CN1086386C - 多药抗性修饰剂 - Google Patents

多药抗性修饰剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1086386C
CN1086386C CN93118201A CN93118201A CN1086386C CN 1086386 C CN1086386 C CN 1086386C CN 93118201 A CN93118201 A CN 93118201A CN 93118201 A CN93118201 A CN 93118201A CN 1086386 C CN1086386 C CN 1086386C
Authority
CN
China
Prior art keywords
straight
branched
compound
phenyl
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93118201A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1088577A (zh
Inventor
D·M·阿米斯特德
J·O·桑德斯
J·S·博格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1088577A publication Critical patent/CN1088577A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1086386C publication Critical patent/CN1086386C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及新的保持,增加或恢复细胞对治疗或预防药敏感性的化合物。本发明还涉及含这些化合物的药物组合物,本发明的化合物和药物组合物尤其适用于治疗多药抗性细胞,预防多药抗性的发展和用于具有多药抗性的癌症治疗。

Description

多药抗性修饰剂
本发明涉及新的保持,增加或恢复细胞对治疗或预防剂的敏感性的化合物及其制备方法。本发明还涉及含这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物尤其适用于治疗多药抗性细胞,预防多药抗性的发展和用于具有多药抗性的癌症治疗。
影响治疗效果的主要问题是当细胞暴露在化疗药物中时,细胞会逐渐对大量结构不相关的药物和治疗剂产生耐药性。这种多药抗性的出现通常是在过量合成的170-KDA膜P-糖蛋白(gP-170)存在下发生的。除癌细胞系外,gP-170蛋白存在于一些健康组织的血浆膜中并且类似于细菌转运蛋白(Hait等人,Cancer Com-munication,Vol、(11),35(1989)Weit,TIBS,Vol.15,42(1990)。该蛋白起输出泵作用,其通过毒性化合物的活性溢出来参与耐药。虽然这种泵的机制还不清楚,但预计gP-170蛋白是通过排出带有一些化学和物理特征的物质(如疏水官能团,存在羰基或谷胱甘肽共轭物,见Weit)而起作用的。
已采用了各种化学药物来抑制多药抗性并恢复药物敏感性。但
当一些药物改善了MDR细胞对化疗剂的应答时,它们往往伴随有不希望的临床副作用(见Hait等人)。例如,虽然环孢菌素A(“CSA”,一种广泛承认的免疫抑制剂)能使一些癌细胞对化疗剂敏感(Slater等人,Br.J.Cancer,Vol.54,235(1986)),但达到该效果所需的浓度会对免疫系统已被化疗损害的患者产生明显的免疫抑制(见Hait等人)。相似的钙转运阻断剂和调钙蛋白抑制剂都可使多药抗性(“MDR”)细胞敏感,但每一种都产生不希望的生理作用(见Hait等人;Twentyman等人,Br.J.Cancer.Vol.56,55(1987))。
最近已开发了在使MDR细胞敏感上有潜在的更大临床价值的药物。这些药物包括不产生免疫抑制作用的CsA类似物,如11-甲基-亮氨酸环孢菌素(11-met-leu  CsA)(见Hait等人,Twentyman等人),或可在低剂量有效的药物,如免疫抑制剂FK-506(Epand  and  Epand,Anti-Cancer Drug Design  6,189(1991))。尽管取得了这些进展,但仍需要可使MDR细胞对治疗或预防药物更加敏感或阻止多药抗性发展的有效药物。
本发明提供了用于保持,增加或恢复药物对多药抗性(“MDR”)细胞的敏感性的化合物,含这些化合物的组合物和使用它们的方法。本发明化合物可单独使用或与其它治疗或预防剂合用以保持,增强或恢复药物对细胞,尤其是MDR细胞的治疗或预防效果,或来阻止MDR细胞的繁殖。根据本发明的一具体实施方案,这些新化合物,组合物和方法可有利地用于协助或增强治疗或预防癌症和其它疾病的化疗疗程。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法及在这些方法中使用的中间体。
本发明涉及一类新的化合物,其特征在于:其能阻止多药抗性或保持,增加或恢复药物对多药抗性(“MDR”)细胞的敏感性。更具体讲,这些化合物是由通式(I)代表的:
其中A为CH2,氧,NH或N-(C1-4烷基);
B和D分别为:
(i)氢,Ar,C1-10直链或支链烷基,C2-10直链或支链链烯基或炔基、C1-6直链或支链烷基,C2-6直链或支链链烯基或炔基  取代的C5-7环烷基,C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链链烯基或炔基取代的C5-7环烯基,或Ar取代的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链链烯基或炔基,其中在每种情况中,所述烷基,链烯基或炔基链上的任何一个CH2基团可被选自O,S,SO,SO2,N和NR的杂原子任意取代,其中R选自氢,C1-4直链或支链烷基,C2-4直链或支链链烯基或炔基,和C1-4桥键烷基,其中桥键是在氮原子和含该杂原子链上的碳原子之间形成的从而形成一个环,其中,该环任意稠合到Ar上;或
(ii)
Figure C9311820100101
其中Q为氢,C1-6直链或支链烷基或C2-6直链或支链链烯基或炔基;其中T为Ar或在3和4位带有取代基的取代的5-7员环烷基,取代基选自氧杂,氢,羟基,O-C1-4烷基和O-C2-4链烯基;其中Ar为碳环芳香基,其选自苯基,1-萘基,2-萘基,茚基,薁基,芴基,蒽基,单个环为5或6员的单和双杂环系统,其中单个环或两个环总共有1-4独立选自氧,氮和硫等的杂原子,该环系统包括杂环芳香基,其选自2-呋喃基,3-呋喃基,2-噻吩基,3-噻吩基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吡咯基,噁唑基,噻唑基,咪唑基,吡唑基,2-吡唑啉基,吡唑烷基,异噁唑基,异噻唑基,1,2,3-噁二唑基,1,2,3-三唑基,1,3,4-噻二唑基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,1,3,5-三嗪基,1,3,5-三噻烷基,中氮茚基,吲哚并,异吲哚基,3H-吲哚基,二氢吲哚基,苯并〔b〕呋喃基,苯并〔b〕噻吩基,1H-吲唑基,苯并咪唑基,苯并噻唑基,嘌呤基,4H-喹嗪基,喹啉基,异喹啉基,肉啉基,2,3-二氮杂萘基,喹唑啉基,喹喔啉基,1,8-二氮杂萘基,喋啶基,咔啉基,吖啶基,吩嗪基,吩噻嗪基和吩恶嗪基。
其中Ar可含有一至三个取代基,取代基独自选自氢,卤素,羟基,硝基,三氯甲基,三氟甲氧基,C1-6直链或支链烷基,C2-6直链或支链链烯基,O-C1-4直链或支链烷基,O-C2-4直链或支链链烯基,O-苄基,O-苯基,1,2-亚甲二氧基,氨基,羧基,N-(C1-5)直链或支链烷基或链烯基)羧酰胺,N,N-二-(C1-5直链或支链烷基或C2-5直链或支链链烯基)羧酰胺,N-吗啉代羧酰胺,N-苄基羧酰胺,N-硫代吗啉代羧酰胺,N-吡啶甲酰基(N-Picolinogl)羧酰胺,O-X,-CH2-(CH2)q-X,O-(CH2)q-X,(CH2)q-O-X,和CH=CH-X;其中X为4-甲氧苯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吡嗪基,喹啉基,3,5-二甲基异恶唑基,异恶唑基,2-甲基噻唑基,噻唑基,2-噻吩基,3-噻吩基,和嘧啶基,q为0-2;
其中L为氢或U;M为氧或CH-U,条件是如果L为氢,则M为CH-O,或M为氧,则L为U;
其中U为氢,O-C1-4直链或支链烷基或O-C2-4直链或支链链烯基,C1-6直链或支链烷基或C2-6直链或支链链烯基,C5-7环烷基或由C1-4直链或支链烷基或C2-4直链或支链链烯基取代的C5-7环烷基,(C1-4烷基或C2-4链烯基)-Y或Y;
其中Y选自苯基,1-萘基,2-萘基,茚基,奥基,芴基,蒽基,2-吡咯啉基,3-吡咯啉基,吡咯烷基,1,3-间二氧杂环戊烯基(1,3-dioxolyl),2-咪唑啉基,咪唑烷基,2H-吡喃基,4H-吡喃基,哌啶基,1,4-二噁烷基,吗啉基,1,4-二噻烷基,硫代吗啉基,哌嗪基,奎宁环基,和上述芳香杂环基;
其中Y可含1至3个取代基,取代基独自选自氢,卤素,羟基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-6直链或支链烷基,C2-6直链或支链链烯基,O-C1-4直链或直链烷基,O-C2-4直链或支链链烯基,O-苄基,O-苯基,1,2-亚甲基二氧基,氨基和羧基;
其中J是氢,C1-2烷基或苄基;K为C1-4直链或支链烷基,苄基或环己基甲基,或其中丁和K一起形成5-7员杂环,该杂环可含有选自O,S,SO和SO2的杂原子,和其中m为0-3。
1位和2位(通式I)处的立体化学可独自为R或S。
优选至少一个B或D独自为由芳基封端的直链,即为以通式-(CH2)r-(X)-(CH2)3-Ar代表的基团,其中r为0-4;S为0-1;Ar如上定义;和
每个X独自选自CH2,O,S,SO,SO2,N和NR,其中R选自氢,C1-4直链或支链烷基,C2-4直链或支链链烯基或炔基,和C1-4桥键烷基,其中桥键是在氮原子和Ar基团之间形成的。
根据本发明一具体实施方案,芳香杂环选自:呋喃,噻吩,吡咯,吡啶,中氮茚,吲哚,异吲哚,苯并〔b〕呋喃,苯并〔b〕噻吩,4H-喹嗪,喹啉,异喹啉,1,2,3,4-四氢喹啉,异噁唑,和1,2,3,4-四氢异喹啉。
根据本发明另一具体实施方案,至少一个B或D选自C2-10直链或支链炔基,C2-6直链或支链炔基取代的C5-7环烷基,C2-6直链或支链炔基取代的C5-7环链烯基,和C2-6直链或支链炔基取代的Ar。
至少一个B或D为选自Ar′,C1-6直链或支链烷基取代的Ar′和C2-6直链或支链烯基或炔基取代的Ar′的通式((I)化合物也在本发明范围内;
其中Ar′为由1至3个取代基取代的Ar基团,取代基独自选自N-(直链或支链C1-5烷基或C2-5链烯基)羧酰胺,N,N-二(直链或支链C1-5烷基或C2-5链烯基)羧酰胺,N-吗啉代羧酰胺,N-苄基羧酰胺,N-硫代吗啉代羧酰胺,N-吡啶甲酰基(N-Pi-colinoyl)羧酰胺,O-X,CH2-(CH2)q-X,O-(CH2)q-X,(CH2)q-O-X和CH=CH-X;其中X为4-甲氧苯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吡嗪基,喹啉基,3,5-二甲基异噁唑基,异噁唑基,2-甲基噻唑基,噻唑基,2-噻吩基,3-噻吩基和嘧啶基,其中q为0-2。
通式(I)优选化合物的例子(其中J和K一起形成5-7员杂环)示于表1并在下面的实施例中做了进一步描述。
                 表1
Figure C9311820100141
 化合物   n   m           B       D        Ar
    23456789   12222222   00000000 3-(吡啶-2-基)丙基3-苯基丙基3-苯氧丙基苯基苯基2-(吡啶-2-基)乙基E-3-〔反式-4-(羟基环己基)〕-2-甲基-Z-2-烯基3-(吡啶-3-基)丙基 3-苯基丙基″″2-苯氧丙基3-苯基丙基″″″ 3,4,5-三甲氧苯基″″″″″″″
            表1(续)
化合物     n     m         B         D       Ar
  10111213141516171819202122     2222222222222     0000001000000    苄基苄基2-苯基乙基2-(4-甲氧-苯基)乙基″3-(N-苯并咪唑基)丙基苄基3-(4-甲氧苯基)丙基3-(吡啶-3-基)丙基3-(吡啶-2-基)丙基″″3-(吡啶-2-基)丙基-N-氧化物   3-苯基丙基3-(3-吲哚基)丙基3-苯基丙基″″″2-苯基乙基3-苯基丙基″″″″″  3,4,5-三甲氧苯基″″″苯基3,4,5-三甲氧苯基″″苯基″3,4,5-三甲氧苯基叔丁基3,4,5-三甲氧苯基
                  表1(续)
化合物     n    m          B         D       Ar
  23242526272829303132333435     2222222222222    0000000000000   3-〔N-(7-氮杂吲哚基)-丙基3-(吡啶-3-基)丙基3-(N-嘌呤基)丙基3-(4-羟甲基-苯基)丙基3-(吡啶-3-基)丙基″″3-(噻吩-2-基)丙基3-(4-羧苯基)丙基3-苯基丁基2-羟甲基-苯基2-烯丙氧苯基3-(3-羟甲基苯基)丙基   3-苯基丙基3-(4-甲氧苯基)丙基3-苯基丙基″″″″″″″″″″   3,4,5-三甲氧苯基″″″3-苄氧苯基3-烯丙氧基苯基3-异丙氧苯基3,4,5-三甲氧苯基″″″″″
                  表1(续)
化合物     n   m           B        D       Ar
  36373839404142434445464748     2222222222222   0000000000000 3-(3-羧苯基)丙基3-羟甲基-苯基2-羟苯基吡啶-3-基3-(噻吩-2-基)丙基5-苯基戊基3-烯丙氧基丙基3-〔4-(N,N-二甲胺羰基)-苯基〕丙基3-〔4-(吗啉-4-羰基)苯基〕丙基4-烯丙氧丁基3-烯丙氧丙-1-炔基3-〔4-(哌啶-1-羰基苯基〕丙基5-烯丙氧-壬基 3-苯基丙基″″″4-苯基丁基3-苯基丙基″″″″″″″ 3,4,5-三甲氧苯基″″″″″″″″″″″
               表1(续)
化合物     n    m           B        D        Ar
  49505152535455565758     2222222222    0000000000     甲基2-烯丙氧乙基3-烯丙氧-(E)-丙-1-烯基3-〔3-(吗啉-4-羰基)苯基〕丙基癸-9-烯基3-〔4-(N-苄胺羰基)苯基〕丙基3-〔4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基〕丙基3-(吗啉-4-羰基)苯丙基3-〔4-(1-甲基哌嗪-4-羰基)苯基〕丙基3-〔4-(1-苄基哌嗪-4-羰基)苯基〕丙基  3,5-双(苄氧)苯基3-苯基丙基″″″″″″″″  3,4,5-三甲氧苯基″″″″″″″″″
                 表1(续)
化合物    n    m          B         D       Ar
    596061626364656667    222222222    000000000   3-〔3-(N-苄胺羰基)苯基〕丙基3-〔4-(N-吡啶-2-基胺羰基)苯基〕丙基吡啶-3-基丙-2-烯基吡啶-3-基3-苯基丙基″甲基3-苯基丙基   3-苯基丙基″3-(吡啶-3-基)丙基3,4-双(吡啶-4-基-甲氧基)苯基3-(吡啶-4-基-甲氧基)苯基″3,4-双(吡啶-4-基-甲氧基)苯基″2,3,4-三(吡啶-4-基甲氧基)苯基   3,4,5-三甲氧苯基″″″″″″″″
                      表1(续)
化合物     n   m          B          D        Ar
  6869707172737475     22222222   00000000   3-苯基丙基甲基3-苯基丙基甲基3,5-双(吡啶-4-基甲氧基)苯基甲基乙基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基   3-(吗啉-4-羰基)-4-羰基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基″3,5-双-(吡啶-4-基甲氧基)苯基甲基3,5-双-(吡啶-4-基甲氧基)-4-甲基-苯基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基乙基   3,4,5-三甲氧苯基″″″″″″″
            表1(续)
化合物 n m B D Ar
  76777879808182   2222222   0000000 甲基甲基乙烯基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基丙基3,4,5-三(吡啶-4-基甲氧基)苯基甲基 3,4,5-三-(哌嗪-2-基甲氧基)苯基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基″乙烯基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基丙基3,4,5-三-(噻吩-3-基甲氧基)苯基 3,4,5-三甲氧苯基3,4-二甲氧苯基3,4,5-三甲氧苯基″″″″
                 表1(续)
化合物   n   m           B         D        Ar
  8384858687888990   22211222   00000000   3,4,5-三-(噻吩-3-基甲氧基)苯基甲基2-异丙氧-3,4-双-(吡啶-4-基甲氧基)苯基甲基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基甲基苄氧甲基甲基 甲基2-异丙氧-3,4-双-(吡啶-4-基甲氧基)苯基甲基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基甲基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基苄氧苯基3,4,5-三(苄氧)苯基 3,4,5-三甲氧苯基″″″″″″″
                   表1(续)
化合物   n    m         B          D         Ar
  919293949596979899100   2222222222    0000000000 3-苯基丙基3-(吡啶-3-基羰基)苯基3-苯基丙基″″″″″″″ 3-(吡啶-3-基羰基)苯基3-苯基丙基3-(吡啶-4-基-甲氧基)苯基″″″″″4-(吡啶-4-基-羰基)苯基″ 3,4,5-三甲氧苯基″3,4-二甲氧苯基4-苄氧-3,5-二甲氧苯基4-烯丙氧-3,5-二甲氧苯基3-苄氧-4-甲氧苯基3-烯丙氧-4-甲氧苯基3-〔3-苯基-(E)-丙-2-烯基〕-4-甲氧苯基4-苄氧-3,5-二甲氧苯基3-苄氧-4-甲氧苯基
