WO2006059768A1 - ９，１０－セコプレグナン誘導体及び医薬 - Google Patents

９，１０－セコプレグナン誘導体及び医薬 Download PDF

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WO2006059768A1
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hydroxy
trien
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Hiroki Fujieda
Hironori Otsu
Shoji Yasufuku
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a 9, 10_secopredanan derivative (vitamin D3 derivative) and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
  • Psoriasis vulgaris, ichthyosis group, palmokeratosis, palmoplantar pustulosis, and lichen planus are various and characteristic skin findings such as erythema, hydration 'thickening, keratinization' and scale This is a keratosis disorder in a broad sense. This disease is an intractable chronic disease that greatly impairs the comfort of patients' daily lives.
  • the pathological background is considered to be based on abnormal proliferation and differentiation of inflammatory cells and skin cells.
  • Psoriasis vulgaris a typical disease of keratosis, is not fatal but is refractory, and it significantly impairs quality life (QoL) by prejudice to the appearance and mental distress. There are many cases.
  • Vitamin D3 derivatives have epidermal cell growth inhibitory action (for example, see Non-patent Documents 2 and 3), epidermal cell differentiation promoting action (for example, see Non-Patent Documents 4 to 6), cytostatic in production suppression action. It is considered to be effective for keratosis including psoriasis vulgaris through T cell activation inhibitory action (for example, see Non-Patent Document 7).
  • vitamin D3 derivative having a 9, 10-secopredanan skeleton for example, (1S, 3 R, 20S) —20— (3-Hydroxy-1,3-methylbutoxy) -1,9-Secorpredana—5Z, 7E, 10 (19) —Tolyene —1,3-diol (generic name: Maxacalci Toll, hereinafter referred to as maxacalcitol))
  • Patent Document 1 describes the synthesis method and its pharmacological action
  • Non-Patent Documents 8 to 10 Pharmacological action
  • Patent Document 2 Non-patent
  • Various derivatives such as the compounds described in Reference 11 are known.
  • Patent Document 1 European Patent Application Publication No. 0184112
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2908566
  • Patent Document 3 US Pat. No. 6,296,997
  • Patent Document 4 US Patent No. 5612325
  • Non-Patent Document 1 Hitoshi Kobayashi et al., West Japan Dermatology, 60, 822 (1998)
  • Non-Patent Document 2 Kondo S, et al, Arch Dermatol Res, 292, 550 (2000
  • Non-Patent Document 3 Kobayashi T, et al, J Eur Acad Dermatol Venereol, 5, 132 (1995)
  • Non-Patent Document 4 Kragballe K, et al, Arch Dermatol Res, 282, 164 (1 990)
  • Non-Patent Document 5 Matunaga T, et al, J Dermatol, 17, 135 (1990)
  • Non-patent document 6 Takahashi H, et al, J Dermatol Sci, 31, 21 (2003)
  • Non-patent document 7 Komine M, et al, Arch Dermatol Res, 291, 500 (19 99)
  • Non-Patent Document 8 Chem. Pharm. Bull., 39 (12), 3221-3224 (1991)
  • Non-Patent Document 9 Chem. Pharm. Bull., 40 (6), 1494-1499 (1992)
  • Non-Patent Document 10 Chem. Pharm. Bull., 44 (12), 2280-2286 (1996)
  • Non-Patent Document 11 Steroids, 59, 686 (1994)
  • Non-Patent Document 12 Hitoshi Mizutani, Pharmaceutical Journal, 39, 122 (2003)
  • Non-Patent Document 13 Hidemi Nakagawa, Pharmaceutical Journal, 39, 93 (2003)
  • Non-Patent Document 14 Bull. Chem. Soc. Jpn., 52 (7), 1989—1993 (1979)
  • Non-Patent Document 15 Chem. Pharm. Bull., 44, 2280 (1996)
  • Non-patent document 16 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 1713 (1992)
  • Non-patent document 17 Tetrahedron Lett., 45, 7837 (2004)
  • Non-Patent Document 18 J. Chem. Soc., 115, 1207 (1919)
  • Non-Patent Document 19 J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 3 05, 675 (2003)
  • Non-patent document 20 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 7, 1951 (1990)
  • Non-patent document 21 Bull. Chem. Soc. Jpn, 67, 293 (1994)
  • Non-Patent Document 22 J. Org. Chem., 33, 1839 (1968)
  • Non-Patent Document 23 Chem. Pharm. Bull., 34 (10), 4410-4413 (1986)
  • Non-Patent Document 24 J. Nutr. Sci. Vitaminol., 26, 545—556 (1980)
  • Non-Patent Document 25 J. Org. Chem., 66 (23), 7832-7840 (2001)
  • Non-patent document 26 Tetrahedron, 42 (11), 2931-2935 (1986)
  • Non-patent document 27 Tetrahedron Lett., 33, 41; 6193-6196 (1992)
  • Non-patent document 28 Synthesis, 134-135 (1983)
  • Non-Patent Document 29 J. Org. Chem., 68 (1), 27-34 (2003)
  • Non-Patent Document 30 Yakugaku Zasshi, 72, 1172 (1952)
  • Non-Patent Document 31 J. Med. Chem., 31 (2), 428-32 (1988)
  • Non-Patent Document 32 J. Chem. Soc., 115, 1207 (1919)
  • Non-patent document 33 J. Am. Chem. Soc., 80, 4969-4971 (1958)
  • Non-patent document 34 Tetrahedron., 42, 11, 2931-2935 (1986)
  • Non-Patent Document 35 Tetrahedron., 42, 11, 2931-2935 (1986)
  • Non-Patent Document 36 Synthesis, 7, 1009—1014 (1998)
  • Non-patent document 37 Tetrahedron Lett., 28 (15), 1685-1688 (1987)
  • Non-patent document 38 J. Chem. Soc., 503-506 (1946)
  • Non-Patent Document 39 Tetrahedron Lett., 2749— 2752 (1976)
  • Non-Patent Document 40 Archiv der Phamazie, 316, 339-346 (1983)
  • Non-Patent Document 41 J. Med. Chem., 11, 138-140 (1968)
  • Non-Patent Document 42 J. Med. Chem., 43, 1508-1518 (2000)
  • Non-Patent Document 43 J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 32, 786—788 (
  • Non-Patent Document 44 J. Org. Chem., 52, 4798-4800 (1987)
  • the main object of the present invention is to provide a novel vitamin D3 derivative that has excellent vitamin D3 activity and has little effect on systemic calcium metabolism.
  • Examples of the present invention include 9,10-secopredanan derivatives represented by the following general formula [1] (hereinafter referred to as the present compound) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a structural feature of the compound of the present invention is that a carbonyloxy group is directly bonded to the carbon at the 20-position without an alkylene chain.
  • Is a single bond (which may be substituted with a group of ⁇ selected from the group consisting of halogen, hydroxy and oxo, alkylene of carbon number ⁇ , (alkenylene of carbon number:! ⁇ , Or (represents phenylene.
  • hydrogen (: may be substituted with ⁇ halogen, alkyl with carbon number ⁇ , or cycloalkyl with carbon number ⁇ , or is adjacent to Together with the carbon atom, it represents a cycloalkyl having a carbon number of ⁇ .
  • a medicinal composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the vulgaris containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Therapeutic agent for keratinosis including psoriasis or the compound of the present invention Or the manufacturing method of the pharmaceutically acceptable salt can be mentioned.
  • the following compounds (1) to (33) are preferable.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkylene in the present invention is linear or branched and has 1 to 5 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, methylethylene, tetramethylene, methinoret trimethylene. , Ethylethylene, pentamethylene, methyltetramethylene, and ethyltrimethylene. In particular, linear alkylene having 1 to 3 carbon atoms is preferable. .
  • the alkylene according to the present invention is selected from the group consisting of halogen, hydroxy and oxo:!
  • alkenylene in the present invention, a linear or branched one having 25 carbon atoms can be mentioned.
  • linear alkylene having 24 carbon atoms is preferable.
  • phenylene in the present invention include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, and 1,4-phenylene.
  • the “alkyl” in the present invention is linear or branched, and has 16 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropinole, n-butyl, isobutinole, sec-butyl, tert-butynole, n-pentinole, isopentyl, n-xyl, isohexyl.
  • methyl and ethyl are preferable.
  • the alkyl according to the present invention may be substituted with 13 halogens.
  • alkylsulfonyl examples include the same alkyl as described above.
  • cycloalkyl examples include, for example, a 13-cyclic cyclic anolenoquinole having 38 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl. , Cyclodecanyl, adamantyl (1-adamantyl, 2-adamantyl, etc.), 2-bicyclo [3.1.1] heptyl, 2_bicyclyl [2.2.1] heptyl.
  • a 13-cyclic cyclic alkyl having a carbon number of 36 is preferable.
  • acyl in the present invention include alkanoyl having 16 carbon atoms, specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and isobutyryl. Especially those with 25 carbon atoms are preferred.
  • the protecting group for “hydroxy” in the present invention is not particularly limited as long as it is a hydroxy protecting group that can be used in this reaction.
  • Examples thereof include 1) triethylsilyl, tributylsilyl, tert-butyldimethylsilyl. 2) (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl, 3) benzyl, aromatic methyl such as 4-methoxyphenylmethyl, 4) isyl such as acetyl, 5) 2-tetrahydropyrael be able to.
  • FIG. 1 shows the results of repeated transdermal administration of the compound of the present invention described in Example 1 and maxacalcitol to SD male rats (7 weeks old) once daily for 3 days.
  • the vertical axis represents the amount of calcium in urine (mg / day), and the horizontal axis represents time (hr).
  • the white triangle is the control, the white square is the compound of Example 1 at 0.33 xg / kg, the white rhombus is the Example 1 compound at 3.3 / ig / kg, and the white circle is at Example 1.
  • the black square is when maxacalcitol is administered at 0.33 / ig / kg
  • the black diamond is when maxacalcitol is administered at 3.3 / ig / kg
  • the figures show cases where sacalcitol was administered at 33 ⁇ g / kg.
  • the compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizeable intermediate, for example, according to the following method.
  • the reaction is generally carried out after protecting the raw material with an appropriate protecting group by a known method in advance.
  • the protecting group can be removed after the reaction by a known method.
  • Y 1 is (1) a single bond (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of 3 ⁇ 4 halogen, protected hydroxy and oxo, or alkylene having 1 to 5 carbon atoms). (3) represents an alkylene having 1 to 5 carbon atoms, or (4) represents a fluorene, R 5 and R 6 each represent a protecting group for hydroxy Z 1 Z 3 is the same or different and represents a halogen.
  • Z 4 is (1) hydrogen, ( 2 ) protected hydroxy, or) —NR 13 R Represents.
  • R represents hydrogen or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • R 14 is (1) may be substituted with protected hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or (2)
  • Carbon number: represents an alkylsulfonyl of ⁇ 6.
  • This reaction is a condensation reaction between a compound (alcohol) represented by general formula [2] and a compound (carboxylic acid) represented by general formula [3], followed by a deprotection reaction, Therefore, it is carried out by a method known per se as a condensation reaction or deprotection reaction.
  • the compound of the present invention can be produced by reacting the above alcohol with the above carboxylic acid, followed by a deprotection reaction.
  • This step involves the use of condensing agents (eg, 1,1, monoxalyldiimidazole, 1-ethinoleyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, cyanophosphine acid jetyl, diphenylphosphoryl azide, 2-chloro-1 methylpyridinium) and a base (eg, triethylamine, N, N diisopropyl-N ethylamine, N, N dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1, 8 —Condensation of alcohol [2] with carboxylic acid [3] in the presence or absence of diazabicyclo [5.4.0] It is a process of performing.
  • condensing agents eg, 1,1, monoxalyldiimidazole, 1-ethinoleyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclo
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and jetyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, propio Examples thereof include nitriles such as nitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, or a mixed solvent thereof.
  • additives for example, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc. can be added.
  • the reaction time varies depending on the kind of raw material and condensing agent, reaction temperature, etc., but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the carboxylic acid [3] and the condensing agent used is preferably a molar amount of 1 to 3 times that of the phenol [2].
  • a reactive derivative thereof is used instead of the carboxylic acid [3] used in this step.
  • the reactive derivative include acid halides (for example, acid chloride, acid chloride), mixed acid anhydrides, imidazolides, active amides, and the like that are commonly used in ester condensation formation reactions. .
  • the reaction of this step is performed using the reactive derivative, the above condensing agent may not be used.
  • a mixed acid anhydride as a reactive derivative of carboxylic acid [3]
  • a pyridine-based solvent such as pyridine, 4-methylpyridine or the same base and solvent as described above, and _20 to 100 ° C.
  • the condensation reaction can be carried out at a reaction temperature of As an additive, for example, 4_dimethylaminopyridine can also be added.
  • the reaction time varies depending on the kind of the mixed acid anhydride to be used and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • a particularly preferable mixed acid anhydride includes a mixed acid anhydride represented by the following general formula [3a] (see, for example, Non-Patent Document 14).
  • R 5 and R S are not particularly limited as long as they are hydroxy protecting groups that can be used in this reaction, and examples thereof include the above protecting groups.
  • a compound represented by the general formula [2], which is a raw material compound, wherein R 3 is methyl is produced by a method similar to the method described in Non-Patent Documents 15 and 16, for example. can do.
  • a compound represented by the general formula [2], which is a raw material compound, in which R 3 is hydrogen can be produced by a method similar to the method described in Non-Patent Document 17, for example.
  • the compound represented by the general formula [3] which is a raw material compound is, for example, the same method as described in Non-Patent Documents 18 to 22, or Patent Document 4 or Non-Patent Documents 26 to 41. It can be produced by a method according to the method described in 1.
  • This step is a hydroxy deprotection reaction and can be carried out by a conventional method. Specifically, when different power is used depending on the type of protecting group used, for example, when tert-butyldimethylsilyl is used as the protecting group, deprotection can be performed as follows.
  • a deprotecting agent for example, tetraptinolemonium fluoride, hydrogen fluoride, hydrogen fluoride pyridine, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • a reaction temperature 20-100 ° C.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they are not involved in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • amides such as N, N dimethylformamide and N, N dimethylacetamide, acetonitrile, and propio
  • nitriles such as nitrile
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the raw materials, the type of deprotecting agent, the reaction temperature, etc., but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the deprotecting agent is preferably used in a molar amount of 1 to 100 times that of the compound represented by the general formula [4].
  • the compound of the present invention includes a compound having an asymmetric carbon, but the present invention includes not only the optically active substance but also a racemate.
  • a powerful optically active substance can be synthesized by a conventional method by resolution using a chiral column, but it can also be produced by asymmetric synthesis of the raw material compound [2] (for example, It can be produced in the same manner as the asymmetric synthesis method of Non-Patent Documents 15 and 16.)
  • the compound of the present invention can be used as a pharmaceutical in the form of a free base. It can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • Such salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citrate, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution or an ether solution.
  • the compound of the present invention is useful as a medicament, and particularly useful as a therapeutic agent for keratosis such as psoriasis vulgaris.
  • the compound of the present invention is, for example, 0.001 to 99.5%, preferably 0.001 to 90% in a non-toxic and inert carrier that is pharmaceutically acceptable. Can be administered to mammals including humans.
  • the pharmaceutical composition is preferably administered in dosage unit form.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, but it is needless to say that the pharmaceutical composition is administered in a dosage form suitable for the administration method. Topical administration (such as transdermal administration) is preferred.
  • the dose as a therapeutic agent for keratosis disorders including psoriasis vulgaris is preferably set in consideration of the nature and severity of the disease, the patient's condition such as age and weight, and the administration method. Is generally in the range of 0.01 to 10 OOmg / human, preferably in the range of 0.:! To 500mg / human, as an active ingredient amount of the compound of the present invention for adults.
