CN101068779A - 9,10－断孕甾烷衍生物及医药品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的维生素D3活性、同时对全身性的钙代谢影响小的新的有用的维生素D3衍生物。本发明可例举下述通式[1]表示的9，10－断孕甾烷衍生物或含有其作为有效成分的医药组合物。通式[1]中，Y表示(1)单键，(2)亚烷基，(3)亚烯基或(4)亚苯基；R1、R2可以相同也可以不同，表示(1)氢，(2)烷基或(3)环烷基，或者R1、R2与相邻的碳原子一起表示环烷基；R3表示氢或甲基；Z表示(1)氢，(2)羟基或(3)－NR11R12。

Description

9，10-断孕甾烷衍生物及医药品
技术领域
本发明涉及9，10-断孕甾烷(secopregnane)衍生物(维生素D3衍生物)及含有该衍生物作为有效成分的医药组合物。
背景技术
寻常牛皮癣症、鱼鳞癣症候群、掌跖角化病、掌跖脓疱症或毛发苔藓是显现红斑及浸润·肥厚、角化·鳞屑等各种特征性皮肤症状的广义的角化异常症。该症属于难以治愈的慢性疾病，会给患者的日常生活的舒适性带来很大障碍。一般认为该病症是由于炎症性细胞及皮肤细胞的增殖·分化异常所引起的。
角化异常症中作为代表性疾病的寻常牛皮癣症虽然不是致命的但很难治愈，由于伴随对于外表的偏见和精神上的痛苦，多数情况下会严重影响生活品质。
对于以寻常牛皮癣症为代表的上述角化病实施了多种治疗方法，但未找到根本性的治疗方法，只是根据症状实施长期的治疗和护理。作为主要的治疗方法，广泛采用外用肾上腺皮质类固醇剂的方法，可发挥良好的治疗效果。但是，该方法存在副作用强，特别是引起皮肤萎缩或反跳的问题。
近年，具有9，10-断孕甾烷骨架的维生素D3衍生物的外用剂被广泛使用。确认该外用剂与类固醇相比副作用少，病症得到缓解后的再发病期限延长(例如，参照非专利文献1)。维生素D3衍生物介以表皮细胞增殖抑制作用(例如，参照非专利文献2和3)、表皮细胞分化促进作用(例如，参照非专利文献4～6)、细胞因子产生抑制作用及T细胞活化抑制作用(例如，参照非专利文献7)等，对于包括寻常牛皮癣症在内的角化病有用。
作为具有9，10-断孕甾烷骨架的维生素D3衍生物，已知的有例如(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇(通用名：马沙骨化醇，以下称为马沙骨化醇)(例如，专利文献1中记载了合成方法及其药理作用，非专利文献8～10中记载了药理作用)、专利文献2及非专利文献11中记载的化合物等各种衍生物。
另一方面，已知作为活化型维生素D的1α，25(OH)2D3使血清甲状旁腺激素和血清钙一起上升，维持调节钙体内平衡。目前临床所用的维生素D3衍生物的最令人担忧的副作用是伴随血清钙浓度的上升(高钙血症)的口渴、倦怠感、无力感、食欲不振、呕吐、腹痛、肌力下降等。因此，不仅是给高钙血症患者服用，即使是给没有患有该疾病的患者服用，也都必须要定期测定血中钙浓度。另外，还需对用量有所控制(例如，参照非专利文献12、13)。
因此，作为寻常牛皮癣症等角化病的治疗剂，对全身性的钙代谢的影响少、特异性地使表皮细胞的角化异常正常化的维生素D3衍生物受到期待。
专利文献1：欧洲专利申请公开第0184112号说明书
专利文献2：日本专利第2908566号说明书
专利文献3；美国专利第6296997号说明书
专利文献4：美国专利第5612325号说明书
非专利文献1：小林仁等，西日本皮肤科，60，822(1998)
非专利文献2：Kondo S，等，Arch Dermatol Res，292，550(2000)
非专利文献3：Kobayashi T，等，J Eur Acad Dermatol Venereol，5，132(1995)
非专利文献4：Kragballe K，等，Arch Dermatol Res，282，164(1990)
非专利文献5：Matunaga T，等，J Dermatol，17，135(1990)
非专利文献6：Takahashi H，等，J Dermatol Sci，31，21(2003)
非专利文献7：Komine M，等，Arch Dermatol Res，291，500(1999)
非专利文献8：Chem.Pharm.Bull.，39(12)，3221-3224(1991)
非专利文献9：Chem.Pharm.Bull.，40(6)，1494-1499(1992)
非专利文献10：Chem.Pharm.Bull.，44(12)，2280-2286(1996)
非专利文献11：Steriods，59，686(1994)
非专利文献12：水谷仁，医药期刊，39，122(2003)
非专利文献13：中川秀己，医药期刊，39，93(2003)
非专利文献14：Bull.Chem.Soc.Jpn.，52(7)，1989-1993(1979)
非专利文献15：Chem.Pharm.Bull.，44，2280(1996)
非专利文献16：Bioorg.Med.Chem.Lett.，2，1713(1992)
非专利文献17：Tetrahedron Lett.，45，7837(2004)
非专利文献18：J.Chem.Soc.，115，1207(1919)
非专利文献19：J.of Pharmacology and Experimental Therapeutics，305，675(2003)
非专利文献20：J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，7，1951(1990)
非专利文献21：Bull.Chem.Soc.Jpn，67，293(1994)
非专利文献22：J.Org.Chem.，33，1839(1968)
非专利文献23：Chem.Pharm.Bull.，34(10)，4410-4413(1986)
非专利文献24：J.Nutr.Sci.Vitaminol.，26，545-556(1980)
非专利文献25：J.Org.Chem.，66(23)，7832-7840(2001)
非专利文献26：Tetrahedron，42(11)，2931-2935(1986)
非专利文献27：Tetrahedron Lett.，33，41；6193-6196(1992)
非专利文献28：Synthesis，134-135(1983)
非专利文献29：J.Org.Chem.，68(1)，27-34(2003)
非专利文献30：Yakugaku Zasshi，72，1172(1952)
非专利文献31：J.Med.Chem.，31(2)，428-32(1988)
非专利文献32：J.Chem.Soc.，115，1207(1919)
非专利文献33：J.Am.Chem.Soc.，80，4969-4971(1958)
非专利文献34：Tetrahedron.，42，11，2931-2935(1986)
非专利文献35：Tetrahedron.，42，11，2931-2935(1986)
非专利文献36：Synthesis，7，1009-1014(1998)
非专利文献37：Tetrahedron Lett.，28(15)，1685-1688(1987)
非专利文献38：J.Chem.Soc.，503-506(1946)
非专利文献39：Tetrahedron Lett.，2749-2752(1976)
非专利文献40：Archiv der Phamazie，316，339-346(1983)
非专利文献41：J.Med.Chem.，11，138-140(1968)
非专利文献42：J.Med.Chem.，43，1508-1518(2000)
非专利文献43：J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)，32，786-788(1962)
非专利文献44：J.Org.Chem.，52，4798-4800(1987)
发明的揭示
本发明的主要目的是提供具有良好的维生素D3活性且对全身性的钙代谢的影响小的新的维生素D3衍生物。
本发明者进行各种认真探讨后发现，新的下述9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐可实现上述目的，从而完成了本发明。
作为本发明，可例举以下的通式[1]表示的9，10-断孕甾烷衍生物(以下称为本发明化合物)或其药学上可接受的盐。本发明化合物的结构上的特征在于，羰氧基未介以亚烷基链而是直接结合于20位的碳。
通式[1]中，Y表示(1)单键，(2)可被选自卤素、羟基及氧代基的1～3个基团取代的碳数1～5的亚烷基，(3)碳数1～5的亚烯基或(4)亚苯基；R1、R2可以相同也可以不同，表示(1)氢，(2)可被1～3个卤素取代的碳数1～6的烷基或(3)碳数3～8的环烷基，或者R1、R2与相邻的碳原子一起表示碳数3～8的环烷基；R3表示氢或甲基；Z表示(1)氢，(2)羟基或(3)-NR11R12；R11表示氢或碳数1～6的烷基；R12表示(1)可被羟基取代的碳数1～6的烷基或(2)碳数1～6的烷基磺酰基。
作为本发明，可例举含有本发明化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的医药组合物，含有本发明化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的包括寻常牛皮癣症在内的角化异常症的治疗剂，或者本发明化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明化合物中，例如优选以下的(1)～(33)的化合物。