                           表1(续)
化合物   n   m           B         D        Ar
  101102103104105106107108109110111112113   2222121122222   0000000000000 3-苯基丙基″″″3-(吡啶-3-基丙基″苄氧甲基3-(吡啶-3-基)丙基″″″3-(吡啶-3-基)丙-2-炔基″ 3-(吡啶-4-基羰基)苯基″苯基″3-苯基丙基3-(吡啶-3-基)丙基苄氧苯基3-(吡啶-3-基丙基″″″3-(吡啶-3-基)-丙-2-炔基″ 3,4,5-三甲氧苯基3,4-二甲氧苯基3-苄氧-4-甲氧苯基4-苄氧-3,5-二甲氧苯基叔丁基3,4,5-三甲氧苯基″″异丙基噻吩-2-基3,4-亚甲二氧基苯基″3,4,5-三甲氧苯基
                        表1(续)
 化合物   n  m        B         D        Ar
  114115116117118   22222   00000   3-(吡啶-2-基丙基异丙基3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基丙-2-烯基3,4,5-三(吡啶-4-基甲氧基)苯基 3-(吡啶-2-基)丙基3,4,5-三(吡啶-4-基甲氧基)苯基异丙基3,4,5-三(吡啶-4-基甲氧基)苯基丙-2-烯基 3,4,5-三甲氧苯基″″″″
本发明最优选的化合物是(S)-1-(2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙酰基)哌啶-2-羧酸-4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基)丙基)丁酯,和(R)-1-(2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙酰基)哌啶-2-羧酸-4-吡啶-3-基-1-)3-吡啶-3-基)丙基)丁酯,它们的药用衍生物和混合物。
根据这里的用途,包括通式(I)化合物的本发明化合物被定义为也包括其药用衍生物。“药用衍生物”意指当给患者用药时本发明化合物或任何其它化合物的任何药用盐,酯或该酯的盐能(直接或间接)提供本发明化合物或其代谢物或残余物,所提供的这些化合物特征是它们能保持,增加或恢复MDR细胞对治疗或预防剂的敏感,或能阻止多药抗性的发展。
通式(I)代表的本发明化合物可用任何常规技术得到。这些化合物优选从易得到的起始物如α-氨基酸来化学合成。合成这些化合物的模型(Modular)和收敛法也是优选的。例如,在收敛法中,终产物的几个部分是在合成的最终步骤中连结在一起,而不是将小片段逐渐加到生长的分子链上。
路线1描述了合成通式(I)化合物(优选的通式(I)化合物,其中A为氧的收敛法的代表性实例。该方法包括用式(XI)醇酯化保护的式(X)α-氨基酸(其中P是保护基)。保护的α-氨基酸在本领域是已知的且可买到。例如常规保护基和保护氨基酸的常规方法可见T.W.G reene.P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Chemistny,2 n d  Ed.,John Wileg and Sons,New York(1991)。烷氧羰基优选用于保护式(X)化合物中氮原子,叔丁氧羰基(BOC),苄氧羰基(Cbs),烯丙氧羰基(Alloc)和三甲基甲硅烷基乙氧羰基(TeOc)更优选。
酯化后,式(XII)化合物在适宜脱保护条件下(见Greens,Supra)脱保护,然后式(XIII)游离氨基用式(XIV)化合物或其活性衍生物酰化,生成式(I′)化合物。用于活化羧酸如式(XIV)化合物中羧基官能基的方法是已知的并且活化剂是可买到的。
m为0的式(XI)化合物(XI′)也可用常规方法制备,如路线2和3描述的描。式(XV)有机金属试剂与式(XVI)醛的反应生成式(XI′)醇(路线2)
路线1
路线2
Figure C9311820100282
路线3
Figure C9311820100291
另一种方法(路线3)是通过金属催化反应将1,6-庚二炔-4-醇偶联到式(XVII)芳香卤代物上得到式(XVIII)醇。随后的氢化得到式(XI″)醇(优选的式(XI)醇)。
因此,本发明也提供了制备式(I′)化合物的方法,其包括下面步骤:
(a)用式(XI)醇酯化保护的式(X)氨基酸得到中间体式(VII);
(b)脱去中间体式(XII)中的氨基保护基得到式(XIII)氨基酯;和
(c)用式(XIV)化合物或其活性衍生物酰化式(XIII)化合物中的游离氨基。
本领域普通技术人员应很清楚地意识到许多通式(I)化合物可按合成路线1,2和3中所述方法很容易制备。通过改变起始原料,同样的方法可用于合成许多不同的终产物。
例如A为NH或N-C1-4烷基的通式(I″)化合物(未示出)可通过式(X)羧酸和式(XI″)胺(未示出)之间的肽偶联反应来合成,生成式(XII″)酰胺。该步骤类似于路线1的第一步酯化反应。由(XII″)生成(I′)的步骤也类似于路线1中由(XII)生成(I′)的步骤。
式(I)的最佳活性化合物也可以用最佳活性起始原料来制备,这样就避免了合成后期的对映体拆分或非对映异构体分离的需要。
本领域的普通技术人员可以看出上述合成路线并不试图罗列出所有合成本发明化合物或中间体的方法。上述合成路线的具体方法和改进方法对本领域的普通技术人员是显而易见的。
本发明的化合物可以通过连结适当的官能团的修饰来增强选择性生物特性。这种修饰是本领域普通技术人员所知的,其包括增强对给定生物组织(如:血液、啉巴系统、中枢神经系统)的生物穿透、提高口服利用度、增强水溶性以利于注射给药、改善代谢及排泄率。
本发明的化合物特征在于:其能增加、恢复或维持MDR细胞对例如那些用于化疗的典型的细胞毒素化合物的敏感性。基于这种能力,本发明的化合物被有利地用作化学增敏剂,以增强对患有抗药性癌、肿瘤、转移瘤或疾病的病人的化疗效果。另外,本发明的化合物在非抗性细胞中可以保持该细胞对治疗或预防药剂的敏感性。因此,本发明的化合物在治疗或阻止患者的多药抗性中是有用的。这里的“患者”指包括人在内的哺乳动物。“细胞”指包括人细胞的哺乳动物细胞。这里所用的“增敏剂”、“敏化剂”、“化学增敏剂”、“化学敏化剂”及“MDR调节剂”都指具有增强或恢复MDR细胞或保持非抗性细胞对一种或多种治疗或预防药剂的敏感性能力的化合物。“MDR敏化作用”、“敏化作用”及“恢复敏化作用”指该化合物的保持、增强或恢复药物敏感性的作用。
按本发明的一个具体实施方案,用于增强、恢复或保持药物敏感性的本发明化合物也能与FKBP-12蛋白或其它有关FK-506结合蛋白如FKBP-13、FKBP-26及FKBP-52结合。这些化合物的体外实验(未给出数据)说明药剂与FKBP-12的结合。这样,本发明也包括一组非FK-506化学增敏剂,其特征在于它能与FK结合蛋白12或有关的FK结合蛋白结合;药物组合物,其包括上述化合物及一种生理可接受辅剂、载体或赋形剂;及用这些药物组合物治疗或防止患者的多药抗性。
用于防止或调整多药抗生的适宜化合物优选那些在临床使用或预防或治疗的活性浓度无显著免疫抑制作用的化合物,即,化合物的免疫抑制作用(如果有的话)不超出它对病人增敏活性的值。这样的免疫抑制能力可以用美国专利申请No.07/547,814(现为美国专利5,192,773)、07/704,734,07/697,785及07/881,152中建立的体外测试方法来测定,其公开内容合并在这里做为参考。
本发明的化合物可以以衍生于无机或有机的碱的药理可受盐的形式使用。这些酸加成盐包括:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、Pamoate,果胶脂酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。碱加成盐包括:铵盐、碱金属盐如钠盐及钾盐、碱土金属盐如钙盐及镁盐、与有机碱所成盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐及与氨基酸所成盐如精氨酸盐、赖氨酸盐等等。另外,碱性含氮基团可用如下试剂季铵化;低级卤代烷如氯、溴、碘代甲烷、乙烷、丙烷及丁烷;硫酸二烷酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯;长链卤代烷如氯代、溴代及碘代癸烷、月桂烷、十四烷及十八烷、卤代芳烃如溴代苄烷及溴代苯乙烷及其它。这样就得到水溶或油溶的或可分散产品。
本发明的化合物可以通过口服给药、非肠道给药、吸入气雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、向颊给药、阴道给药或通过一个植入库给药、剂型中含有常规无毒药理可受载体、辅料及赋形剂。“非肠道给药”在这里包括皮下、静脉、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损害部内、颅内注射或输注技术。
本发明的药物组合物包含本发明的任何化合物或其药理可受盐及任何药理可受载体、辅料或赋形剂。可用于本发明药物组合物的药理可受载体、辅料及赋形剂包括(但不限于):离子交换剂、矾土、硬脂酸铝、卵磷酯、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体状二氧化硅、聚三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基质物、聚乙烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸盐、各种蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙烯乙二醇及木脂。
根据本发明,此药物组合物可以是无菌注射制剂,如无菌可注射水溶液或油状悬浮液。这种悬浮液可按本领域公知的方法用分散剂或润湿剂及悬浮剂制成。无菌注射制剂也可以是在一种无毒非肠道可接爱的稀释液或溶剂中的无菌可注射性溶液或悬浮液,例如一种在1,3-丁二醇中的溶液。可能被用的可接受赋形剂及溶剂为水、林格氏(Ringer′s)溶液及氯化钠等渗溶液。另外,无菌不挥发油通常被用作溶剂或悬浮介质。因此,任何温和的不挥发油均可应用,包括合成单或二甘油酯。脂肪酸如油酸及它的甘油酯衍生物可用于注射制剂,这同在制剂中使用的天然药理可受性油如橄榄油或蓖麻油,特别是它们的聚氧乙烯化形式一样。这些油溶液或悬浮液也可含一种长链醇稀释剂或分散剂,如Ph、Hely或类似醇。
本发明药物组合物可以任何口服适用剂型口服给药,其包括(但不限于):胶囊、片剂、水悬浮液或水溶液。对口服用片剂的情况,常用载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也是通常加入的。对胶囊形式口服投药时,所用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。水悬浮液用于口服时,活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。适当时,可加入润湿剂、调味剂或着色剂。
另外,本发明的药物组合物可以栓剂的形式直肠投药。栓剂可以通过与适当的无刺激性赋形剂混合制成,此赋形剂在室温下为固态,但在直肠温度下呈液态,从而在直肠中熔化释放出药物。这样的物质包括可可脂、蜂蜡及聚乙烯乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部给药,特别是当治疗的靶点为局部处理可及的表面或器官时,包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。对每种这样的表面或器官都可制成适当的局部用药剂型。
下部肠道的局部施药可以用直肠栓剂的剂型(见上文)或适当的灌肠剂剂型来实施。也可以用局部透皮药膏的形式。
对于局部给药,此药物组合物可以制成适当的软膏,其中活性组分悬浮或溶解在一种或多种载体中。本发明化合物局部给药的载体包括(但不限于):矿物油、液态凡士林、白色凡士林、聚乙烯乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化石蜡和水。另外,药物组合物也可以制成适当的洗液或乳膏,其中活性组份悬浮或溶解在一种或多种药理可接受的载体中。适当的载体包括(但不限于):无机油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸醋(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
用于眼部时,药物组合物可以制成微粒化的在等渗调制好pH的无菌等渗盐水中的悬浮液,优选在等渗、调制好pH的无菌等渗盐水中的溶液,可加或不加防腐剂如洁尔灭。另外,药物组合物用于眼部也可以制成软膏如凡士林。
本发明的药物组合物也可以鼻吸气雾剂或吸入剂给药。这种组合物可按药物制剂领域所熟知的技术制备,可用苯甲醇或其它适当的防腐剂、吸收促进剂(以增加生物利用度)、氟烃化合物、和/或其它常用助溶剂或扩散剂制成盐水溶液。
活性成份(与载体物质结合形成单剂型)的量根据治疗的对象及给药方式不同而不同。当然,对任何具体病人的剂量和治疗方案将随各种因素变化,包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物结合率、治疗医生的判断及所治疗具体疾病的严重程度。活性组分的量还要根据与之共同给药的治疗或预防药物而定。这里所说的“药物有效量”指对阻止多药抗性或保持、增强或恢复药物在MDR细胞中的敏感度的量。
每天使用0.01-100mg/kg体重,优选0.5-50mg/kg体重的活性组份化合物的剂量水平。典型制剂将含有5-95%的活性化合物(W/W))。优选含20-80%活性化合物的制剂。
当本发明的化合物与其它药物联合治疗给药时,可按顺序给药或同时给药于患者。另外,本发明的药物或预防组合物可以包含本发明的化合物和另一种治疗药物或预防剂。
例如,这些化合物可以单独给药或与一种或多种作为化疗药物的治疗剂联合给药(如,放线菌素D、阿霉素、长春新碱、长春花碱、鬼臼乙叉甙、amsacrine、mitozantrone、表鬼臼毒噻吩糖苷、红豆彬醇及秋水仙素)和/或化学增敏剂(如,环孢菌素A及其类似物、吩噻嗪类及噻吨类),以增强病人的MDR细胞对药物的敏感度。
为了更深入地理解本发明,列出了下列实施例、这些实施例只是为了说明本发明,不能在任何意义上解释为对本发明范围的限制。
实施例一般方法:
核磁共振氢谱是用Bruker AMX500在500MHz测定的。化学位移(δ)用ppm表示,内标Me4Si(δ0.0)。高效液相色谱分析是用Waters 600E或Hawlett Packard1050液相色谱仪进行的。
实施例1
(S)-1,7-二苯基-4-庚基N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯(3)的合成
4-苯基-1-丁醛(119)0℃下向3.2ml(20.8mmol)4-苯基-1-丁醇(Aldrich化学公司)的20ml CH2Cl2溶液中和入3.2g3A的粉状分子筛,再加入5.37g(24.9mmol)的氯铬酸吡啶翁盐(PCC)。形成的悬浮液0℃下搅拌1小时,此时再加入另外2.16g(10.0mmol)的PCC,将反应混合物加热至室温。室温搅拌0.5小时后,反应混合物用乙醚稀释并经硅藻土过滤,得到2.5g粗产品。闪蒸色谱(用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)精制产生700mg的醛119。1H NMR与结构相符。
溴化3-苯基-1-丙基镁(120) 室温下向736mg(30.3m-mol)镁粉的50mlTHF悬浮液中加入50μl 1,2-二溴乙烷,随后滴加5.5g(25.1mmol)1-溴-3-苯基丙烷(Aldrich化学公司)。室温搅拌0.5小时后,上清液通过套管转移到100ml的储存容器中,随后用作格氏试剂120的0.5M THF溶液。
1.7-二苯基-4-庚醇(121) 0℃下向700mg(4.7mmol)4-苯基-1-丁醛(119)的5.0ml THF溶液中加入10.0ml(5.0m-mol)溴化3-苯基-1-丙基镁(120),形成的混合物在0℃下搅拌0.5小时。滴加饱和NH4Cl中止反应然后用乙醚稀释。将两相分开,有机层用水及盐水洗涤,然后用MgSO4干燥。浓缩后生成1.12g的油状醇121。1H NMR谱与结构相符。
(S)-Boc-L-2-哌啶酸1,7-二苯基-4-庚酯(122) 室温下向含164mg((0.72mmol)Boc-L-2-哌啶酸的5.0mlCH2Cl2溶液中加入174mg(0.65mmol)的醇121、140mg(0.72mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及催化量的N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时,然后直接上硅胶柱。用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到76.2mg的油状酯122。1H NMR与结构相符。
(S)-1,7-二苯基-4-庚基2-哌啶酸酯(123)
室温下向含47mg(0.10mmol)酯122的1.0ml CH2Cl2溶液中加入1.0ml三氟乙酸。室温搅拌0.5小时后,形成的溶液滴加饱和K2CO3中和。将两相分离,有机相用水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩后生成23mg的油状胺123。1H NMR与结构相符。
3,4,5-三甲氧苯甲酰基甲酸(124) 向含9.2g(43.4mmol)3,4,5-三甲氧苯乙酮(Aldrich化学公司)的35ml吡啶溶液中加入6.3g(56.7mmol)二氧化硒,形成的溶液加热回流过夜。反应混合物冷却至室温、经硅藻土过滤并浓缩得到暗棕色油,将此油溶在乙酸乙酯中并用1.0N HCl然后用饱和NaHCO3洗涤。碱性水层用乙醚稀释并用浓盐酸酸化。将两相分离,有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥,得到8.4g的酸124,呈浅黄色固体,1H NMR与结构相符。
(S)-1,7-二苯基-4-庚基N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯(3) 室温下向含23mg(0.06mmol)胺123的1.0ml CH2Cl2溶液中加入21.8mg(o.ogmmol)的酸124再加入17.9mg(0.09mmol)的EDC,形成的溶液室温搅拌0.5小时后直接上硅胶柱。用15%乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱,得到8.4mg胺3,为旋转异构体混合物。1H NMR(500MHz CDCl3)
δ7.35-7.06(m),5.32(br s),5.00(br s),4.88(br s),4.58(d),4.31(br s),3.95(s),3.89(s),3.44(d),3.21(t),3.04(t),2.54(br s),2.51(br s),2.42(br s),2.30(d),2.15(d),1.83-1.21(m).