  • Step 2 3.6 g of 2,6-lutidine was added to an anhydrous salt-methylene solution of 3.5 g of 3-hydroxy-3-methylbutyric acid benzyl ester obtained in Step 1 and stirred under ice-cooling. To this, 3.9 mL of tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate was slowly added dropwise, followed by stirring for 1 hour under ice cooling and 2 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. 4.5 g of the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.62 g of 3 (t-butyldimethylsilyloxy) 3 methylbutyric acid benzyl ester as a colorless oil.
  • Step 3 (t-butyldimethylsilyloxy) _3_methylbutyric acid benzyl ester 2.37g obtained in Step 2 Then, 10% palladium carbon (0.47 g) was added, and hydrogenated under normal pressure stirring. After 40 minutes, stirring was stopped and the catalyst was filtered off. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 1.70 g of the title object compound as a colorless oil.
  • Non-patent Document 23 describes a synthesis method. 15) 500 mL of a 5 mg tetrahydrate-furan solution was bubbled with argon gas for 10 minutes under ice cooling. Next, insert a 500 W high-pressure mercury lamp into which the Nikkenore copper sulfate monosulfate solution filter (for example, described in Non-Patent Document 24) is circulated in the cooling layer, and irradiate with light for 5 minutes under ice-cooling. did.
  • reaction solution was transferred to a brown flask and refluxed for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography and preparative thin layer chromatography to obtain 30 mg of the title object compound as a colorless oil.
  • Step 1 4-Triethylsilyloxy _4 —Methylpentanoic acid 20 mg and triethylamine 11.2 in tetrahydrofuran solution 0.5 mL prepared in accordance with the method described in Non-Patent Document 25 in 2,4,6-triclo-benzobenzoyl chloride 13 zL was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were filtered, tetrahydrofuran was distilled off, and the residue was dried under reduced pressure. (1S, 3R, 20S) -1,3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) _9,10-secopredana-5Z, 7E, obtained in Reference Example 2 under an argon gas atmosphere.
  • Step 2 Obtained in Step 1 (IS, 3R, 20S) — 20- (4-triethylsilinoreoxy-4-methylpentanoyloxy) 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) 9, 10-secopredana 5Z, 7E, 10 (19) Triene 22 mg in anhydrous tetrahydrofuran lm L Then, a reagent prepared by adding 16 iL of acetic acid to 56 mL of 1M tetra (n-butyl) ammonium fluoride was added under an argon atmosphere, and the mixture
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, using 3_ (t-butyldimethylsilyloxy) _3_methylbutyric acid (Reference Example 1) instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid, (1S, 3R, 20S) _20_ [3_ (t-Butyldimethylsilyloxy) _3 —Methylbutanoyloxy 3 _bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 9,10 —Secredredana 5Z, 7E, 10 (19) Trien was manufactured. H-NMR (CDC1) ⁇ : 0.06 (12H, s), 0.08 (6H, s), 0.53 (3H, s), 0.
  • Step 1 Example 1 5-Triethylsilyloxy-5-methylhexanoic acid prepared according to the method described in Non-Patent Document 26 instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 (1S, 3R, 20S) _20_ (5_triethylsilyloxy_5_methylhexanoyloxy) _1, 3_bis (t-butyldimethyllinoleoxy) -9,10-secopredana 5Z, 7E, 10 ( 19) —Tolyen was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ (5-Triethylsilinoleoxy 5-methylhexanoyloxy) 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting 9,10-secopredana-5Z, 7E, 10 (19) -trien to the reaction of Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 1 Using the same method as in Step 1, using 3- (tert-butyldimethylsilyloxy) 4, 4, 4 trifluoro 3 methylbutyric acid instead of 4-triethylsilyloxy 4 methyl pentanoic acid , (IS, 3R, 20S) -20- [3- (t-Butyldimethylsilyloxy) 4, 4, 4 Trifluoro-3-methylbutanoyloxy] -1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) )-9, 10 Seco Predana 5Z, 7E, 10 (19) Trien was manufactured.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) — 20— [3 (t-Butyldimethylsilyloxy) 4, 4, 4 Trifluoro-3-methylbutanoyloxy] 1, 3-bis (t —Butyldimethylsilyloxy) -9, 10 Secredredana 5Z, 7E, 10 (19) Trien was subjected to the same reaction as in Example 1, Step 2 to prepare the title compound of the present invention.
  • Example 5 (IS, 3R.20S) _20_ (3-hydroxy_4-methylpentanoyloxy) -9, 10-secopredana 1Z, 7E, 10 (19) -Trien 1,3-diol
  • Step 1 Example 1 3- (t-butyldimethylsilyloxy) prepared according to the method described in Non-Patent Document 27 instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 _4—Using methylpentanoic acid, (IS, 3R, 20S) — 20— [3-(t-butyldimethylsilyloxy) _4-methylpentanoyloxy] _ 1, 3_bis (t-butyldimethyl) Silyloxy) _ 9, 10-Secrepredana 5Z, 7E, 10 (19) -triene was produced.
  • methylpentanoic acid (IS, 3R, 20S) — 20— [3-(t-butyldimethylsilyloxy) _4-methylpentanoyloxy] _ 1, 3_bis (t-butyldimethyl) Silyloxy) _ 9, 10-Secrepredana 5Z
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ [3_ (t_Butyldimethylsiloxy) _ 4-methylpentanoyloxy] _1, 3_bis (t_Butyldimethylsilanoloxy) obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting _9, 10-secopredana 1 5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in Step 1 of Example 1.
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, using 4, 4, 4-trifluorobutyric acid instead of 4-triethylsilyloxy 4 methylpentanoic acid, (IS, 3R, 20S) -20 , 4, 4 trifluorobutanoyloxy) 1,3-bis (t-butyldimethylsilinoxy) -1,9 sec copredana 5Z, 7E, 10 (19) -trien.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) —20— (4, 4, 4 trifluorobutanoinoleoxy) -1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9, 10 obtained in Step 1 above —Secopregna-5Z, 7E, 10 (19) Trien was subjected to the same reaction as in Example 1, Step 2, to produce the title compound of the present invention.
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid, 3_ (t-butyldimethylsilyloxy) _4, 4, 4 (Romethyl) butyric acid, (IS, 3R, 20S) _20_ [3_ (t-Butyldimethylsilyloxy) _4, 4, 4_Trifluoro mouth 3_ (Trifluoromethyl) butanoyloxy] -1 3-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -9, 10-secopredanner 5Z, 7E, 10 (19) —Tolyen was produced. Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ [3_ (t_Butyldimethylsilyloxy) -1,4,4,4_trifluoro-3_ (trifluoromethyl) butanoyloxy obtained in Step 1 above
  • Step 1 Example 1 Prepared according to the method described in Non-Patent Document 28, instead of 4-triethylsilyloxy 4 methylpentanoic acid, in the same manner as in Step 1, (2E) -4 Tritylsiloxy mono 4-methylpenter 2 (IS, 3R, 20S) — 20— [(2E) -4 Triethylsilyloxy-4-methylpenta-2-enoyloxy] -1,3 bis (t-butyldimethylsilyloxy) 9, 10 Secopredana 5Z, 7E, 10 (19) —Tolyen was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20 _ [(2E) _4-Triethinoresilinoreoxy _4-Methylpenta_2_enoyloxy] _1, 3 _bis (t-butyldimethylsilyloxy) _9 obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting 10-secopredana-5Z, 7E, 10 (19) -trien to the reaction of Example 1, Step 2.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ [3_ (t_Butyldimethylsilyloxy) 3-cyclopropylpropanoyloxy] -1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9, obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting 10 Secopredana 5Z, 7E, 10 (19) Trien to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 1 (2E) -4- (t-Butyldimethylsilyl) Prepared according to the method described in Non-Patent Document 28 in place of 4-triethylsilyloxy 4-methylpentanoic acid by the same method as in Step 1.
  • (1S, 3 R, 20S) -20-[(2E) -4- (t-butyldimethylsilyloxy) _4_ ethylhexa _2_enoyloxy 3 _bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-secopredana _5Z, 7E, 10 (19) -trien was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20 _ [(2E) _4_ (t-Butyldimethylsilyloxy) _4_Ethylhexyl 2_enoyloxy 3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was produced by subjecting _9,10-secopredana-5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 1 5-Triethylsilyloxy-5_methylheptanoic acid produced according to the method described in Non-Patent Document 30 was used instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid by the same method as in Step 1.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) —20— (5 Triethylsilinoleoxy 5-methylheptanoyloxy) 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9 obtained in Step 1 above,
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting 10 Secopredana 5Z, 7E, 10 (19) Trien to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, instead of 4-triethylsilyloxy 4-methylpentanoic acid, 3-ethyl-3-triethylsilyloxypentanoic acid prepared according to the method described in Non-Patent Document 31 was used. (IS, 3R, 20S) _20_ (3-ethynole _3-triethylsilyloxypentanoyloxy) -1,3 _bis (t-butyldimethylsilyloxy) _9, 10-secopredana 5Z, 7E, 10 ( 19) —Tolyen was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ (3-Ethinole_3_trietinore silyloxypentanoyloxy) _ 1,3 _bis (t_butyldimethylsilyloxy) 1 9 obtained in Step 1 above,
  • the title compound of the present invention was produced by subjecting 10-secopredana — 5Z, 7E, 10 (19) -trien to the reaction of Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 4_Ethyl_4-triethylsilyloxyhexane prepared according to the method described in Non-Patent Document 32 in place of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 (1S, 3R, 20S) _20_ (4-ethynole_4-triethylsilyloxyhexanoyloxy) -1,3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) _9,10-secopredana 1 5Z, 7E, 10 (19) —Tolyen was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) —20— (4-Ethyl-4-triethylsilyloxyhexanoyloxy) 1,3-bis (t butyldimethylsilyloxy) 9, 10 Secredrena 5Z, 7E, obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting 10 (19) Trien to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 1 3_ (1_Triethylsilyloxy_1-methylethyl) benzoic acid produced according to the method described in Non-Patent Document 33 in place of 4-triethylsilyloxy 4 methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 (IS, 3R, 20S) -20- [3- (1-triethylsilyloxy_1-methylethyl) benzoyloxy 3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-secopredana 5Z, 7E, 10 (19) —Tren produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) -20— [3- (1-Triethinoresyllinoleoxy-1-1-methylethyl) benzoyloxy] _1, 3 _bis (t_butyldimethylsilinole) obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting oxy) _9,10-secopredana-5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in Step 1 of Example 1.
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, N_ (isopropylsulfonyl) 1 / 3-alanine produced according to the method described in Patent Document 3 was used instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid.
  • (1S, 3R, 20S) _20_ [N— (Isopropylsulfonyl) 3-aminoaminocarbonyl] 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1,9 10 Secredredana 5Z, 7E , 10 (19) —Tolyen was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) —20— [N— (Isopropylsulfonyl) 3-aminoaminocarbonyl] 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) obtained in Step 1 above ) —9, 10 Secredredana—5Z, 7E, 10 (19) Trien was subjected to the same reaction as in Example 1, Step 2 to prepare the title compound of the present invention.
  • Example 16 (IS.3R.20S) —20— (6 Hydroxy-6 methylheptanoyloxy) -9, 10—Secredrenada 5Z, 7E, 10 (19) -Trien 1,3-diol
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, instead of 4-triethylsilyloxy _4_methylpentanoic acid, using 6-triethylsilyloleoxy _6-methylenoheptanoic acid produced according to the method described in Non-Patent Document 35, (IS, 3R, 20S) _20_ (6_trietinore silyloxy _6_methylheptanoyloxy) -1,3 _bis (t_butyldimethylsilyloxy) -1,9,10-secopredana 5Z, 7E, 10 (19 ) —Tolyen was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ (6-Triethylsilinoleoxy _6_methylheptanoyloxy) -1,3 _bis (t-butyldimethylsilyloxy) _9, 10 obtained in Step 1 above —Secopredana _5Z, 7E, 10 (19) —The title compound of the present invention was prepared by subjecting tolene to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Example 17 (IS, 3R, 20S) _20_i4_ "2, 2, 2_ Trifnore rosy _ 1-hydroxy _ 1 — (trifluoromethyl) ethyl ⁇ Benzyloxy ⁇ _ 9, 10—Secredredana—5Z, 7E, 10 (19) —Triene— 1,3—diol
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid, 4_ ⁇ 2, 2, 2_trifluoro1 1_trifluoromethyl-1- 1_ [2 (trimethylsilyl) Ethoxymethyloxy] ethyl ⁇ Using (benzoic acid), (IS, 3R, 20 S) — 20— [4— ⁇ 2, 2, 2—trifluoro-1- 1-trifluoromethyl-1- 1- [2— (trimethi Rusilyl) ethoxymethyloxy] ethyl ⁇ benzoyloxy] 1,3-bis (t-butynole dimethylsilyloxy) -9, 10 secopredana-5Z, 7E, 10 (19) -trien.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) 20 [4 ⁇ 2, 2, 2-Trifluoro 1 trifluoromethyl-1] [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyloxy] ethyl ⁇ benzoyloxy] -1 obtained in Step 1 above , 3-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9,10-seprepregna 5Z, 7E, 10 (19) -trien was subjected to the same reaction as in Example 1, Step 2, to produce the title compound of the present invention. did.
  • Example 18 (IS, 3R, 20S) -20- (5, 5, 5 _Lifnore old Ropentanoinore) 1 9, 10 Secopredana—5Z, 7E, 10 (19) Trien— 1,3 Gionore
  • Step 1 Example 1 In the same manner as in Step 1, using 5,5,5_trifnoreo-pentanoic acid instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid, (IS, 3R, 20S) -20 -(5, 5, 5_trifluoropentanoyloxy) _1,3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) _9,10-secopredana 1Z, 7E, 10 (19) -tolyen was prepared.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) -20- (5, 5, 5_trifluoropentanoinoreoxy) 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -1,9- Seco Preda
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting sodium 5Z, 7E, 10 (19) -trien to the reaction of Example 1, Step 2.
  • Example 19 (IS, 3R, 20S) _ 20_ “N_ (2-hydroxy-1-2_methylpropyl) _N—methyl-1-2_aminoacetyl Kis 9, 9, Secopredana 5Z, 7E, 10 (19) _ Trien 1, 3 _ Gionole
  • Step 1 Example 1 N- (2 triethylsilyloxy 2-methylpropyl) produced according to the method described in Non-Patent Document 40 in place of 4-triethylsilyloxy 4 methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 Using N-methyl-2-aminoacetic acid, (1S, 3R, 20S) -20-[N- (2 triethylsilyloxy-2-methylpropyl)-N-methyl-2-aminoacetyloxy] 1 , 3-Bis (t-butyldimethylsilyloxy) 9, 10 Secopredana 5Z, 7E, 10 (19) Tolyen was prepared.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) —20— [N— (2 Tritinoresilyloxy-1-methylpropyl) N-methyl 2-aminoacetyloxy] — 1, 3 obtained in Step 1 above —Bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9, 10 Secredredana 5Z, 7E, 10 (19) —Triene was subjected to the same reaction as in Example 1, Step 2 to prepare the title compound of the present invention. (+) -ESIMS m / z 476. 4 [M + l] + Example 20 (IS, 3R.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ [3_ (1-Triethinoresyllinoleoxycyclopentyl) propanoyloxy] _ 1,3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was produced by subjecting _9, 10-secopredana _5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in Step 1 of Example 1.