(1)(1S，3R，20S)-20-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(2)(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(3)(1S，3R，20S)-20-(5-羟基-5-甲基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(4)(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(5)(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(6)(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(7)(1S，3R，20S)-20-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(8)(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(9)(1S，3R，20S)-20-(3-环丙基-3-羟基-丙酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(10)(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-乙基-4-羟基己-2-烯酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(11)(1S，3R，20S)-20-(5-羟基-5-甲基庚酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(12)(1S，3R，20S)-20-(3-乙基-3-羟基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(13)(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-羟基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(14)(1S，3R，20S)-20-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯甲酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(15)(1S，3R，20S)-20-[N-(异丙基磺酰基)-3-氨基丙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(16)(1S，3R，20S)-20-(6-羟基-6-甲基庚酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(17)(1S，3R，20S)-20-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰氧基}-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(18)(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(19)(1S，3R，20S)-20-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(20)(1S，3R，20S)-20-[3-(1-羟基环戊基)丙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(21)(1S，3R，20S)-20-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(22)(1S，3R，20S)-20-[(3S)-3，4-二羟基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(23)(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(24)(1S，3R，20R)-20-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(25)(1S，3R，20R)-20-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(26)(1S，3R，17β)-17-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基甲基)-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(27)(1S，3R，20S)-20-(4-羟基-4-甲基-3-氧代-戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(28)(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-羟基-3-氧代-己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(29)(1S，3R，20S)-20-[3-(羟基甲基)苯基乙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(30)(1S，3R，17β)-1 7-[(2E)-4-乙基-4-羟基-己-2-烯酰氧基甲基]-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(31)(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3，4-二羟基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(32)(1S，3R，20S)-20-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(33)(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-正丙基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
以下对本发明进行详述。
本发明中的卤素可例举例如氟、氯、溴、碘。
本发明中的亚烷基是直链状或支链状的亚烷基，其碳数为1～5个，可例举例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚乙基、亚丁基、甲基亚丙基、乙基亚乙基、亚戊基、甲基亚丁基、乙基亚丙基。特好的是直链状的碳数1～3的亚烷基。本发明的亚烷基可被选自卤素、羟基及氧代基的1～3个基团取代。
本发明中的亚烯基是直链状或支链状的亚烯基，其碳数为2～5个，可例举例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基。特好的是直链状的碳数2～4的亚烯基。
本发明中的亚苯基可例举例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基。
本发明中的烷基是直链状或支链状的烷基，其碳数为1～6，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。特好的是甲基、乙基。本发明的烷基可被1～3个卤素取代。
烷基磺酰基、三烷基甲硅烷基中的烷基部分可例举与上述同样的烷基。
本发明中的环烷基例如为碳数3～8的1～3环性的环烷基，具体可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基(1-金刚烷基、2-金刚烷基等)、2-二环[3.1.1]庚基、2-二环[2.2.1]庚基。特好为碳数3～6的1～3环性的环烷基。
本发明中的酰基例如为碳数1～6的烷酰基，具体可例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基。特好为碳数2～5的烷酰基。
本发明中的羟基的保护基只要是可用于本反应的羟基的保护基即可，无特别限定，可例举例如1)三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，2)(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，3)苯甲基、4-甲氧基苯基甲基等芳香族甲基，4)乙酰基等酰基，5)2-四氢吡喃。
附图的简单说明
图1表示对SD系雄性大鼠(7周龄)1天1次共3天反复经皮给予实施例1记载的本发明化合物及马沙骨化醇后的结果，纵轴表示尿中钙量(mg/天)，横轴表示时间(hr)，白色三角形表示对照组，白色四方形表示给予实施例1的化合物0.33μg/kg的情况，白色菱形表示给予实施例1的化合物3.3μg/kg的情况，白色圆形表示给予实施例1的化合物33μg/kg的情况，黑色四方形表示给予马沙骨化醇0.33μg/kg的情况，黑色菱形表示给予马沙骨化醇3.3μg/kg的情况，黑色圆形表示给予马沙骨化醇33μg/kg的情况。
实施发明的最佳方式
本发明化合物可由公知化合物或易合成的中间体，例如通过下述方法制得。本发明化合物的制备中，原料具有对反应有影响的取代基时，一般预先通过公知方法用适当的保护基对原料进行保护后再实施反应。保护基可在反应后通过公知方法脱去。
