, J=1.7Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.44(br., 1H), 4.24(br., 1H), 2.82(d, J=2.2Hz, 2H), 2.77-2.88(m, 1H), 2.54-2.65(m, 2H), 2.28-2.39(m, 2H), 2.13-2.25(m, 2H), 1.87-2.08(m, 4H), 1.64-1.84(m, 4H), 1.13-1.58(m, 9H), 1.05(d, J=6.6Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
MS m/e = 517.2[M+1]+
[실시예 9]
화합물 번호 1156의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 알돌 반응 후, 탈보호 반응을 수행하고, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1156a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.43(m, 1H), 6.37(d, J=11Hz, 1H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.55-3.64(m, 2H), 1.28-2.86(m, 27H), 1.06(m, 3H), 0.58(s, 3H)
[화합물 번호 1156b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.43(m, 1H), 6.37(d, J=11Hz, 1H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.55-3.64(m, 2H), 1.28-2.86(m, 27H), 109(m, 3H), 0.58, (s, 3H)
[실시예 10]
화합물 번호 2101의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.56(m, 1H), 6.45(d, J=11Hz, 1H), 6.35-6.40(m, 2H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(d, J=10Hz, 1H), 4.98(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.20(m, 1H), 1.13-2.86(m, 19H), 1.09(d, J=6Hz, 3H), 0.59(s, 3H)
[실시예 11]
화합물 번호 2104의 제조
실시예 1과 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 알돌 반응 후, 탈보호 반응을 수행하고, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 20위치 탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 2104a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 7.17(s, 1H), 6.42(d, J=11.1Hz, 1H), 6.37(d, J=11.1Hz, 1H), 6.00(d, J=11.1Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.24(br., 1H), 1.85(s, 3H), 1.08(d, J=6.5Hz, 3H), 1.00-3.00(m, 19H), 0.58(s, 3H)
MS m/e=421.1[M-1]+
[화합물 번호 2104b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 7.17(s, 1H), 6.53(d, J=11.6Hz, 1H), 6.36(d, J=11.2Hz, 1H), 6.00(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 1.85(s, 3H), 1.00-3.00(m, 19H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.42(s, 3H)
MS m/e = 444.9 [M+23]+
[실시예 12]
화합물 번호 1130의 제조
Figure 111999001449985-pct00041
아르곤 기체하, 부틸리튬의 1.66M 헥산 용액 1.15㎖을 0℃로 냉각한 디이소프로필아민 212mg의 THF 용액에 가하고, 15분 교반한다. -78℃로 냉각한 후 케톤[E] 285mg의 THF 용액을 가하여 20분 교반한다. 여기에 참고예 2에서 제조한 알데히드[D] 285mg의 THF 용액을 가하고, 1시간 교반한다. 15㎖의 포화 염화암모 늄 용액을 가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 미정제의 화합물[F]를 수득한다.
수득한 화합물[F]를 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 아르곤 기체하에 0℃에서 디메틸아미노피리딘 612mg과 메탄설포닐클로라이드 160㎕를 가한다. 50℃로 승온하고, 밤새 교반한다. 포화 식염수를 가하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=20:1)으로 정제하여 화합물[G] 약 560mg을 수득한다.
아르곤 기체하, 트리페닐포스핀 35.3mg과 디벤질리덴아세톤디팔라듐클로로포름 착체 22.7mg을 톨루엔 2㎖와 디이소프로필에틸아민 2㎖에 용해시키고, 실온에서 20분 교반한다. 여기에 화합물[G] 90.3mg과 화합물[H] 165mg의 톨루엔-디이소프로필에틸아민 혼합 용액을 가하고, 120℃로 승온하고, 2시간 교반한다. 방냉 후, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=7:1)으로 정제하고, 화합물[I] 113mg을 수득한다.
수득한 화합물[I]를 아세토니트릴:염화메틸렌=3:1의 혼합 용매에 용해시키고, 0℃로 냉각한다. 40mg의 리튬테트라플루오로보레이트를 가하고, 황산의 아세토니트릴 희석 용액을 조금씩 적하한다. 출발물질이 소실되면 포화 중조수를 가하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=4:1)으로 정제한 다음 HPLC(컬럼:ODS, 용매:아세토니트릴/물)로 정제하고, 저극성 및 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 부가된 케톤[E]의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1130a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.51-6.57(m, 1H), 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.02(d, J=11Hz, 1H), 5.33(d, J=1.3Hz, 1H), 5.00(d, J=1.3Hz, 1H), 4.41-4.45(m, 1H), 4.20-4.26(m, 1H), 3.70(br., 1H), 2.77-2.84(m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 1.23-2.35(m, 24H), 1.31(s, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H)
[화합물 번호 1130a] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.51-6-57(m, 1H), 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.02(d, J=11Hz, 1H), 5.33(d, J=1.3Hz, 1H), 5.00(d, J=1.3Hz, 1H), 4.41-4.45(m, 1H), 4.20-4.26(m, 1H), 3.70(br., 1H), 2.77-2.84(m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 1.23-2.35(m, 24H), 1.31(s, 3H), 0.94(d, J=6.6Hz, 3H)
[실시예 13]
화합물 번호 1101의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ:6.37(d, J=10.5Hz, 2H), 6.02(d, J=11.2Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.31-4.43(m, 1H), 4.2-4.3(m, 1H), 1.2-2.9(m, 25H), 1.05(d, J=6.6Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[실시예 14]
화합물 번호 1102의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ:6.56-6.64(m, 1H), 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.41-4.46(br., 1H), 4.21-4.27(br., 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 1.20-2.80(m, 25H), 0.95(d, J=6.3Hz, 3H), 0.55(s, 3H)
[실시예 15]
화합물 번호 1103 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.53(t, J=7.6Hz, 1H), 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.02(d, J=11.5Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.41-4.46(m, 1H), 4.22-4.24(m, 1H), 2.70-2.85(m, 1H), 1.1-2.7(m, 28H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.54(s, 3H)
[실시예 16]
화합물 번호 1107의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.41(d, J=10.6Hz, 1H), 6.37(d, J=10.6Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.40-4.45(m, 1H), 4.19-4.25(m, 1H), 2.80-2.86(m, 1H), 1.08-2.61(m, 26H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 0.59(s, 3H)
[실시예 17]