  • Example 21 (IS, 3R, 20S) _20_ (3, 3-Diphnole, 4-hydroxy-1, 4-methylol pentanoyloxy) 9, 10 Secopregna 5Z, 7E.10 (19) Trien 1, 3- Diol
  • Step 1 Example 1 4-Triethylsilyloxy 3,3-diphenololeo 4-methinole produced according to the method described in Patent Document 4 instead of 4-triethylsilyloxy 4-methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 Using pentanoic acid, (IS, 3R, 20S) -20 (1-triethylsilyloxy 3,3-difluoro-4-methylpentanoyloxy) —1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) Xy) -9,10-secopredana 5Z, 7E, 10 (19) -trien.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) — 20- (4-Triethylsilinoreoxy _3, 3-difluoro-4-methylpentanoyloxy) _1, 3_bis (t_butyldimethylenoresilinore) obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was produced by subjecting _9,10-secoplek, NA 5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in step 1 step 2.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) -20-[(3S) -3, 4_bis (triethylsilyloxy) _4 methylpentanoyloxy] -1,3_bis (t-butyl) obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting (dimethylsilyloxy) _9,10-secopredana-5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 1 According to the same method as in Step 1, 4-triethylsilyloxy 4-methylpentanoic acid was prepared according to the method described in Non-Patent Document 41 4 (t-butyldimethylsilyloxy) 5, 5, 5-Trifluoro 1-, 4-methylpentanoic acid, (1 S, 3R, 20S) -20 [4 1 (t-butinoresimethinoresilinore xi) 5, 5, 5— ⁇ _4 Methylpentanoyloxy] _1,3_Bis (t-butyldimethylsilyloxy) —9, 10 Secopredana 5Z, 7E, 10 (19) Triene was produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ [4_ (t-Butinoresimethinosilylyloxy) -1,5,5_Trifluoro-4 methylpentanoyloxy] _1, 3_bis obtained in Step 1 above
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting (t-butyldimethylsilyloxy) _9,10-secopredana-5Z, 7E, 10 (19) _triene to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 2 (IS, 3R, 20R) -20— (4-Triethylsilyloxy 4-methylpentanoyloxy) 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9 obtained in Step 1 above , 10 Secopredana 5Z, 7E, 10 (19) Trien was subjected to the same reaction as in Example 1, step 2 to produce the title compound of the present invention.
  • Example 25 (IS.3R.20 scale) 20— (3 Hydroxy-3 methino leveno enoire genius) 9, 10 Secopregna 5Z, 7E, 10 (19 ) Trien 1, 3 diol
  • Step 1 Example 2 According to the same method as in Step 1, (IS, 3R, 20S) —1,3-bis (t-peptinoresinmethinoresylinoreoxy) _ 9,10-secopredana 1 5Z, 7E, 10 (19 ) -Trien 1 20-ol instead of (1S, 3R, 20R) _1, 3 _bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-secopredana Using 5Z, 7E, 10 (19) —Trenen 20—Honore, (IS, 3R, 20R) _ 20— (3_t-Butinole dimethylsilyloxy _3-Methylbutanoloxy) 1,3_ Bis (t_Butyl Dimethyl Resilinore) _9, 10-seplex, NA 5Z, 7E, 10 (19) -Trien were produced.
  • Step 2 (IS, 3R, 20R) _20_ (3_t_Butyldimethylsilyloxyl-3-methylbutanoyloxy) _1, 3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) —9 obtained in Step 1 above , 10-secopredana — 5Z, 7E, 10 (19) -trien was subjected to the same reaction as in Example 2, step 2 to produce the title compound of the present invention.
  • Step 1 Example 1 Prepared according to the method described in Non-Patent Document 38 in place of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid by the same method as in Step 1, 4 (t-butyldimethylsilyloxy) _4—Methylpenta_2_in acid, (IS, 3R, 20S) -20- [4- (t-butyldimethylsilyloxy) _ 4-methylpenta _ 2 _inoyloxy] _1, 3 _bis (t— Butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-Secredredana 1Z, 7E, 10 (19) -Tolyen was prepared.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ [4_ (t-butyldimethylsilyloxy) _4 Methylpenta_2_inoyloxy] _1, 3 _bis (t_butyldimethylsilyloxy) — 9, 10 —Secopredana— 5Z, 7E, 10 (19) —Triene 32 mg anhydrous tetrahydrofuran solution 0.4 mL, 1M tetra n-butyl ammonium fluoride 0.81 mL and acetic acid 14 ⁇ L prepared in an argon atmosphere The bottom was added and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with Kuroguchi form.
  • Step 1 Example 1 4-Triethylsilyloxy _4_ethylhexyl 2_in produced according to the method described in Non-Patent Document 38 instead of 4-triethylsilyloxy 4 methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 (1S, 3R, 20S) -20- [4- (t-Butyldimethylsilyloxy) _4_ethylhexyl_2_inoyloxy] _1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) with acid _9, 10—Secredredana 5Z, 7E, 10 (19) —Tolyen was manufactured.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _20_ [4_ (t_Butyldimethylsilyloxy) _ 4 _Ethylhexa _ 2 _Inyloxy] _ 1, 3 _Bis (t _Butyl Dimethyl Nolesirinore
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting _9,10 SELEX, NA 5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in step 27, step 2.
  • Step 1 Example 1 3- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) prepared according to the method described in Non-Patent Document 42 instead of 4-triethylsilyloxy_4_methylpentanoic acid by the same method as in Step 1 )
  • phenylacetic acid (1S, 3R, 20S) — 20— [3— (t-Butyldimethylsilyloxymethyl) phenylacetyloxy] _ 1, 3 _bis (t _ butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-Secrepredana 5Z, 7E, 10 (19) —Tolyen was manufactured.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) —20— [3 (t-Butyldimethylsilyloxymethyl) phenylacetyloxy] 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) —9, 10 Secredrena obtained in Step 1 above —
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting 5Z, 7E, 10 (19) -trien to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 10 In the same manner as in Step 1, (IS, 3R, 20S) _1, 3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-secopredana 5Z, 7E, 10 (19) —Instead of Trien-20_ol, (IS, 3R, 17 j3) _l, 3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 17-hydroxymethyl _9, 10 —Secoandrosta— 5Z, 7E, 10 (19) —Triene, (IS, 3R, 17j3) -17- [(2E) -4- (t-butyldimethylsilyloxy) _4_ethyl Hexa_2_enoyloxymethyl 3 _bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-secoandrost 5Z, 7E, 10 (19) -trien was prepared.
  • Step 2 (IS, 3R, 17)-17-[(2E)-4-1 (t-butyldimethyl) obtained in Step 1 above Tylsilyloxy) _4_Ethylhexyl 2_enoyloxymethyl 3 _bis (t —butinoresimethinoresilinore xyl) 9, 10—Secoandrostar 5Z, 7E, 10 (19) —Trien Was subjected to the same reaction as in Example 1, Step 2, to produce the title compound of the present invention.
  • Example 31 (IS, 3R, 20S) _ 20_ "(3R) _ 3, 4-dihydroxy _4-methinorepenta noinoleoxy ⁇ —9, 10—secopredana 1 5Z, 7E, 10 (19) —trien 1 1, 3—di O k
  • Step 1 Example 1 According to the same method as in Step 1, instead of 4-triethylsilyloxy 4 methyl pentanoic acid, (3R) —3,4-bis (triethylsilyl) was prepared according to the method described in Non-Patent Document 37. (IS, 3R, 20S) — 2 0- [(3R)-3, 4-bis (triethylsilyloxy) -4-methylpentanoyloxy] — 1, 3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9,10-secopredana 5Z, 7E, 10 (19) Tolyen was prepared.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) — 20— [(3R) — 3, 4 Bis (triethylsilyloxy) -4-methylpentanoyloxy] 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) obtained in Step 1 above ) -9, 10 Secredredana 5Z, 7E, 10 (19)
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting triene to the same reaction as in Example 1, Step 2.
  • Step 1 Example 1 Prepared according to the method described in Non-Patent Document 41 in place of 4-triethylsilyloxy _4_methylpentanoic acid by the same method as in Step 1, 4 (t-butyldimethylsilyloxy) _ 5, 5, 5_ Trifluoro mouth 4_ (Trifluoromethyl) pentanoic acid is used, (IS, 3R, 20S) —20— [4_ (t-Butinoresimethino Resirinore) , 5, 5 Trifluoro-4 (trifluoromethinole) pentanoyloxy] 1,3-bis (t-butyl) (Rudimethylsilyloxy) _ 9,10-secopredana-5Z, 7E, 10 (19) -trien.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _ 20_ [4_ (t_Butyldimethylsilyloxy) -1,5,5,5 _trifluoro-4 _ (trifluoromethyl) pentanoyloxy] obtained in Step 1 above — 1,3_bis (t-butyldimethylsilyloxy) _ 9, 10-secopredana compound 5Z, 7E, 10 (19) _ Trien was subjected to the same reaction as in Example 1, Step 2 to give the title compound of the present invention. Manufactured.
  • Hydroxy-3-n-propylhexanoic acid is used to form (IS, 3R, 20S) -20- (3 hydroxy-3-n-propylhexanoyloxy) 1,3-bis (t-butyldimethylsilyloxy) -9 , 10 Seco Predana 5Z, 7E, 10 (19) Trien was manufactured.
  • Step 2 (IS, 3R, 20S) _ 20_ (3-Hydroxy _ 3_n-propylhexanoyloxy) -1, 3 _bis ( t -butyldimethylsilyloxy) _ 9 , 10-
  • the title compound of the present invention was prepared by subjecting Secrepredana 1 5Z, 7E, 10 (19) -trien to the reaction of Example 1, Step 2.
  • the human acute myeloid leukemia cell line HL-60 is known to differentiate into neutrophil-like cells with activated vitamin D and the like. That is, the differentiated cells begin to express the surface force of CD11, CD32, etc., and produce oxygen radicals by stimulating phorbol esters. In this test, this property was utilized, and the compound of the present invention and maxacalci described in the Examples were used. The ability of Toll to induce HL-60 cell differentiation was compared with vitamin D3 activity using oxygen radical production by phorbol ester stimulation as an indicator. When using commercially available reagents and kits, they were used according to the attached instructions.
  • the compound of the present invention has a strong ability to induce cell differentiation equivalent to or better than maxacalcitol, and has an excellent vitamin D3 activity.
  • Ethanol solution containing 0.3% DMS 0 of the compound of the present invention and maxacalcitol described in Example 1 is administered to the back of SD male rats (7 weeks old) once a day for 7 days repeatedly percutaneously (33 ⁇ g / 200 ⁇ L / kg / day).
  • a control group was administered with an ethanol solution containing 0.3% DMSO. Blood was collected 24 hours after the final administration, and the serum calcium concentration was measured. The results are shown in Table 2.
  • maxacalcitol has the ability to cause an increase in serum calcium concentration.
  • the compound of the present invention had little effect on serum calcium concentration.
  • the ethanol compound containing 0.3% DMSO of the compound of the present invention described in Example 1 and maxacalcitol was administered once a day to the back of SD male rats (7 weeks of age) repeatedly for 3 days (0. 33, 3.3, 33 ⁇ g / 200 ⁇ L / kg / day). It was administered ⁇ or 0.3 0/0 DMS_ ⁇ containing E pentanol solution Kontoronore group.
  • the urinary calcium concentration was calculated by measuring the calcium concentration in the urine collected every 24 hours after administration on each day and multiplying the urine volume. The results are shown in Fig. 1.
  • the urinary calcium level increased in a dose-dependent manner in the maxacalcitol group, but the difference in the urinary strength lucium level was almost the same as that in the control group in the compound-administered group. There was no increase.
  • the compounds of the present invention described in Examples 3 and 8 or maxacalcitol 22.4 nmol Zkg was intravenously administered to SD male rats (7 weeks old).
  • the control group was administered physiological saline containing 0. l Q / o TritonX100.
  • the urinary calcium concentration collected up to 24 hours after administration was measured, and the urinary calcium amount (urinary calcium concentration X urine amount) and the urinary calcium amount ratio relative to the control group (urine in the test compound administration)
  • the amount of calcium in urine / the amount of calcium in urine in the control group) was calculated. The results are shown in Table 3.
  • the urinary calcium level almost doubled in the maxacalcitol group, but the urinary calcium level in the compound group of the present invention. There was almost no impact on.
  • the compounds of the present invention include compounds that are more susceptible to metabolism more rapidly than maxacalcitol in human liver microsomes.
  • ointment base white petrolatum, medium chain fatty acid triglyceride
  • the ointment lg is produced by kneading by a conventional method using lido, lanolin, paraffin, or a mixed base thereof) and other appropriate additives.
  • the compound of the present invention is a novel and useful vitamin D3 derivative that has excellent vitamin D3 activity and has little effect on systemic calcium metabolism.