式中，Y、Z、R1、R2、R3如前所述，Y1表示(1)单键，(2)可被选自卤素、得到了保护的羟基及氧代基的1～3个基团取代的碳数1～5的亚烷基，(3)碳数1～5的亚烯基或(4)亚苯基；R5、R6表示羟基的保护基；Z1、Z2、Z3可以相同也可不同，表示卤素；Z4表示(1)氢，(2)得到了保护的羟基或(3)-NR13R14；R13表示氢或碳数1～6的烷基，R14表示(1)可被得到了保护的羟基取代的碳数1～6的烷基或(2)碳数1～6的烷基磺酰基。
本反应包括通式[2]表示的化合物(醇)和通式[3]表示的化合物(羧酸)的缩合反应及其后的脱保护反应，因此，缩合反应和脱保护反应可通过公知方法实施。例如，使上述醇和上述羧酸反应，然后进行脱保护反应，藉此可制得本发明化合物。
步骤1(缩合反应)
本步骤是使用缩合剂(例如，1，1’-草酰二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰叠氮、碘化2-氯-1-甲基吡啶)，在碱(例如，三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱)的存在下或无碱存在下，于-20～100℃的反应温度实施醇[2]和羧酸[3]的缩合的步骤。可使用的溶剂只要不会影响反应即可，无特别限定，可例举四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。本步骤中，还可加入添加剂(例如，1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等)。
反应时间因原料及缩合剂的种类、反应温度等而异，通常以30分钟～24小时为宜。上述羧酸[3]及缩合剂的用量最好为醇[2]的1～3倍摩尔量。
此外，可用上述羧酸[3]的反应性衍生物来替代用于该步骤的上述羧酸[3]。作为该反应性衍生物，可例举例如酰卤(例如，酰氯、酰溴)、混合酸酐、咪唑(imidazolide)、活性酰胺等通常用于酯缩合形成反应的化合物。采用该反应性衍生物上述该步骤的反应时，也可不使用上述缩合剂。
作为羧酸[3]的反应性衍生物，例如使用混合酸酐时，可使用吡啶、4-甲基吡啶等吡啶系溶剂或与前述相同的碱和溶剂在-20～100℃的反应温度下进行缩合反应。作为添加剂，例如可加入4-二甲基氨基吡啶。反应时间因所用混合酸酐的种类和反应温度而异，通常以30分钟～24小时为宜。使用了混合酸酐的本步骤中，尤其好的是例举下述通式[3a]表示的混合酸酐(例如，参照非专利文献14)作为混合酸酐。
Figure A20058004132500171
式中，Y1、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4如前所述。
R5、R6只要是可用于本反应的羟基的保护基即可，无特别限定，例如可例举前述保护基。
作为原料化合物的通式[2]表示的化合物，即R3为甲基的化合物例如可通过与非专利文献15、16记载的方法同样的方法制得。
作为原料化合物的通式[2]表示的化合物，即R3为氢的化合物例如可通过与非专利文献17记载的方法同样的方法制得。
作为原料化合物的通式[3]表示的化合物例如可通过与非专利文献18～22记载的方法同样的方法或以专利文献4或非专利文献26～41记载的方法为基准的方法制得。
步骤2(脱保护反应)
该步骤为羟基的脱保护反应，可利用常规方法实施。具体操作因所用保护基的种类而异，例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基作为保护基时，可按照以下操作实施脱保护。
通式[4]表示的化合物的脱保护反应可采用脱保护剂(例如，氟化四丁基铵、氟化氢、氟化氢-吡啶、乙酸、三氟乙酸)，在-20～100℃的反应温度下实施。可使用的溶剂只要不会对反应造成影响即可，无特别限定，可例举例如四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。反应时间因原料及脱保护剂的种类、反应温度等而异，通常以30分钟～24小时为宜。脱保护剂的用量最好为通式[4]表示的化合物的1～100倍摩尔量。
本发明化合物还包含具有不对称碳的化合物，本发明不仅包括其旋光体还包括外消旋体。该旋光体的合成可按照常规方法通过使用了手性柱的拆分而制得，但作为原料化合物的化合物[2]也可通过不对称合成制得(例如，与非专利文献15、16的不对称合成法同样进行制备)。
本发明化合物中存在几何异构体或互变异构体时，本发明化合物不仅包含其中的任一种异构体还包含它们的混合物。
本发明化合物可以游离碱的形式作为医药品使用，也可通过公知方法形成为药学上可接受的盐而使用。作为该盐，可例举与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐等。
例如，本发明化合物的盐酸盐可通过将本发明化合物溶于氯化氢的醇溶液、乙酸乙酯溶液或乙醚溶液而制得。
本发明化合物如下述试验例所示作为医药品有用，特别是作为寻常牛皮癣症等角化病治疗剂有用。
本发明化合物作为医药品给药时，本发明化合物可直接或作为在药学上可接受的无毒性且惰性的载体中的含量例如为0.0001～99.5％、优选0.001～90％的医药组合物给予包括人在内的哺乳动物。
作为载体，可使用1种以上的固形、半固形或液状的稀释剂、填充剂及其它处方用助剂。医药组合物最好以给药单位形态给药。对本发明的医药组合物的给药形态无特别限定，只要以适用于该给药方法的剂型给药即可，优选局部给药(经皮给药等)。
作为包括寻常牛皮癣症在内的角化异常症的治疗剂的用量，最好视疾病的性质和程度、年龄和体重等患者的状态、给药方法等而定，通常成人1天的本发明化合物的有效成分量为0.01～1000mg/人，一般优选0.1～500mg/人。
根据情况低于上述用量也可以，相反有时必须超过上述用量。此外，还可1天分2～5次给药。
实施例
以下，揭示参考例、实施例、试验例及制剂例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不仅限于此。
参考例1 3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸
步骤1在3-羟基-3-甲基丁酸3.76g和苯甲醇4.13g的无水二氯甲烷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶0.78g，冰冷下搅拌。然后，在其中加入N，N’-二环己基碳二亚胺9.9g，撤去冰浴，于室温彻夜搅拌。滤去析出的不溶物后浓缩母液，获得残留油状物13g。用硅胶柱色谱法对其进行精制，获得呈微黄色油状物的3-羟基-3-甲基丁酸苯甲酯7.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，s)，2.55(2H，s)，5.16(2H，s)，7.36(5H，s)
步骤2在步骤1获得的3-羟基-3-甲基丁酸苯甲酯3.5g的无水二氯甲烷溶液中加入2，6-二甲基吡啶3.6g，冰冷下搅拌。在其中慢慢滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯3.9mL后，冰冷下搅拌1小时，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应液后，用水、饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶柱色谱法对残留物4.5g进行精制，获得呈无色油状物的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸苯甲酯2.62g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.82(9H，s)，1.36(6H，s)，2.52(2H，s)，5.09(2H，s)，7.35(5H，s)
步骤3将步骤2获得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸苯甲酯2.37g溶于乙酸乙酯30mL，添加10％钯碳0.47g，常压搅拌下氢化。40分钟后停止搅拌，滤去催化剂。减压下蒸除滤液的溶剂，获得呈无水油状物的标题化合物1.70g。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.18(6H，s)，0.89(9H，s)，1.40(6H，s)，2.51(2H，s)
参考例2(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇
冰冷下，在氩气中将(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-孕甾烷-5，7-二烯-20-醇(例如，非专利文献23中记载了合成方法)155mg的四氢呋喃溶液500mL冒泡10分钟。然后，将冷却层中循环有硫酸镍-硫酸铜溶液滤子(filter，如非专利文献24中记载)的500W高压水银灯插入到反应容器内，冰冷搅拌下光照5分钟。接着再光照2.5分钟后，将反应液移入褐色烧瓶中回流3小时。减压蒸除溶剂后，用硅胶柱色谱法和制备薄层色谱法对残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物30mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(12H，s)，0.54(3H，s)，0.88(18H，s)，1.23(3H，d)，2.45(1H，dd)，2.84(1H，dd)，3.71(2H，m)，4.19(1H，m)，4.38(1H，dd)，4.86(1H，d)，5.18(1H，s)，6.03(1H，d)，6.23(1H，d)