화합물 번호 1110의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다. 탈보호 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1110a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 2H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.22-4.24(br., 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.56-2.69(m, 1H), 1.3-2.8(m, 22H), 1.13(d, J=7Hz, 3H), 1.06(d, J=6.6Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[화합물 번호 1110b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.39(d, J=10.3Hz, 1H), 6.38(d, J=11.9Hz, 1H), 6.00(d, J=11.5Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(s, 1H), 4.24(s, 1H), 2.80-2.86(m, 1H), 1.3-2.8(m, 23H), 1.14(d, J=6.9Hz, 3H), 1.05(d, J=6.6Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[실시예 18]
화합물 번호 1112의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다. 탈보호 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1112a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 2H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 1.30-2.80(m, 25H), 1.04(d, J=7Hz, 3H), 0.96(t, J=7Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[화합물 번호 1112b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 2H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 1.30-2.80(m, 25H), 1.04(d, J=7Hz, 3H), 0.96(t, J=7Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[실시예 19]
화합물 번호 1116의 제조
실시예 12과 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.41(d, J=10.6Hz, 1H), 6.37(d, J=9.6Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(s, 1H), 4.21(s, 1H), 1.2-2.9(m, 23H), 1.07(s, 6H), 1.05(d, J=5Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[실시예 20]
화합물 번호 1127의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 엔인 화합물과 커플링 반응시킨 후, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 저극성과 고극성의 생성물을 분리한다. 각각 탈보호 반응을 수행하여 목적물을 수득한다. 이들은 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1127a] (실리카겔 컬럼 저극성으로부터의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.37(d, J=11.2Hz, 1H), 6.29(d, J=9, 6Hz, 1H), 6.03(d, J=11.5Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.71(br., 1H), 2.81-2.86(m, 2H), 1.23-2.57(m, 2OH), 1.30(s, 1H), 1.04(d, J=6.6Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[화합물 번호 1127b] (실리카겔 컬럼 고극성으로부터의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=10.5Hz, 1H), 6.20(d, J=10.0Hz, 1H), 6.02(d, J=11.6Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.08-4.24(m, 1H), 3.75(br., 1H), 2.81-2.88(m, 2H), 1.23-2.72(m, 2OH), 1.25(s, 3H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 0.59(s, 3H)
[실시예 21]
화합물 번호 1128의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다. 탈보호 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1128a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.72(t, J=7.6Hz, 1H), 6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.02,(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.44(br., 1H), 4.23(br, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 1.15-2.62(m, 24H), 1.27(s, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.55(s, 3H)
[화합물 번호 1128b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.72(t, J=7.6Hz, 1H), 6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.02(J=11.2Hz d, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.44(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 1.15-2.62(m, 24H), 1.27(s, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.55(s, 3H)
[실시예 22]
화합물 번호 1131의 제조
실시예 12와 같은 방법으로, 대응하는 알데히드와 케톤을 사용하여 제조한다. 탈보호 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 부가된 케톤의 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1131a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.47-6.50(m, 1H), 6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.02(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.71(br., 1H), 2.81(m, 2H), 2.58(m, 1H), 1.23-2.35(m, 24H), 1.30(s, 3H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.55(s, 3H)
[화합물 번호 1131b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.47-6.50(m, 1H), 6.38(d, J=11.2Hz, 1H), 6.02(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.71(br., 1H), 2.81(m, 2 H), 2.58(m, 1 H), 1.23-2.35(m, 24 H), 1.30(s, 3 H), 0.96(d, J=6.3Hz, 3H), 0.54(s, 3H)

[실시예 23]
화합물 번호 1110c의 제조
Figure 111999001449985-pct00042
참고예 1에서 수득한 알데히드[J] 213mg을 DMF에 용해시키고, DABCO 74㎎을 가하여 실온에서 3일간 교반한다. 반응액에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하면 포르밀기의 α위치가 에피머화된 알데히드[K]가 수득된다. 그 다음은 실시예 2와 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 탈보호 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 정제하여 목적물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.46(d, J=10.2Hz, 1H), 6.37(d, J=10.2HZ, 1H), 6.00(d, J=10.7Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.44(br., 1H), 4.23(br., 1H), 2.77-2.86(m, 1H), 1.2-2.8(m, 23H), 1.14(d, J=6.6Hzt 3H), 0.95(d, J=6.6Hz, 3H), 0.42(s, 3H)
[실시예 24]
화합물 번호 1226의 제조
Figure 111999001449985-pct00043
질소 기체하, 나트륨보로하이드라이드 56.7mg을 피리딘 6㎖에 가하고, 70℃에서 약 30분간 교반한다. 그 다음, 실온으로 냉각시킨 다음 화합물[L] 335mg을 피리딘 6㎖에 용해시킨 용액을 시린지를 사용하여 상기 환원제 용액에 가하고, 실온에서 약 1시간 교반한다. 반응액에 6N 염산을 가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 포화 중조수 용액으로 세정하고, 건조, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=3:1)을 사용하여 정제하면 화합물[M]이 수득된다. 이것을 실시예 1의 방법에 따라 탈보호 반응으로 처리하고, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 정제하여 목적물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.36(d, J=11.1Hz, 1H), 6.03(d, J=11.1Hz, 1H), 5.34(s, 1H), 4.99(s, 1H), 1.00-3.00(m, 24H), 1.22(s, 3H), 0.95(d, J=5.9Hz, 3H), 0.56(s, 3H)