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Abstract

　優れたビタミンＤ３活性を有しつつ、全身性のカルシウム代謝への影響が少ない、新規有用なビタミンＤ３誘導体を提供することにある。 　本発明として、次の一般式［１］で表される９，１０－セコプレグナン誘導体、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物を挙げることができる。 　　【化１】 　一般式［１］中、 　Ｙは、（１）単結合、（２）アルキレン、（３）アルケニレン、又は、（４）フェニレンを表し、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、（１）水素、（２）アルキル、若しくは、（３）シクロアルキルを表すか、又は、Ｒ１、Ｒ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを表し、Ｒ３は、水素又はメチルを表し、Ｚは、（１）水素、（２）ヒドロキシ、又は、（３）－ＮＲ１１Ｒ１２を表す。

Description

明 細 書
9, 10—セコプレダナン誘導体及び医薬
技術分野
[0001] 本発明は、 9, 10_セコプレダナン誘導体（ビタミン D3誘導体）、及びそれを有効 成分として含有する医薬組成物に関するものである。
背景技術
[0002] 尋常性乾癬症、魚鱗癬群、掌躕角化症、掌躕膿疱症や毛孔性苔癬は、紅班や浸 潤'肥厚、角化'鱗屑などの多彩で特徴的な皮膚所見を示す広義での角化異常症で ある。本症は難治性の慢性疾患であり、患者の日常生活の快適性に大きな支障を与 えている。病態背景として炎症性細胞及び皮膚細胞の増殖'分化の異常に基づくと 考えられている。
角化異常症の中でも代表的疾患である尋常性乾癬は、致命的ではないが難治性 であり、外観に対する偏見や精神的な苦痛を伴うことでクォリティーォブライフ（Q〇L )を著しく損なうことが多い。
[0003] 尋常性乾癬を始めとする上記角化症に対して多くの治療法が行われているが、根 本的治療法はなく対症的に長期にわたる治療とケアが行われている。主な治療法と して副腎皮質ステロイド剤の外用が広く行われており、優れた治療効果を発揮してい る。しかし、その副作用も強 特に皮膚萎縮やリバウンドを弓 Iき起こすことが問題視 されている。
近年になって、 9, 10—セコプレダナン骨格を有するビタミン D3誘導体の外用剤が 汎用されるようになってきた。本外用剤はステロイドに比べると副作用も少なぐ緩解 した場合の再発期間延長効果が認められている (例えば、非特許文献 1参照。）。ビ タミン D3誘導体は、表皮細胞増殖抑制作用（例えば、非特許文献 2、 3参照。）、表 皮細胞分化促進作用（例えば、非特許文献 4〜6参照。）、サイト力イン産生抑制作 用及び T細胞活性化抑制作用（例えば、非特許文献 7参照。）などを介して尋常性乾 癬症を含む角化症に有効であると考えられている。
[0004] 9, 10—セコプレダナン骨格を有するビタミン D3誘導体としては、例えば、 （1S, 3 R， 20S)—20— (3—ヒドロキシ一 3 _メチルブチルォキシ）一9， 10—セコプレダ ナ— 5Z, 7E, 10 (19)—トリェン _ 1， 3—ジオール（一般名：マキサカルシトール、以 下、マキサカルシトールという。 ) (例えば、特許文献 1に合成方法及びその薬理作用 、非特許文献 8〜： 10に薬理作用が記載されている。）、特許文献 2や非特許文献 11 記載の化合物など、種々の誘導体が知られている。
[0005] 一方、活性型ビタミン Dである 1ひ， 25 (OH) 2D3は、血清副甲状腺ホルモンと共 に血清カルシウムを上昇させてカルシウムホメォスタシスを維持'調節していることは 良く知られている。現在臨床で用いられるビタミン D3誘導体の最も懸念される副作用 は、血清カルシウム濃度の上昇（高カルシウム血症）に伴うロ渴、倦怠感、脱力感、 食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下などである。それ故、高カルシウム血症の患者に投 与する場合のみならず、該疾患を患っていない患者に対しても、血中カルシウム濃 度を定期的に測定することが必要である。さらに使用量にも制限が加えられている（ 例えば、非特許文献 12、 13参照。）。
[0006] 従って、尋常性乾癬などの角化症の治療剤として、全身性のカルシウム代謝への 影響が少なぐ特異的に表皮細胞の角化異常を正常化させるようなビタミン D3誘導 体が切望されている。
[0007] 特許文献 1 :欧州特許出願公開第 0184112号明細書
特許文献 2 :日本特許第 2908566号明細書
特許文献 3：米国特許第 6296997号明細書
特許文献 4 :米国特許第 5612325号明細書
非特許文献 1 :小林仁ほか、西日本皮膚科、 60， 822 (1998)
非特許文献 2 : Kondo S, et al, Arch Dermatol Res, 292, 550 (2000
)
非特許文献 3 : Kobayashi T, et al, J Eur Acad Dermatol Venereol, 5, 132 (1995)
非特許文献 4 : Kragballe K， et al, Arch Dermatol Res, 282, 164 (1 990)
非特許文献 5 : Matunaga T, et al, J Dermatol, 17, 135 (1990) 非特許文献 6:Takahashi H, et al, J Dermatol Sci, 31， 21(2003) 非特許文献 7:Komine M， et al, Arch Dermatol Res, 291, 500(19 99)
非特許文献 8 : Chem. Pharm. Bull. , 39(12), 3221-3224(1991) 非特許文献 9:Chem. Pharm. Bull.， 40(6), 1494-1499(1992) 非特許文献 10: Chem. Pharm. Bull. , 44(12), 2280-2286(1996) 非特許文献 11: Steroids, 59, 686(1994)
非特許文献 12:水谷仁、医薬ジャーナル、 39、 122(2003)
非特許文献 13:中川秀己、医薬ジャーナル、 39、 93(2003)
非特許文献 14:Bull. Chem. Soc. Jpn.， 52(7), 1989— 1993(1979) 非特許文献 15: Chem. Pharm. Bull. , 44, 2280(1996)
非特許文献 16:Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2, 1713(1992) 非特許文献 17: Tetrahedron Lett. , 45, 7837(2004)
非特許文献 18:J. Chem. Soc. , 115, 1207(1919)
非特許文献 19 :J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 3 05, 675(2003)
非特許文献 20:J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 7, 1951(1990) 非特許文献 21: Bull. Chem. Soc. Jpn, 67, 293(1994)
非特許文献 22 :J. Org. Chem. , 33， 1839(1968)
非特許文献 23: Chem. Pharm. Bull. , 34(10)， 4410-4413(1986) 非特許文献 24 :J. Nutr. Sci. Vitaminol.， 26, 545— 556(1980) 非特許文献 25:J. Org. Chem. , 66(23)， 7832— 7840(2001) 非特許文献 26: Tetrahedron, 42(11)， 2931— 2935(1986)
非特許文献 27: Tetrahedron Lett.， 33, 41; 6193— 6196(1992) 非特許文献 28： Synthesis, 134-135(1983)
非特許文献 29:J. Org. Chem. , 68 (1)， 27— 34 (2003)
非特許文献 30:Yakugaku Zasshi, 72, 1172(1952)
非特許文献 31:J. Med. Chem. , 31 (2) , 428— 32(1988) 非特許文献 32:J. Chem. Soc.， 115, 1207(1919)
非特許文献 33:J. Am. Chem. Soc. , 80， 4969-4971(1958) 非特許文献 34: Tetrahedron.， 42, 11， 2931-2935(1986)
非特許文献 35: Tetrahedron.， 42, 11， 2931— 2935(1986)
非特許文献 36: Synthesis, 7, 1009— 1014(1998)
非特許文献 37: Tetrahedron Lett.， 28(15), 1685-1688(1987) 非特許文献 38:J. Chem. Soc. , 503— 506(1946)
非特許文献 39: Tetrahedron Lett. , 2749— 2752 (1976)
非特許文献 40:Archiv der Phamazie, 316, 339-346(1983)
非特許文献 41:J. Med. Chem. , 11， 138— 140(1968)
非特許文献 42 :J. Med. Chem. , 43, 1508— 1518(2000)
非特許文献 43:J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl. ), 32, 786— 788(
1962)
非特許文献 44 :J. Org. Chem. , 52, 4798-4800(1987)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の主目的は、優れたビタミン D3活性を有しつつ、全身性のカルシウム代謝 への影響が少ない、新規なビタミン D3誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、種々鋭意検討したところ、新規な下記 9, 10—セコプレダナン誘導 体又はその医薬上許容される塩が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成 した。
本発明として、次の一般式 [1]で表される 9, 10—セコプレダナン誘導体（以下、本 発明化合物という）又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。本発明化合 物の構造上の特徴は、 20位の炭素にカルボニルォキシ基がアルキレン鎖を介さず 直接結合している点にある。
[化 1]
Figure imgf000007_0001
一般式 中、
は、（ 単結合、（ ハロゲン、ヒドロキシ及びォキソからなる群から選択される 〜 の基で置換されていてもよレ、、炭素数 〜 のアルキレン、 （ 炭素数:!〜 のァ ルケ二レン、又は、 （ フエ二レンを表す。
は、同一又は異なって、（ 水素、（ ：〜 個のハロゲンで置換されていて もよレ、、炭素数 〜 のアルキル、若しくは、（ 炭素数 〜 のシクロアルキルを表す 、又は、 が、隣接する炭素原子と一緒になつて、炭素数 〜 のシクロアルキ ルを表す。
は、水素又はメチルを表す。
は、（ 水素、（ ヒドロキシ、又は、 （ N 12を表す。 は、水素又は炭 素数:!〜 アルキルを表し、 は、（ ヒドロキシで置換されていてもよレ、、炭素数 〜 のアルキル、又は、 （ 炭素数 〜 のアルキルスルホニルを表す。
また、本発明として、本発明化合物若しくはその医薬上許容される塩を有効成分と して含有する医薬組成物、本発明化合物若しくはその医薬上許容される塩を有効成 分として含有する、尋常性乾癬症を含む角化異常症の治療剤、又は、本発明化合物 若しくはその医薬上許容される塩の製造方法を挙げることができる。
本発明化合物の中で、例えば、次の（1)〜（33)の化合物が好ましい。
(1) (IS, 3R, 20S)_20_(4—ヒドロキシ _4—メチノレペンタノイノレ才キシ）一 9， 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(2) (IS, 3R, 20S)_20_(3—ヒドロキシ _3—メチノレブタノイノレ才キシ）一 9， 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(3) (IS, 3R, 20S)—20— (5—ヒドロキシ _ 5—メチノレへキサノィルォキシ）_ 9, 1 0 セコプレダナー 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(4) (IS, 3R, 20S)— 20—（4, 4, 4 トリフノレ才ロー 3 ヒドロキシー 3—メチノレブタ ノィルォキシ）一9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 1, 3 ジォー ル
(5) (IS, 3R, 20S)—20— (3 ヒドロキシー4ーメチノレペンタノイノレ才キシ） 9, 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(6) (IS, 3R, 20S)— 20—（4, 4, 4 トリフノレ才ロブタノイノレ才キシ） 9, 10 セコ プレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(7) (IS, 3R, 20S)— 20— [4, 4, 4 トリフノレ才ロー 3 ヒドロキシー 3 （トリフノレ才 ロメチル）ブタノィルォキシ]—9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1， 3—ジォーノレ
(8) (IS, 3R, 20S)— 20— [(2E)— 4—ヒドロキシ一 4—メチルペンタ一 2—エノィ ルォキシ]— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(9) (IS, 3R, 20S)—20— (3—シクロプロピル _3—ヒドロキシ一プロパノィルォキ シ）— 9， 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン—1, 3—ジオール
(10) (IS, 3R, 20S)_20_[(2E)_4_ェチル _4—ヒドロキシへキサ一 2_エノ イノレオキシ ]_9， 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェン一1, 3_ジォー ル
(11) (IS, 3R, 20S)—20— (5—ヒドロキシ _5—メチノレヘプタノイノレオキシ）一9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(12) (IS, 3R, 20S)— 20—（3 ェチルー 3 ヒドロキシペンタノィルォキシ） 9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(13) (IS, 3R, 20S)_20_(4—ェチノレ _4—ヒドロキシへキサノイノレオキシ）_9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(14) (IS, 3R, 203)_20_[3_(1_ヒドロキシ_1_メチルェチル）_べンゾィル ォキシ ]_9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(15) (IS, 3R, 20S)—20— [N— (イソプロピルスルホ二ル）一 3—ァミノプロパノィ ルォキシ]— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(16) (IS, 3R, 20S)—20— (6 ヒドロキシー6 メチルヘプタノィルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(17) (IS, 3R, 20S)— 20— {4— [2, 2, 2 トリフノレ才ロ一 1 ヒドロキシ一 1 (トリ フルォロメチル）ェチル]ベンゾィルォキシ } 9, 10—セコプレダナ 5Z, 7E, 10(1 9) トリェンー 1, 3—ジォーノレ
(18) (IS, 3R, 20S)— 20—（5, 5, 5 トリフノレ才ロペンタノイノレ才キシ） 9, 10— セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(19) (IS, 3R, 20S)— 20— [N— (2 ヒドロキシ一 2—メチルプロピル）一 N—メチ ルー 2 アミノアセチルォキシ ] 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19)—トリエ ンー 1, 3—ジォーノレ
(20) (IS, 3R, 20S)_ 20— [3— (1—ヒドロキシシクロペンチル）プロパノィルォキ シ]— 9， 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン—1, 3—ジオール
(21) (IS, 3R, 20S)-20-(3, 3—ジフノレ才ロ _4—ヒドロキシ _4—メチノレペンタ ノイノレオキシ）_9， 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェン一1, 3_ジォー ル
(22) (IS, 3R, 20S)-20-[(3S)-3, 4—ジヒドロキシ _4—メチノレペンタノイノレ ォキシ ]_9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(23) (IS, 3R, 20S)-20-(5, 5, 5_トリフノレ才ロ _4—ヒドロキシ _4—メチノレぺ ンタノィルォキシ）一9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジ 才ーノレ
(24) (IS, 3R, 20R)— 20— (4 ヒドロキシ一 4—メチルペンタノィルォキシ） 9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(25) (IS, 3R, 20R)_20_(3—ヒドロキシ _3—メチノレブタノイノレ才キシ）一 9， 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(26) (IS, 3R, 17 β ) -17- (4—ヒドロキシ _4—メチルペンタノィルォキシメチル) —9， 10—セコアンドロスタ一 5Ζ, 7Ε, 10(19)—トリェン一1, 3—ジォーノレ
(27) (IS, 3R, 20S)_20_(4—ヒドロキシ一 4_メチル _3_ォキソ一ペンタノィ ルォキシ）— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(28) (IS, 3R, 20S)—20— (4 ェチルー 4ーヒドロキシー3 ォキソ一へキサノィ ルォキシ）— 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジオール
(29) (IS, 3R, 20S)— 20— [3—(ヒドロキシメチル）フエニルァセチルォキシ ] 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(30) (IS, 3R, 17 ）一 17— [(2E)— 4—ェチル 4—ヒドロキシ一へキサ一 2— エノィルォキシメチル]—9, 10 セコアンドロスタ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 1 , 3—ジオール
(31) (IS, 3R, 20S)— 20— [(3R)— 3, 4 ジヒドロキシ一 4—メチルペンタノィル ォキシ ] 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジオール
(32) (IS, 3R, 20S)— 20— [5, 5, 5 トリフノレ才ロー 4ーヒドロキシー 4 （トリフノレ ォロメチル）ペンタノィルォキシ ]_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリエ ン一 1， 3 _ジォーノレ
(33) (IS, 3R, 20S)—20— (3—ヒドロキシ _3_n—プロピルへキサノィルォキシ） _9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェン—1, 3—ジオール
以下に本発明を詳述する。
本発明における「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げら れる。
本発明における「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状のものであって、炭素 数 1〜5個のもの、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメ チレン、メチノレトリメチレン、ェチルエチレン、ペンタメチレン、メチルテトラメチレン、ェ チルトリメチレンが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数 1〜3のアルキレンが好ましい 。本発明に係るアルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシ及びォキソからなる群から選択さ れる:!〜 3の基で置換されてレ、てもよレ、。
本発明における「アルケニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状のものであって、炭 素数 2 5個のものが挙げられる。例えば、エテュレン、プロぺニレン、ブテニレン、ぺ ンテニレンが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数 2 4のアルキレンが好ましい。 本発明における「フエ二レン」としては、例えば、 1 , 2—フエ二レン、 1 , 3—フエユレ ン、 1 , 4—フエ二レンが挙げられる。
本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状のものであって、炭素数 1 6のもの、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ、 n—ブチル、イソ ブチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチル、 n キシル、ィ ソへキシルが挙げられる。特に、メチル、ェチルが好ましい。本発明に係るアルキル は、 1 3個のハロゲンで置換されていてもよい。