Figure C9311820100391
实施例2(R和S)-1-(3-苯氧基)苯基-4-苯基-1-丁基(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯(4)的合成
3-苯氧基苯甲醛(125),室温下向含1.8ml(10.3mmol)3-苯氧基苯甲醇(Aldrich化学公司)的20ml CH2Cl2溶液中加入1.5g4A的粉状分子筛和2.5g的活化MnO2。形成的悬浮液室温下搅拌0.5小时,此时再加入2.5g MnO2。室温下搅拌0.5小时后,反应混合物经硅藻土过滤后得到1.84g油状醛125。1H NMR与结构一致。
(R和S)-1-(3-苯氧基)苯基-4-苯基-1-丁醇126
醇126用190mg(0.96mmol)的醛125及2.0ml(1.0mmol)的实施例1中合成醇121时描述的格氏试剂120的2.0ml THF溶液来合成。闪蒸色谱(用10%乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱)精制得到108mg外消旋醇126。1H NMR与结构一致。
(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基)乙醛酰基-2-哌啶酸(127)
0℃下向含95.3mg(3.4mmol)(S)-2-哌啶酸酒石酸盐(Eg-bertson.M.and Danishefsky,S.J.J.Org.Chem.1989,54,11)和7.0ml CH2Cl2的浆状液中加入3.9ml(22.39mmol)二异丙基乙胺及2.4ml(18.9mmol)三甲基氯硅烷,形成的溶液0℃下搅拌0.5小时。在另外的反应烧瓶中,将450μl(5.2mmol)的草酰氯及三滴DMF加到含820mg(3.4mmol)酸124的7.0ml CH2Cl2溶液中。到不再产生气体后,将第二个烧瓶的内容物全部加到第一个反应器中,形成的混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物,并溶解在乙醚中,再用水和饱和NaHCO3洗涤。碱性水相用浓盐酸酸化,再用乙醚萃取。乙醚萃取液经用水、盐水洗涤、MgSO4干燥及浓缩后,得到490mg的酸127。1H NMR与结构相符。
(R及S)-1-(3-苯氧基)苯基-4-苯基-1-丁基(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯(4)
室温下向含有29.4mg(0.08mmol)酸127的2.0ml CH2Cl2溶液中加入11μl(0.13mmol)草酰氯及三滴DMF,反应混合物在室温下搅拌0.5小时,然后浓缩、残余物悬浮于1.0ml的苯中。向此悬浮液中加入32.0mg(0.1mmol)醇126及13.4mg(0.1mmol)的氰化银。形成的混合液加热回流过夜,冷却至室温、浓缩、闪蒸色谱(用10%乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱)精制得到8.8mg的酯4,为非对映异构体混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)
δ7.34-7.19(m),7.18-7.03(m)7.02-6.84(m),6.83-6.72(m),5.73(q),5.69-5.55(m),5.38(t),4.55(br d),4.35(dd),3.94(s),3.92(s),3.89(s),3.83(s),3.73(s),3.63(s),3.48-3.35(m),3.20(t),23.10(t),2.60(q),2.40(dd),1.95-1.91(m),1.90-1.45(m).
实施例3
(R及S)-6-苯基-1-(3-吡啶基)-3-己基(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯(7)的合成
3-(3-吡啶基))-1-丙醛(128)
0℃下向含有2.3g(5.46mmol)的Dess-Martin全碘壬烷(Periodinane)(Dess,D.B,;Martin,J.C.J.Org.Chem.1983,48,4155)的10ml CH2Cl2溶液中加入470μl(3.65mmol)3-(3-吡啶基)-1-丙醇,形成的混合液1.5小时内从0℃升温至室温。向此溶液中加入6.0g(38.22mmol)Na2S2O3的饱和NaHCO3溶液,反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应液用CH2Cl2萃取,MgSO4干燥、浓缩、闪蒸色谱(己烷∶丙酮3∶1洗脱)精制得到油状醛128。1H NMR与结构一致。
(R及S)-6-苯基-1-(3-吡啶基)-3-己醇129该醇129通过125mg(0.92mmol)的醛128和2.0ml(1.0mmol)的格氏试剂120的2.0ml THF溶液(如实施例1中合成醇121时描述的)来制备,得到221mg的粗品醇129 1H NMR与结构一致。
(S)-Boc-2-哌啶酸(Pipecolyl)(R及S)-6-苯基-1-(3-吡啶基)-3-己基酯(130)酯130用125mg(0.49mmol)的醇129、93mg(0.41mmol)Boc-2-哌啶酸、94mg(0.49mmol)EDC及催化量的DMAP的1.0ml CH2Cl2溶液及1.0ml DMF(如实施例1中合成122时描述的)来制备。闪蒸色谱(用己烷-乙酸乙酯2∶1洗脱)精制得到105mg的油状非对映异构酯130。1H NMR与结构一致。
(R及S)-6-苯基-1-(3-吡啶基)-3-己基(S)-2-哌啶酸酯131胺131通过用1.0ml三氟乙酸的3.0ml CH2Cl2溶液处理95mg(0.20mmol)的酯130来合成(如实施例1中制备胺123时所描述),生成58mg油状非对映异构的酯131。H NMR与结构一致。
(R及S)-6-苯基-1-(3-吡啶基)-3-己基(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯(7)酯(7)是如实施例1中合成酯3时所述用54mg(0.15mmol)胺131、50mg(0.22mmol)酸124及42mg(0.22mmol)EDC的3.0ml CH2Cl2溶液来制备。闪蒸色谱(用乙酸乙酯-己烷1∶1洗脱)精制得到73mg非对映异构酯7,为旋转异构混合物。1H NMR(500MHz CDCl3)
                               δ8.48-8.42(m),7.50-7.41(m),7.32(d),7.27-7.03(m),5.38(d),5.31(d),5.06-5.01(m),4.97-4.93(m),4.60(br d),3.92(s),3.88(s),3.86(s),3.84(s),3.82(s),3.79(s),3.46(br d),3.27(br t),2.73-2.68(m),2.38-2.29(m),1.98-1.76(m),1.75-1.60(m),1.56-1.51(m),1.38-1.20(m).
实施例4
(R及S)-(E)-1-〔反-(4-羟基-环己基)〕-2-甲基-6-苯基-3-(己烯-1-基(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯(8)
顺-及反-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-环己-1-醇132和133 0℃下向含3.43g(21.7mmol)的顺-及反-4-羟基-环己烷羟酸甲酯(Noyce,D.S.;Denney.D.B.J.Am.Chem,Soc.Vol.74,5912(1952))的45ml二氯甲烷溶液中加入3.0ml(26.0mmol)的2,6-二甲基吡啶,再加入5.5ml(23.0mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷酯。去掉冰浴,在25℃下搅拌2小时,此时再向溶液中注入饱和NaHCO3。分离各相,有机层用饱和硫酸铜及水洗涤,用Mg-SO4干燥,得到5.9g的甲酯粗品。将含5.722g(21.0mmol)此混合物的45ml无水THF溶液用400mg(10.5mmol)的氢化锂铝处理。反应混合液25℃下搅拌0.5小时,再慢慢加入饱和Rochelle′s盐溶液中止反应。混合物用乙醚稀释、分离各相,水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机萃取物,用MgSO4干燥、浓缩,得到4.9g非对映异构醇。闪蒸色谱(用乙酸乙酯-己烷1∶5洗脱精制得到650mg的132,1.10g的133及2.40g的两者之混合物。132的数据:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.99-3.92(m),3.46(d),1.72-1.58(m),1.57-1.36(m),0.86(s),0.08(s),Data for 133:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.47(dddd),3.38(d),1.86-1.67(m),1.47-1.16(m),1.05-0.77(m),0.72(s),0.02(s).
(E)-3-〔反-(4-叔丁基二甲基硅氧基环己基)〕-2-甲基丙烯-2-酸乙酯(134)向-78℃草酰氯的10ml二氯甲烷溶液中加入二甲亚砜(1.3ml,18.0mmol)。形成的溶液搅拌5分钟,再加入1.1g(4.5mmol)的醇133在10ml二氯甲烷中的溶液。反应混合液在-78℃下搅拌45分钟,此时加入3.8ml(27.0mmol)三乙胺,溶液升温至室温。用1.0N HCl使反应中止,水层用三份二氯甲烷萃取。合并有机萃取液,用MgSO4干燥,蒸发至干得到1.0g中间体醛。此醛(450mg,1.86mmol)的溶液直接用710mg(1.95mmol)的(乙酯基乙基)-三苯基磷在5.0ml CH2Cl2中的溶液处理。形成的反应混合液室温下搅拌过夜,再注入水。分层,水层用二氯甲烷萃取二次。合并有机层,用MgSO4干燥、浓缩,生成烯酯134,含有少量的Z型异构体。1H NMR与结构相符。
(E)-3-〔反-(4-叔丁基二甲基硅氧基环己基)〕-2-甲基-丙烯-2-醇135 25℃下,向含有860mg(2.6mmol)烯酯134的5.0ml无水THF溶液中加入50mg(1.3mmol)的LiAlH4,形成的混合物搅拌30分钟。慢慢加入饱和Rochelle′s盐中止反应,用乙酸乙酯稀释。分离两相,水层用两份乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物,用水及盐水洗涤,再用MgSO4干燥。蒸发,并闪蒸色谱精制(用15%乙酸乙酯的己烷洗脱),得到370mg烯丙醇135。1H NMR与结构相符。
(E)-3-〔反-(4-叔丁基二甲基硅氧基环己基)〕-2-甲基丙-2-烯醛136向-78℃草酰氯(105μl,1.2mmol)的1.0ml二氯甲烷溶液中加入二甲亚砜(170μl,2.4mmol)。形成的溶液搅拌5分钟,加入170mg(0.6mmol)醇135的1.0ml二氯甲烷溶液。反应混合物-78℃搅拌45分钟,此时加入500μl(3.6mmol)三乙胺,使溶液升温至室温。反应用1.0N HCl中止,水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取物,用MgSO4干燥,蒸发至干,得到醛136粗品,此物直接用入下步反应。1H NMR与结构一致。
(R及S)-(E)-1-〔反-(4-叔丁基二甲基硅氧基环己基)〕-2-甲基-6-苯基-1-己烯-3-醇137醇137用醛136粗品及1.5ml(0.75mmol)120的2.0ml THF制备,如实施例1合成醇121时所述,得到220mg非对映异构醇137粗品。闪蒸色谱(用20%乙酸乙酯的己烷洗脱)精制得到146mg油状醇137。1H NMR与结构相符。
(R及S)-(E)-1-〔反-(4-叔丁基二甲基硅氧基环己基)〕-2-甲基-6-苯基-3-(1-己烯基)(S)-N-(3,4,6-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸酯138
室温下向含有75.7mg(0.22mmol)酸127的2.5ml CH2Cl2溶液中加入30μl(0.34mmol)草酰氯及三滴DMF,反应物在室温下搅拌0.5小时,浓缩,浓缩物悬浮于1.0ml的苯中。向此悬浮液中加入43.4mg(0.11mmol)醇137及28.8mg(0.22mmol)的氰化银。形成的混合液加热回流过夜,冷却至室温、浓缩。闪蒸色谱(用4%丙酮己烷洗脱)精制得到17.5mg的酯138,为非对映异构体混合物。1HNMR与结构相等。
(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸(R及S)-(E)-1-〔反-(4-羟基环己基)〕-2-甲基-6-苯基-1-己烯-3酯(8)室温向含17.5mg(0.02mmol)酯138的1.0mlCH3CN溶液中加入10滴CH3CN:5%HF的95∶5溶液,形成的混合液室温搅拌0.5小时。反应混合物用饱和K2CO3中和并用乙醚萃取。乙醚层用水洗涤,MgSO4干燥、浓缩,得到7.2mg粗品。闪蒸色谱(用15%丙酮的己烷洗脱)精制得到4.9mg非对映异构醇8,为旋转异构混合物
                                               1HNMR(500MHZ,CDCl3)δ7.38-7.02(m),5.35-5.01(m),4.62-4.53(m),4.28(t),3.95(s),3.89(s),3.87(s),3.86(s),3.85(s),3.81(s),3.55(m),3.45(m),3.20(m),3.10-2.90(m),2.60-2.45(m),2.32(t),2.10(t),1.95(d),1.85-1.40(m),1.39-1.02(m).
Figure C9311820100481
实施例5
(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸(R和S)-5-(3-吲哚基)-1-苯基-2-戊酯的合成
N-甲基-N-甲氧基-4-(3-吲哚基)丁酰胺139室温下向含1.75g(8.61mmol)3-吲哚丁酸(Aldrich化学公司)的乙腈浆液中加入7.0ml(40.2mmol)N,N-二异丙基乙胺、3.8g(21.5mmol)N,N-二甲基羟胺盐酸盐及4.19g(9.5mmol)苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP试剂),形成的混合物室温搅拌过夜,浓缩至干。残余物用乙酸乙酯溶液,用水、0.5NHCl、饱和NaHCO3及盐水洗涤,MgSO4干燥、浓缩。闪蒸色谱(用2-10%乙醚对二氯甲烷递度洗脱)精制得到2.0g酰胺139。1HNMR与结构相符。
苄基-3-(3-吲哚基)丙基酮140-78℃下向含147mg(0.60mmol)酰胺139的4.0ml THF溶液中加入1.31ml(1.31mmol)氯化苄基镁(1.0M在Et2O中),反应混合物升至室温,搅拌3小时。反应用5%KHSO4中止,用乙醚萃取。合并醚层并用盐水洗涤、Mg-SO4干燥。闪蒸色谱(用25%乙醚的己烷洗脱)后得到108mg的酮140、1H NMR与结构相符。
(R,S)-5-(3-吲哚基)-1-苯基-2-戊醇141 0℃向含105mg(0.38mmol)酮140的3.0ml MeOH浆状液中加入30mg(0.79mmol)固体NaBH4,所得悬浮液搅拌3小时。反应混合物的反应用5%KHSO4中止,用乙酸乙酯提取。合并的有机萃取物用盐水洗涤,MgSO4干燥。闪蒸(4%乙醚的二氯甲烷洗脱)后得到81mg白色固体醇141。1H NMR与结构相符。
(S)-Boc-2-哌啶酸(R,S)-5-(3-吲哚基)-1-苯基-2-戊酯142酯142用82mg(0.36mmol)(S)-Boc-2-哌啶酸、66mg(0.34mmol)EDC及催化量4-吡咯烷基吡啶的2.0mlCH2Cl2溶液(混合液室温搅拌过夜)来制备,如实施例1合成酯122中所述。闪蒸后(用乙醚-二氯甲烷—己烷4∶10∶26洗脱)得到108mg白色泡沫状非对映异构酯142。1H NMR与结构相符。
(S)-2-哌啶酸(R,S)-5-(3-吲哚基)-1-苯基-2-戊酯盐酸盐143 -20℃下,10分钟内将无水HCl鼓入含103mg(0.21mmol)酯121的10ml EtoAc溶液中,然后向反应混合物中吹入N2。浓缩后得到108mg胺143盐酸盐粗品。1H NMR与结构相符。
(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸(R,S)-5-(3-吲哚基)-1-苯基-2-戊酯(11)室温下向含108mg胺盐酸盐143粗品的CH3CN溶液中加入91μl(0.52mmol)M,N-二异丙基乙胺、76mg(0.31mmol)酸124及111mg(0.25mmol)的BOP试剂,所得混合物室温搅拌两天,然后浓缩至干。残余物再溶入75ml乙酸乙酯中,再依次用水5%KHSO4、饱和NaHCO3及盐水洗涤,用MgSO4干燥、浓缩。闪蒸色谱(用4%乙醚的二氯甲烷洗脱)后得到56.7mg的非对映异构酰胺11,为旋转异构混合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d),7.56(t),7.38,-6.73(m),5.38-5.14(m),3.90(m),3.38(brt),3.10(brt),2.97-2.60(m),2.31(d),2.10(d),1.98-1.17(m),0.8(m).Rf 0.51(10%ether in methylene chloride).