MS m/e = 465.2 [M+23]+
[실시예 25]
화합물 번호 1401의 제조
Figure 111999001449985-pct00044
질소 기체하, -78℃로 냉각시킨 [화합물 번호 1101] 34mg의 염화메틸렌 용액에 1.01M의 디이소부틸알루미늄하이드라이드 180㎕를 적하하고, 40분간 교반한다. 포화 황산나트륨 수용액 0.5㎖를 천천히 가하고, 반응을 정지시킨 후, 메탄올 0.5㎖, 2N 염산 0.5㎖를 가하고, 또한 에틸 아세테이트 및 황산마그네슘을 가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 여과 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조한다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=1:1)으로 정제하고, 이것을 또한 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 정제하면, 저극성 및 고극성의 목적물이 수득된다. 이들은 본 반응에 따라 생성된 하이드록실기가 결합하는 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1401a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, m), 6.01(d, J=l1Hz, 1H), 5.35(d, J=l0Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.42(br., 1H), 4.36(br., 1H), 4.21-4.20(m, 1H), 2.82(t-유사, 1H), 2.60(d-유사, 1H), 2.60(d-유사, 1H), 1.2-2.4(m, 23H), 0.99(d, J=7.4Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[화합물 번호 1401b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.37(d, J=11Hz, 1H), 6.02(d, J=11Hz, 1H), 5.35(d, J=10Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.35(br., 1H), 4.11-4.20(m, 1H), 2.82(t-유사, 1H), 2.60(d-유사, 1H), 2.58(d-유사, 1H), 1.2-2.4(m, 23H), 0.99(d, J=7.4Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[실시예 26]
화합물 번호 1404의 제조
실시예 25와 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 본 반응에 따라 생성된 하이드록실기가 결합하는 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1404a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.02(d, J=l1Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 5.13(d, J=10Hz, 1H), 5.00(s, H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.08(m, 1H), 1.10-2.85(m, 28H), 0.97(d, J=6Hz, 3H), 0.59(s, 3H)
[화합물 번호 1404b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.00(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 5.13(d, J=10Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.06(m, 1H), 1.10-2.85(m, 28H), 0.98(d, J=6Hz, 3H), 0.58(s, 3H)
[실시예 27]
화합물 번호 1416의 제조
실시예 25와 같은 방법으로, 대응하는 케톤을 사용하여 제조한다. 반응 후, 조 생성물을 HPLC(컬럼: ODS, 용매: 아세토니트릴/물)로 분별 정제하여 저극성과 고극성의 목적물을 수득한다. 이들은 본 반응에 따라 생성된 하이드록실기가 결합하는 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1416a] (저극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.32(d, J=14Hz; 1H), 5.26(d, J=12Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.42(br., 1H), 4.23(br., 1H), 3.83(s, 1H), 2.82(d, J=14Hz, 1H), 2.60(d, J=16Hz, 1H), 1.1-2.4(m, 22H), 1.01(s, 3H), 0.98(d, J=8 Hz, 3 H), 0.79(s, 3 H), 0.57(s, 3 H)
[화합물 번호 1416b] (고극성의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.00(d, J=11Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 5.30(d, J=12Hz, 1H), 5.00(s, H), 4.43(br., 1H), 4.23(br., 1H), 3.81(s, 1H), 2.83(d, J=15Hz, 1H), 2.61(d, J=15Hz, 1H), 1.1-2.4(m, 2H), 0.97(d, J=7Hz, 3H), 0.97(s, 3H), 0.84(s, 3H), 0.57(s, 3H)
[실시예 28]
화합물 번호 1426a 및 b의 제조
Figure 111999001449985-pct00045
참고예 1에서 제조한 알데히드[J]와 케톤[N]을 실시예 12의 방법에 따라 알돌 부가·탈수물[O]로 전환시킨다. 질소 기체하, 화합물[O] 27mg을 에테르 1㎖에 용해시키고, -20℃로 냉각시킨다. 이 용액에 0.15M Zn(BH4)2의 에테르 용액(수소화붕소나트륨과 염화아연(II)로부터 조제) 0.4㎖를 가하여 서서히 실온으로 올리면서 6.5시간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(헥산: 에틸 아세테이트=50:1 내지 10:1)으로 정제하여, 저극성 및 고극성의 알콜[P]을 수득한다. 이들 각각의 알콜을 실시예 12와 같은 방법으로 화합물[H]와 커플링하고, 탈보호하여 목적물을 수득한다. 이들은 본 실시예에 있어서 케톤의 환원 반응으로 생성된 하이드록실기가 결합하는 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1426a] (실리카겔 컬럼 저극성으로부터의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.52(d, J=11Hz, 1H), 6.00(d, J=11Hz, 1H), 5.38(d, J=10Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.34(br., 1H), 4.23(br., 1H), 3.91(m, 1H), 3.91(br., 1H), 2.83(d, J=14Hz, 1H), 2.60(d, J=10Hz, 1H), 1.23-2.27(m, 19H), 1.27(s, 3H), 0.99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.56(s, 3H)
[화합물 번호 1426b] (실리카겔 컬럼 고극성으로부터의 것)
1H NMR(CPCl3) δ: 6.37(d, J=11Hz, 1H), 6.01(d, J=11Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.41-4.45(m, 1H), 4.22-4.24(m, 1H), 4.06(br., 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.58-2.63(m, 1H), 1.19(s, 3H), 0.85-2.35(m, 19H), 0.97(d, J=6.5Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[실시예 29]
화합물 번호 1426c 및 d의 제조
Figure 111999001449985-pct00046
실시예 28과 같은 방법으로, 케톤[N] 대신에 케톤[Q]를 사용하여 제조한다. 이들은 본 실시예에 있어서 케톤의 환원 반응으로 생성된 하이드록실기가 결합하는 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1426c] (실리카겔 컬럼 저극성으로부터의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=7.0HZ, 1H), 6.02(d, J=7.0Hz, 1H), 5.39(d, J=12Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.44(br., 1H), 4.23(br., 1H), 3.89(br., 1H), 3.49(s, 1H), 2.83(m, 1H), 0.93-3.49(m, 2OH), 1.26(s, 3H), 0, 99(d, J=6.5Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[화합물 번호 1426d] (실리카겔 컬럼 고극성으로부터의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.37(d, J=7.0Hz, 1H), 6.01(d, J=7.0Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.45(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.08(br., 1H), 2.83(m, 1H), 2.69(m, 1H), 1.01-2.33(m, 19H), 1.17(s, 3H), 1.00(d, J=6.6Hz, 3H), 0.57(s, 3H),
[실시예 30]
화합물 번호 1716의 제조
Figure 111999001449985-pct00047
참고예 1에서 제조한 알데히드[J]와 케톤[R]을 실시예 12와 같은 방법에 의해 알돌 부가물[S]로 전환시킨다. 이것을 실시예 25와 같은 방법에 따라서 환원시켜 저극성 및 고극성의 알콜[T]을 수득한다. 이들 각각의 알콜을 실시예 12와 같은 방법으로 화합물[H]와 커플링시키고 탈보호하여 목적물을 수득한다. 이들은 본 실시예에 있어서 케톤의 환원 반응으로 생성된 하이드록실기가 결합하는 부제탄소에 유래하는 광학이성체이다.