「アルキルスルホ二ル」、「トリアルキルシリル」のアルキル部分としては、上記と同様 のアルキルを挙げることができる。
本発明における「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数 3 8の 1 3環性の環 状ァノレキノレ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキ シル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノニル、シクロデカニル、ァダマンチル（ 1—ァダマンチル、 2—ァダマンチル等）、 2—ビシクロ [3. 1. 1 ]ヘプチル、 2 _ビシク 口 [2. 2. 1]ヘプチルが挙げられる。特に、炭素数 3 6の 1 3環性の環状アルキル が好ましい。
本発明における「ァシル」としては、例えば、炭素数 1 6のアルカノィル、具体的に は、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが挙げられる。特に炭 素数 2 5のものが好ましレ、。
本発明における「ヒドロキシ」の保護基としては、本反応に用いることが可能なヒドロ キシの保護基であれば特に限定されなレ、が、例えば、 1)トリェチルシリル、トリブチル シリル、 tert—ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル、 2) (2—トリメチルシリ ル）エトキシメチル、 3)ベンジル、 4—メトキシフエニルメチルなどの芳香族メチル、 4) ァセチルなどのァシル、 5) 2—テトラヒドロピラエルを挙げることができる。 図面の簡単な説明
[0011] [図 1]実施例 1記載の本発明化合物及びマキサカルシトールを SD系雄性ラット（7週 齢）に 1日 1回 3日間反復経皮投与した結果を表す。縦軸は尿中カルシウム量 (mg/ day)、横軸は時間（hr)を表す。 白三角はコントロール、白四角は実施例 1の化合物 を 0. 33 x g/kg投与した場合、白菱形は実施例 1の化合物を 3. 3 /i g/kg投与し た場合、白丸は実施例 1の化合物を 33 i g/kg投与した場合、黒四角はマキサカル シトールを 0· 33 /i g/kg投与した場合、黒菱形はマキサカルシトールを 3· 3 /i g/k g投与した場合、黒丸はマキサカルシトールを 33 μ g/kg投与した場合をそれぞれ 表す。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の 方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に 影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な 保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の 方法により脱離することができる。
[0013] [化 2]
Figure imgf000012_0001
〔式中、 Y、 z、
Figure imgf000012_0002
R2、 R3は前記と同義である。 Y1は、（1)単結合、（¾ハロゲン、保 護されたヒドロキシ及びォキソからなる群から選択される 1〜3の基で置換されていて もよレ、、炭素数 1〜5のアルキレン、 （3)炭素数 1〜5のァルケ二レン、又は、 （4)フヱ 二レンを表す。 R5、 R6は、ヒドロキシの保護基を表す。 Z1
Figure imgf000012_0003
Z3は、同一又は異なつ て、ハロゲンを表す。 Z4は、（1)水素、（2)保護されたヒドロキシ、又は、 ）— NR13R を表す。 R は、水素又は炭素数 1〜6アルキルを表し、 R14は、 （1)保護されたヒド 口キシで置換されていてもよレ、、炭素数 1〜6のアルキル、又は、 （2)炭素数:!〜 6の アルキルスルホニルを表す。〕 本反応は、一般式 [2]で表される化合物（アルコール）と、一般式 [3]で表される化 合物 (カルボン酸）との縮合反応とそれに続く脱保護反応であって、それ故、縮合反 応、脱保護反応としてそれ自体公知の方法によって行われる。例えば、上記アルコ ールと、上記カルボン酸とを反応させ、続いて脱保護反応を行うことにより、本発明化 合物を製造することができる。
第一工程 (縮合反応)
本工程は、縮合剤（例えば、 1, 1，一ォキサリルジイミダゾール、 1ーェチノレー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイミド、シァノホ スホン酸ジェチル、ジフエニルホスホリルアジド、ようィ匕 2—クロロー 1 メチルピリジ 二ゥム）を使用し、塩基（例えば、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピル— N ェチ ルァミン、 N, N ジメチルァニリン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1, 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセー 7 ェンの有機塩基）の存在又は非存在下に、 20 〜： 100°Cの反応温度でアルコール [2]とカルボン酸 [3]との縮合を行う工程である。 使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラ ン、ジェチルエーテルなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメ チルァセトアミドなどのアミド類、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル類、ベ ンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭 化水素類、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程においては、添加剤（例え ば、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシコハク酸イミド等）を加えることも できる。
反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、 30分 〜24時間が適当である。上記カルボン酸 [3]及び縮合剤の使用量は、ァノレコーノレ [ 2]に対して 1〜3倍のモル量が好ましい。
また、本工程に用いる上記カルボン酸 [3]の代わりに、その反応性誘導体を用いる こともできる。該反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブ 口ミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、エステル縮合形成反応に通常用 レ、られるものを挙げることができる。該反応性誘導体を用いて、本工程の反応を行う 場合は、上記縮合剤を用いなくてもよい。
カルボン酸 [3]の反応性誘導体として、例えば混合酸無水物を用いる場合は、ピリ ジン、4—メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、 _ 20〜100°Cの反応温度で縮合反応を行うことができる。添加物として、例えば 4_ ジメチルァミノピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する混合酸無水物の 種類、反応温度によって異なるが、通常、 30分〜 24時間が適当である。混合酸無水 物を用いた本工程において、とりわけ好ましい混合酸無水物としては、次の一般式 [ 3a]で表される混合酸無水物 (例えば、非特許文献 14参照。）が挙げられる。
[化 3]
Figure imgf000014_0001
[ 3 a ]
〔式中、
Figure imgf000014_0002
Z2、 Z3、 z4は前記と同義である。〕
R5、 RSは、本反応に用いることが可能なヒドロキシの保護基であれば特に限定され ず、例えば、前記のような保護基を挙げることができる。 [0015] 原料ィ匕合物である一般式 [2]で表される化合物であって、 R3がメチルである化合物 は、例えば非特許文献 15、 16に記載の方法と同様の方法により製造することができ る。
原料ィ匕合物である一般式 [2]で表される化合物であって、 R3が水素である化合物 は、例えば非特許文献 17に記載の方法と同様の方法により製造することができる。
[0016] 原料ィ匕合物である一般式 [3]で表される化合物は、例えば非特許文献 18〜22に 記載の方法と同様の方法、又は、特許文献 4若しくは非特許文献 26〜41に記載の 方法に準じた方法により製造することができる。
[0017] 第二工程 (脱保 f尊反応)
本工程は、ヒドロキシの脱保護反応であり、それ自体常法により行うことができる。具 体的には、用いる保護基の種類により異なる力 例えば保護基として tert プチルジ メチルシリルを用いた場合、以下のように脱保護を行うことができる。
一般式 [4]で表される化合物の脱保護反応には、脱保護剤（例えば、テトラプチノレ アンモニゥムフロリド、フッ化水素、フッ化水素 ピリジン、酢酸、トリフルォロ酢酸）を 使用することができ、— 20〜100°Cの反応温度で行うことができる。使用しうる溶媒と しては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジェ チルエーテルなどのエーテル類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァ セトアミドなどのアミド類、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル類、ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素 類、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、原料及び脱保護剤の種類、 反応温度等によって異なるが、通常、 30分〜 24時間が適当である。脱保護剤の使 用量は、一般式 [4]で表される化合物に対して 1〜100倍のモル量が好ましい。
[0018] 本発明化合物は、不斉炭素を有する化合物も含まれるが、本発明には、その光学 活性体のみならず、ラセミ体も含まれる。力かる光学活性体の合成は、常法により、キ ラルカラムを用いた分割により製造することができるが、原料化合物である化合物 [2] を不斉合成することにより製造することもできる（例えば、非特許文献 15、 16の不斉 合成法と同様に製造することができる。）。
本発明化合物に幾何異性体や互変異性体が存在する場合は、いずれか一方の異 性体のみならず、それらの混合物も本発明化合物に含まれる。
[0019] 本発明化合物は遊離の塩基のまま医薬として用いることができる力 公知の方法 により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸 、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コ ハク酸、フマル酸、 ρ—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸な どの有機酸の塩などが挙げられる。
例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液、 酢酸ェチル溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
[0020] 本発明化合物は、下記試験例で示す通り、医薬として有用であり、特に、尋常性乾 癬などの角化症治療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬上 許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 0001-99. 5%、好ましく は 0. 001〜90%を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与すること ができる。
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助 剤一種以上が用レ、られる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい 。本発明にかかる医薬組成物の投与形態は特に問わないが、その投与方法に適し た剤型で投与されるのはもちろんである。局所投与 (経皮投与など）が好ましい。 尋常性乾癬症を含む角化異常症の治療剤としての用量は、病気の性質と程度、年 齢、体重などの患者の状態、投与方法などを考慮した上で設定することが望ましいが 、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、 1日あたり、 0. 01〜： 10 OOmg/ヒトの範囲、好ましくは 0.：!〜 500mg/ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることも ある。また 1日 2〜5回に分割して投与することもできる。
実施例
[0021] 以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明する 力 本発明はこれらのみに限定されるものではない。
[0022] 参考例 1 3—（tーブチルジメチルシリルォキシ） 3 メチル酪酸 工程 1 3—ヒドロキシ一 3_メチル酪酸 3.76gとペンジノレアノレコーノレ 4.13gの無水 塩ィ匕メチレン溶液に 4 ジメチルァミノピリジン 0.78gをカ卩え、氷冷化攪拌した。これ に N， N'—ジシクロへキシルカルボジイミド 9.9gを加えた後、氷浴を外し室温で終 夜攪拌した。析出不溶物を濾別した後、母液を濃縮し残留油状物 13gを得た。これ をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3—ヒドロキシ一 3 _メチル酪酸べンジ ノレエステノレ 7.2gを微黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.28 (6Η, s) , 2.55 (2Η, s) , 5.16(2Η, s)， 7.3
3
6(5Η， s) 工程 2 工程 1で得られた 3 ヒドロキシ 3 メチル酪酸べンジルエステル 3.5gの 無水塩ィ匕メチレン溶液に 2, 6—ルチジン 3.6gを加え氷冷下攪拌した。これに tーブ チルジメチルシリルトリフルォロメタンスルフォネート 3.9mLをゆっくり滴下した後、氷 冷下で 1時間、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水、飽和 塩ィ匕アンモニゥム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し濃縮した。残留物 4.5gをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 3 一（tーブチルジメチルシリルォキシ） 3 メチル酪酸べンジルエステル 2.62gを無 色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.07 (6Η, s) , 0.82(9H， s), 1.36(6Η, s)， 2.5
3
2(2Η, s), 5.09 (2Η, s) , 7.35 (5H, s) 工程 3 工程 2で得られた 3_ (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _3_メチル酪酸べ ンジルエステル 2.37gを酢酸ェチル 30mLに溶解し、 10%パラジウム炭素 0.47gを 添加して、常圧攪拌下水素添加した。 40分後攪拌を止め、触媒を濾去した。濾液の 溶媒を減圧下に留去し、標記目的化合物 1.70gを無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.18(6H, s) , 0.89(9H， s), 1.40(6H, s)， 2.5
3
1(2H, s) 参考例 2 (IS.3R.20S1 3 ビス ΐ ブチルジメチルシ ルォキシ 1— 9i 10 —セコプレダナ _5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 20—ォーノレ
(IS, 3R, 20S)— 1、 3_ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）一プレダナ一 5, 7 一ジェン一 20—オール (例えば、非特許文献 23に合成方法が記載されている。） 15 5mgのテトラハイド口フラン溶液 500mLを氷冷下アルゴンガスにて 10分間バブリング した。次いで冷却層に硫酸ニッケノレ一硫酸銅溶液フィルター（例えば、非特許文献 2 4に記載されている。 )を循環させた 500W高圧水銀ランプを反応容器内に挿入し、 氷冷攪拌下 5分間光照射した。更に 2.5分間光照射した後反応液を褐色フラスコに 移し 3時間還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー及び分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標記目的化合物 30mgを無色油状 物として得た。
'H-NMRCCDCl ) 5 :0.06(12H, s), 0.54(3H, s), 0.88(18H, s), 1
3
.23 (3H, d), 2.45 (1H, dd) , 2.84 (1H, dd) , 3.71 (2H, m), 4.19( 1H, m), 4.38 (1H, dd) , 4.86(1H, d), 5.18(1H, s), 6.03(1H, d), 6.23(1H, d) 実施例 1 (IS.3R.20S)— 20 （4ーヒドロキシー 4ーメチノレペンタノイノレ才キシ) -9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジオール
工程 1 非特許文献 25記載の方法に準じて製造した 4—トリエチルシリルォキシ _4 —メチルペンタン酸 20mgとトリエチルァミン 11.2 のテトラヒドロフラン溶液 0.5m Lに 2， 4, 6—トリクロ口べンゾイルクロリド 13 zLをカ卩ぇ室温で 30分間攪拌した。析出 結晶を濾過した後、テトラヒドロフランを留去し、残留物を減圧乾燥した。この残留物 にアルゴンガス雰囲気下、参考例 2で得られた（1S， 3R, 20S)— 1， 3_ビス（t—ブ チルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェンー 20—オール 30mgの無水ベンゼン溶液 0.5mLと 4—ジメチルァミノピリジン 30mgを 加え室温で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃 縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 (IS, 3R, 20S)— 20 一（4ートリエチルシリルォキシー4ーメチルペンタノィルォキシ） 1, 3—ビス（tーブ チノレジメチノレシリノレオキシ）_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェン 27 mgを無色油状物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.06 (12H, s) , 0.54(3Η, s) , 0.57 (6Η, q) , 0
3
.87(18H， s)， 0.94 (9Η, t) , 1.20(6Η, s)， 2.36 (2Η, t) , 2.84(1Η， d), 4.19(1Η. m), 4.37(1Η, dd) , 4.85(1Η, d), 4.94(lH， m)， 5.17(1Η, d), 6.02(lH， d)， 6.23(1Η, d) 工程 2 工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20—（4ートリエチルシリノレオキシー 4 メチルペンタノィルォキシ） 1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ） 9, 10 ーセコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェン 22mgの無水テトラヒドロフラン溶液 lm Lに、 1M テトラ（n—ブチル）アンモニゥムフルオリド 0· 56mLに酢酸 16 iLをカロえ て調製した試薬をアルゴン雰囲気下加え、室温で終夜攪拌した。反応液に冷水を加 え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取 薄層クロマトグラフィーで精製し、標記本発明化合物 7. lmgを無色粉末として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.55 (3Η, s) , 1.23(6Η, s), 1.23(3Η, d) , 1.8
3
0(2Η, t), 2.39(2Η, t), 2.60(1Η, dd), 2.83(1Η, m), 4.24(1Η, m), 4.43 (1Η, dd) , 4.95(1Η, m), 4.99 (1Η, dd) , 5.33(1Η, br), 6.02(1Η, d), 6.37(1Η, d)
(+ ) -FABMS m/z 447 [M + H] + 実施例 2 (IS, 3R.20S)_20_(3—ヒドロキシ _3 メチルブタノィルォキシ）_9 , 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェン— 1, 3 ジォーノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 3_ (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _3_メチル酪酸（参考 例 1)を用いて、（1S， 3R, 20S) _20_[3_ (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _3 —メチルブタノィルォキシ 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19) トリェンを製造した。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.06(12H, s) , 0.08(6H， s), 0.53(3H, s)， 0.