实施例1(1S，3R，20R)-20-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1  在按照非专利文献25记载的方法获得的4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸20mg和三乙胺11.2μL的四氢呋喃溶液0.5mL中加入2，4，6-三氯苯甲酰氯13μL，室温下搅拌30分钟。过滤析出结晶后蒸除四氢呋喃，减压干燥残留物。氩气氛下在该残留物中加入参考例2获得的(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇30mg的无水苯溶液0.5mL和4-二甲基氨基吡啶30mg，室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应液后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得呈无色油状物的(1S，3R，20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯27mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(12H，s)，0.54(3H，s)，0.57(6H，q)，0.87(18H，s)，0.94(9H，t)，1.20(6H，s)，2.36(2H，t)，2.84(1H，d)，4.19(1H.m)，4.37(1H，dd)，4.85(1H，d)，4.94(1H，m)，5.17(1H，d)，6.02(1H，d)，6.23(1H，d)
步骤2  氩气氛下，在步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯22mg的无水四氢呋喃1mL中加入1M氟化四(正丁基)铵0.56mL中加入乙酸16μL而调制的试剂，室温下彻夜搅拌。在反应液中加入冷水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残留物用硅胶柱色谱法及制备薄层色谱法精制，获得呈无色粉末的作为标题的本发明化合物7.1mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.55(3H，s)，1.23(6H，s)，1.23(3H，d)，1.80(2H，t)，2.39(2H，t)，2.60(1H，dd)，2.83(1H，m)，4.24(1H，m)，4.43(1H，dd)，4.95(1H，m)，4.99(1H，dd)，5.33(1H，br)，6.02(1H，d)，6.37(1H，d)
(+)-FABMS m/z 447[M+H]+
实施例2(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸(参考例1)替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(12H，s)，0.08(6H，s)，0.53(3H，s)，0.84(9H，s)，0.87(18H，s)，1.23(3H，d)，1.40(3H，s)，1.36(3H，s)，2.43(2H，brs)，2.84(1H，d)，4.18(1H，m)，4.36(1H，dd)，4.85(1H，d)，4.91(1H，m)，5.17(1H，d)，6.02(1H，d)，6.23(1H，d)
步骤2按照与实施例1的步骤2同样的方法，用步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯替代(1S，3R，20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯，制备作为标题的本发明化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56(3H，s)，1.26(3H，d)，1.27(6H，s)，2.32(1H，dd)，2.44(2H，s)，2.60(1H，dd)，2.84(1H，m)，3.74(1H，br)，4.24(1H，m)，4.43(1H，dd)，4.99(1H，s)，5.01(1H，m)，5.33(1H，s)，6.03(1H，d)，6.37(1H，d)
ESIMS m/z 455[M+Na]+
实施例3(1S，3R，20S)-20-(5-羟基-5-甲基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献26记载的方法制得的5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基己酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 483.5[M+Na]+
实施例4(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 509.3[M+Na]+
实施例5(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献27记载的方法制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 469.4[M+Na]+
实施例6(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用4，4，4-三氟丁酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 479.3[M+Na]+
实施例7(1S，3R，20S)-20-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(-)-FABMS m/z 539.2[M-H]-
实施例8(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献28记载的方法制得的(2E)-4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊-2-烯替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 467.3[M+Na]+
实施例9(1S，3R，20S)-20-(3-环丙基-3-羟基-丙酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献29记载的方法制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环丙基丙酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环丙基丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环丙基丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 467.3[M+Na]+
实施例10(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-乙基-4-羟基己-2-烯酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献28记载的方法制得的(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基戊-2-烯替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 495.5[M+Na]+
实施例11(1S，3R，20S)-20-(5-羟基-5-甲基庚酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献30记载的方法制得的5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基庚酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基庚酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(5-三乙基甲硅烷氧基-5-甲基庚酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 475.3[M+Na]+
实施例12(1S，3R，20S)-20-(3-乙基-3-羟基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献31记载的方法制得的3-乙基-3-三乙基甲硅烷氧基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(3-乙基-3-三乙基甲硅烷氧基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(3-乙基-3-三乙基甲硅烷氧基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 483.4[M+Na]+
实施例13(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-羟基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献32记载的方法制得的4-乙基-4-三乙基甲硅烷氧基己酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-三乙基甲硅烷氧基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-三乙基甲硅烷氧基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 497.5[M+Na]+