[화합물 번호 1716a] (실리카겔 컬럼 저극성으로부터의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.33(d, J=12Hz, 1H), 6.09(d, J=11HZ, 1H), 5.29(dd, J=1.3, 2.3HZ, 1H), 4.90(d, J=1Hz, 1H), 4.35(br., 1H), 4.07(br., 1H), 3.56(d, J=10Hz, 1H), 3.29-3.31(m, 2H), 1.2-2.9(m, 25H), 1.00(s, 3H), 0.93(d, J=6Hz, 3H), 0.92(s, 3H), 0.57(s, 3H)
[화합물 번호 1716b] (실리카겔 컬럼 고극성으로부터의 것)
1H NMR(CDCl3) δ: 6.33(d, J=11Hz, 1H), 6.09(d, J=11Hz, 1H), 5.30(t, J=1.6Hz, 1H), 4.91(d,, J=1.6HZ, 1H), 4.36(t, J=6Hz, 1 H), 4.13(br., 1H), 3.82(d, J=10Hz, 1H), 3.64(d, J=4Hz, 1H), 3.31(t, J=1.7Hz, 2H), 1.25-2.90(m, 24H), 1.04(s, 3H), 0.95(s, 3H), 0.93(d, J=7Hz, 3H), 0.57(s, 3H)
[실시예 31]
화합물 번호 1126e의 제조
Figure 111999001449985-pct00048
화합물 번호 1126b 41mg을 톨루엔 5㎖, 에탄올 5㎖에 용해시키고, 아트라센 38.5mg, 트리에틸아민 3㎖를 가한 후, 질소 기체하에 350nm의 자외선 광을 6시간 조사한다. 감압하에 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이것을 또한 HPLC로써 정제하고, 목적물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.37(d, J=11Hz, 1H), 6.02(d, J=11Hz, 1H), 5.62(dt, J=2, 11Hz, 1H), 5.32(m, 1H), 4.99(s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69-3.75(m, 2H), 1.24(m, 3H), 1.28-2.82(m, 22H), 0.99(d, J=6Hz, 3H), 0.63(s, 3H)
[실시예 32]
화합물 번호 1126f의 제조
실시예 31과 같은 방법으로, 화합물 번호 1126c를 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.34(d, J=10Hz, 1H), 5.96-6.02(m, 2H), 5.32(m, 1H), 4.98(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.58(m, 1H), 1.22(m, 3H), 1.18-2.83(m, 22H), 0.96(d, J=6Hz, 3H), 0.36(s, 3H)
[실시예 33]
화합물 번호 1105b의 제조
실시예 31과 같은 방법으로, 화합물 번호 1105a를 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11Hz, 1H), 6.01(d, J=10Hz, 1H), 5.60(m, 1H), 5.32(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 1.22-2.85(m, 29H), 0.91(d, J=6Hz, 3H), 0.55(s, 3H)
[실시예 34]
화합물 번호 1606a의 제조
Figure 111999001449985-pct00049
실시예 12의 방법에 따라서, 알데히드[U]와 케톤[V]를 반응시켜 알콜[W]을 수득한다.
분자체(4Å) 100mg 존재하에 티탄테트라이소프로폭사이드 69.1mg의 염화메틸렌 2㎖ 용액을 -23℃로 냉각시키고, 여기에 L-(+)-주석산 디이소프로필 68.8mg의 염화메틸렌 2㎖ 용액을 가하고, 이어서 화합물[W] 106mg의 염화메틸렌 2㎖ 용액을 가한다. 또한 t-부틸하이드로퍼옥사이드의 2,2-디메틸-4-메틸펜탄 용액(3M) 0.044㎖를 가하고, 2시간 교반한다. 메탄올을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하여 실온까지 승온시킨다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물[X]를 수득한다.
수득한 화합물[X] 41.8mg의 디에틸에테르 2㎖ 용액을, 수소화알루미늄리튬 5.5mg을 디에틸에테르 0.5㎖에 현탁시킨 용액에 가하고, 화합물[X]가 소실할 때까지 수소화알루미늄리튬을 가한다(6.6mg). 수소가 발생하지 않게 될 때까지 포화 황산나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지시키고, 디에틸에테르로 희석한 후, 셀라이트상에서 불용성 물질을 여과 분리하고, 또한 이것을 에틸 아세테이트로 세정한다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물[Y]를 수득한다.
빙냉한 화합물[Y] 13.7mg의 염화메틸렌 용액에, 삼산화황·피리딘 착체 50.9mg, 디메틸설폭사이드 0.109㎖, 트리에틸아민 0.125㎖, 염화메틸렌 1㎖의 비율로 제조된 산화제를 약 3㎖ 가한다. 8시간 교반하고, 물을 가하여 반응을 정지시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물[Z]를 수득한다.