Figure C9311820100501
实施例6
(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸(R,S)-2-苄基-4-苯基-1-丁酯的合成(16)
(R,S)-2-苄基-4-苯基-1-丁酸(144)0℃下向含1.06g(6.43mmol)4-苯基丁酸的20ml的THF溶液中加入193mg(6.43mmol)固体NaH(80%的矿物油中)。0℃搅拌0.5小时后,加入3.2ml(6.43mmol)二异丙氨基锂-THF复合物(2.0M),所得红色溶液在0℃下搅拌45分钟。向此混合物中加入765μl(6.43mmol)的溴化苄,室温下搅拌过夜。慢慢加入饱和NaHCO3将反应混合物的反应中止,再用乙醚洗。用固体KHSO4酸化碱性提取物,用乙酸乙酯萃取。合并有机提取物,用盐水洗涤,MgSO4干燥、浓缩得到484mg的酸144。1H NMR与结构相符。
(R,S)-2-苄基-4-苯基-1-丁醇(145)-78℃下向含有469mg(1.84mmol)酸144的3.0ml THF溶液中加入2.03ml(2.03mmol)的LiAlH4(1.0M在THF中),所得溶液升温至室温,搅拌过夜。慢慢加入Rochelle′s盐中止反应混合物的反应,用乙醚提取。合并乙醚提取物,用水及盐水洗涤、MgSO4干燥、浓缩。闪蒸(用2%乙醚的二氯甲烷洗脱)后得到264mg的醇145。1H NMR与结构相符。
(S)-Boc-2-哌啶酸(R,S)-2-苄基-4-苯基-1-丁酯(146)酯146是用264mg(1.10mmol)的醇145、302mg(1.32mmol)的(S)-Boc-L-2-哌啶酸、253mg(1.32mmol)的EDC及催化量的4-吡咯烷基吡啶的2.0ml CH2Cl2溶液(混合物室温搅拌3天),如实施例1合成酯122所述。闪蒸色谱(用乙醚-二氯甲烷-己烷1∶5∶14洗脱)精制后得到375mg非对映异构酯146,1H NMR与结构相符。
(S)-2-哌啶酸(R,S)-2-苄基-4-苯基-l-丁酯盐酸盐147  -20℃下,10分钟内将无水HCl鼓入含375mg(0.83mmol)酯146的10ml EtoAc溶液中,再向反应混合物中吹入N2。浓缩后得到352mg胺147盐酸盐粗品。1H NMR与结构相符。
(S)-N-(3,4,5-三甲氧苯基乙醛酰基)-2-哌啶酸(R,S)-2-苄基-4-苯基-1-丁酯(16)室温下向含54mg(0.14mmol)的胺盐酸盐147粗品的2.0ml CH3CN浆状液中加入60μl(0.35mmol)N,N-二异丙基乙胺、50mg(0.21mmol)酸124及73mg(0.16mmol)BOP试剂,所得混合液室温搅拌3天,然后浓缩至干。残余物回收到75ml乙酸乙酯中,然后依次用水、5%KHSO、饱和NaHCO3及盐水洗涤、再用MgSO4干燥、浓缩。闪蒸后(用2%乙醚的二氯甲烷洗脱)得到52.7mg非对映异构酰胺16,为旋转异构混合物。1H NMR(500 MHZ,CDC13δ7.21-7.01(m),5,41(brs),4.21(dd),4.08(dd),4.12(d),3.88(d),3.95(s),3.91(s),3.49(d),3.39 (dt),2.80-2.62 (m),2.38(brt),2.09(brs),1.8701.20(m).Rf0.9(甲醇-乙醚-二氯甲烷1∶3∶26)
Figure C9311820100531
        实施例7
(R和S)-1-苯基-7-(2-吡啶基)-4-辛基(S)-N-(叔丁基乙醛酰)-2-哌啶酸酯(21)的合成
(E和Z)-3-(1,3二恶烷-2-基)-1-(2-吡啶)-1-丙烯(148和149)。将6.4ml(10.2mmol)正丁基锂(1.6M的己烷溶液)于0℃加到4.6g(10.2mmol)〔2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基〕三苯基溴化磷(Aldrich Chemical Co.)在50ml四氢呋喃的悬浮液中,所得红色溶液在0℃下搅拌0.5小时,向此溶液中加入880μL(9.3mmol)2-吡啶甲醛(Aldrich Chemical Co.)。反应混合物在室温下搅拌1小时,然后倒入水中,用乙醚分配萃取,合并的萃取液用MgSO4干燥、浓缩。闪式色谱分离(用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到0.43g E-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(2-吡啶基)-1-丙烯(148)和1.12g Z-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(2-吡啶基)-1-丙烯(149)。1H NMR3与结构一致。
1-(1,3-二噁烷-2-基)-3-(2-吡啶基)丙烷(150)。将稳定的氢气流通入800mg(4.2mmol)烯烃149和100mg 10%钯/碳组成的悬浮液10分钟。反应混合物然后用硅藻土过滤,浓缩得到805mg呈无色油状的缩醛150。1H NMR与结构一致。
4-(2-吡啶基)-1-丁醛(151)。420mg(2.2mmol)缩醛150的4.0mL四氢呋喃溶液和3.0mL 4NHCl在室温下搅拌1.5小时,然后慢慢加入固体NaHCO3进行中和。反应混合物用乙酸乙酯萃取,用MgSO4干燥,浓缩,得到288mg醛151。1H NMR与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-(2-吡啶基)-4-庚醇152。醇152由288mg(1.93mmol)醛151和2.3mL(2.3mmol)120在3.0ml回氢呋喃中按上述实施例1合成醇121的方法来制备,得到520mg粗醇152。1H NMR证实其与结构一致。
(S)-BOC-2-哌啶酸-(R和S)-1-苯基-7-(2-吡啶基)-4-庚基酯153。酯153由520mg(1.93mmol)醇152、442mg(1.93mmol)(S)-Boc-L-哌啶酸、370mg(1.93mmol)EDC和催化量的DMAP在4.0ml CH2Cl2和4.0ml DMF中按上述实施例1合成122的方法来制备。闪式色谱分离(用乙烷∶乙酸乙酯=3∶1洗脱),得到740mg呈油状非对映酯153。1H NMR与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-(2-吡啶基)-4-庚基(S)-2-哌啶酸酯(154)。740mg(1.54mmol)酯153和2.0ml三氟乙酸在5.0mlCH2Cl2中按上述实施例1中制备123的方法合成胺154,得到580mg呈油状的非对映胺154。1H NMR证实其与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-(2-吡啶基)-4-庚醇(S)-N-甲基草酰-2-哌啶酸酯(155)。33μl(90.19mmol)N,N-二异丙基乙基胺和14μl(0.15mmol)甲基草酰氯于0℃加到48mg(0.13mol)胺154在1.0ml CH2Cl2的溶液中,所得反应溶液温热至室温,搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和NH4Cl和盐水洗,用MgSO4干燥,然后浓缩。闪式色谱分离(用25-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱),得到49mg非对映酰胺155,其为旋转异构体的混合物,1H NMR证实其与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-(2-吡啶基)-4-庚醇(S)-N-(叔丁基乙醛酰-2-哌啶醇酯(21)。叔丁基锂于-78℃滴加到酰胺155在1.2ml的四氢呋喃中的溶液中,直到薄层色谱表明起始材料消耗完为止,反应混合物用饱和NH4Cl骤冷,用乙酸乙酯分配。合并的有机相萃取液用盐水洗,用MgSO4干燥,浓缩,闪式色谱分离(用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱),得到非对映的酰胺21,其为旋光异构体的混合物。
                                        1H NMR(500Mhz,CDCl3)δ8.50(5),7.57(5),7.20-7.05(m),5.23(d),5.18(d),4.56(d),4.44(br d),4.13(d),3.69(br d),3.37-3.28(m),3.13-3.00(m),2.85-2.70(m),2.65-2.54(m),2.38-2.15(m),1.82-1.65(m),1.56-1.44(m),1.55-1.30(m),1.27(s),1.21(s).
           实施例8
(S)-1-〔2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基〕哌啶-2-羧酸(R和S)-1-(3-苯基-丙基)-4-吡啶-3-基-丁基酯(9)的合成。
(E和Z)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(3-吡啶基)-1-丙烯(156)。把14.0ml(22.4mmol)丁基锂(1.6M己烷溶液)于0℃下加到9.9g(22.4mmol)〔2-(1,3-二恶烷-2-基)乙基〕三苯基溴化鏻(Aldrich Chemical Co.)在50ml四氢呋喃中的溶液中,所得红色溶液在0℃搅拌0.5小时,向此溶液中加入1.8ml(18.7mmol)3-吡啶甲醛(Aldrich Chemical Co.),反应混合物在室温下搅拌1.5小时,然后倒入水中,用乙醚分配。合并的醚相萃取液用MgSO4干燥,浓缩,闪式色谱分离(以己烷∶乙酸乙酯为2∶1的洗脱剂洗脱)得到3.3g烯156,其为烯烃异构体的混合物。1H NMR证实其与结构一致。
1-(1,3-二恶烷-2基)-3-(2-吡啶基)丙烷(157)。将稳定的氢气流通到3.2g(16.7mmol)烯156和300mg 10%钯/碳的溶液10分钟。反应混合物然后用硅藻土过滤、浓缩、得到2.8g呈无色油状的缩醛157。1H NMR证实其与结构一致。
4-(3-吡啶基)-1-丁醛(58)。1.5g(7.8mmol)缩醛157的10.0ml四氢呋喃溶液和10.0ml 4NHCl于室温下搅拌过夜,然后慢慢加入固体NaHCO3中和溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取,用MgSO4干燥、浓缩,得到1.1g醛158。1H NMR证实其与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-(3-吡啶基)-4-庚醇(159)。醇159由1.1g(7.4mmol)醛158和8.1ml(8.1mmol)120在30.0ml四氢呋喃中按上述实施例1中制备121的方法来制备,得到1.9g粗醇159。1H NMR证实其与结构一致。
(S)-Boc-2-哌啶酸-(R和S)-1-苯基-7-(3-吡啶基)-4-庚基酯(160)。酯160由1.65g(6.12mmol)醇159、1.54g(6.73mmol)(S)-Boc-2-哌啶酸、1.29g(6.73mmol)EDC和催化剂量的DMAP在8.0ml CH2Cl2和8.0ml DMF中按上述实施例1中合成122的方法来制备。闪式色谱分离(以己烷∶乙酸乙酯为2∶1的洗脱剂洗脱)得到1.42g呈油状非对映的酯。1H NMR证实其与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-(3-吡啶基)-4-庚基(S)-2-哌啶酸酯(161)。1.42g(2.95mmol)酯160与2.0ml三氟乙酸在8.0mlCH2Cl2中按上述实施例1中制备123的方法反应合成胺161,得到1.02g油状非对映的胺161。1H NMR证实其与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-(3-吡啶基)-4-庚基(S)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基乙醛酰)-2-哌啶酸酯(9)。酯9由995mg(2.61mmol)胺161、645mg(2.87mmol)酸124和551mg(2.87mmol)EDC在6.0ml CH2Cl2中按上述实施例1中合成酯3的方法来制备。闪式色谱分离(以丙酮∶己烷比为3∶1的洗脱剂洗脱)得到976mg非对映酰胺9,其为旋转异构体的混合物。1H NMR证实其与结构一致。
Figure C9311820100591
             实施例9
(R和S)-1-苯基-7-(3-吡啶基)-4-庚基(S)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基乙醛酰)-2-哌啶酸酯N-氧化物(22)的合成。
(R和S)-1-苯基-7-(3-吡啶基)-4-庚基(S)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基乙醛酰)-2-哌啶酸酯N-氧化物(22)。9.3μl(10.03mmol)55%的3-氯过氧苯甲酸在室温下加到15mg(0.02mmol)酰胺9在2.0ml的CH2Cl2中的溶液中,所得的溶液在室温下搅拌过夜。闪式色谱分离(用100%丙酮洗脱),得到12.6mg N-氧化物22′其为旋转异构体的混合物。
                                1H NMR(500MHz CDCl3)δ8.10(m),7.46-7.02(m),5.88(d),5.80(d),5.06-5.00(m),4.95-4.89(m),4.61(m),4.31(dd),3.87(s),3.84(s),3.83(s),3.81(s),3.78(s),3.50(br d),3.27(ddd),3.12(ddd),3.00(ddd),2.67-2.49(m),2.32(brd),1.86-1.78(m),1.5501.50(m),1.39-1.22(m).
Figure C9311820100601
            实施例10
(R和S)-1-苯基-7-嘌呤基-4-庚基(S)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基乙醛酰)-2-哌啶酸酯(25)的合成。
4-氯丁醛(162)把1.0g粉状4A分子筛和38.7g(0.18mmol)重铬酸吡啶鎓盐于0℃加到19.1g(0.16mmol)4-氯-1-丁醇(Aldrich Chemcial Co.)在50ml CH2Cl2中的溶液中,所得悬浮液于0℃搅拌45分钟。反应混合物甲醚稀释,用硅藻土过滤浓缩,剩余成份减压蒸馏(bp 45-55℃),产出5.0g呈油状的醛162。1H NMR数据与结构一致。
(R和S)-1-氯-7-苯基-4-庚醇(163)。醇163由182mg(1.7mmol)醛162和1.9ml(1.9mmol)120在20.0ml四氢呋喃中按上述实施例1中合成121的方法来制备,得到128mg醇163,(以100%二氯甲烷为洗脱剂进行闪式色谱分离)。1H NMR数据证实与其结构一致。
(S)-Boc-2-哌啶酸-(R和S)-1-氯-7-苯基-4-庚基酯(164)。酯164由128mg(0.56mmol)醇163、156mg(0.68mmol)(S)-Boc-2-哌啶酸、1380mg(0.68mmol)EDC和催化剂量的4-吡咯烷吡啶在2.0ml CH2Cl2中按上述实施例1中合成122的方法来制备。闪式色谱分离(洗脱剂组成为醚∶二氯甲烷∶乙烷=1∶5∶4)得到159mg非对映酯164。1H NMR数据与其结构一致。
(S)-Boc-2-哌啶酸-(R和S)-1-苯基-7-嘌呤基-4一庚基酯(165)。8.4mg(0.28mmol)固体NaH(在矿物油中浓度为80%)在室温下加到34mg(0.28mmol)嘌呤和3.0ml DMF的溶液中,所得溶液在室温下搅拌10分钟,向此反应混合物中加入62mg(0.14mmol)酯164和10mg NaCl,然后在室温下搅拌过夜,浓缩干燥。将残留物溶在乙醇乙酯中,依次用水、饱和NaHCO3和盐水洗,之后用MgSO4干燥,浓缩,闪式色谱分离(以在CH2Cl2中15%的NH4OH∶CH3OH∶CH2Cl2=5∶10∶85的洗脱剂洗脱)得到56mg油状取代嘌呤165。1H NMR数据与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-嘌呤基-4-庚基(S)-2-哌啶酸酯盐酸盐(166)。将无机水HCl气于-20℃鼓入10ml含53.7mg(0.10mmol)酯165的乙酸乙酯的溶液中,保持10分钟,然后反应混合物用N2气清洗,浓缩得到粗胺166,其为盐酸盐。1H NMR数据与结构一致。
(R和S)-1-苯基-7-嘌呤基-4-庚基(S)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基乙醛酰)-2-哌啶酸酯(25)。将45μl(0.26mmol)N,N-二异丙基乙基胺,37mg(0.15mmol)酸124和54mg(0.12mmol)BOP试剂在室温下加到粗胺盐酸盐166在CH3CN中的浆液中,所得混合物在室温下搅拌两天,然后浓缩至干。残留物再溶进75ml乙酸乙酯中,之后依次用水、5%KHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗,用MgSO4干燥,浓缩。闪式色谱分离(以甲醇∶乙醚∶二氯甲烷=1∶4∶36洗脱剂洗脱),得到26.5mg非对映胺25,其为旋光异构体的混合物。
                                    1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.11(s),8.95(m),8.09(m),7.36-7.05(m),5.31(m),4.28(m),3.90(m),3.46(br t),3.20(m),2.58(m),2.28(br d),2.17-1.18(m),Rf0.1(30% ether in methylene chloride).