实施例14(1S，3R，20S)-20-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯甲酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献33记载的方法制得的3-(1-三乙基甲硅烷氧基-1-甲基乙基)苯甲酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(1-三乙基甲硅烷氧基-1-甲基乙基)苯甲酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(1-三乙基甲硅烷氧基-1-甲基乙基)苯甲酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 517.4[M+Na]+
实施例15(1S，3R，20S)-20-[N-(异丙基磺酰基)-3-氨基丙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照专利文献3记载的方法制得的N-(异丙基磺酰基)-β-丙氨酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[N-(异丙基磺酰基)-3-氨基丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[N-(异丙基磺酰基)-3-氨基丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 532.4[M+Na]+
实施例16(1S，3R，20S)-20-(6-羟基-6-甲基庚酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献35记载的方法制得的6-三乙基甲硅烷氧基-6-甲基庚酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(6-三乙基甲硅烷氧基-6-甲基庚酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(6-三乙基甲硅烷氧基-6-甲基庚酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 497.4[M+Na]+
实施例17(1S，3R，20S)-20-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰氧基}-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用4-{2，2，2-三氟-1-三氟甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]乙基}苯甲酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[4-{2，2，2-三氟-1-三氟甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]乙基}苯甲酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[4-{2，2，2-三氟-1-三氟甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]乙基}苯甲酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
实施例18(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用5，5，5-三氟戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 493.3[M+Na]+
实施例19(1S，3R，20S)-20-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用按照非专利文献40记载的方法制得的N-(2-三乙基甲硅烷氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-胺乙酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[N-(2-三乙基甲硅烷氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[N-(2-三乙基甲硅烷氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 476.4[M+1]+
实施例20(1S，3R，205)-20-[3-(1-羟环戊基)丙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献36记载的方法制得的3-(1-三乙基甲硅烷氧基环戊基)丙酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(1-三乙基甲硅烷氧基环戊基)丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(1-三乙基甲硅烷氧基环戊基)丙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 473.5[M+1]+
实施例21(1S，3R，20S)-20-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用专利文献4记载的方法制得的4-三乙基甲硅烷氧基-3，3-二氟-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-3，3-二氟-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-3，3-二氟-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 483.4[M+1]+
实施例22(1S，3R，20S)-20-[(3S)-3，4-二羟基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献37记载的方法制得的(3S)-3，4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[(3S)-3，4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3S)-3，4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 485.4[M+Na]+
实施例23(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献41记载的方法制得的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 523.3[M+Na]+
实施例24(1S，3R，20R)-20-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献16记载的方法制得的(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇替代(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制备(1S，3R，20R)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20R)-20-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 469.4[M+Na]+
实施例25(1S，3R，20R)-20-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例2的步骤1同样的方法，用非专利文献16记载的方法制得的(1S，3R，20R)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇替代(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制备(1S，3R，20R)-20-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲基丁酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20R)-20-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲基丁酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例2的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-FABMS m/z 432[M+1]+