3
84(9H， s), 0.87(18H, s)， 1.23(3H, d), 1.40(3H, s)， 1.36(3H, s )， 2.43 (2H, brs), 2.84(1H, d) , 4. 18(lH， m)， 4.36 (1H, dd) , 4 .85 (1H, d), 4.91 (1H, m) , 5.17(1H, d) , 6.02(1H, d) , 6.23(1H ， d) 工程 2 実施例 1工程 2と同様の方法により、 (IS, 3R, 20S)_20_(4_トリェチル シリルォキシー4ーメチルペンタノィルォキシ） 1, 3—ビス（t ブチルジメチルシリ ルォキシ）一 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19)—トリェンの代わりに工程 1で 得た（IS, 3R, 20S)— 20— [3—（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3—メチルブ タノィルォキシ ]ー1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ） 9, 10—セコプレ ダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを用いて、標記本発明化合物を製造した。
'H-NMRCCDCl ) 5 :0.56 (3Η, s) , 1.26 (3Η, d) , 1.27(6Η, s), 2.3
3
2(1Η, dd), 2.44 (2Η, s), 2.60 (1Η, dd) , 2.84(1H, m), 3.74(1H, br), 4.24(1H, m), 4.43 (1H, dd) , 4.99(lH， s), 5.01(1H, m), 5 .33(lH， s)， 6.03(1H, d) , 6.37(1H, d)
ESIMS m/z 455 [M + Na] + 実施例 3 (IS, 3R.20S)_20_(5—ヒドロキシ一 5_メチルへキサノィルォキシ） -9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 26記載の方法に準じて製造した 5—トリエチルシ リルォキシ _ 5—メチルへキサン酸を用いて、（1S， 3R, 20S)_20_(5_トリェチ ルシリルォキシ _ 5 _メチルへキサノィルォキシ） _1、 3 _ビス（t—ブチルジメチルシ リノレオキシ）—9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_(5—トリエチルシリノレオキシ 5—メチルへキサノィルォキシ） 1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ） 9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応 に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 483.5 [M + Na] + 実施例 4 (IS, 3R, 20S)-20-(4, 4, 4_トリフノレ才ロ _3—ヒドロキシ _3—メチ ルブタノィルォキシ）一9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3_ ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 3—（tーブチルジメチルシリルォキシ） 4, 4, 4 トリフルォ ロー 3 メチル酪酸を用いて、（IS, 3R, 20S)—20— [3—（t ブチルジメチルシリ ルォキシ） 4, 4, 4 トリフルオロー 3—メチルブタノィルォキシ ]ー1, 3—ビス（t— ブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェン を製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20— [3 （t ブチルジメチルシリ ルォキシ） 4, 4, 4 トリフルオロー 3—メチルブタノィルォキシ ] 1, 3—ビス（t— ブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェン を実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 509.3 [M + Na] + 実施例 5 (IS, 3R.20S)_20_(3—ヒドロキシ _4—メチルペンタノィルォキシ) -9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 27記載の方法に準じて製造した 3—（t一ブチル ジメチルシリルォキシ） _4—メチルペンタン酸を用いて、（IS, 3R, 20S)— 20— [3 - (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _4—メチルペンタノィルォキシ] _ 1， 3_ビス（ t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリ ェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R， 20S)_20_[3_(t_ブチルジメチルシリ ルォキシ） _ 4—メチルペンタノィルォキシ] _ 1， 3_ビス（t_ブチルジメチルシリノレ ォキシ）_9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10 (19)—トリェンを実施例 1工程 2と同 様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 469.4 [M + Na] + 実施例 6 (IS.3R.20S)— 20—（4, 4.4 卜リフノレ才 Pブタノイノレ才キシ） 9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 4, 4, 4—トリフルォロ酪酸を用いて、（IS, 3R, 20S)— 20 一（4, 4, 4 トリフルォロブタノィルォキシ） 1, 3—ビス（t ブチルジメチルシリノレ ォキシ）一9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20—（4, 4, 4 トリフルォロブタノ イノレオキシ）ー1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10—セコプレグナ -5Z, 7E, 10(19) トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本 発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 479.3 [M + Na] + 実施例 7 (IS, 3R, 20S)_20_「4, 4, 4_トリフノレ才ロ _3—ヒドロキシ一 3_ (トリ フルォロメチル）ブタノィルォキシ _ 9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリ ェン一 1, 3 _ジォーノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 3_(t—ブチルジメチルシリルォキシ）_4， 4， 4一トリフノレオ 口一 3_ (トリフルォロメチル）酪酸を用いて、（IS, 3R, 20S)_20_[3_(t—ブチ ルジメチルシリルォキシ） _4， 4， 4_トリフルォ口一 3_ (トリフルォロメチル）ブタノィ ルォキシ ]ー1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10—セコプレダナー 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R， 20S)_20_[3_(t_ブチルジメチルシリ ルォキシ）一 4, 4, 4 _トリフルオロー 3_ (トリフルォロメチル）ブタノィルォキシ
3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(1 9) _トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製 造した。
(-) -FABMS m/z 539.2 [M-H]" 実施例 8 (IS.3R.20S)— 20—「（2E)— 4ーヒドロキシー 4ーメチノレペンター 2— エノィルォキシ Ί— 9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E.10(19) トリェン 1, 3 ジォ ール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 28記載の方法に準じて製造した（2E)— 4 トリ ェチルシロキシ一 4—メチルペンター 2 ェン酸を用いて、（IS, 3R, 20S)— 20— [ (2E)—4 トリェチルシリルォキシ—4—メチルペンタ— 2 エノィルォキシ]—1, 3 ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19 )—トリェンを製造した。
工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_[(2E)_4—トリエチノレシリノレ ォキシ _4—メチルペンタ _2_エノィルォキシ ] _1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシ リルォキシ）_9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施例 1工程 2と 同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 467.3 [M + Na] + 実施例 9 (IS, 3R, 20S)—20— (3—シクロプロピル _3—ヒドロキシ一プロパノィ ルォキシ）— 9, 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェン—1, 3—ジオール 工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 29記載の方法に準じて製造した 3—（t一ブチル ジメチルシリルォキシ）_ 3—シクロプロピルプロピオン酸を用いて、（1S， 3R, 20S) -20-[3- (t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 3—シクロプロピルプロパノィルォ キシ 3_ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_[3_(t_ブチルジメチルシリ ルォキシ） 3—シクロプロピルプロパノィルォキシ ]—1, 3—ビス（t ブチルジメチ ルシリルォキシ）—9, 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェンを実施例 1ェ 程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 467.3 [M + Na] + 実施例 10 (IS.3R.20S)—20—「（2E)—4ーェチルー 4ーヒドロキシへキサー2 エノィルォキシ —9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E.10(19) トリェン 1, 3 ジ オール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 28記載の方法に準じて製造した（2E) -4- (t —ブチルジメチルシリルォキシ）_4_ェチルへキサ _ 2 _ェン酸を用いて、（1S， 3 R， 20S) -20-[(2E) -4- (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _4_ェチルへキサ _2_エノィルォキシ 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セ コプレダナ _5Z， 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_[(2E)_4_(t—ブチルジメ チルシリルォキシ） _4_ェチルへキサ一 2_エノィルォキシ 3_ビス（t—ブチ ルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実 施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 495.5 [M + Na] +
実施例 11 丄 lS^ 3¾ 20S)_— 20— 一ヒ 口キシ一 5—メチルヘプタノイノレオキシ) _ -9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 30記載の方法に準じて製造した 5—トリエチルシ リルォキシ _ 5 _メチルヘプタン酸を用いて、（IS, 3R, 20S)_20_(5_トリェチノレ シリルォキシ _5_メチルヘプタノィルォキシ）一1, 3 _ビス（t_ブチルジメチルシリ ノレォキシ）一9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20—（5 トリエチルシリノレオキシ 5—メチルヘプタノィルォキシ） 1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー9 , 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に 付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 475.3 [M + Na] + 実施例 12 (IS.3R.20S)— 20—（3 ェチルー 3 ヒドロキシペンタノィルォキシ） -9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 31記載の方法に準じて製造した 3 ェチルー 3 —トリエチルシリルォキシペンタン酸を用いて、 （IS, 3R, 20S)_20_(3—ェチノレ _3—トリエチルシリルォキシペンタノィルォキシ）一1, 3 _ビス（t—ブチルジメチル シリルォキシ）_9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_(3—ェチノレ _3_トリェチノレ シリルォキシペンタノィルォキシ） _ 1 , 3 _ビス（t _ブチルジメチルシリルォキシ）一 9 ， 10—セコプレダナ _5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に 付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 483.4 [M + Na] + 実施例 13 ilS, 3Rュ 20S)_— 20— (4—ェチル 4 ヒどロキシへキせノィルォキシ ) -9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 32記載の方法に準じて製造した 4_ェチル _4 —トリエチルシリルォキシへキサン酸を用いて、（1S， 3R, 20S)_20_(4—ェチノレ _4—トリエチルシリルォキシへキサノィルォキシ）一1, 3 _ビス（t—ブチルジメチル シリルォキシ）_9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20—（4ーェチルー 4 トリェチル シリルォキシへキサノィルォキシ） 1 , 3—ビス（t ブチルジメチルシリルォキシ） 9, 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応 に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 497.5 [M + Na] + 実施例 14 (IS.3R.205)—20—「3—（1ーヒドロキシー1ーメチルェチル）ーべン ゾイノレオキシ Ί— 9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォー k
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 33記載の方法に準じて製造した 3_ (1_トリェ チルシリルォキシ _1—メチルェチル）安息香酸を用いて、（IS, 3R, 20S)-20-[ 3- (1—トリエチルシリルォキシ _1—メチルェチル）ベンゾィルォキシ 3_ビス (t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリ ェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)—20— [3— (1—トリエチノレシリノレオ キシ一 1—メチルェチル）ベンゾィルォキシ ] _1， 3 _ビス（t_ブチルジメチルシリノレ ォキシ）_9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10 (19)—トリェンを実施例 1工程 2と同 様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 517.4 [M + Na] + 実施例 15 (IS, 3R, 20S)_20_「N—(イソプロピルスルホ二ル）一 3—ァミノプロ パノィルォキシ Ί—9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3—ジォ 一ノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 特許文献 3記載の方法に準じて製造した N_ (イソプロピルス ルホニル）一 /3—ァラニンを用いて、（1S， 3R, 20S)_20_[N—(イソプロピルスル ホニル） 3—ァミノプロパノィルォキシ] 1 , 3—ビス（t ブチルジメチルシリルォキ シ）一 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20— [N—(イソプロピルスルホ二 ル） 3—ァミノプロパノィルォキシ] 1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ） —9, 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェンを実施例 1工程 2と同様の反 応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 532.4 [M + Na] + 実施例 16 (IS.3R.20S)— 20—（6 ヒドロキシー 6 メチルヘプタノィルォキシ) -9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 35記載の方法に準じて製造した 6—トリエチルシ リノレオキシ _6—メチノレヘプタン酸を用いて、（IS, 3R, 20S)_20_(6_トリェチノレ シリルォキシ _6_メチルヘプタノィルォキシ）一1, 3 _ビス（t_ブチルジメチルシリ ノレォキシ）一9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_(6—トリエチルシリノレオキシ _6_メチルヘプタノィルォキシ）一1, 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ） _9 ， 10—セコプレダナ _5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に 付すことにより標記本発明化合物を製造した。 (+ ) -ESIMS m/z 497.4 [M + Na] + 実施例 17 (IS, 3R, 20S) _20_i4_「2, 2, 2_トリフノレ才ロ _ 1—ヒドロキシ _ 1 —(トリフルォロメチル）ェチル Ίベンゾィルォキシ }_ 9, 10—セコプレダナ— 5Z, 7E , 10(19)—トリェン— 1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 4_{2, 2, 2_トリフルォロ一 1_トリフルォロメチル一 1_[2 （トリメチルシリル）エトキシメチルォキシ]ェチル }安息香酸を用いて、（IS, 3R, 20 S)— 20— [4— {2, 2, 2—トリフルォロ一 1—トリフルォロメチル一 1— [2— (トリメチ ルシリル）エトキシメチルォキシ]ェチル }ベンゾィルォキシ] 1, 3—ビス（tーブチノレ ジメチルシリルォキシ）—9, 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造 した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S) 20 [4 {2, 2, 2—トリフルォロ 1 トリフルォロメチルー 1 [2—（トリメチルシリル）エトキシメチルォキシ]ェチル } ベンゾィルォキシ ]ー1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10—セコプ レグナ 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより 標記本発明化合物を製造した。 実施例 18 (IS, 3R, 20S)-20-(5, 5, 5 _卜リフノレ才ロペンタノイノレ才キシ）一 9 , 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェン— 1, 3 ジォーノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 5， 5, 5_トリフノレオ口ペンタン酸を用いて、 （IS, 3R, 20S) -20- (5, 5, 5 _トリフルォロペンタノィルォキシ）_1, 3 _ビス（t—ブチルジメチル シリルォキシ）_9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)-20-(5, 5, 5_トリフルォロペンタ ノイノレオキシ） 1, 3—ビス（t ブチルジメチルシリルォキシ）一9, 10—セコプレダ ナ— 5Z, 7E, 10 (19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記 本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 493. 3 [M + Na] + 実施例 19 (IS, 3R, 20S) _ 20_「N_ (2—ヒドロキシ一 2_メチルプロピル） _N —メチル一 2_アミノアセチルォキシ Ί 9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10 (19) _ トリェン一 1 , 3 _ジォーノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 40記載の方法に準じて製造した N—（2 トリエ チルシリルォキシ 2—メチルプロピル）—N—メチルー 2—ァミノ酢酸を用いて、（1S , 3R, 20S)— 20— [N— (2 トリェチルシリルォキシ—2—メチルプロピル）— N—メ チルー 2—アミノアセチルォキシ ] 1 , 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10 (19) トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20— [N—（2 トリエチノレシリルォ キシ一 2—メチルプロピル） N—メチル 2—アミノアセチルォキシ ]— 1, 3—ビス（t ーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10 (19)—トリエ ンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。 (+ ) -ESIMS m/z 476. 4 [M+ l] + 実施例 20 (IS, 3R. 20S) _ 20_「3 _ (1—ヒドロキシシクロペンチル）プロパノィ ルォキシ Ί 9, 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10 (19)—トリェン—1 , 3—ジオール 工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 36記載の方法に準じて製造した 3 _ (1 _トリェ チルシリルォキシシクロペンチル）プロピオン酸を用いて、（1S， 3R, 20S)— 20— [3 - (1—トリエチルシリルォキシシクロペンチル）プロパノィルォキシ] _ 1 , 3 _ビス（t —ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10 (19) _トリエ ンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R， 20S)_20_[3_(1—トリエチノレシリノレオ キシシクロペンチル）プロパノィルォキシ] _ 1， 3_ビス（t—ブチルジメチルシリルォ キシ）_9, 10—セコプレダナ _5Z， 7E， 10 (19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様 の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 473.5 [M+l] +