Figure C9311820100631
实施例11
(S)-1-〔2-氧代-2-(3,4-5-三甲氧基苯基)乙酰〕哌啶-2-羧酸(R和S)-4-〔4-(吗啉-4-羰基)苯基〕-1-(3-苯基丙基)丁基酯(44)的合成。
4-甲酰苯甲酸甲基酯(167)。在0℃下向9.6g(63.6mmol)4-羧苯甲醛(Aldrich Chemical Co.)的10ml CH2Cl2悬浮液中加入过量的三甲基甲硅烷基重氮乙烷,所得混合物于0℃搅拌1小时,此混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中,用乙酸乙酯萃取三次,合并的有机相萃取液用MgSO4干燥,过滤、浓缩后得到4.3g(油状酯167,1H NMR数据与产品一致。
(E和Z)-4-〔3-(1,3)二氧戊环-2-基-丙烯基-苯甲酸甲基酯(168)。此烯烃由4.3g(26.2mmol)醛167、13.94g〔1-(1,3-二恶烷-2-基)乙基〕三苯基溴化鏻和12.6ml(32.0mmol)正丁基锂在75ml四氢呋喃中按上述实施例8中合成156的方法来制备。闪式色谱分离(以乙酸乙酯10%的己烷溶液为洗脱剂)得到3.27g烯168。1H NMR数据与产品结构一致。
4-〔3-1(1,3)二氧戊环-2-基-丙基〕苯甲酸甲基酯169。按上述实施例8中制备化合物157的方法在50ml乙醇中将烯169(3.21g,12.9mmol)在328mg10%Pd/c上进行氢化,过滤,蒸发,得到2.85g油状169。1H NMR数据与产品结构一致。
〔4-(3-(1,3)-二恶烷-2-基-丙基)-苯基〕-甲醇170。在0℃向含2.85g(11.4mmol)酯169的25ml四氢呋喃溶液中加入4.4ml(24.7mmol)氢化二异丁基铝,所得混合物在0℃下搅拌15分钟。用饱和的酒石酸钾钠中止反应,用乙酸乙酯萃取三次,合并的有机相萃取液用MgSO4干燥,过滤、浓缩后得到2.58g油状粗醇170。1H NMR数据证实与产品的结构一致。
2-〔3-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基-苯基)丙基〕-(1,3-二氧戊环(171)。向2.58g(11.6mmol)醇170和1.19g(17.5mmol)咪唑的50ml CH2Cl2溶液中加入3.4ml(13.1mmol)叔丁基氯二苯基硅烷,所得混合物在室温下搅拌1小时,然后用乙酸乙酯烯释,用0.5NHCl洗,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩。闪式色谱分离(用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到5.5g 171。1H NMR数据与产品结构一致。
4-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基苯基)丁醛172。室温下向5.5g(11.9mmol)二氧戊环171的40ml四氢呋喃溶液中加入40ml4.0N HCl,所得溶液搅拌1小时。用K2CO3中和反应混合物。用乙酸乙酯萃取,浓缩。向25ml CH2Cl2溶液中加入600mg(8.8mmol)咪唑和1.9ml(7.3mmol)叔丁基氯二苯基硅烷,再把粗混合物加入其中。所得混合物在室温下搅拌过夜,然后将其倒入0.5N HCl中,用乙酸乙酯萃取,有机相用MgSO4干燥,过滤,浓缩。闪式色谱分离(用8%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到2.12g油状醛172。1HNMR数据与产品的结构一致。
1-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基苯基)-7-苯基-庚-4-醇(173)。醇173由2.12g(5.0mmol)172和9.0ml(9mmol)120在50ml四氢呋喃中按所述实施例1中合成121的方法来制备。闪式色谱分离(用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到3.3g醇173。1HNMR数据与产品的结构一致。
(S)-哌啶-1,2-二羧酸(R和S)-2-〔4-(4-叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基苯基)-1-(3-苯基丙基)丁基〕酯-1-叔丁基酯(174)。酯174由3.3g(6.15mmol)醇173、1.7g(7.4mmol)(S)-Boc-2-哌啶酸、1.4g(7.3mmol)EDC和催化剂量的DAMP在35mlCH2Cl2中按上述实施例1中合成122的方法来制备。闪式色谱分离(用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到2.4g酯174。1H NMR数据与产品的结构一致。
(S)-哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(R和S)-2-〔4-(4-羟甲基苯基)-1-(3-苯基丙基)丁基〕酯(175)。向750mg(1.0mmol)酯174的10ml四氢呋喃溶液中加入1.1ml(1.1mmol)氟化四丁铵(1.0M,在四氢呋喃中)的溶液中,得到的混合物在室温下搅拌15分。混合物用乙酸乙酯稀释,用5%KHSO4洗涤,MgSO4干燥,浓缩。闪式色谱分离(用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)后,得到308mg醇175。1H NMR数据与产品的结构一致。
(S)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁酯(R和S)-2-(4-羧基苯基)-1-(3-苯基丙基)丁酯(176)。向326mg(0.64mmol)醇175的3.0ml丙酮溶液中加入0.5ml(1.27mmol)Jones试剂,所得混合物在室温下搅拌1小时,然后用填塞的硅藻土过滤,浓缩。闪式色谱分离(用2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到155mg酸176。1HNMR数据与产品的结构一致。
(S)-哌啶-2-羧酸(R和S)-4-(4-羧苯基)-1-(3-苯基丙基)丁基酯三氟乙酸盐(177)。向155mg(0.3mmol)酸176的3.0ml二氯乙烷溶液中加入500μl三氟乙酸,所得溶液在室温下搅拌3小时,同时挥发性组分通过抽真空除去。使粗残留物悬浮在5.0ml无水苯中,除去挥发性组分得到无水的样品盐177。
(S)-1-〔2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧苯基)-乙酰〕哌啶-2-羧酸(R和S)-4-(4-羧苯基)-1-(3-苯基丙基)丁基酯(178)。在0℃下向159mg(0.3mmol)盐177的2.5ml二氯甲烷悬浮液中加入110μl(0.63mmolN,N-二异丙基乙基胺,然后加入40μl(0.31mmol)氯化三甲基硅烷,所得混合物在0℃下搅拌30分钟,向此溶液中加85mg(0.44mmol)EDC和106mg(0.44mmol)酸124,反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物,并用0.5N HCl,水,盐水洗混合物,用MgSO4干燥,浓缩。闪式色谱分离(用30%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到97mg产品178,其为旋转异构体的混合物。1H NMR数据与产品结构一致。
(S)-1-〔2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-乙酰〕哌啶-2-羧酸(R和S)-4-〔4-吗啉-4-羰基)苯基〕-1-(3-苯基丙基)丁基酯(44)。向11.2mg(17μmol)酸178的1.0ml二氯甲烷溶液中加入4.1mg(21.4μmol)EDC和1.8mg(20.7μmol)吗啉,所得溶液在室温下搅拌过夜。闪式色谱分离(用20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到7.6mg酰胺44,其为旋光异构体的混合物。1HNMR(500MH2 CDCl3)δ7.32(d),7.30(d),7.26(s),7.21-7.08(m),5.33(m),5.01(m),4.92(m),3.92(s),3.89(s),3.88(s),3.87(s),3.86(s),3.85(s),3.81-3.53(m),3.42(brd),3.29-3.21(m),3.05(m),2.61(m),2.42(dd),2.31(d),2.12(m),Y1.83(m),1.73-1.42(m),1.42-1.20(m).
Figure C9311820100671
            实施例12…NMR数据
我们用基本与上述实施例1-11的方法及路线1-3举例相似的方法制备了式(I)的其它化合物,这些化合物的NMR光谱数据概要如下,化合物按表1的号码方案编号。
化合物2:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                    δ8.42-8.33(m),7.51(d),7.42(d),7.38(s),7.31(d),7.29-7.05(m),5.01(s,br),4.8(m),4.71(m),4.62(m),3.92-3.83(m),3.81(d),3.60-3.51(m),3.50-3.45(m),2.65-2.51(m),2.50-2.39(m),2.38-2.22(m),2.05(m),1.95(m),1.81-1.68(m),1.67-1.49(m),1.48-1.31(m),1.22(s).
化合物5:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                       δ7.39-6.80(m),6.75(d),5.47(m),4.55(m),4.45(m),3.95-3.78(m)3.49-3.40(m),3.22-3.11(m),2.49-2.38(m),1.88-1.67(m).1.61-1.42(m),1.37-1.14(m).
化合物6:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                   δ7.36-7.19(m),7.18-7.02(m),5.77(t),5.65(m),5.39(m),4.60-4.52(m),4.35(m),3.93-3.82(m),3.71-3.63(m),3.48-3.42(m),3.41-3.34(m),3.28-3.19(m),3.12-3.07(m),2.65-2.58(m),2.57-2.48(m),2.42-2.31(m),2.02-1.94(m),1.91-1.21(m),1.11-1.02(m).
化合物10:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                                δ7.35-6.98(m),5.35(d),5.3-5.14(m),4.52(bd),4.24(bs),3.97-3.87(m),3.49(t),3.12(q),3.00-2.56(m),2.46(t),2.32(d),2.18(d),2.11(d),1.93(d),1.83-1.56(m),1.55-1.38(m),1.32-1.18(m),0.94-0.72(m).
化合物12:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                        δ7.37(s),7.31-7.06(m),6.98(d),5.39(dd),5.09-5.00(m),4.99-4.93(m),4.73(d),4.38(m),3.98-3.86(m),3.91(s),3.50(d),3.34-3.24(m),3.09(t),2.73-2.16(m),2.02-1.24(m).
化合物13:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                             δ7.38(s),7.29-7.21(m),7.20-7.03(m),6.99(d),6.88(d),6.82-6.73(m),5.40-5.32(m),5.04-4.98(m),4.97-4.91(m),4.61(d),4.37(d),3.93-3.83(m),3.81-3.74(m),3.53-3.47(d,br),3.32-3.22(m),3.11-3.04(m),2.65-2.12(m),1.97-1.21(m).
化合物14:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                   δ8.04(d),7.97(t),7.59-7.48(m),7.47-7.41(m),7.31-7.22(m),7.21-7.02(m),6.98-6.91(m),6.82-6.76(m),5.43-5.38(m),5.12-5.03(m),4.93(m), 4.65-4.60(m),4.38(m),3.79(m),3.53-3.48(m),3.23(q),3.11-2.99(m),2.68-2.29(m),2.19(t),1.98-1.31(m).
化合物15:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                     δ8.05-7.92(m),7.78(d),7.47-7.03(m),6.42(bs),5.33(d),5.01(m),4.94(m),4.59(bd),4.32-4.14(m),4.08-4.00(m),3.97-3.84(m),3.77-3.68(m),3.45(bd),3.17-3.08(m),2.97(t),2.60(t),2.48(t),2.35-2.21(m),2.11(d),2.05-1.10(m),0.91-0.79(m).
化合物17:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                      δ7.38-6.92(m),6.82-6.71(m),5.38-5.29(m),5.06-4.85(m),4.60(d),4.31(d),3.94-3.81(m),3.79-3.70(m),3.51-3.41(m),3.23(t,br),3.06(t),2.62-2.22(m),2.15(d),1.82-1.29(m).
化合物18:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋转异构体混合物)                       δ8.55-8.38(m),8.08-8.00(m),7.98(d),7.68(t),7.59(t),7.50-7.45(m),7.45-7.41(m),7.29-7.25(m),7.25-7.08(m),5.40(m),5.11(m),4.93(m),4.61(brd),4.38(m),3.61(m),3.51-3.46(m),3.26-3.15(m),3.08-2.96(m),2.70-2.61(m),2.58-2.49(m),2.38(brd),2.19(brd),1.83-1.78(m),1.78-1.59(m),1.56-1.43(m),1.41-1.24(m).
化合物19:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                        δ8.52-8.49(m),8.04(d),7.96(d),7.64(t),7.61-7.57(m),7.52(t),7.46-7.41(m),7.26-7.22(m),7.17(t),7.12-7.08(m),5.41(d),5.12(m),4.93(m),4.61(brd),4.38(d),3.89-3.83(m),3.67-3.61(m),3.53-3.48(m),3.28-3.19(m),3.06-3.00(m),2.83(brt),2.72(brt),2.65(brt),2.52(brt),2.48(brd),2.21(brd),1.89-1.73(m),1.73-1.70(m),1.70-1.48(m),1.48-1.33(m).
化合物20:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                          δ8.50(d),7.61(dd),7.28-7.25(m),7.21-7.16(m),7.12(dd),5.3 8(brd),5.09-5.02(m),4.93-4.90(m),4.62(brd),4.34(m),3.94(s),3.92(s),3.91(s),3.90(s),3.89(s),3.49(brddd),3.28(ddd),3.09(dd),2,83(t),2.74(m),2.63(brd),2.49(dd),2.36(brd),2.19(brd),11.86-1.70(m),1.70-1.62(m),1.59-1.52(m),1.48-1.23(m).
化合物23:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                           δ8.30(d),8.28(d),7.79(d),7.34(s),7.31-7.00(m),6.43(s),5.33(d),5.06(d),4.94(m),4.59(d),4.42-4.10(m),4.04(s),3.96(s),3.94(s),3.91(s),3.81(s),3.77(s),3.48(d),3.27(dt),3.05(dt),2.67-2.47(m),2.32(d),2.14(d),2.03-1.22(m),0.94-0.81(m).
化合物26:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                   δ7.32(d),7.27-6.99(m),5.34-5.28(m),5.00(s,br),4.61(d),4.30(d),3.92-3.81(m),3.02(t),2.54-2.48(m),2.47-2.39(m),2.34-2.22(m),2.14(d),1.82-1.14(m).
化合物27:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                     δ8.46-8.38(m),7.68-7.50(m),7.49-7.30(m),7.29-7.08(m),5.48(m),5.16-5.02(m),4.98-4.90(m),4.60(d),4.32(d),3.51-3.42(m),3.26-3.12(m),3.11-2.98(m),2.65-2.42(m),2.32(d,br),2.14(d,br),1.83-1.22(m).
化合物28:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                         δ8.45-8.32(m),7.62-7.53(m),7.52-7.43(m),7.42-7.05(m),6.09-5.98(m),5.44-5.25(m),5.09(s,br),4.92(s,br),4.64-4.51(m),4.31(d),3.50-3.41(m),3.24-3.12(m),3.07-2.94(m),2.68-2.45(m),2.32(d,br),2.14(d,br),1.83-1.26(m).
化合物29:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                         δ8.44-8.37(m),7.58-7.51(m),7.50-7.08(m),5.35(t,br),5.10(s,br),4.93(s,br),4.68-4.54(m),4.32(d),3.51-3.42(m),3.25-3.12(m),3.00(q),2.69-2.45(m),2.38-2.29(m),2.14(d,br),1.82-1.20(m).
化合物30:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异体混合物)                   δ7.35(s),7.29-7.20(m),7.19-7.02(m),6.89(m),6.77(m),5.34(d),5.03(m),4.91(m),4.61(d),4.33(d),3.95-3.88(m),3.48(d),3.31-3.21(m),3.05(t,br),2.87-2.43(m),2.32(d,br),2.18(d,br),1.87-1.21(m).
化合物31:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                           δ8.00(s,br),7.34(s,br),7.31-7.02(m),5.34(s,br),5.31(s,br),5.03(s,br),4.92(d,br),4.61(d,br),4.33(s,br),3.96-3.84(m),3.48(d,br),3.24(s,br),2.76-2.42(m),2.32(d,br),2.15(m),1.87-1.20(m).
化合物32:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                         δ7.38(d),7.30-7.08(m),7.07-7.03(d),5.35-5.31(m),4.98(m),4.88(m),4.59(m),4.31(m),3.97-3.86(m),3.46(d,br),3.29-3.18(m),3.04(m),2.65.2.42(m),2.35-2.22(m),1.83-1.14(m),1.10(m).
化合物33:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                       δ7.38(d),7.32-7.24(m),7.24(d),7.21(d),7.01(s),7.00(s),6.02-5.99(m),5.92-5.88(m),5.38(d),5.36(d),4.70(ABq),4.69(ABq),4.64(ABq),4.32(brd),3.91(s),3.89(s),3.88(s),3.74(s),3.73(s),3.48(brddd),3.36(brd),3.20(ddd),3.06-2.97(m),22.62(t),2.58(t),2.38(brd),2.21(brd),2.08-2.04(m),1.90-1.74(m),1.73-1.46(m),1.38-1.33(m),1.24(t).
化合物34:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混俣物,旋光异构体混合物)                          δ7.33(s),7.30(d),7.29(s),7.28-7.20(m),7.18-7.11(m),6.95-6.90(m),6.83(d),6.82(d),6.31-6.28(m),6.02-5.91(m),5.43-5.40(m),5.21(dd),4.53(d),3.91(s),3.89(s),3.86(s),3.85(s),3.84(s),3.76(s),3.71(s),3.45(brddd),3.40(brddd),3.28(ddd),3.15(ddd),3.02(ddd),2.62(dd),2.40(brd),1.94-1.89(m),1.87-1.67(m),1.65-1.50(m).