수득한 화합물[Z]를 실시예 12와 같은 방법에 따라 엔인 화합물과 커플링 반응을 수행하고, 계속해서 탈보호 반응을 수행하여 목적물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=10.9Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.41-4.45(m, 1H), 4.23-4.25(m, 1H), 3.97(s, 1H), 2.80-2.84(m, 1H), 0.92-2.62(m, 3OH), 0.90(d, J=6.3Hz, 3H), 0.53(s, 3H)
[실시예 35]
화합물 번호 1606b의 제조
실시예 34의 에폭시화 단계에서 L-(+)-주석산 디이소프로필 대신에 L-(-)-주석산 디이소프로필을 사용하여, 목적물을 수득한다. 이것은 본 실시예에 있어서 에폭시환의 개환 반응으로 생성된 하이드록실기가 결합하는 부제탄소에 유래하는, 화합물 번호 1606a의 광학이성체이다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.38(d, J=11, 2Hz, 1H), 6.01(d, J=11.2Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.43(dd, J=4.6, 7.6Hz, 1H), 4.20-4.26(m, 1H), 3.98(s, 1H), 2.82(dd, J=3.3, 11.9Hz, 1H), 2.60(dd, J=3.5, 13.4Hz, 1H), 2.46-2.50(m, 2H), 0.76-2.35(m, 26H), 0.90(d, J=5.9Hz, 3H), 0.53(s, 3H)
[실시예 36]
화합물 번호 1132의 제조
Figure 111999001449985-pct00050
실시예 5에서 수득한 화합물 번호 1126c의 1,3-TBS 보호체 67mg을 클로로포름 1.5㎖에 용해시키고, 이것에 트리에틸아민 80mg, 아세틸클로라이드 48mg 및 디메틸아미노피리딘 12mg을 가하여 실온에서 5시간 교반한다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물[A']을 수득한다. 이것을 메탄올 1.5㎖에 용해시키고, PPTS 중합체 5mg를 가하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 목적물을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.60(d, J=10.7Hz, 1H), 6.37(d, J=11.1Hz, 1H), 6.00(d, J=10.7Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.45(br., 1H), 4.22(br., 1H), 2.56-2.81(m, 3H), 2.26-2.41(m, 4H), 1.87-2.07(m, 5H), 2.04(s, 3H), 1.19-1.78(m, 11H), 1.38(s, 3H), 0.97(d, J=6.4Hz, 3H), 0.46(s, 3H)
[실시예 37]
화합물 번호 1138의 제조
실시예 36와 동일한 방법에 따라서, 아세틸클로라이드 대신에 부타노일클로라이드를 사용하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.59(d, J=10.6Hz, 1H), 6.37(d, J=11.4Hz, 1H), 6.00(d, J=11.2Hz, 1H), 5.32(t, J=1.7Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.43(br., 1H), 4.22(br., 1H), 2.69-2.82(m, 2H), 2.40-2.62(m, 1H), 2.24-2.39(m, 5H), 1.68-2.06(m, 6H), 1.13-1.65(m, 16H), 0.97(d, J=6.6Hz, 3H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 0.46(s, 3H)
[실시예 38]
햄스터 LPS 야기 폐렴증 모델을 사용한 호중구 침윤 억제 작용
수컷 골든 햄스터를 흡입용 챔버(용량: 12리터)에 넣고, 초음파 네불라이저로 발생시킨 LPS(네불라이저 충전 농도: 2.0mg/㎖)를 30분간 흡입시켜, 폐렴증을 야기한다. LPS의 흡입 직후에 할로탄 마취하에서 본 발명의 화합물을 20㎍/㎏ 경기도 투여 또는 경구 투여하고, 24시간 후에 기관지 폐포 세정을 실시하여 세정액 중의 호중구 수를 측정한다. 본 발명의 화합물을 투여하지 않는 경우의 호중구 수를 대조군으로 하고, 이것에 대한 호중구 수의 감소율을 억제율 %로서 나타내었다.
결과를 표 3(경기도 투여) 및 표 4(경구 투여)에 나타낸다.
햄스터 LPS 야기 폐렴증 모델을 사용한 호중구 침윤 억제 작용(경기도 투여)
억제율 % 화합물 번호
40% 초과 1105b, 1107, 1110b, 1112a, 1112b, 1116*), 1126a, 1126b, 1126c, 1126e, 1126f, 1127a, 1144b, 1144d, 1156a, 1156b, 1226, 1401a, 1606a, 2101, 2104a
20 내지 40% 1426*), 1129*), 1716a, 1128b, 1126d
20% 미만 1101
*) 1㎍/㎏으로 평가
햄스터 LPS 야기 폐렴증 모델을 사용한 호중구 침윤 억제작용(경구 투여)
억제율 % 화합물 번호
40% 초과 1116, 1126b, 1226, 2104a
20 내지 40% 1110b
20% 미만
본 모델은 염증성 폐질환 모델로서 널리 사용되고 있고[Esbenshade, A.M. 등, 저널·오브·어플라이드·피지올로지(J. Appl. Physiol.), 53권, 967-976페이지, 1982년], 염증성 폐질환의 급성 악화 상태의 병태를 나타내는 것으로 보고되어 있다[Hurlar, r. L.M. 등, 저널·오브·어플라이드·피지올로지(J. Appl. Physiol.), 54권, 1463-1468페이지, 1983년].
표 3 및 표 4의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 본 모델에 있어서 호중구 침윤 억제 작용을 갖는 것으로 확인되었다. 이상과 같이 본 발명의 화합물은 염증성 호흡기 질환 치료제로서 유효함을 나타낸다.