実施例 21 (IS, 3R, 20S)_20_(3, 3—ジフノレ才口一 4—ヒドロキシ一 4—メチノレ ペンタノィルォキシ） 9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E.10(19) トリェンー 1, 3— ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 特許文献 4記載の方法に準じて製造した 4ートリエチルシリル ォキシ 3, 3 ジフノレオロー 4ーメチノレペンタン酸を用レヽて、 （IS, 3R, 20S)— 20 一（4ートリエチルシリルォキシ 3, 3—ジフルオロー 4ーメチルペンタノィルォキシ） —1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10—セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20—（4ートリエチルシリノレオキシ _3， 3—ジフルオロー 4—メチルペンタノィルォキシ）_1, 3_ビス（t_ブチルジメチ ノレシリノレ才キシ） _9， 10—セコプレク、、ナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施 ί列 1ェ 程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 483.4 [M+l] + 実施例 22 (IS, 3R, 20S)_20_「（3S)_3, 4—ジヒドロキシ _4—メチノレペンタ ノイノレオキシ Ί—9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3—ジォ一 工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 37記載の方法に準じて製造した（3S)— 3, 4- ビス（トリエチルシリルォキシ）ー4ーメチルペンタン酸を用いて、 （IS, 3R, 20S)— 2 0 _ [ ( 3 S ) _ 3 , 4 _ビス（トリエチルシリルォキシ） _ 4 _メチルぺンタノィルォキシ]― 1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E， 10 (19) _トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)-20-[(3S)-3, 4_ビス（トリェチ ルシリルォキシ） _4 メチルペンタノィルォキシ]—1, 3_ビス（t—ブチルジメチル シリルォキシ）_9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 485.4 [M + Na] + 実施例 23 (IS.3R.20S)— 20—（5, 5.5 トリフノレ才ロー 4ーヒドロキシー 4ーメ チノレペンタノイノレ才キシ） 9, 10 セ プレク、、ナー 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 41記載の方法に準じて製造した 4一（t ブチル ジメチルシリルォキシ） 5, 5, 5—トリフルォロ一 4—メチルペンタン酸を用いて、（1 S, 3R, 20S)— 20 [4一（tーブチノレジメチノレシリノレ才キシ） 5, 5, 5—卜リフノレ才 口 _4 メチルペンタノィルォキシ ] _1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ） —9， 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_[4_(t—ブチノレジメチノレシリ ルォキシ）一 5, 5, 5 _トリフルオロー 4 メチルペンタノィルォキシ ]_1， 3_ビス（t —ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19) _トリエ ンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 523.3 [M + Na] + 実施例 24 (IS, 3R, 20R)—20— (4—ヒドロキシ _4 メチルペンタノィルォキシ） -9± 10—セコプレダナ 5Z._7E._10(_19)_— ェン一 3—ジオール 工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 (IS, 3R, 20S)— 1, 3—ビス (t一プチ ノレジメチノレシリノレオキシ）_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 20 —オールの代わりに 非特許文献 16記載の方法に準じて製造した（1S， 3R, 20R) _1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E， 10(19)—トリェン一20—ォーノレを用レヽて、（IS, 3R, 20R) _ 20— (4—トリェチノレ シリルォキシ _4—メチルペンタノィルォキシ）一1, 3 _ビス（t_ブチルジメチルシリ ノレォキシ）一9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20R)—20— (4—トリエチルシリルォキシ 4ーメチルペンタノィルォキシ） 1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー9 , 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19) トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に 付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 469.4 [M + Na] + 実施例 25 (IS.3R.20尺） 20—（3 ヒドロキシー 3 メチノレブタノイノレ才キシ） 9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジオール
工程 1 実施例 2工程 1と同様の方法により、（IS, 3R, 20S)— 1, 3—ビス (t プチ ノレジメチノレシリノレオキシ）_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 20 —オールの代わりに 非特許文献 16記載の方法に準じて製造した（1S， 3R, 20R) _1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E， 10(19)—トリェン一20—ォーノレを用レヽて、（IS, 3R, 20R) _ 20— (3_t—ブチノレ ジメチルシリルォキシ _3—メチルブタノィルォキシ）一1, 3_ビス（t_ブチルジメチ ノレシリノレ才キシ） _9， 10—セ プレク、、ナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20R)_20_(3_t_ブチルジメチルシリ ルォキシ一 3—メチルブタノィルォキシ） _1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキ シ）— 9， 10—セコプレダナ _5Z， 7E, 10(19)—トリェンを実施例 2工程 2と同様の 反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。 (+ ) -FABMS m/z 432 [M+l] + 実施例 26 (IS, 3R, 17 17— (4—ヒドロキシ _4—メチルペンタノィルォキシ メチル）_9, 10—セコアンドロスター 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3_ジォーノレ 工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 (IS, 3R, 20S)— 1, 3—ビス (t一プチ ノレジメチノレシリノレオキシ）_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 20 —オールの代わりに 非特許文献 17記載の方法に準じて製造した（1S， 3R, 17 ） —1, 3 ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ） 17 ヒドロキシメチルー 9, 10 セ コアンドロスター 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを用いて、 （IS, 3R, 17 — 17—（4 ートリエチルシリルォキシー4ーメチルペンタノィルォキシメチル） 1, 3—ビス（tーブ チルジメチルシリルォキシ）—9, 10 セコアンドロスター 5Z, 7E, 10(19) トリェン を製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 17 ） 17—（4ートリエチノレシリルォキシ 4ーメチルペンタノィルォキシメチル） 1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキ シ）ー9, 10 セコアンドロスター 5Z, 7E, 10(19) トリェンを実施例 1工程 2と同様 の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 455.3 [M + Na] + 実施例 27 (IS, 3R, 20S)_20_(4—ヒドロキシ一 4_メチル _3_ォキソ一ペン タノィルォキシ）_9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1、 3—ジォ 一ノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 38記載の方法に準じて製造した 4一（t一ブチル ジメチルシリルォキシ） _4—メチルペンタ _2_イン酸を用いて、 （IS, 3R, 20S)- 20-[4- (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _ 4—メチルペンタ _ 2 _イノィルォキシ ]_1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E， 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 工程 1で得られた（IS, 3R， 20S)_20_[4_(t—ブチルジメチルシリルォ キシ） _4 メチルペンタ _2_イノィルォキシ ] _1， 3 _ビス（t_ブチルジメチルシリ ルォキシ）— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10 (19)—トリェン 32mgの無水テトラ ヒドロフラン溶液 0.4mLに、 1M テトラ n—ブチルアンモニゥムフルオリド 0.81mL に酢酸 14 μ Lをカ卩えて調整した試薬をアルゴン雰囲気下加え、室温で終夜攪拌した 。反応液に水を加えクロ口ホルムで 3回抽出し、クロ口ホルム層は飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、標記本発明化合物 9.5mgを淡褐色無晶系として得た。「41 83-VDA-481
(+ ) -ESIMS m/z 483.3 [M + Na] + 実施例 28 (IS.3R.20S)—20— (4 ェチルー 4ーヒドロキシー3 ォキソ一へキ サノィルォキシ） 9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E. 10(19) トリェンー 1, 3 ジォ ール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 38記載の方法に準じて製造した 4ートリエチルシ リルォキシ _4_ェチルへキサ— 2_イン酸を用いて、（1S， 3R, 20S)-20-[4- (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _4_ェチルへキサ _2_イノィルォキシ ] _1， 3 —ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19 )—トリェンを製造した。
工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)_20_[4_(t_ブチルジメチルシリ ルォキシ） _ 4 _ェチルへキサ _ 2 _イノィルォキシ] _ 1 , 3 _ビス（t _ブチルジメチ ノレシリノレ才キシ） _9， 10 セ プレク、、ナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施 ί列 27 工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 511.5 [M + Na] + 実施例 29 (IS, 3R, 20S)—20 _「3—(ヒドロキシメチル）フエニルァセチルォキシ Ί -9, 10—セコプレダナ一 5Ζ, 7Ε, 10(19)—トリェン一1, 3—ジオール
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 42記載の方法に準じて製造した 3—（t一ブチル ジメチルシリルォキシメチル）フエニル酢酸を用いて、 （1S， 3R, 20S)— 20— [3—（t -ブチルジメチルシリルォキシメチル）フエ二ルァセチルォキシ] _ 1 , 3 _ビス（t _ブ チルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェンを 製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20— [3 （t ブチルジメチルシリ ルォキシメチル）フエ二ルァセチルォキシ] 1 , 3—ビス（t ブチルジメチルシリルォ キシ）—9, 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様 の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 503.3 [M + Na] + 実施例 30 (IS.3R.17β)— 17—「（2E)— 4 ェチル 4 ヒドロキシ—へキサ —2 エノィルォキシメチル Ί— 9, 10 セコアンドロスター 5Z, 7E.10(19)—トリエ ン一 1, 3 _ジォーノレ
工程 1 実施例 10工程 1と同様の方法により、 (IS, 3R, 20S)_1、 3_ビス（t—ブ チルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェンー 20_オールの代わりに 非特許文献 17記載の方法に準じて製造した（IS, 3R， 17 j3)_l、 3_ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 17—ヒドロキシメチル _9， 10 —セコアンドロスタ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェンを用レ、て、 (IS, 3R, 17j3)-17- [(2E) -4- (t—ブチルジメチルシリルォキシ） _4_ェチルへキサ _2_エノィルォ キシメチル 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコアンドロス タ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 17 ）一 17— [(2E)— 4一（tーブチルジメ チルシリルォキシ） _4_ェチルへキサ一 2_エノィルォキシメチル 3 _ビス（t —ブチノレジメチノレシリノレ才キシ）一 9, 10—セコアンドロスター 5Z， 7E, 10 (19)—トリ ェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 481. 4 [M + Na] +
実施例 31 (IS, 3R, 20S) _ 20_「（3R) _ 3, 4—ジヒドロキシ _4—メチノレペンタ ノイノレオキシ Ί—9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10 (19)—トリェン一1 , 3—ジォ一 k
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 37記載の方法に準じて製造した（3R)— 3, 4- ビス（トリエチルシリルォキシ）ー4ーメチルペンタン酸を用いて、 （IS, 3R, 20S)— 2 0- [ (3R) - 3, 4—ビス（トリエチルシリルォキシ）一4—メチルペンタノィルォキシ]— 1, 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10—セコプレダナ 5Z, 7E, 10 (19) トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S)— 20— [ (3R)— 3, 4 ビス（トリェチ ルシリルォキシ）ー4ーメチルペンタノィルォキシ] 1 , 3—ビス（tーブチルジメチル シリルォキシ）—9, 10 セコプレダナ— 5Z, 7E, 10 (19) トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 485. 4 [M + Na] + 実施例 32 (IS, 3R, 20S) _ 20_「5, 5, 5_トリフノレ才ロ _4—ヒドロキシ _4—(ト リフルォロメチル）ペンタノィルォキシ Ί— 9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10 (19) _ トリェン一 1 , 3 _ジォーノレ
工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4—トリエチルシリルォキシ _4_メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 41記載の方法に準じて製造した 4一（t一ブチル ジメチルシリルォキシ）_ 5， 5, 5_トリフルォ口一 4_ (トリフルォロメチル）ペンタン酸 を用レヽて、 (IS, 3R, 20S)—20— [4_ (t—ブチノレジメチノレシリノレ才キシ）一 5， 5, 5 トリフルオロー 4 （トリフルォロメチノレ）ペンタノィルォキシ] 1 , 3—ビス（tーブチ ルジメチルシリルォキシ）_ 9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10 (19)—トリェンを製 造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S) _ 20_ [4_ (t_ブチルジメチルシリ ルォキシ）一 5, 5, 5 _トリフルオロー 4 _ (トリフルォロメチル）ペンタノィルォキシ]— 1， 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E， 10 (19) _トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すことにより標記本発明化合物を 製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 577. 3 [M + Na] + 実施例 33 (IS. 3R. 20S)— 20—（3 ヒドロキシー 3— n プロピノレへキサノィノレ ォキシ）ー9, 10 セコプレグナ 5Z, 7E, 10 (19) トリェンー 1 , 3—ジオール 工程 1 実施例 1工程 1と同様の方法により、 4ートリエチルシリルォキシ 4 メチル ペンタン酸の代わりに 非特許文献 44記載の方法に準じて製造した 3—ヒドロキシー 3— n—プロピルへキサン酸を用いて、（IS, 3R, 20S)— 20—（3 ヒドロキシー 3— n—プロピルへキサノィルォキシ） 1 , 3—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー9 , 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10 (19) トリェンを製造した。 工程 2 上記工程 1で得られた（IS, 3R, 20S) _ 20_ (3—ヒドロキシ _ 3_n—プロ ピルへキサノィルォキシ）—1 , 3 _ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）_ 9, 10- セコプレダナ一 5Z, 7E, 10 (19)—トリェンを実施例 1工程 2と同様の反応に付すこと により標記本発明化合物を製造した。
(+ ) -ESIMS m/z 511. 5 [M + Na] +
試験例 1 ヒト急性骨髄性白血病細胞株 HL— 60分化誘導能についての検討
ヒト急性骨髄性白血病細胞株 HL— 60は、活性型ビタミン D等で好中球様細胞へと 分化することが知られている。すなわち、分化後の細胞は CD11、 CD32等の表面マ 一力一を発現し始めると共に phorbol esterなどの刺激により酸素ラジカルを産生 する。本試験ではこの性質を利用し、実施例記載の本発明化合物及びマキサカルシ トールの HL— 60細胞分化誘導能を phorbol ester刺激による酸素ラジカル産生量 を指標にビタミン D3活性を比較検討した。市販の試薬やキットを用いる場合には添 付の指示書に従って使用した。
(手順） HL _ 60細胞（ATCC製）を 96穴プレートに 5 X 103cells/ 100 μ Lずつ播 種し、検体を 10_7Mより 2倍希釈系列にて第 2— 12列（最高濃度：第 2列）に添加し た。第 1列はブランクとした。 A、 B行にはマキサカルシトール、 C, D行には本発明化 合物を添加した。 COインキュベータを用いて 37°C、 5%CO、加湿条件で 72時間
2 2 培養後、 50mM WST— 1 (タカラバイオ社製）及び ΙΟ μ Μ Phorbol 12、 13— di decanoate (SIGMA社製）を含む PBSを 10 μ Lずつ添加し、さらに 4時間培養した 。分化した HL— 60細胞より産生された酸素ラジカルにより WST—1から変換されて 生じる WST— 1ホルマザン色素の 450ηΜにおける吸光度（リファレンス波長： 655η Μ)を Benchmarkマイクロプレートリーダー（BioRad社製）により測定した。吸光度 計コントロールソフトウェア MPM3 (BioRad社製）を用いて濃度—吸光度曲線から L ogistic曲線回帰により各々の最大到達活性の 50%有効濃度（以下、「EC50」という 。）を求めた。その結果を表 1に示す。
表 1
[表 1]
被験化合物 EC 50 (nM)
マキサカスレシト一ノレ 5. 4
実施例 1の化合物 2. 0
実施例 3の化合物 2. 6
実施例 4の化合物 0. 21
実施倒 5の化合物 1. 1
実施例 7の化合物 0. 44
実施例 8の化合物 3. 1
実施例 10の化合物 1. 2
実施例 11の化合物 4. 3
実施例 12の化合物 4. 2
実施例 13の化合物 2. 3
実施例 19の化合物 4. 0
実施例 20の化合物 1. 7
実施例 27の化合物 3. 0
実施例 28の化合物 2. 5
表 1に示す通り、本発明化合物はマキサカルシトールと同等以上の強い細胞分化 誘導能を示しており、優れたビタミン D3活性を有していることは明らかである。
[0029] 試験例 2 血清カルシウム濃度上昇作用についての検討
実施例 1記載の本発明化合物及びマキサカルシトールの 0.3%DMS〇含有エタノ ール溶液を SD系雄性ラット（7週齢）の背部に 1日 1回 7日間反復経皮投与（33 μ g /200 μ L/kg/day)した。コントロール群には 0· 3%DMSO含有エタノール溶液 を投与した。最終投与後 24時間に血液を採取し、血清中のカルシウム濃度を測定し た。その結果を表 2に示す。
[0030] 表 2