化合物35:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                          δ7.34-7.29(m),7.28-7.11(m),7.10-6.93(m),5.35-5.28(m),5.09-4.98(m),4.90(m),4.64-4.44(m),4.30(m),3.95-3.81(m),3.46(t,br),3.31-3.19(m),3.03(m),2.66-2.38(m),2.34-2.25(m),2.16(m),1.85-1.19(m).
化合物36:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                      δ7.93-7.81(m),7.78(s),7.41-7.01(m),5.32(s,br),5.02(s,br),4.90(m),4.58(d),4.31(s,br),3.95-3.80(m),3.45(d),3.22(t),3.05(m),2.72-2.48(m),2.47(d),1.83-1.43(m),1.42-1.18(m).
化合物37:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                              δ7.38(s),7.30(s),7.30-7.02(m),7.01(s),5.80-5.83(m),5.68(dd),5.62(dd),5.38(d),5.36(d),4.66(s),4.65(ABq),4.54(s),4.32(brd),4.28(brd),3.90(s),3.88(s),3.86(s),3.85(s),3.84(s),3.78(s),3.76(s),3.43(brddd),3.39(brddd),3.24(ddd),3.12(ddd),3.06(ddd),2.97(ddd),2.62(t),2.57(t),2.48(brd),2.24(brd),2.01-1.94(m),1.89-1.73(m),1.72-1.65(m),1.65-1.58(m),1.52-1.49(m),1.40-1.33(m),1.12-1.08(m).
化合物40:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                            δ7.36(s),7.29-7.19(m),7.18-7.06(m),6.89(m),6.75(s),5.32(s,br),4.94(t),3.95-3.84(m),3.46(d,br),3.22(m),2.82(t),2.61(t),2.30(m),1.82-1.19(m).
化合物41:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                          δ7.37(d),7.29-7.08(m),7.04(d),5.34(m),4.97(m),4.61(d),4.33(m),3.96-3.88(t),3.86(d),3.48(d),3.25(m),3.09(m),2.65-2.52(m),2.48(m),2.32(d),2.18(d),1.86-1.49(m),1.48-1.15(m).
化合物42:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                       δ7.34(d),7.2(m),7.13(m),7.0-7.1(m),5.87(m),5.32(m),5.22(dd),5.12(dd),5.0(m),4.89(bm),4.57(bd),4.30(bm),3.80-3.95(m),3.45(bd),3.40(m),3.32(m),3.22(dt),3.05(bm),2.60(m),2.52(bm),2.44(m),2.30(m),2.15(bm),1.75(m),1.60(m),1.54(m),1.20-1.45(bm).
化合物43:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                         δ7.36-7.30(m),7.29-7.20(m),7.19-7.04(m),5.34(m),5.01(s,br),4.91(m),4.59(d),4.31(s,br),3.95-3.86(m),3.47(d,br),3.25(t,br),3.14-2.90(m),2.68-2.52(m),2.45(t),2.32(d),2.18(d),1.85-1.46(m),1.45-1.18(m).
化合物45:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                             δ7.35(d),7.25(m),7.15(m),7.10(d),7.05(d),5.87(m),5.38(bd),5.34(m),5.22(dd),5.14(dd),4.95(bm),4.88(bm),4.58(bd),4.32(m),3.82-3.95(m),3.45(bd),3.40(t),3.25(m),3.05(bm),2.60(bm),2.44(m),2.34(bd),2.18(bd),1.78(m),1.48-1.70(m),1.20-1.45(m).
化合物46:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                                δ7.32(s),7.25(m),7.16(m),7.10(t),5.85(m),5.50(dt),5.38(dd),5.25(dd),5.18(d),4.58(bm),4.35(bm),4.15(s),4.06(d),4.02(d),3.85-3.95(m),3.46(bd),3.25(m),3.08(bt),2.98(bt),2.65(t),2.58(t),2.53(t),2.35(bt),2.20(bd),1.70-1.88(m),1.50-1.70(m),1.20-1.42(m).
化合物47:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                    δ7.44(d),7.42-7.06(m),5.45-5.30(m),5.12-4.91(m),4.03-3.83(m),3.82-3.19(m),2.72-2.26(m),1.91-1.22(m)
化合物48:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                           δ7.34(d),7.25(m),7.20(d),7.15(m),7.10(d),7.05(d),5.88(m),5.32(bt),5.24(dd),5.14(dd),4.96(m),4.86(m),4.58(bd),4.30(bm),3.85-3.95(m),3.45(bd),3.38(t),3.32(t),3.25(m),3.05(m),2.60(m),2.32(bd),2.16(bd),1.78(m),1.48-1.72(m),1.20-1.45(m).
化合物49:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                            δ7.28-7.42,6.57-6.61(m),6.45-6.51(m),5.80-5.87(dd),5.70-5.77(dd),5.37-5.41(brd),5.34-5.37(brd),4.94-5.07(dd),4.53-4.60(brd),4.35-4.36(m),3.80-3.95(m),3.74(s),3.38-3.50(brdd),3.22-3.31(ddd),3.15-3.22(ddd),2.96-3.08(m),2.32-2.44(brdd),1.73-1.85(m),1.48-1.75(m),1.54-1.56(d),1.15-1.48(m).
化合物50:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                   δ7.34(d),7.24(m),7.15(m),7.10(d),7.04(d),5.85(m),5.32(m).5.22(dd),5.15(m),5.00(m),4.58(bd),4.30(bs),3.74-3.95(m),3.44(m),3.25(bt),3.04(bm),2.62(m),2.45(t),2.30(bd),2.18(bd),1.88(m),1.78(m),1.46-1.72(m),1.22-1.45(m).
化合物51:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                           δ7.34(s),7.25(m),7.20(d),7.14(m),7.10(d),7.06(d),5.87(m),5.78(dt),5.68(m),5.45-5.60(m),5.35(d),5.24(m),5.15(d),4.58(bd),3.85-3.96(m),3.45(m),3.24(m),3.04(m),2.62(m),2.56(t),2.49(dt),2.34(dt),2.18(bm),1.48-1.82(m),1.24-1.40(m).
化合物52:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                            δ7.40-7.03(m),5.38-5.28(m),5.02(s,br),4.90(m),4.60(d),4.32(s,br),3.99-3.87(m),3.86-3.31(m),3.30-3.21(t,br),3.11-3.02(q,br),2.69-2.50(m),2.47(m),2.32(d),2.14(d),1.89-1.48(m),1.47-1.21(m).
化合物53:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                             δ7.40(d),7.35(d),7.30(d),7.28(s),6.60(d),6.55(d),6.52(t),6.49(t),5.86(q),5.78(q),5.42(d),5.08(s),4.64(bd),4.35(m),3.88-3.98(m),3.46(bd),3.21(dt),3.05(dt),2.36(bd),2.18(bd),1.80(m),1.74(bd),1.64(s),1.56(d),1.48-1.55(m),1.40(d),1.15-1.30(m).化合物54:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异体混合物)                     δ8.52(m),7.82-7.71(m),7.70-7.62(m),7.55-7.42(m),7.38-7.01(m),5.36-5.29(m),5.01(m),4.90(m),4.79-4.67(m),4.59(d),4.39-4.11(m),3.96-3.73 (m),3.44(d),3.22(t),3.09-3.00(q,br),2.72-2.41(m),2.30(d),2.14(d)1.86-1.43(m),1.42-1.02(m),0.98-0.73(m).
化合物55:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                         δ7.38(d),7.33(d),7.29-7.02(m),5.32(m),5.01(m),4.90(m),4.59(m),4.30(m),4.08-3.51(m),3.46(d),329-3.18(m),3.11-2.98(q,br),2.81-2.32(m),2.30(d),2.14(d),1.84-1.19(m).
化合物56:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体混合物)                              δ7.39-7.30(m),7.27-7.20(brs),7.20-7.15(brt),7.14-7.06(brd),5.81-5.78(brt),5.77-5.72(brt),5.34-5.30(brd),5.28(s),4.60-4.55(brd),5.33(brs),3.91(s),3.88(s),3.80(brs),3.79-3.48(m),3.47-3.30(brd),3.28-3.20(brt),3.01-2.94(brt),2.66-2.60(t),2.59-2.54(t),2.42-2.35(brd),2.25-2.19(brd),2.04-1.93(m),1.89-1.73(m),1.72-1.65(m),1.64-1.57(m),1.54(brs),1.39-1.25(m),1.20(brs).化合物57:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                             δ7.32(d),7.31-7.01(m),5.31(m),5.00(m),4.90(m),4.59(m),4.30(m),3.93-3.83(m),3.82-3.63(m),3.49-3.38(m),3.22(t),3.10-2.98(t),2.68-2.21(m),2.12(m),1.82-1.21(m).
化合物58:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                               δ7.33-7.01(m)5.31(m),4.99(m),4.89(m),4.59(d),4.29(m),3.92-3.84(m),3.83-3.64(m),3.55-3.26(m),3.22(t),3.04(m),2.63-2.22(m),2.14(d),1.81-1.21(m).
化合物59:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                  δ7.71-7.52(m),7.42(m),7.39-7.04(m),6.72-6.59(m),5.32(m),5.22(m),5.11(m),5.01(m), 4.99-4.90(m),4.69-4.52(m),4.39-4.26(m),3.99-3.79(m),3.46(t),3.22(t),3.11-2.94(m),2.72-2.40(m),2.29(t),2.20-2.11(m),1.88-1.19(m),0.89(m).
化合物60:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                     δ8.53(m),
7.80(m),7.72-7.53(m),7.39-7.03(m),5.36-5.28(dd),
5.12-4.98(m),4.92(m),4.79-4.52(m),4.31(m),3.98-
3.81(m),3.45(m),3.31-3.19(q,br),3.11-3.00(m),2.72-
2.43(m),2.31(d),2.20-2.11(m),1.88-1.22(m).
化合物61:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                             δ8.45(s,br),
7.60-7.49(m),7.38-7.21(m),5.38-5.31(m),5.03-4.98(m),
3.99-3.88(m),3.50(d,br),3.29(q),2.65(m),2.38-
2.31(m),1.88-1.13(m),0.92-0.74(m).
化合物62:1H MNR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                        δ8.55-8.65(m),7.32-7.40(m),6.80-7.00(m),5.74-5.78(m),5.62-5.71(m),5.85-5.89(brd),5.80-5.84(brd),5.13-5.21(m),5.03-5.10(m),4.77-4.81(dd),3.87-3.94(m),3.8d(s),3.79(s),3.72(s),3.38-3.46(brdd),3.14-3.28(m),2.66-2.83(m),2.48-2.58(m),2.28-2.48(m),1.32-1.18(m).
化合物63:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)                          δ8.62(d),8.61-8.58(m),7.64(dd),7.59(dd),7.32-7.24(m),7.12(d),6.92(dd),66.89-6.83(m),6.82(d),6.79(d),6.74(d),5.48(d),5.07(d),4.60(m),4.44(brdd),3.91(s),3.90(s),3.86(s),3.84(s),3.83(s),3.78(s),3.44(brd),3.18(ddd),2.92(ddd),2.40(brt),2.32(brt),1.89-1.70(m),1.62-1.48(m).
化合物64:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                        δ8.59(d),8.58(d),7.32-7.04(m),6.99-6.80(m),5.62(dd),5.61(dd),5.38(dd),5.06(s),5.02(d),4.99(d),4.53(m),4.36(m),3.91(s),3.90(s),3.89(s),3.88(s),3.84(s),3.69(s),3.61(s),3.46(brd),3.41(brd),3.24(dd),3.12(dd),2.62(t),2.58(t),2.34(brt),1.99-1.92(m),1.86-1.42(m).
化合物66:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                    δ8.56-8.51(m),7.35-7.28(m),7.27-7.22(m),7.14(s),7.07(s),6.93-6.88(m),6.87-6.80(m),6.79-6.71(m),6.65-6.62(m),5.81(q),5.71(q),5.32-5.27(m),5.20-4.98(m),4.57-4.47(m),4.28-4.23(m),3.92-3.70(m),3.40(brd),3.20(brd),3.11(ddd),3.00-2.89(m),2.33(d),2.26(d),2.20(d),2.07(d),1.80-1.57(m),1.56-1.25(m),1.24-1.17(m),1.13-1.00(m).
化合物67:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                δ8.63-8.54(m),8.53-8.44(m),7.3 8-7.11(m),7.10-6.99(m),6.78(d),6.72(dd),6.63(dd),6.53(d),6.44(d),6.14(dd),6.08(dd),6.00(dd),5.88(dd),5.39(d),5.31(d),5.23-4.95(m),4.61-4.50(m),4.32-4.29(m),3.91(s),3.90(s),3.88-3.74(m),3.71(s),3.64-3.58(m),3.47-3.38(m),3.37-3.32(m),3.24(ddd),3.13(ddd),3.07(ddd),2.94(ddd),2.62-2.45(m),2.38-2.29(m),2.20-2.11(m),2.00-1.88(m),1.87-1.40(m),1.39-1.08(m).
化合物68:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单非对映体,旋光异构体混合物)
                               δ8.61(d),7.38(d),7.31(s),7.28-7.22(m),7.14(dd),7.10(d),7.04(d),6.83(d),5.23(dd),5.14(dd),5.36(d),5.11(brs),44.58(m),4.31(m),3.91(s),3.90(s),3.89(s),3.88(s),3.82-3.79(m),3.78-3.64(m),3.51-3.44(m),3.40(brd),3.26-3.10(m),2.63(dd),2.32(brd),2.00-1.92(m),1.88-1.40(m),1.08-1.00(m).
化合物69:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                               δ8.60-8.57(m),8.56-8.53(m),7.38-7.35(m),7.32-7.17(m),6.53(s),6.52(s),5.83(q),5.76(q),5.38-5.32(m),5.17-5.05(m),4.67-4.60(m),4.30-4.28(m),4.13-4.08(m),3.96-3.82(m),3.80(s),3.45(brd),3.28(ddd),2.97(ddd),2.77-2.72(m),2.53-2.43(m),2.36-2.22(m),2.15-1.92(m),1.86-0.79(m).
化合物70:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                        δ8.59-8.43(m),7.38-6.98(m),6.65(s),6.57(s),6.53(m),6.43(m),5.88-5.84(m),5.68-5.64(m),5.63-5.59(m),5.58-5.54(m),5.35-5.28(m),5.15-5.00(m),4.99(d),4.92(d),4.58(d),4.51(d),4.33(d),4.26(d),3.89(s),3.87(s),3.83(s),3.79(s),3.72(s),3.65(s),3.45-3.37(m),3.21(ddd),3.10(ddd),2.95-2.83(m),2.62-2.42(m),2.28(d),2.21(d),1.92-1.26(m),1.17-1.12(m),1.11-1.01(m).
化合物71:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单独的非对映体,旋光异构体混合物)
                                δ8.64(d),7.35(d),7.28(s),6.60(d),6.55(d),6.52(t),6.49(t),5.86(q),5.78(q),5.42(d),5.08(s),4.64(bd),4.35(m),3.88-3.98(m),3.46(bd),3.21(dt),3.05(dt),2.36(bd),2.18(bd),1.80(m),1.74(bd),1.64(s),1.5d(d),1.48-1.55(m),1.40(d),1.15-1.30(m).
化合物72:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体混合物)
                               δ8.62(d),7.35(d),7.28(s),6.60(d),6.50(d),6.45(t),6.42(t),5.85(q),5.73(q),5.40(d),5.10(d),5.04(d),4.58(bd),4.38(m),3.92(s),3.88(s),3.82(s),3.72(s),3.50(bd),3.30(dt),3.01(dt),2.40(bd),2.30(bd),1.85(m),1.64(bs),1.56(d),1.48(d),1.35-1.45(m).
化合物73:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映的混合物,旋光异构体的混合物)
                                       δ8.55-8.65(brd),7.32-7.42(brdd),7.28(s),7.20(s),6.50-6.55(m),5.72-5.87(m),5.32-5.39(m),5.05-5.17(m),4.58-4.64(brd),4.53-4.58(brd),4.34-4.36(brd),4.25-4.29(brd),3.71-3.96(mg),3.40-3.48(m),3.23-3.30(ddd),3.13-3.22(ddd),2.17-2.37(m),1.10-1.86(m),1.48-1.52(d).
化合物74:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体混合物)                      δ8.62-8.58(d),8.57-8.51(d),7.38-7.35(d),7.33-7.28(m),7.27(s),7.18(s),6.61(s),6.59(s),5.65-5.60(t),5.55-5.50(t),5.40-5.36(d),5.18-5.05(m),4.67-4.63(brd),4.33-4.30(d),3.96(s),3.93(s),3.92(s),3.87(s),3.50-3.43(brd),3.25-3.16(dt),3.05-2.97(dt),2.32-2.28(brd),2.14-2.08(brd),1.95-1.85(m),1.84-1.64(m),1.63-1.56(brd),1.55-1.42(m),1.35-1.23(m),1.22-1.12(m),0.92-0.83(t),0.73-0.68(t).