[실시예 39]
사람 백혈병 세포 HL-60 세포에 대한 분화 유도 작용
HL-60 세포는 세포 뱅크에서 구입한 것을 사용한다. 세포는 계대 배양에 의한 세포특성의 변화를 막기 위해서 동결 보존 스톡으로 보관하고, 실험 개시전에 해동시켜 계대 배양을 시작한 것을 사용한다. 계대는, 부유 배양 상태의 세포를 원심분리로 회수하고, 신선한 배양액에 1/100 정도(1 내지 2×104 세포/㎖)의 농도로 희석하는 방법으로 실시한다. 배양액으로서 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용한다. 이러한 계대 배양중인 세포를 원심분리로 회수하여 배양액에 2×104세포/㎖로 분산시키고, 24웰 배양 샤알레에 1㎖/웰로 접종한다. 이 계에 본 발명 화합물의 1×10-5M 에탄올 용액을 웰당 1㎕ 첨가한다(화합물의 최종 농도: 1×10-8M). 대조군에는 에탄올을 웰당 1㎕ 첨가한다. 37℃, 5% CO2하에 4일간 배양한 후, 세포를 원심분리로 회수한다.
니트로블루테트라졸륨(이하 NBT) 환원 활성 측정은 이하의 순서에 따라서 실시한다. 즉, 원심분리로 회수한 세포를 신선한 배양액에 부유시킨 후, NBT 0.1%, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(이하 TPA) 100 nM이 되도록 첨가하고, 37℃에서 25분간 항온처리한 후, 사이토스핀 표본을 제조한다. 풍건 후, 켈네히트롯(Kernechtrot) 염색을 수행하고, 광학 현미경하에서 NBT 환원 활성 양성 세포의 비율을 구한다. 결과를 표 5에 나타낸다.
사람 백혈병 세포 HL-60 세포에 대한 분화 유도 작용
NBT 환원 활성 양성 세포 비율 화합물 번호
50% 초과 1126b, 1129d, 1131a, 1131b
10 내지 50% 1127a, 1128a, 1128b, 1129b, 1130a
10% 미만 1126d, 1127b, 1130b
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 분화 유도 작용을 갖는 것으로 나타났다.
[실시예 40]
사람 대장암 세포 HT-29 세포에 대한 증식 억제 작용
HL-29 세포는 세포 뱅크에서 구입한 것을 사용한다. 세포는 계대 배양에 의한 세포 특성의 변화를 막기 위해서 동결 보존 스톡으로 보관하고, 실험 개시전에 해동시켜 계대 배양을 시작한 것을 사용한다. 계대는, 부유 배양 상태의 세포를 원심분리로 회수하고, 신선한 배양액에 1/100정도(1 내지 2×104세포/㎖)의 농도로 희석하는 방법으로 실시한다. 배양액으로서 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용한다. 이러한 계대 배양중인 세포를 원심분리로 회수하고 배양액에 2.5×103세포/㎖로 분산시키고, 지름 35㎜의 샤알레에 2㎖/샤알레로 접종한다. 이 계에 본 발명 화합물로서 화합물 번호 1126b의 1×10-4 내지 1×10-3M 에탄올 용액을 샤알레당 2㎕ 첨가한다(화합물의 최종 농도: 1×10-7 내지 1×10-6M). 대조군에는 에탄올을 샤알레당 2㎕ 첨가한다. 37℃, 5% CO2하에 10일간 배양한 후, 배양액을 제거하여 PBS로 세정하고, 10% 포르말린 완충액으로 고정한다. 수세 후, 풍건하고, 크리스탈 바이올렛액으로 염색한다. 염색 후, 수세, 풍건시키고, 대조군의 샤알레의 흡광도를 100으로 한 상대 흡광도를 측정하여 세포의 상대 증식도를 구한다. 결과를 표 6에 나타낸다.
사람 대장암 세포 HT-29 세포에 대한 증식 억제 작용
화합물 농도(M) 상대 세포 증식도(%) 평균 ± SD (n=4)
대조군 - 100
화합물 번호 1126b 10-7 5×10-7 10-6 85.5 ± 1.9 63.0 ± 1.6 59.0 ± 0.0
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식을 용량 의존적으로 억제하는 것으로 나타났다.
[실시예 41]
래트에 반복 경구 투여한 경우에 혈중 칼슘 농도의 상승 작용
래트는 일본 에스탈시로부터 구입한 생후 6주된 수컷 SD 계통을 사용한다. 동물 사육용 사료(오리엔탈 효모 공업 주식회사제, MF) 및 음료수(0.4 ± 0.2ppm의 차아염소산을 처리한 우물물)는 실험 기간 동안 자유롭게 섭취시킨다. 동물은 1마리씩 현수식 래트 게이지에 수용하고, 온도 24±2℃, 습도 55±5%의 조건하에서 사육한다. 대조군에는 용매(0.1% 트리톤 X-100)를, 시험물질로서 1α,25(OH)2D3 0.1 내지 0.5㎍/㎏/일, 본 발명의 화합물로서 화합물 번호 1126b 2 내지 10㎍/㎏/일을 2주간 경구 투여한다. 최종 투여로부터 약 24시간 후에, 에테르 마취하에 헤파린이 첨가된 유리 미세모세관을 사용하여 안저 채혈하고, 혈장을 얻은 후, 자동 분석 장치(OLYMPUS 모델 AU-600)를 사용하여 칼슘 농도를 측정한다. 결과를 표 7에 나타낸다.
래트에 반복 경구 투여한 경우에 혈중 칼슘 농도의 상승 작용
화합물 투여량 (㎍/㎏/일) 혈중 칼슘 농도(㎎/dl) 평균±SD
대조군 - 10.7±0.4 (n=5)
1α,25(OH)2D3 0.1 0.5 10.7±0.1 (n=5) 11.6±0.1 (n=3)**
화합물 번호 1126b 2 10 10.6±0.4 (n=5) 11.1±0.3 (n=5)
**: 대조군에 대한 통계학적 유의차 있음(Dunnett법: 유의수준 1%)
대조군에서의 칼슘 농도는 약 10.7mg/dl이지만, 1α,25(OH)2D3 투여군에서는 0.5㎍/㎏/일의 투여량에서 약 11.6mg/dl로 현저히 상승한다. 한편, 화합물 번호 1126b 투여군에서는, 2㎍/㎏/일의 투여량에서는 칼슘 농도의 상승은 전혀 확인되지 않고, 10㎍/㎏/일에서는 약간 상승된 것으로 확인되었지만, 통계학적인 유의차는 확인되지 않았다.