[表 2] 血淸カルシウム庫度
被験化合物
(m g / d L )
コント口ール 1 1 . 5
実施例 1の化合物 1 1 . 8
マキサカルシトール 1 5 . 0
表 2に示す通り、マキサカルシトールは血清中のカルシウム濃度の上昇を引き起こ す力 本発明化合物は血清中のカルシウム濃度に殆ど影響を及ぼさなかった。
[0031] 試験例 3 尿中カルシウム量上昇作用についての検討（1)
実施例 1記載の本発明化合物及びマキサカルシトールの 0. 3%DMSO含有エタノ ール溶液を SD系雄性ラット（7週齢）の背部に 1日 1回 3日間反復経皮投与（0. 33、 3. 3、 33 μ g/200 μ L/kg/day)した。コントローノレ群に ίま 0. 30/0DMS〇含有ェ タノール溶液を投与した。各日投与後 24時間ごとに採取した尿中のカルシウム濃度 を測定し、尿量を乗じることにより尿中カルシウム量を算出した。その結果を図 1に示 す。
図 1に示す通り、マキサカルシトール投与群では、尿中カルシウム量が用量依存的 に増加したが、本発明化合物投与群では、コントロール群との差は殆どなぐ尿中力 ルシゥム量の有意な増加は認められなかった。
[0032] 試験例 4 尿中カルシウム量上昇作用につレ、ての検討 (2)
実施例 3、 8記載の本発明化合物又はマキサカルシトール 22. 4nmolZkgを SD系 雄性ラット（7週齢）に静脈内投与した。コントロール群には 0. l Q/oTritonX100含有 生理食塩水を投与した。投与後 24時間までに採取した尿中のカルシウム濃度を測 定し、尿中カルシウム量 (尿中のカルシウム濃度 X尿量)及びコントロール群を基準と した尿中カルシウム量比（被験化合物投与における尿中カルシウム量/コントロール 群における尿中カルシウム量)を算出した。その結果を表 3に示す。
[0033] 表 3
[表 3] 投与量 尿中カルシウム * 尿中カルシウム量比
被驗化合物
im g J (対； 3ントロ一ル）
3ント。■—ル - 0 . 7 1 - 実施例 3の化合物 1 0 0 . 6 6 9 3 %
実施例 8の化合物 1 0 0 . 8 9 1 2 5 %
マキサカルシトール 9 . 4 1 . 5 2 1 1 % 表 3に示す通り、マキサカルシトール投与群では、尿中カルシウム量がほぼ倍増し たが、本発明化合物投与群では、尿中カルシウム量に対する影響は殆ど見られなか つた。
[0034] 試験例 5 ヒト肝ミクロソーム中における代謝谏度の検討
実施例記載の本発明化合物及びマキサカルシトールのヒト肝ミクロソーム中での代 謝速度を比較検討した。
プールドヒト肝ミクロソーム（HHM— 0323)は Tissue Transformation Techno logies社製を使用した。マイクロチューブに 0. 25Mリン酸カリウム緩衝液（ρΗ7· 4) 2 00 μ L、各被験化合物の DMSO溶液（250 μ M) 5 μ L、 NADPH生成系（ — NA DP 20mg、 glucose— 6— phosphate 70mg、 glucose— 6― phosphate dehy drogenase 40units及び塩化マグネシウム 20mgを蒸留水 lmLに溶解） 50 μ L及 び蒸留水 220 x Lをカロえ、これを 37°Cで 5分間プレインキュペートした。ヒト肝ミクロソ ーム (蛋白最終濃度 lmg/mL)の添加により反応を開始し、 2、 10、 30、 60 分間インキュベート後ァセトニトリル 500 を添加して反応を停止した。 13， 000rp mで 5分間遠心分離し、上清中（25 μ L)の各被験化合物を HPLCで以下の条件に て測定した。
カラムは Inertsil 〇DS _ 3 (4. 6 X 150mm,ジーェノレサイエンス）、移動相は A液 (ァセトニトリル /0. 1 %酢酸アンモニゥム水溶液 = 10 : 90)、 B液（ァセトニトリル Ζθ . 1 %酢酸アンモニゥム水溶液 = 90： 10)を、表 4に記載の直線グラディエント条件で 使用した。カラム温度は 40°C、流速は 1. 0mL/min、検出は UV270nmに設定し た。
[0035] 表 4
[表 4] 時間 （分） A液 （％) B液 （％)
0 5 5 4 5
1 0 1 0 9 0
1 0 . 0 1 5 5 4 5
1 6 測定終了 上記 HPLCの測定結果より、被験化合物の代謝速度を算出した。その結果を表 5 に示す。
[0036] 表 5
[表 5]
Figure imgf000042_0001
表 5に示す通り、本発明化合物の中には、ヒト肝ミクロソーム中において、マキサカ ルシトールよりも速やかに代謝を受け易い化合物が含まれる。
[0037] 製剤例 1
実施例 1の化合物 0. 25 μ §、及び、軟膏基剤（白色ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセ リド、ラノリン、ノ フィン、又は、それらの混合基剤）、その他適当な添加剤を用いて、 常法により練合等行うことにより軟膏剤 lgを製造する。 製剤例 2
実施例 2の化合物 0. 25 μ g,及び、軟膏基剤（白色ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセ リド、ラノリン、パラフィン、又は、それらの混合基剤）、その他適当な添加剤を用いて、 常法により練合等行うことにより軟膏剤 lgを製造する。
産業上の利用可能性
上述の通り、本発明化合物は優れたビタミン D3活性を有しつつ、全身性のカルシ ゥム代謝への影響が少ない新規有用なビタミン D3誘導体である。

Claims

請求の範囲 次の一般式 [ 1 ]で表される 9 , 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容され る塩。 [化 1] 一般式 [1]中、 Yは、（1)単結合、（2)ハロゲン、ヒドロキシ及びォキソからなる群から選択される 1 〜3の基で置換されていてもよい、炭素数 1〜5のアルキレン、 （3)炭素数 2〜5のァ ルケ二レン、又は、（4)フエ二レンを表す。 R2は、同一又は異なって、（1)水素、（2)：!〜 3個のハロゲンで置換されていて もよい、炭素数 1〜6のアルキル、若しくは、（3)炭素数 3〜8のシクロアルキルを表す 、又は、 R2が、隣接する炭素原子と一緒になつて、炭素数 3〜8のシクロアルキ ルを表す。 R3は、水素又はメチルを表す。 Zは、 (1)水素、 (2)ヒドロキシ、又は、 (3) _NRUR12を表す。 R11は、水素又は炭 素数:!〜 6のアルキルを表し、 R12は、（1)ヒドロキシで置換されていてもよレ、、炭素数 ：!〜 6のアルキル、又は、 （2)炭素数 1〜6のアルキルスルホニルを表す。 Zがヒドロキシである、請求項 1記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬 上許容される塩。 Yが炭素数 1〜5のアルキレンである、請求項 1記載の 9， 10—セコプレダナン誘導体 又はその医薬上許容される塩。 R2が、同一又は異なって、炭素数 1〜6のアルキルである、請求項 1記載の 9， 1 0—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩。 R3がメチルである、請求項 1記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上 許容される塩。 (1)Zがヒドロキシであり、 （2)Yカ^チレン又はエチレンであり、 同一又 は異なって、メチル又はェチルであり、 （4)R3がメチルである、請求項 1記載の 9, 10 ーセコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩。 次の（1)〜（33)の化合物である、請求項 1記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又 はその医薬上許容される塩。
(1) (IS, 3R, 20S)—20— (4—ヒドロキシー4ーメチルペンタノィルォキシ） 9, 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(2) (IS, 3R, 20S)_20_(3—ヒドロキシ _3—メチノレブタノイノレ才キシ）一 9， 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(3) (IS, 3R, 20S)—20— (5—ヒドロキシ _ 5—メチノレへキサノィルォキシ）_ 9, 1 0—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(4) (IS, 3R, 20S)-20-(4, 4， 4_トリフノレ才ロ _3—ヒドロキシ _3—メチノレブタ ノイノレオキシ）_9， 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェン一1, 3_ジォー ル
(5) (IS, 3R, 20S)_20_(3—ヒドロキシ _4—メチノレペンタノイノレ才キシ）一 9， 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(6) (IS, 3R, 20S)-20-(4, 4， 4 _卜リフノレ才ロブタノイノレ才キシ）一 9, 10—セコ プレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(7) (IS, 3R, 20S)_20_[4, 4， 4_トリフノレ才口一 3—ヒドロキシ _3_ (トリフノレ才 ロメチル）ブタノィルォキシ ]_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 1， 3—ジォーノレ
(8) (IS, 3R, 20S)— 20— [(2E)— 4—ヒドロキシ一 4—メチルペンタ一 2—エノィ ルォキシ]— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(9) (IS, 3R, 20S)—20— (3—シクロプロピル _3—ヒドロキシ一プロパノィルォキ シ）— 9， 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン—1, 3—ジオール
(10) (IS, 3R, 20S)— 20— [(2E)— 4 ェチル 4 ヒドロキシへキサ一 2 エノ ィルォキシ]—9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一 1, 3 ジォー ル
(11) (IS, 3R, 20S)—20— (5 ヒドロキシー5 メチルヘプタノィルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(12) (IS, 3R, 20S)— 20—（3 ェチルー 3 ヒドロキシペンタノィルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(13) (IS, 3R, 20S)—20— (4 ェチルー 4ーヒドロキシへキサノィルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(14) (IS, 3R, 20S)— 20— [3— (1—ヒドロキシ 1ーメチルェチル） ベンゾィル ォキシ ]_9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(15) (IS, 3R, 20S)—20— [N—(イソプロピルスルホ二ル）一 3—ァミノプロパノィ ルォキシ]— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(16) (IS, 3R, 20S)—20— (6—ヒドロキシ _6—メチノレヘプタノイノレオキシ）一9, 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(17) (IS, 3R, 20S)-20-{4-[2, 2, 2_トリフノレ才ロ _ 1—ヒドロキシ一 1 _ (トリ フルォロメチノレ）ェチノレ]ベンゾィルォキシ }_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(1 9)_トリェン_1， 3_ジォーノレ
(18) (IS, 3R, 20S)-20-(5, 5, 5 _トリフノレ才ロペンタノイノレ才キシ）一 9， 10- セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(19) (IS, 3R, 20S)— 20— [N— (2 ヒドロキシ一 2—メチルプロピル）一 N—メチ ル一 2—アミノアセチルォキシ ]— 9, 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリエ ン一 1， 3 _ジォーノレ
(20) (IS, 3R, 20S)_ 20— [3— (1—ヒドロキシシクロペンチル）プロパノィルォキ シ]— 9， 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン—1, 3—ジオール
(21) (IS, 3R, 20S)-20-(3, 3—ジフノレ才ロ _4—ヒドロキシ _4—メチノレペンタ ノイノレオキシ）_9， 10—セコプレダナ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェン一1, 3_ジォー ル
(22) (IS, 3R, 20S)— 20— [(3S)— 3, 4 ジヒドロキシー 4ーメチノレペンタノイノレ ォキシ ] 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジオール
(23) (IS, 3R, 20S)— 20—（5, 5, 5 トリフノレ才ロー 4ーヒドロキシー 4ーメチノレぺ ンタノィルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェン 1, 3 ジ オール
(24) (IS, 3R, 20R)— 20— (4 ヒドロキシ一 4—メチルペンタノィルォキシ） 9, 10 セコプレダナ 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(25) (IS, 3R, 20R)—20— (3 ヒドロキシー3—メチノレブタノイノレ才キシ） 9, 10 —セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19) トリェンー 1, 3 ジォーノレ
(26) (IS, 3R, 17 ） 17— (4 ヒドロキシー4ーメチルペンタノィルォキシメチル) —9， 10—セコアンドロスタ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン一1, 3—ジォーノレ
(27) (IS, 3R, 20S)_20_(4—ヒドロキシ一 4_メチル _3_ォキソ一ペンタノィ ルォキシ）— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(28) (IS, 3R, 20S)_20_(4_ェチル _4—ヒドロキシ一 3_ォキソ一へキサノィ ルォキシ）— 9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(29) (IS, 3R, 20S)_ 20— [3—(ヒドロキシメチル）フエニルァセチルォキシ ]_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリェン _1， 3_ジォーノレ
(30) (IS, 3R, 17j3)— 17— [(2E)— 4—ェチル一 4—ヒドロキシ一へキサ一 2— エノィルォキシメチル ]_ 9， 10—セコアンドロスタ一 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1 ， 3—ジオール
(31) (IS, 3R, 20S)— 20— [(3R)— 3, 4 ジヒドロキシ一 4—メチルペンタノィル ォキシ ]_9, 10—セコプレダナ— 5Z， 7E, 10(19)—トリェン _1， 3—ジオール
(32) (IS, 3R, 20S)-20-[5, 5, 5_トリフノレ才ロ _4—ヒドロキシ一 4_ (トリフノレ ォロメチル）ペンタノィルォキシ ]_ 9， 10—セコプレダナ一 5Z, 7E, 10(19)—トリエ ン一 1， 3 _ジォーノレ
(33) (IS, 3R, 20S)—20— (3—ヒドロキシ _3_n—プロピルへキサノィルォキシ) _9， 10—セコプレダナ— 5Z, 7E, 10(19)—トリェン—1, 3—ジオール
[8] 請求項 1〜7のいずれかに記載の 9, 10_セコプレダナン誘導体又はその医薬上許 容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[9] 請求項 1〜7のいずれかに記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許 容される塩を有効成分として含有する角化異常症治療剤。
[10] 請求項 1〜7のいずれかに記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許 容される塩を有効成分として含有する尋常性乾癬症治療剤。
[11] 次の一般式 [3a]で表される混合酸無水物を用いることを特徴とする、請求項 1記載 の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
[化 2]
Figure imgf000048_0001
[3a] 般式 [3a]中、 Y1は、（1 )単結合、（2)ハロゲン、保護されたヒドロキシ及びォキソからなる群から選 択される 1〜3の基で置換されていてもよレ、、炭素数 1〜5のアルキレン、（3)炭素数 2 〜5のァルケ二レン、又は、（4)フエ二レンを表す。
R2は、同一又は異なって、（1 )水素、（2)：!〜 3個のハロゲンで置換されていて もよレ、、炭素数 1〜6のアルキル、若しくは、（3)炭素数 3〜8のシクロアルキルを表す 、又は、
Figure imgf000049_0001
R2が、隣接する炭素原子と一緒になつて、炭素数 3〜8のシクロアルキ ルを表す。
z\ z z3は、同一又は異なって、ハロゲンを表す。
Z4は、（1 )水素、（2)保護されたヒドロキシ、又は、（3)— NR13R14を表す。 R13は、 水素又は炭素数 1〜6アルキルを表し、 RMは、（1 )保護されたヒドロキシで置換され ていてもよい、炭素数 1〜6のアルキル、又は、（2)炭素数 1〜6のアルキルスルホ二 ルを表す。
[12] Z3がすべて塩素である、請求項 1 1記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又 はその医薬上許容される塩の製造方法。
[13] Y1が炭素数 1〜5のアルキレンである、請求項 1 1記載の 9, 10—セコプレダナン誘導 体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
[14] R2が、同一又は異なって、炭素数 1〜6のアルキルである、請求項 1 1記載の 9,
10 _セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
[15] Z4が、保護されたヒドロキシであって、力かるヒドロキシの保護基力 トリアルキルシリ ノレ、ベンジル、（2—トリメチルシリル）エトキシメチル、ァシル又は 2—テトラヒドロビラ二 ルである、請求項 1 1記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容され る塩の製造方法。
[16] ( 1 )
Figure imgf000049_0002
Z2、 Z3がすべて塩素であり、（2) Υがメチレン又はエチレンであり、 (3) R 2が、同一又は異なって、メチル又はェチルであり、（4) Z4が、保護されたヒドロキシで あって、力かるヒドロキシの保護基力 トリアルキルシリル、ベンジル、（2—トリメチルシ リル）エトキシメチル、ァシル又は 2—テトラヒドロビラニルである、請求項 1 1記載の 9， 10 _セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
[17] 次の工程を含む、請求項 1記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許 容される塩の製造方法。
(a) 次の一般式 [2]で表される化合物と、一般式 [3a]で表される混合酸無水物とを 反応させることにより、一般式 [4]で表される化合物を製造する工程、及び
(b) 一般式 [4]で表される化合物における各ヒドロキシの保護基を脱保護することに より、一般式 [1]で表される化合物を製造する工程。
[化 3]
Figure imgf000050_0001
式中、
Yは、（1)単結合、（2)ハロゲン、ヒドロキシ及びォキソからなる群から選択される 1 〜3の基で置換されていてもよい、炭素数 1〜5のアルキレン、 （3)炭素数 2〜5のァ ルケ二レン、又は、（4)フエ二レンを表す。
Y1は、（1)単結合、（2)ハロゲン、保護されたヒドロキシ及びォキソからなる群から選 択される 1〜3の基で置換されていてもよレ、、炭素数 1〜5のアルキレン、（3)炭素数 2 〜5のァルケ二レン、又は、（4)フエ二レンを表す。
R2は、同一又は異なって、（1)水素、（2)：!〜 6個のハロゲンで置換されていて もよレ、、炭素数 1〜6のアルキル、若しくは、（3)炭素数 3〜8のシクロアルキルを表す 、又は、
Figure imgf000050_0002
R2が、隣接する炭素原子と一緒になつて、炭素数 3〜8のシクロアルキ ルを表す。
R3は、水素又はメチルを表す。
R5、 R6は、同一又は異なって、ヒドロキシの保護基を表す。
Zは、 (1)水素、 (2)ヒドロキシ、又は、 (3) _NRUR12を表す。 R11は、水素又は炭 素数:!〜 6アルキルを表し、 R12は、（1)ヒドロキシで置換されていてもよレ、、炭素数 1 〜6のアルキル、又は、（2)炭素数 1〜6のアルキルスルホニルを表す。
z z z3は、同一又は異なって、ハロゲンを表す。
Z4は、 (1)水素、 (2)保護されたヒドロキシ、又は、 (3)— NR"R12を表す。 R11は、 水素又は炭素数 1〜6アルキルを表し、 R12は、（1)炭素数:!〜 6のアルキル、又は、 （ 2)保護されたヒドロキシで置換されていてもよレ、、炭素数:!〜 6のアルキルスルホニル を表す。
Z3がすべて塩素である、請求項 17記載の 9， 10—セコプレダナン誘導体又 はその医薬上許容される塩の製造方法。
z4が保護されたヒドロキシであって、力かるヒドロキシの保護基力 トリアルキルシリノレ 、ベンジル、（2—トリメチルシリル）エトキシメチル、ァシル又は 2—テトラヒドロビラニル である、請求項 17記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される 塩の製造方法。
Y、 Υ1がメチレン又はエチレンである、請求項 17記載の 9, 10—セコプレダナン誘導 体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
R2が、同一又は異なって、メチル又はェチルである、請求項 17記載の 9, 10- セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
R3がメチルである、請求項 17記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上 許容される塩の製造方法。
R5、 R6が、同一又は異なって、トリアルキルシリル、ベンジル、（2—トリメチルシリル） エトキシメチル、ァシル又は 2—テトラヒドロビラニルである、請求項 17記載の 9, 10- セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
(1) Z3がすべて塩素であり、（2) Z4が保護されたヒドロキシであって、かかるヒ ドロキシの保護基力 トリアノレキノレシリノレ、ベンジル、（2—トリメチルシリル）エトキシメ チル、ァシル又は 2—テトラヒドロピラニルであり、（3) Y、 Y1がメチレン又はエチレン であり、 (4)
Figure imgf000051_0001
同一又は異なって、メチル又はェチルであり、 （5) R3がメチル であり、（6) R4、 R5、 R6が、同一又は異なって、トリアルキルシリル、ベンジル、（2—ト リメチルシリル)エトキシメチル、ァシル若しくは 2—テトラヒドロビラニルである、請求項 17記載の 9, 10—セコプレダナン誘導体又はその医薬上許容される塩の製造方法。
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