化合物75:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体混合物)
                              δ8.62-8.58(m),
8.57-8.53(d),7.41-7.39(d),7.38-7.35(d),7.27(s),
7.23(s),7.13(s),6.61(s),6.51(s),5.60-5.55(t),5.54-
5.50(t),5.39-5.35(d),5.15(s),5.14-5.10(m),5.09(s),
5.07(s),5.01(s),5.00(s),4.60-4.55(brd),4.51-
4.49(t),4.40-4.38(brd),3.90(s),3.85(s),3.80(s),
3.73(s),3.48-3.43(brd),3.30-3.22(dt),2.95-2.88(dt),
2.38-2.32(brd),2.27-2.22(brd),1.90-1.70(m),1.69-
1.62(brd),1.59-1.50(m),1.46-1.35(m),1.26(s),0.90-
0.85(t),0.82-0.78(t).
化合物76:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                      δ8.95(s),
8.80(d),8.55(m),8.50(m),7.34(s),7.30(s),7.28(s),
6.76(s),6.73(s),5.85(q),5.77(q),5.40(m),5.20-
5.35(m),4.60(m),4.35(m),3.85-3.98(m),3.80(s),
3.48(bt),3.18-3.30(m),3.00(m),2.40(bd),2.32(bd),
2.26(bd),1.65-1.90(m),1.60(s),1.55(dd),1.48(d),
1.40(m),1.12(m).
化合物77:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体混合物,旋光异构体混合物)
                                  δ8.43-8.53(m),7.20-7.56(m),7.04(s),7.01(s),6.75-6.92(m),6.62(brs),5.78-5.85(m),5.68-5.77(m),5.80-5.84(brd),5.02-5.12(m),3.76-4.00(m),3.64-3.76(m),3.49-3.60(m),3.3 8-3.49(m),3.32-3.34(d),3.21-3.27(m),3.02-3.18(m),2.73-2.82(m),2.37-2.53(m),2.24-2.32(m),2.20(s),2.15(s),1.27-1.72(m),1.07-1.22(m),0.92-0.97(dd),0.82-0.86(dd).
化合物78:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                      δ8.65-8.56(d),8.55-8.51(d),7.40-7.35(d),7.34-7.20(m),7.16(s),6.70-6.60(m),6.21-6.18(d),6.15-6.11(d),5.97-5.88(m),5.83-5.75(m),5.45-5.40(d),5.32(s),5.28(s),5.27(s).5.21-5.18(m),5.13(s),5.11(s),4.67-4.61(brd),4.51-4.49(d),4.35-4.33(d),4.05-4.00(m),3.95(s),3.94(s),3.90(s),3.84-3.82(d),3.81(s),3.66-3.60(q),3.50-3.45(brd),3.40(s),3.30(s),3.23-3.17(dt),3.03-2.97(brt),3.86-3.80(brt),2.60-2.55(brt),2.50-2.40(m),2.30-2.25(brd),2.20(s),2.15-2.10(brd),1.90-1.65(m),1.64-1.60(brd),1.56-1.43(m),1.36-1.27(m),1.26-1.11(m).
化合物79:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                                     δ8.65-8.59(d),8.58-8.52(d),7.40-7.35(d),7.32-7.28(d),7.25-7.24(d),7.13(s),6.65(s),6.60(s),6.20-6.18(d),6.12-6.10(d),5.97-5.90(m),5.89-5.75(m),5.43-5.38(d),5.33-5.20(m),5.16(s),5.15(s),5.10(s),4.60-4.58(brd),4.51-4.49(d),4.40-4.38(d),4.05-4.00(m),3.93-3.85(m),3.83(s),3.82(s),3.79(s),3.65-3.60(q),3.50-3.45(brd),3.39(s),3.30-3.18(m),2.95-2.80(m),2.61-2.55(m),2.39-2.32(brd),2.20(s),1190-1.75(m),1.74-1.66(m),1.65-1.60(m),1.59-1.48(m),1.47-1.31(m),1.27-1.22(m),1.20-1.18(d).
化合物80:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                               δ8.62-8.58(d),8.56-8.52(d),7.40-7.35(d),7.30(brs),7.26(s),7.18(s),6.62(s),6.60(s),5.72-5.68(t),5.62-5.58(t),5.40-5.36(d),5.30(s),5.18(s),5.17-5.13(d),5.10(s),4.66-4.61(br d),4.60-4.58(m),4.31-4.29(br d),3.96(s),3.95(s),3.92(s),3.87(s),3.49-3.43(br d),3.24-3.16(dt),3.04-2.96(brt),2.32-2.28(br d),2.17(s),2.13-2.06(m),2.91-2.85(m),2.81-1.64(m),1.63-1.55(m),1.54-1.40(m),1.36-1.00(m),0.93-0.87(t),0.83-0.77(t).
化合物81:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                     δ8.62-8.58(d),8.56-8.52(d),7.41-7.39(d),7.38-7.35(d),7.33-7.28(d),7.27(s),7.23(s),7.11(s),6.60(s),6.50(s),5.65-5.61(t),5.60-5.97(t),5.38-5.35(d),5.30(s),5.15(s),5.13-5.10(d),5.08(s),5.06(s),5.01(s),4.59-4.54(brd),4.40-4.38(brd),3.91(s),3.85(s),3.80(s),3.74(s),3.48-3.42(brd),3.30-3.23(dt),2.95-2.90(brt),2.38-2.32(brd),2.18(s),1.90-1.75(m),1.74-1.46(m),1.44-1.10(m),0.94-0.88(t),0.87-0.82(t).
化合物82:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                         δ7.28-7.35(m),7.26(s),7.24(m),7.14(d),7.10(d),6.65(s),6.57(s),5.85(q),5.78(q),5.40(d),5.13(s),5.07(d),5.04(s),4.60(bd),4.38(d),3.92(s),3.88(s),3.80(s),3.48(bd),3.26(dt),2.95(dt),2.40(bd),2.25(bd),1.82(m),1.64(bd),1.56(s),1.54(d),1.46(d),1.38(m).
化合物83:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                    δ7.36(s),7.34(m),7.27(m),7.22(d),7.13(dd),7.08(dd),6.65(s),5.85(q),5.75(q),5.40(d),5.10(d),5.04(s),4.63(bd),4.34(d),3.95(s),3.92(s),3.88(s),3.46(bd),3.22(dt),3.04(dt),2.33(bd),2.15(bd),1.80(m),1.70(dt),1.55(d),1.46-1.58(m),1.36(d),1.14(m).
化合物84:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                              δ8.53(d),8.52(d),7.42(d),7.31(s),7.27(d),7.17(s),6.52(ABq),5.81(q),5.74(q),5.10(d),5.04(s),5.03(s),4.58-4.50(m),4.31(m),3.91(s),3.88(s),3.87(s),3.85(s),3.41(brd),3.18(ddd),3.00(ddd),2.29(brd),2.12(brd),1.78-1.72(m),1.68(brd),1.52(d),1.36(d),1.32(d),1.31(d),1.11(m).
化合物85:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                             δ8.51(d),7.42(d),7.31(s),7.28(d),7.25(s),7.13(s),6.58(s),5.80(q),5.76(q),5.33(d),5.10(s),5.02(s),4.56-4.50(m),4.31(brd),3.90(s),3.88(s),3.81(s),3.79(s),3.46(brd),3.24(ddd),2.90(ddd),2.33(brd),2.21(brd),1.85-1.74(m),1.62(m),1.51(d),1.47(d),1.31(d),1.29(d).
化合物86:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                            δ8.61-8.45(m),7.38-7.28(m),6.68(s),6.49(s),5.79(q),561(q),5.19-
5.01(m),4.72-4.63(m),3.89-3.67(m),3.65 3.45(m),
2.85(t),2.58(t),2.39-2.23(m),2.11-1.92(m),1.72-
1.45(m),1.39-1.16(m),0.89(m).
化合物87:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                                     δ8.60-8.46(m),
7.38-7.15(m),6.74-6.63(m),6.62(s),6.52-6.47(m),
5.75(q),5.61(m),5.32-5.25(m),5.15-5.01(m),4.72-
4.59(m),3.93-3.80(m),3.75(m),3.62-3.43(m),2.39-
1.55(m),1.50(dd),1.36-1.21(m).
化合物88:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                        δ9.16(d),
8.74(d),8.70(d)7.85(d),7.50(t),7.27(d),6.68(s),
5.80(m),5.70(m),5.38(bd),5.31(bd),5.24(s),5.20(d),
4.60(m),4.34(dd),3.88-3.95(m),3.84(s),3.75(s),
3.45(bd),3.24(dt),3.19(dt),2.98(bt),2.34(bd),
2.30(bd),2.22(bd),1.10-1.90(m),1.52(d),1.45(d).
化合物89:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个的非对映体,旋光异构体的混合物)
                                δ7.36-7.22(m),5.43(d),5.36(quintet),5.25(quintet),4.60-4.35(m),3.95(s),3.91(s),3.88(s),3.03(d),3.67(d),3.47-3.40(brd),3.24(dt),3.07(dt),2.38(br d),2.22(br d),1.85-1.60(m),1.58-1.25(m).
化合物91:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个的非对映体,旋光异构体的混合物)
                                   δ9.01-8.93(m),
8.78(m),8.06(m),7.75(s),7.68(t),7.61(m),7.57(d),
7.51-7.41(m),7.28-7.19(m),7.15(t),7.12-7.05(m),
7.03(s),5.82(q),5.73(t),5.33(d),4.55(d),4.33(d),
3.93-3.78(m),3.73(s),3.43(d,br),3.21(dt),3.01(t),
2.63(t),2.58(t),2.39(d,br),2.22(d),2.09-1.94(m),
1.92-1.43(m),1.41-1.14(m).
化合物92:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个的非对映体,旋光异构体的混合物)                    δ8.94(d),8.81(m),
8.08(m),7.75(s),7.69(t),7.55(d),7.48(t),7.42(m),
7.31(s),7.29-7.07(m),7.02(d),5.81(t),5.71(t),
5.40(d),4.56(d),4.34(d),3.92-3.79(m),3.40(d,br),
3.11(dt),2.96(t),2.61(t),2.50(m),2.22-1.91(m),
1.90-1.35(m),1.20(s),1.02(m),0.83(t).
化合物93:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)                      δ8.62-8.55(m),7.66-7.58(m),7.57-7.56(m),7.52-7.46(m),7.40-7.30(m),7.29-7.20(m),7.19-7.04(m),6.96-6.79(m),6.77-6.69(m),5.85-5.77(m),5.70-5.62(m),5.43-5.38(m),5.10-4.98(m),4.64-4.52(m),4.39-4.35(m),4.08-4.06(m),4.02-3.99(m),3.9 8-3.90(m),3.89-3.84(m),3.83-3.68(m),3.48-3.40(m),3.18(ddd),3.14(ddd),2.96(ddd),2.92(ddd),2.68-2.58(m),2.57-2.51(m),2.37(dd),2.24-2.11(m),2.05-1.94(m),1.89-1.41(m),1.40-1.23(m),1.22-1.10(m).
化合物94:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                   δ8.61-8.55(m),7.47-7.40(m),7.38-7.02(m),6.92-6.88(m),6.87-6.82(m),6.81-6.71(m),6.68-6.64(m),5.77-5.72(me),5.65-5.59(m),5.40-5.36(m),5.11-5.04(m),5.02(s),4.97(s),4.58-4.52(m),4.36-4.33(m),3.87(s),3.83(s),3.77(s),3.70(s),3.57-3.52(m),3.48-3.36(m),3.24(ddd),3.12(ddd),2.99(ddd),2.81(ddd),2.66-2.53(m),2.41-2.31(m),2.28-2.22(m),2.02-1.92(m),1.88-1.45(m),1.44-1.21(m).
化合物95:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                   δ8.91-8.75(m),7.38-7.29(m),7.28-7.02(m),6.92-6.80(m),6.79-6.76(m),6.74-6.71(m),6.69-6.64(m),6.09-5.98(m),5.78-5.70(m),5.65-5.60(m),5.40-5.34(m),5.32-5.26(m),5.19-5.13(m),5.09-5.00(m),4.63-4.52(m),4.36-4.32(m),3.95-3.63(m),3.46(brd),3.41(brd),3.24(ddd),3.12(ddd),3.02-2.92(m),2.67-2.45(m),2.41-2.30(m),2.27-2.21(m),2.20-2.12(m),2.01-1.90(m),1.89-1.04(m).
化合物96:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)                    δ8.59-8.54(m),7.67-7.57(m),7.55-7.49(m),7.47-7.38(m),7.37-7.05(m),6.95-6.71(m),5.83(t),5.78(t),5.68(t),5.65(t),5.42-5.37(m),5.28(s),5.23-4.95(m),4.62-4.52(m),4.38-4.32(m),3.93(s),3.92(s),3.88(s),3.87(s),3.47-3.38(m),3.18-3.07(m),2.98-2.87(m),2.67-2.58(m),2.57-2.50(m),2.41-2.30(m),2.22-2.17(m),2.16-2.11(m),2.03-1.92(m),1.89-1.21(m),1.20-1.09(m).
化合物97:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                 δ8.62-8.52(m),7.64-7.54(m),7.52-7.46(m),7.42-7.04(m),6.97-6.78(m),6.77-6.70(m),6.12-5.97(m),5.85-5.76(m),5.69-5.61(m),5.46-5.35(m),5.33-5.24(m),5.10-5.01(m),4.70-4.52(m),4.39-4.33(m),3.92(s),3.91(s),3.88(s),3.87(s),3.48-3.41(m),3.18-3.10(m),2.97-.2.90(m),2.67-2.57(m),2.56-2.50(m),2.42-2.31(m),2.23-2.10(m),2.04-1.93(m),1.89-1.10(m).
化合物98:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                 δ8.59-8.53(m),7.67.7.44(m),7.39-7.03(m),6.94-6.78(m),6.77-6.66(m),6.46-6.33(m),6.03-5.93(m),5.83(t),5.78(t),5.68(t),5.64(t),5.42-5.37(m),5.08-4.97(m),4.92-4.66(m),4.64-4.52(m),4.40-4.3(m),3.94(s),3.92(s),3.90(s),3.88(s),3.87-3.84(m),3.48-3.40(m),3.20-3.08(m),2.98-2.88(m),2.64-2.57(m),2.56-2.50(m),2.41-2.31(m),2.23-2.17(m),2.16-2.10(m),2.03-1.92(m),1.88-1.08(m).
化合物99:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                δ8.67-8.58(m),8.54-8.48(m),7.49-7.03(m),6.95-6.87(m),6.86-6.82(m),6.72-6.68(m),5.78-5.68(m),5.6305.57(m),5.40-5.31(m),5.14-4.93(m),4.59-4.51(m),4.35-4.30(m),3.90-3.78(m),3.73(s),3.71(s),3.45(brd),3.38(brd),3.22(ddd),3.11(ddd),2.99-2.91(m),2.67-2.48(m),2.42-2.39(m),2.26-2.18(m),2.17-2.11(m),2.05-1.92(m),1.89-1.18(m),1.09-0.98(m).
化合物100:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)                      δ8.63-8.56(m),7.68-7.59(m),7.57-7.40(m),7.39-7.20(m),7.19-7.04(m),7.03-6.98(m),6.97-6.81(m),6.78-6.71(m),5.80(s),5.77(s),5.67(t),5.62(t),5.40-5.34(m),5.27-4.94(m),4.62-4.52(m),4.38-4.32(m),3.94(s),3.92(s),3.91(s),3.88(s),3.87(s),3.82(s),3.81(s),3.47-3.37(m),3.18-3.05(m),3.00-2.90(m),2.68-2.50(m),2.43-2.29(m),2.22-2.09(m),2.07-1.95(m),1.90-1.63(m),1.62-1.20(m),1.14-1.02(m).
化合物101:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                        δ8.64-8.58(m),7.43-7.30(m),7.29-7.19(m),7.18-7.02(m),6.98-6.94(m)6.93-6.87(m),6.86-6.83(m),6.77-6.73(m),5.73(t),5.71(t),5.62(t),5.60(t),5.41-5.32(m),5.10-5.05(m),4.58-4.52(m),4.35-4.30(m),3.94(s),3.93(s),3.91(s),3.90(s),3.88(s),3.84(s),3.83(s),3.78(s),3.76(s),3.45(brd),3.38(brd),3.22(ddd),3.10(ddd),3.06-2.92(m),2.67-2.53(m),2.52-2.48(m),2.42-2.29(m),2.28-2.11(m),2.04-1.94(m),1.88-1.20(m),1.08-0.98(m).