이 결과로부터, 본 발명 화합물의 반복 경구 투여에 있어서 혈중 칼슘 농도의 상승 작용은, 1α,25(OH)2D3에 비하여 현저히 감소하는 것으로 나타났다.
[실시예 42]
암세포를 신장피막 속에 이식한 마우스를 이용한 항악성 종양 작용 및 혈중 칼슘 농도의 상승 작용
마우스는 일본 챨즈·리버로부터 구입한 생후 6주된 수컷 ICR 계통을 사용한다. 동물 사육용 사료(오리엔탈 효모 공업 주식회사제, MF) 및 음료수(0.4±0.2ppm의 차아염소산을 처리한 우물물)는, 실험 기간동안 자유롭게 섭취시킨다. 동물은 폴리카보네이트로 제조된 사육 게이지에 수용하고, 온도 23±1℃, 습도 55±10%의 조건하에서 사육한다. 신장피막 속에 이식하는 사람 악성 종양 세포로서는 실시예 39에서 사용한 HL-60 세포 및 실시예 40에서 사용한 HT-29 세포를 사용한다. 신장피막 속에의 이식 및 이식 악성 종양 세포 응집괴의 증식 억제 작용의 평가는, 핀거트(Fingert) 등(캔서·리서치(Cancer Res.), 47권, 3824-3829페이지, 1987년) 및 다나카(Tanaka) 등(캔서·리서치(Cancer Res.), 54권, 5148-5153페이지, 1994년)의 방법에 따른다. 마우스에는 수술 전일에 150mg/㎏의 사이클로포스파미드를 복강내 투여한다. 이식하는 HL-60 세포 및 HT-29 세포에 관해서는, 이하의 방법에 의해 피브린 응집괴를 형성시킨다. 즉, 세포를 원심분리로 회수하여 인산 완충액으로 세정한 후, 혈청을 포함하지 않은 RPMI-1640 배지에 부유시키고, 피브리노겐 20mg/㎖ 및 트롬빈 20U/㎖을 첨가하여 37℃에서 10분 항온처리한다. 고형화된 세포 응집괴를 접안 마이크로미터가 부착된 실물 현미경하에서 약 1.5㎜의 조각으로 세절한다. 세절한 세포 응집괴는, 이식할 때까지 빙냉시킨 RPMI-1640 배지 중에 보존한다. 이식은, 넴부탈 마취하에 마우스의 좌측 등을 약 1㎝ 절개하고, 좌측 신장을 적출시킨 상태에서 신장피막에 작은 절개 눈금을 새기고, 절개눈으로부터 이식 바늘(나쓰메(夏日)제작소제)을 사용하여 세포 응집괴를 신장피막 속에 삽입함으로써 실시한다. 이식 다음날부터, 전체 동물에 대하여 사이클로스포린 A 100mg/㎏을 복강내 투여한다. 대조군에는 용매(0.1% 트리톤 X-100)를, 시험물질로서 1α,25(OH)2D3을 1㎍/㎏/일, 본 발명의 화합물로서 화합물 번호 1126b 10 또는 20㎍/㎏/일을 2주간 경구 투여한다. 최종 투여로부터 약 24시간 후에, 넴부탈 마취하에서 심장으로부터 채혈하여 혈청을 얻은 후, 자동 분석 장치(히타치(日立)제작소제 7070형)를 사용하여 칼슘 농도를 측정한다. 또한, 심장으로부터 채혈한 후에 좌측 신장을 적출하고, 10% 중성 완충 포르말린액으로 고정시킨 후, 이식한 악성 종양 세포 응집괴 크기를 실물 현미경하에 마이크로미터를 사용하여 계측한다. 이식한 세포 응집괴의 크기의 지표로는 종양 면적, 응집괴의 신장 장축 방향의 마이크로미터 눈금×응집괴의 신장 단축 방향의 마이크로미터 눈금)을 사용한다.
혈중 칼슘 농도를 측정한 결과를 도 1에, 이식한 악성 종양 세포의 증식 억제 작용을 검토한 결과를 도 2(HL-60의 이식) 및 도 3(HT-29의 이식)에 나타낸다.
도 2 및 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 1α,25(OH)2D3 투여군에서는 HL-60 세포 및 HT-29 세포 모두에서 증식 억제 작용이 확인되나, 도 1에 나타내는 것같이, 혈중 칼슘 농도는 대조군에 비하여 현저히 상승하고 있다.
한편, 화합물 번호 1126b 투여군에서는, HL-60 세포 및 HT-29 세포 모두에서 증식 억제 작용이 확인되고, 또한 도 1에 나타내는 것같이, 이러한 농도에서는 혈중 칼슘 상승 작용은 약간밖에 확인되지 않았다.
이상, 실시예 39 내지 42의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 악성 종양 세포의 분화 유도 작용 및 증식 억제 작용을 가지며, 생체내에서 혈중 칼슘 농도 상승 작용이 1α,25(OH)2D3에 비하여 현저히 감소되고, 또한 혈중 칼슘 농도 상승 작용이 거의 확인되지 않는 용량에서, 이식한 악성 종양 세포에 대한 증식 억제 작용을 갖는 것이 명백하다. 이상으로부터 본 발명의 화합물은 악성 종양 치료제로서 유효한 것으로 나타났다.
[실시예 43]
정제의 제조
1정이 다음 조성으로 이루어진 정제를 제조한다.
화합물 번호 1144b 50mg
유당 230mg
감자 전분 80mg
폴리비닐피롤리돈 11mg
스테아르산 마그네슘 5mg
본 발명의 화합물(화합물 번호 1144b), 유당 및 감자 전분을 혼합하고, 이것을 폴리비닐피롤리돈의 20% 에탄올 용액에 균등하게 습윤시키고, 20메시(mesh)의 체에 통과시키고, 45℃에서 건조시키고, 다시 15메시(mesh)의 체에 통과시킨다. 이렇게 해서 수득한 과립를 스테아르산 마그네슘과 혼화하여 정제로 압축한다.