实施例26(1S，3R，17β)-17-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基甲基)-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献17记载的方法制得的(1S，3R，17β)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17-羟基甲基-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯替代(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制备(1S，3R，17β)-17-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基甲基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，17β)-17-(4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酰氧基甲基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 455.3[M+Na]+
实施例27(1S，3R，20S)-20-(4-羟基-4-甲基-3-氧代-戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献38记载的方法制得的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊-2-酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊-2-酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2氩气氛下，在上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基戊-2-酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯32mg的无水四氢呋喃溶液0.4mL中加入于1M氟化四正丁基铵0.81mL中加入了乙酸14μL而调制的试剂，室温下彻夜搅拌。在反应液中加水用氯仿萃取3次，氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法精制，获得呈淡褐色非晶态的作为标题的本发明化合物9.5mg。[4183-VDA-48]
(+)-ESIMS m/z 483.3[M+Na]+
实施例28(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-羟基-3-氧代-己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献38记载的方法制得的4-三乙基甲硅烷氧基-4-乙基己-2-酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例27的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 511.5[M+Na]+
实施例29(1S，3R，20S)-20-[3-(羟基甲基)苯基乙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献42记载的方法制得的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基乙酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基乙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基乙酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 503.3[M+Na]+
实施例30(1S，3R，17β)-17-[(2E)-4-乙基-4-羟基-己-2-烯酰氧基甲基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例10的步骤1同样的方法，用非专利文献17记载的方法制得的(1S，3R，17β)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17-羟基甲基-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯替代(1S，3R，20S)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-20-醇，制备(1S，3R，17β)-17-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基甲基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，17β)-17-[(2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-乙基己-2-烯酰氧基甲基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 481.4[M+Na]+
实施例31(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3，4-二羟基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献37记载的方法制得的(3R)-3，4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3，4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3，4-二(三乙基甲硅烷氧基)-4-甲基戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 485.4[M+Na]+
实施例32(1S，3R，20S)-20-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献41记载的方法制得的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)戊酸替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 577.3[M+Na]+
实施例33(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-正丙基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
步骤1按照与实施例1的步骤1同样的方法，用非专利文献44记载的方法制得的3-羟基-3-正丙基己烷替代4-三乙基甲硅烷氧基-4-甲基戊酸，制备(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-正丙基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯。
步骤2将上述步骤1获得的(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-正丙基己酰氧基)-1，3-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯用于与实施例1的步骤2同样的反应，制备作为标题的本发明化合物。
(+)-ESIMS m/z 511.5[M+Na]+
试验例1对人急性骨髓性白血病细胞株HL-60分化诱导能的探讨
已知人急性骨髓性白血病细胞株HL-60被活化型维生素D等分化为类中性白细胞(neutrophil-like cell)。即，分化后的细胞开始表达CD11、CD32等表面标志的同时，因为佛波酯等的刺激而产生氧自由基。本试验中，利用该性质，以佛波酯刺激而产生的氧自由基量为指标比较探讨维生素D3活性，藉此探讨实施例记载的本发明化合物及马沙骨化醇的HL-60细胞分化诱导能。使用市售的试剂或试剂盒时，按照所附带的说明书来使用。
(步骤)在96孔板中以每孔5×103个细胞/100μL接种HL-60细胞(ATCC制)，在第2～12列(最高浓度：第2列)添加从10-7M 2倍连续稀释而得的检体。第1列为空白。在A、B行添加马沙骨化醇，在C、D行添加本发明化合物。采用CO2保温箱于37℃、5％CO2、加湿条件下培养72小时后，每孔添加10μL含50mMWST-1(Takara Bio公司制)和10μM佛波12、13-二癸酸酯(SIGMA公司制)的PBS，再培养4小时。利用分化的HL-60细胞产生的氧自由基由WST-1变化而产生的WST-1甲
Figure A20058004132500341
色素的450nm下的吸光度(参考波长：655nM)通过基准标记微板读数器(BioRad公司制)测定。采用吸光度计控制软件MPM3(BioRad公司制)，由浓度-吸光度曲线利用对数曲线回归求出各50％最大有效浓度(以下称为“EC50”)。其结果示于表1。
             表1
被验化合物 EC50(nM)
马沙骨化醇 5.4
实施例1的化合物 2.0
实施例3的化合物 2.6
实施例4的化合物 0.21
实施例5的化合物 1.1
实施例7的化合物 0.44
实施例8的化合物 3.1
实施例10的化合物 1.2
实施例11的化合物 4.3
实施例12的化合物 4.2
实施例13的化合物 2.3
实施例19的化合物 4.0
实施例20的化合物 1.7
实施例27的化合物 3.0
实施例28的化合物 2.5
如表1所示，本发明化合物显现与马沙骨化醇同等以上的强细胞分化诱导能，证明其具备优异的维生素D3活性。
试验例2对血清钙浓度上升作用的探讨