본 발명의 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로 하는 약제는, 염증성 호흡기 질환의 치료를 위해 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로 하는 약제는, 악성 종양을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 비타민 D3 유도체의 혈중 칼슘 농도 상승 작용은, 1α,25-디하이드록시비타민 D3와 비교하여 현저히 감소한다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 비타민 D3 유도체는, 세포의 성숙 및 분화의 자극, 인터류킨-2 생산 저해 등의 면역 억제 작용, 게다가 면역 상승 작용으로서, 살균성 산소 대사물의 생산 및 백혈구의 주화성 반응을 자극하는 작용이 있다. 따라서, 본 발명의 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로 하는 약제는, 건선증, 류마티즘성 관절염, 피부염 등의 염증성 질환 및 자기면역성 질환, 감염증의 화학요법에 있어서의 보조제, 단핵 식세포가 관여하는 치료 양상에 있어서의 치료제로 사용될 수 있다.
이외에, 본 발명의 비타민 D3 유도체를 유효 성분으로 하는 약제는, 고혈압증의 치료, 진성 당뇨병의 치료, 모발 성장의 촉진, 여드름, 골다공증을 치료하기 위해서도 사용할 수 있다.

Claims (23)

  1. 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
    화학식 1
    Figure 112006001713608-pct00051
    위의 화학식 1에서,
    R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 트리(C1∼C7 알킬)실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기 또는 테트라하이드로피라닐기이며,
    n은 0 내지 2의 정수이고,
    Z는 하기 화학식 1a, 1b 또는 1c를 나타낸다:
    화학식 1a
    Figure 112006001713608-pct00086
    화학식 1b
    Figure 112006001713608-pct00087
    화학식 1c
    Figure 112006001713608-pct00088
    상기식에서,
    R3과 R4는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기, C1∼C7 알킬옥시기, C1∼C6 알킬티오기이거나, 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기이고,
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C2∼C8 아실옥시기이며,
    R9는 수소원자, 하이드록실기, C1∼C7 알킬기 또는 C1∼C6 알킬티오기이고,
    R10은 수소원자, C1∼C7 알킬기 또는 C1∼C7 알킬옥시기이며,
    A와 B는 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 하이드록실기이거나, 이들이 함께 단일결합을 나타내거나 명시된 단일결합과 함께 이중결합을 형성하며,
    X와 Y는 이들에 결합하는 탄소원자와 함께 카보닐기를 형성하거나, 이들 중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 하이드록실기이거나, 이들 중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 C2∼C7 아실옥시기이고,
    m은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1과 R2가 모두 수소원자인 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 화학식 1a 또는 1b를 나타내는 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 화학식 1a를 나타내는 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 화학식 1b를 나타내는 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 화학식 1c를 나타내는 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7과 R8이 모두 수소원자이거나, 또는 모두 C1∼C7 알킬기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5와 R6이 모두 수소원자이거나, 또는 모두 C1∼C7 알킬기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, A와 B가 모두 수소원자이거나, A와 B가 함께 단일결합을 나타내거나, 명시된 단일결합과 함께 이중결합을 형성하는 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 0 또는 1인 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0 또는 1인 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (a) R3 및 R4 중의 하나가 하이드록실기이고, 다른 하나가 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기이거나,
    (b) R3 및 R4 중의 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기이거나,
    (c) R3과 R4가 모두 수소원자이거나,
    (d) R3과 R4가 둘 다 동일하거나 상이한, 하이드록실기, C2∼C8 아실옥시기 또는 C1∼C7 알킬옥시기로 치환될 수 있는 C1∼C7 알킬기인 화학식 1의 비타민 D3 유도체.
  13. 제1항에 따르는 비타민 D3 유도체를 치료학적 유효량으로 함유하는 염증성 호흡기 질환 치료제.
  14. 제13항에 있어서, 염증성 호흡기 질환이, 급성 상기도 감염증, 만성 부비강 염, 알러지성 비염, 만성 하기도 감염증, 폐기종, 폐렴, 천식, 폐결핵 후유증, 급성 호흡곤란 증후군 및 폐섬유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 염증성 호흡기 질환임을 특징으로 하는 염증성 호흡기 질환 치료제.
  15. 제14항에 있어서, 급성 상기도 감염증이, 감기, 급성 인두염, 급성 비염, 급성 부비강염, 급성 편도염, 급성 후두염, 급성 후두개염 및 급성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 질환임을 특징으로 하는 염증성 호흡기 질환 치료제.
  16. 제14항에 있어서, 만성 하기도 감염증이, 만성 기관지염, 미만성 범세기관지염 및 기관지 확장증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 질환임을 특징으로 하는 염증성 호흡기 질환 치료제.
  17. 제1항에 따르는 비타민 D3 유도체를 치료학적 유효량으로 함유하는, 감기, 급성 인두염, 급성 비염, 급성 부비강염, 급성 편도염, 급성 후두염, 급성 후두개염 및 급성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 급성 상기도 감염증 치료제.
  18. 제1항에 따르는 비타민 D3 유도체를 치료학적 유효량으로 함유하는, 만성 기관지염, 미만성 범세기관지염 및 기관지 확장증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 만성 하기도 감염증 치료제.
  19. 제1항에 따르는 비타민 D3 유도체를 치료학적 유효량으로 함유하는 악성 종양 치료제.
  20. 제1항에 따르는 비타민 D3 유도체를 치료학적 유효량으로 함유하는, 류마티즘성 관절염, 골다공증, 진성 당뇨병, 고혈압증, 탈모증, 여드름, 건선증 및 피부염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료제.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. R1 및 R2가 트리(C1∼C7 알킬)실릴기인 제1항에 따르는 비타민 D3 유도체를, 테트라플루오로보레이트 알칼리 금속염과 무기산의 배합물로 이루어진 시약으로 탈보호시킴을 특징으로 하는 활성형 비타민 D3 유도체의 제조방법.
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