在SD系雄性大鼠(7周龄)的背部，1天1次7天内反复经皮给予实施例1记载的本发明化合物及马沙骨化醇的含0.3％DMSO的乙醇溶液(33μg/200μL/kg/天)。对于对照组给予含0.3％DMSO的乙醇溶液。最终给药后24小时采集血液，测定血清中的钙浓度。其结果示于表2。
              表2
被验化合物 血清钙浓度(mg/dL)
对照组 11.5
实施例1的化合物 11.8
马沙骨化醇 15.0
如表2所示，马沙骨化醇引发血清中的钙浓度上升，但本发明化合物对血清中的钙浓度没有影响。
试验例3对尿中钙量上升作用的探讨(1)
在SD系雄性大鼠(7周龄)的背部，1天1次3天内反复经皮给予实施例1记载的本发明化合物及马沙骨化醇的含0.3％DMSO的乙醇溶液(0.33、3.3、33μg/200μL/kg/天)。对于对照组给予含0.3％DMSO的乙醇溶液。测定分别在各天给药后24小时所采集的尿中的钙浓度，乘以尿量算出尿中钙量。其结果示于图1。
如图1所示，马沙骨化醇给药组的尿中钙量依赖于用量而增加，但本发明化合物给药组与对照组无差值，未确认尿中钙量的显著增加。
试验例4对尿中钙量上升作用的探讨(2)
对于SD系雄性大鼠(7周龄)静脉内给予实施例3、8记载的本发明化合物或马沙骨化醇22.4nmol/kg。给予对照组含0.1％TritonX100的生理盐水。测定在给药后24小时所采集的尿中的钙浓度，算出以尿中钙量(尿中钙浓度×尿量)及对照组为基准的尿中钙量比(给予被验化合物时的尿中钙量/对照组的尿中钙量)。其结果示于表3。
                        表3
被验化合物 给药量(μg/kg) 尿中钙量(mg) 尿中钙量比(对于对照组)
对照组 - 0.71 -
实施例3的化合物 10 0.66 93％
实施例8的化合物 10 0.89 125％
马沙骨化醇 9.4 1.5 211％
如表3所示，马沙骨化醇给药组的尿中钙量几乎倍增，但在本发明化合物给药组中，未确认对尿中钙量的影响。
试验例5对人肝微粒体中的代谢速度的探讨
比较探讨实施例记载的本发明化合物及马沙骨化醇的人肝微粒体中的代谢速度。
使用Tissue Transformation Technologies公司制混合人肝微粒体(HHM-0323)。在微管中加入0.25M磷酸钙缓冲液(pH7.4)200μL、各被验化合物的DMSO溶液(250μM)5μL、NADPH生成系(将β-NADP+20mg、葡糖-6-磷酸70mg、葡糖-6-磷酸脱氢酶40单位及氯化镁20mg溶于1mL蒸馏水)50μL及蒸馏水220μL，于37℃预培养5分钟。通过人肝微粒体25μL(蛋白最终浓度1mg/mL)的添加引发反应，培养2、10、30、60分钟后添加500μL乙腈，停止反应。以13000rpm离心分离5分钟，以HPLC在以下条件下测定上清液中(25μL)的各被验化合物。
柱使用Inertsil ODS-3(4.6×150mm，GL Science)，在表4记载的直线梯度条件下，流动相使用A液(乙腈/0.1％乙酸铵水溶液＝10∶90)和B液(乙腈/0.1％乙酸铵水溶液＝90∶10)。将柱温设定为40℃，流速设定为1.0mL/min，检测在UV270nm进行。
        表4
时间(分钟)  A液(％)  B液(％)
0  55  45
10  10  90
10.01  55  45
16  测定结束
按照上述HPLC的测定结果，算出被验化合物的代谢速度。其结果示于表5。
         表5
被验化合物 代谢速度(pmol/min/mg)
马沙骨化醇 10
实施例1的化合物 78
实施例3的化合物 22
实施例8的化合物 38
实施例10的化合物 58
实施例11的化合物 23
实施例13的化合物 38
实施例20的化合物 39
如表5所示，本发明化合物中包含在人肝微粒体中比马沙骨化醇更快速代谢的化合物。
制剂例1
采用实施例1的化合物0.25μg及软膏基剂(白色凡士林、中链脂肪酸甘油三酯、羊毛脂、石蜡或它们的混合基剂)、其它合适的添加剂，按照常规方法通过实施捏合等制得软膏剂1g。
制剂例2
采用实施例2的化合物0.25μg及软膏基剂(白色凡士林、中链脂肪酸甘油三酯、羊毛脂、石蜡或它们的混合基剂)、其它合适的添加剂，按照常规方法通过实施捏合等制得软膏剂1g。
产业上利用的可能性
如上所述，本发明化合物是具有优异的维生素D3活性、同时对全身性的钙代谢的影响少的新的有用的维生素D3衍生物。

Claims (24)

1.下述通式[1]表示的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure A2005800413250002C1
通式[1]中，Y表示(1)单键，(2)可被选自卤素、羟基及氧代基的1～3个基团取代的碳数1～5的亚烷基，(3)碳数2～5的亚烯基或(4)亚苯基；R1、R2可以相同也可以不同，表示(1)氢，(2)可被1～3个卤素取代的碳数1～6的烷基或(3)碳数3～8的环烷基，或者R1、R2与相邻的碳原子一起表示碳数3～8的环烷基；R3表示氢或甲基；Z表示(1)氢，(2)羟基或(3)-NR11R12；R11表示氢或碳数1～6的烷基；R12表示(1)可被羟基取代的碳数1～6的烷基或(2)碳数1～6的烷基磺酰基。
2.如权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Z为羟基。
3.如权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y为碳数1～5的亚烷基。
4.如权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2可以相同也可不同，为碳数1～6的烷基。
5.如权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R3为甲基。
6.如权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，(1)Z为羟基，(2)Y为亚甲基或亚乙基，(3)R1、R2可以相同也可不同，为甲基或乙基，(4)R3为甲基。
7.如权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为下述(1)～(33)的化合物，
(1)(1S，3R，20S)-20-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(2)(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(3)(1S，3R，20S)-20-(5-羟基-5-甲基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(4)(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(5)(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(6)(1S，3R，20S)-20-(4，4，4-三氟丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(7)(1S，3R，20S)-20-[4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(8)(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(9)(1S，3R，20S)-20-(3-环丙基-3-羟基-丙酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(10)(1S，3R，20S)-20-[(2E)-4-乙基-4-羟基己-2-烯酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(11)(1S，3R，20S)-20-(5-羟基-5-甲基庚酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(12)(1S，3R，20S)-20-(3-乙基-3-羟基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(13)(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-羟基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(14)(1S，3R，20S)-20-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯甲酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(15)(1S，3R，20S)-20-[N-(异丙基磺酰基)-3-氨基丙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(16)(1S，3R，20S)-20-(6-羟基-6-甲基庚酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(17)(1S，3R，20S)-20-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯甲酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(18)(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(19)(1S，3R，20S)-20-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-2-氨基乙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(20)(1S，3R，20S)-20-[3-(1-羟基环戊基)丙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(21)(1S，3R，20S)-20-(3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(22)(1S，3R，20S)-20-[(3S)-3，4-二羟基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(23)(1S，3R，20S)-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(24)(1S，3R，20R)-20-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(25)(1S，3R，20R)-20-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(26)(1S，3R，17β)-17-(4-羟基-4-甲基戊酰氧基甲基)-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(27)(1S，3R，20S)-20-(4-羟基-4-甲基-3-氧代-戊酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(28)(1S，3R，20S)-20-(4-乙基-4-羟基-3-氧代-己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(29)(1S，3R，20S)-20-[3-(羟基甲基)苯基乙酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(30)(1S，3R，17β)-17-[(2E)-4-乙基-4-羟基-己-2-烯酰氧基甲基]-9，10-断雄甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(31)(1S，3R，20S)-20-[(3R)-3，4-二羟基-4-甲基戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(32)(1S，3R，20S)-20-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)戊酰氧基]-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇
(33)(1S，3R，20S)-20-(3-羟基-3-正丙基己酰氧基)-9，10-断孕甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1，3-二醇。
8.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
9.角化异常症治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
10.寻常牛皮癣症治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
11.权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，使用下述通式[3a]表示的混合酸酐，
Figure A2005800413250005C1
通式[3a]中，Y1表示(1)单键，(2)可被选自卤素、得到了保护的羟基及氧代基的1～3个基团取代的碳数1～5的亚烷基，(3)碳数2～5的亚烯基或(4)亚苯基；R1、R2可以相同也可以不同，表示(1)氢，(2)可被1～3个卤素取代的碳数1～6的烷基或(3)碳数3～8的环烷基，或者R1、R2与相邻的碳原子一起表示碳数3～8的环烷基；Z1、Z2、Z3可以相同也可不同，表示卤素；Z4表示(1)氢，(2)得到了保护的羟基或(3)-NR13R14；R13表示氢或碳数1～6的烷基，R14表示(1)可被得到了保护的羟基取代的碳数1～6的烷基或(2)碳数1～6的烷基磺酰基。
12.如权利要求11所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Z1、Z2、Z3都为氯。
13.如权利要求11所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Y1为碳数1～5的亚烷基。
14.如权利要求11所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，R1、R2可以相同也可以不同，为碳数1～6的烷基。
15.如权利要求11所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Z4为得到了保护的羟基，所述羟基的保护基为三烷基甲硅烷基、苯甲基、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、酰基或2-四氢吡喃基。
16.如权利要求11所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(1)Z1、Z2、Z3都为氯，(2)Y1为亚甲基或亚乙基，(3)R1、R2可以相同也可以不同，为甲基或乙基，(4)Z4为得到了保护的羟基，所述羟基的保护基为三烷基甲硅烷基、苯甲基、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、酰基或2-四氢吡喃基。
17.权利要求1所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(a)通过使下述通式[2]表示的化合物和通式[3a]表示的混合酸酐反应制备通式[4]表示的化合物的步骤，以及
(b)通过将通式[4]表示的化合物中的各羟基的保护基脱保护而制备通式[1]表示的化合物的步骤；
Figure A2005800413250006C1
式中，Y表示(1)单键，(2)可被选自卤素、羟基及氧代基的1～3个基团取代的碳数1～5的亚烷基，(3)碳数2～5的亚烯基或(4)亚苯基；Y1表示(1)单键，(2)可被选自卤素、得到了保护的羟基及氧代基的1～3个基团取代的碳数1～5的亚烷基，(3)碳数2～5的亚烯基或(4)亚苯基；R1、R2可以相同也可以不同，表示(1)氢，(2)可被1～6个卤素取代的碳数1～6的烷基或(3)碳数3～8的环烷基，或者R1、R2与相邻的碳原子一起表示碳数3～8的环烷基；R3表示氢或甲基；R5、R6可以相同也可以不同，表示羟基的保护基；Z表示(1)氢，(2)羟基或(3)-NR11R12；R11表示氢或碳数1～6的烷基，R12表示(1)可被羟基取代的碳数1～6的烷基或(2)碳数1～6的烷基磺酰基；Z1、Z2、Z3可以相同也可不同，表示卤素；Z4表示(1)氢，(2)得到了保护的羟基或(3)-NR11R12；R11表示氢或碳数1～6的烷基，R12表示(1)碳数1～6的烷基或(2)可被得到了保护的羟基取代的碳数1～6的烷基磺酰基。
18.如权利要求17所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Z1、Z2、Z3都为氯。
19.如权利要求17所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Z4为得到了保护的羟基，所述羟基的保护基为三烷基甲硅烷基、苯甲基、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、酰基或2-四氢吡喃基。
20.如权利要求17所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，Y、Y1为亚甲基或亚乙基。
21.如权利要求17所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，R1、R2可以相同也可以不同，为甲基或乙基。
22.如权利要求17所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，R3为甲基。
23.如权利要求17所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，R5、R6可以相同也可以不同，为三烷基甲硅烷基、苯甲基、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、酰基或2-四氢吡喃基。
24.如权利要求17所述的9，10-断孕甾烷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(1)Z1、Z2、Z3都为氯，(2)Z4为得到了保护的羟基，所述羟基的保护基为三烷基甲硅烷基、苯甲基、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、酰基或2-四氢吡喃基，(3)Y、Y1为亚甲基或亚乙基，(4)R1、R2可以相同也可以不同，为甲基或乙基，(5)R3为甲基，(6)R4、R5、R6可以相同也可以不同，为三烷基甲硅烷基、苯甲基、(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、酰基或2-四氢吡喃基。
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