化合物102:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                     δ8.63-8.57(m),7.66-7.60(m),7.58-7.54(m),7.53-7.47(m),7.41-7.31(m),7.27-7.20(m),7.19-7.03(m),6.92-6.70(m),5.80(t),5.77(t),5.67(t), 5.61(t),5.40-5.36(m),5.09-5.02(m),4.70-4.52(m),4.37-4.33(m),3.92(s),3.91(s),3.89(s),3.88(s),3.87(s),3.86(s),3.85(s),3.82-3.77(m),3.48-3.40(m),3.18-3.09(m),2.98-2.88(m),2.66-2.42(m),2.40-2.10(m),2.04-1.94(m),1.89-1.62(m),1.61-1.18(m),1.14-1.13(m).
化合物103:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                     δ7.76-7.59(m),7.50-7.40(m),7.38-7.18(m),7.17-7.05(m),6.93-6.87(m),6.77-6.73(m),6.18-6.15(m),5.85(t),5.79(t),5.20(t),5.16(t),5.41-5.38(m),5.21-5.08(m),4.60-4.52(m),4.37-4.32(m),3.92(s),3.91(s),3.88(s),3.87(s),3.47-3.37(m),3.17-3.03(m),2.97-2.91(m),2.64-2.58(m),2.57-2.50(m),2.42-2.33(m),2.05-1.95(m),1.90-1.80(m),1.79-1.62(m),1.61-1.31(m),1.13-1.08(m).
化合物104:1H NMR(500MHz,CDCl3),(非对映体的混合物,旋光异构体的混合物)
                                  δ7.47-7.41(m),7.37-7.02(m),5.78-5.72(m),5.18(t),5.12(t),5.40-5.37(m),5.10(s),5.08(s),5.07(s),5.05(s),4.59-4.51(m),4.37-4.31(m),3.87(s),3.85(s),3.77(s),3.73(s),3.45(brd),3.37(brd),3.24(ddd),3.10(ddd),3.02-2.94(m),2.65-2.59(m),2.58-2.53(m),2.52-2.46(m),2.43-2.35(m),2.27-2.22(m),2.21-2.15(m),2.05-1.94(m),1.89-1.30(m),1.10-1.01(m).
化合物105:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                             δ8.39(d),7.64(q),7.52(q),7.43(m),7.29-7.03(m),5.02-4.88(m),4.60(q),4.46(q)3.62(m),3.52-3.38(m),2.68-2.49(m),2.31-2.13(m),2.09-1.75(m),1.74-1.44(m),1.29-1.16(m).
化合物106:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                         δ8.43-8.34(m),
7.46(ddt),7.39(ddt),7.32(s),7.19-7.15(m),5.32(br
d),5.28(s),5.04-4.98(m),4.92-4.88(m),4.85(br d),
3.92(s),3.90(s),3.88(s),3.87(s),3.45(br d),
3.23(dt),3.05(dt),2.64-2.02(m),2.29(br d),2.13(br
d),1.82-1.48(m).
化合物107:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                               δ7.34-7.23(m),5.31(quintet),5.12(quintet),4.74(dd),4.69(dd),4.52(dq),4.41(dq),3.93(s),3.90(s),3.82(s),3.70(m),3.56-3.43(m),2.34-1.88(m).
化合物108:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                        δ8.50-8.31(m),7.62(d),7.57(d),7.46(d),7.44-7.31(m),7.30(s),7.19(q),7.10(q),5.00(m),4.80(m),4.69(m),4.56(m),3.97-3.71(m),3.61-3.43(m),2.68-2.41(m),2.34-2.12(m),2.08-1.84(m),1.83-1.72(m),1.71-1.42(m),1.29-1.13(m).
化合物109:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                           δ8.48 8.32(m),7.53(dd),7.47(m),7.25-7.14(m),5.02-4.89(m),4.79(m),4.49(m),3.73-3.55(m),3.48(quintet),3.30(quintet),2.69-2.44(m),2.32-1.41(m),1.32-1.04(m),1.01(m).
化合物110:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                                δ8.63-8.51(m),8.50-8.31(m),8.06(m),7.93-7.85(m),7.84-7.76(m),7.69(d),7.51-7.40(m),7.23-7.11(m),7.09(t),5.32(d),5.20(m),5.08(m),4.95(m),4.61-4.52(m),3.80(m),3.61(m),3.39(t),3.21(dt),2.94(dt),2.74-2.44(m),2.40(d),2.31(m),2.22-2.14(m),2.13-1.91(m),1.90-1.13(m).
化合物111:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                 δ8.46-8.36(m),7.61(dd),7.52(dd),7.50-7.40(m),7.22-7.15(m),6.87(dd),6.83(dd),6.07(s),6.04(dd),5.35(d),5.10-5.06(m),4.98-4.92(m),4.6(br d),4.34(d),3.4(br d),3.15(dt),2.98(dt),2.68-2.50(m),2.24(br d),1.8-1.46(m),1.37-1.24(m).
化合物112:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                             δ8.7(d),8.6(d),7.7.-7.6(dd),7.45(s),7.3-7.2(m),6.9(d),6.1(d),5.3(m),4.6(d),4.4(d),3.45(dd),3.4-3.3(m),3.1-2.9(m),2.85-2.8(m),2.4(dd),1.97-1.7(m),1.6-1.35(m).
化合物113:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                     δ8.7(d),8.6(d),
8.5(m),7.7-7.6(dd),7.3(s),7.2(m),5.4(d),5.3(m),
4.6(brd),4.4(brd),3.95(s),3.90(s),3.85(s),
3.45(dd),3.3-3.2(dd),3.1-2.9(m),2.4(dd),1.95(s),
1.9-1.7(m),1.6-1.35(m).
化合物114:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)               δ8.49(d),7.52(q),7.31(s),7.18(s),7.12-6.99(m),5.31(d),4.99(m),4.54(d),3.92-3.79(m),3.42(d,br),3.22(dt),3.02(dt),2.81-2.62(m),2.60(t),2.30(d,br),2.13(d),1.82-1.19(m).
化合物115:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                                       δ8.63-8.53(m),7.43-7.37(d),7.35-7.23(m),7.17(s),6.56(s),6.54(s),5.48-5.42(d),5.41-5.38(d),5.32-5.29(d),5.20-5.10(m),4.68-4.62(brd),4.32-4.30(d),4.00-3.90(m),3.86(s),3.53-3.47(brd),3.25-3.20(dt),3.05-3.00(dt),2.37-2.21(brd),2.10-2.00(m),1.92-1.87(m),1.80-1.70(m),1.69-1.59(m),1.57-1.43(m),1.34-1.15(m),0.97-0.92(d),0.85-0.78(d),0.77-0.75(d),0.66-0.64(d).
化合物116:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)                      δ8.65-8.55(m),7.42-7.40(d),7.39-7.37(d),7.33-7.30(d),7.26(s),7.22(s),7.10(s),6.60(s),6.42(s),5.42-5.40(d),5.39-5.37(d),5.34-5.32(d),5.16(s),5.15-5.11(m),5.10(s),5.07-4.94(q),4.60-4.55(brd),4.41-4.39(brd),3.93(s),3.84(s),3.80(s),3.70(s),3.48-3.43(brd),3.30-3.22(dt),2.96-2.90(dt),2.39-2.35(brd),2.29-2.25(brd),2.05-2.00(m),1.90-1.75(m),1.65-1.60(m),1.59-1.48(m),1.47-1.33(m),0.95-0.87(d),0.86-0.83(d),0.82-0.78(d),0.73-0.69(d).
化合物117:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)
                                 δ8.65-8.60(d),8.59-8.52(d),7.45-7.39(d),7.38-7.23(m),7.21(s),6.67(s),6.66(s),5.83-5.79(t),5.78-5.75(t),5.74-5.63(m),5.53-5.48(m),5.45-5.41(brd),5.20-5.05(m),5.04(s),5.01(s),4.99(s),4.72-4.68(brd),4.35-4.32(brd),3.98(s),3.97(s),3.93(s),3.90(s),3.85(s),3.55-3.48(brd),3.32-3.24(dt),3.10-3.03(dt),2.70-2.62(m),2.61-2.56(m),2.55-2.45(m),2.39-2.32(brd),2.20-2.15(brd),1.97-1.70(m),1.69-1.60(m),1.59-1.47(m),1.40-1.20(m),0.93-0.90(m).
化合物118:1H NMR(500MHz,CDCl3),(单个非对映体,旋光异构体的混合物)  δ8.66-8.62(d),8.61-8.59(d),7.46-7.44(d),7.43-7.40(d),7.39-7.33(d),7.31(s),7.28(s),7.16(s),6.68(s),6.57(s),5.80-5.75(t),5.74-5.67(m),5.43-5.40(d),5.20-5.05(m),4.64-4.60(brd),4.43-4.41(brd),3.96(s),3.90(s),3.85(s),3.78(s),3.53-3.49(brd),3.35-3.28(dt),3.02-2.96(brt),2.70-2.50(m),2.42-2.36(brd),2.32-2.29(brd),1.91-1.78(m),1.73-1.68(brd),1.63-1.55(m),1.50-1.40(m).
实施例13--MDR致敏测定
为了测定发明的化合物增加药物的抗增生活性的能力,可采用已知对特殊药物有抗性的细胞系。这些细胞包括(但不限于)L1210,P388D,CHO和MCF7细胞系,另外,可开发抗性细胞系,将细胞系置于对其  产生抗性的药物中,或试验化合物中;然后测量细胞存活性,与在试验化合物存在下置于药物中的细胞的存活性的比较。
如Pastan等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,Vol.85,4486-4490、(1988)所述,我们已采用用pHaMDR1/携带MDR1,CDNA的后病毒转形变异的L1210小鼠白血病细胞进行了测试,从NationalCancer Institute的M.M.Gotterman博士获得抗性系,标记L1210VMD。通过在0.06mg/ml秋水仙素中培养细胞已选出这些抗药性转感染体。
如Ford等人,Cancer Res.,Vol.50,1748-1756(1990)所述,将细胞(2×103,1×104,或5×104细胞/孔置于96孔微滴板上,在有或无本发明的多药抗性改进化合物(MDR抑制剂)(1,2,5或10μm)存在下将细胞暴露在浓阿霉素(50nM-10μm)中,从而进行多药抗性测定。培养3天后,用MTT(Mossman)或XTT染料测定细胞存活数量,以测定线粒体的功能,所有的测量要重复4或8次。还可参见Mossman T.,J.Immunol,Methods,Vol.65,55-63(1983)。
将仅用阿霉素获得的IC50与用阿霉素加MDR抑制剂获得的IC50比较,测定结果,计算MDR比率(ID50阿霉素(Dox)/IC50 Dox+抑制剂,系数值用于化合物效力的比较)。
在所有的测定中,测试本发明化合物的体内抗增生或细胞病毒活性。结果概括在下面的表2中。如表2所示,在10μm或更高的浓度下,化合物通常产生小于10%的细胞毒性。
通式(I)的化合物还与其它MDR细胞系(包括整个人体细胞系(例如骨髓瘤细胞(8226/DOX6,8226(DOX40,MDR10V MR20),黑素瘤细胞(VCR 4.5,VBL3.0,COL-1),GM3639T细胞,MCF-7乳癌,A549支气管原腺癌,LOX黑素瘤,P388/ADR和P388VMDRC.04),和不同的化学治疗药物(例如阿霉素,长春新碱,长春花碱,红豆杉醇,水杨酸秋水仙碱和鬼臼乙叉甙)一起测定MDR致敏活性,在这些测定中获得与表2所示的那些结果相类似的结果(未标出数据),进一步显示了本发明的化合物在多药抗致敏性方面的效果。
                            表 2
                  化合物逆转多药抗性的评估
                   IC50    IC50Dox IC50Dox MDR    MDR     MDR化合物      IC50Dox    +        +          +     率     率      率
        单独       1μM     2.5μM   10μM    1μM   2.5μM  10μM2           900nM      400               <60     2.25           >154           800        400               <60     2              2.76           900        300               <60     3              >158           800        500               100      1.6            810          6500                625                      10.411          700        200               <60     3.5            >1.212          6500                350                      18.615          800        400               <60     2              >1321          1000       700               90       1.4            11.127          1200       900               200      1.3            631          1300       900               500      1.4            2.643          6500                600                      10.844          400        200               <60     2              >647          900        800               100      1.1.           948          1400       800               100      1.75           1449          5000                         700             7.152          900        500               <60     1.8            >1553          1600       700               200      2.3            855          900        400               <60     2.25           >1556          400        300               <60     1.3            >764          1500       700               400      2.1            3.7566          1600      1300               400      1.3            469          900        400               <60     2              >1384          6000                350                      17.198          6000                2000                     3105         9000      2800               500      3.2            16CsA         1800        80                        22.5PK506       400        400               100      1              4
我们已叙述了本发明的具体实验方案,显然,通过利用本发明的产物,生产方法和治疗方法,可修改我们的基础做法,从而提供其它具体实施方案。因此,本发明的范围应由所附的 来确定,而不是由作为例子出现的具体实施方案来确定。

Claims (5)

1.通式(I)的化合物:
其中A为氧;
B和D分别为
(i)Ar,C1-10直链或支链烷基,C2-10直链或支链链烯基或炔基,C5-7环烷基取代的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链链烯基或炔基,C5-7环烯基取代的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链链烯基或炔基,或Ar取代的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链链烯基或炔基,其中在每种情况下,所述烷基,链烯基或炔基链上的任何一个CH2基团可被选自O的杂原子任意替代,或
Figure C9311820100022
其中Q为氢,C1-6直链或支链烷基或C2-6直链或支链链烯基或炔基;
其中T为Ar或在3和4位带有取代基的取代的5-7员环烷基,取代基独自选自氧基,氢,羟基,O-C1-4烷基和O-C2-4链烯基;
其中Ar选自苯基,1-萘基,2-萘基,2-呋喃基,3-呋喃基,2-噻吩基,3-噻吩基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吲哚基,苯并咪唑基,嘌呤基;
其中Ar可含有一至三个取代基,取代基独自选自氢,卤素,羟基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-6直链或支链烷基,C2-6直链或支链链烯基,O-C1-4直链或支链烷基,O-C2-4直链或支链链烯基,O-苄基,O-苯基,1,2-亚甲基二氧基,氨基,羧基,N-(C1-5直链或支链烷基或C2-5链烯基)羧酰胺,N,N-二-(C1-5直链或支链烷基或C2-5直链或支链链烯基)羧酰胺,N-吗啉代羧酰胺,N-苄基羧酰胺,N-硫代吗啉代羧酰胺,N-吡啶甲酰基羧酰胺,O-X,-CH2-(CH2)q-X,O-(CH2)q-X,(CH2)q-O-X,和CH=CH-X;其中X为4-甲氧苯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吡嗪基,喹啉基,3,5-二甲基异噁唑基,异噁唑基,2-甲基噻唑基,噻唑基,2-噻吩基,3-噻吩基,和嘧啶基,q为O-2;
其中L为U;M为氧;
其中U为氢,O-C1-4直链或支链烷基或O-C2-4直链或支链链烯基,C1-6直链或支链烷基或C2-6直链或支链链烯基,C1-4直链或支链烷基或C2-4直链或支链链烯基取代的C5-7环烷基或C5-7环烯基,(C1-4烷基或C2-4链烯基)-Y或Y;
其中Y选自苯基,1-萘基,2-萘基,2-呋喃基,3-呋喃基,2-噻吩基,3-噻吩基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吲哚基,嘌呤基和苯并咪唑基;或
其中Y可含1至3个取代基,取代基独自选自氢、卤素,羟基,硝基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-6直链或支链烷基,C2-6直链或支链链烯基,O-C1-4直链或支链烷基,O-C2-4直链或支链链烯基,O-苄基,O-苯基,1,2-亚甲基二氧基,氨基和羧基;
其中J和K一起形成5-员杂环,其中m为0-3,
条件是B或D至少一个独立选自C2-10直链或支链炔基;C5-7环烷基取代的C2-6直链或支链炔基;C5-7环烯基取代的C2-6直链或支链炔基;Ar取代的C2-6直链或支链炔基;Ar′;Ar′取代的C1-6直链或支链烷基;和Ar′一取代的C2-6直链或支链链烯基或炔基;
其中Ar′是一个取代基取代的Ar,取代基选自N-(直链或支链C1-5烷基或C2-5链烯基)羧酰胺,N,N-二(直链或支链C1-5烷基或C2-5链烯基)羧酰胺,N-吗啉代羧酰胺,N-苄基羧酰胺,N-硫代吗啉代羧酰胺,N-吡啶甲酰基羧酰胺,O-X,CH2-(CH2)q-X,O-(CH2)q-X,(CH2)q-O-X,和CH=CH-X;
其中X为4-甲氧基苯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吡嗪基,喹啉基,3,5-二甲基异噁唑基,异噁唑基,2-甲基噻唑基,噻唑基,2-噻吩基,3-噻吩基,和嘧啶基,其中q为O-2。
2.权利要求1的化合物,特征为通式(I)
Figure C9311820100051
其中A,B,D,J,K,L,M,Ar和m如权利要求1中定义,和
条件是B或D至少之一独自选自Ar′,Ar′取代的C1-6直链或支链烷基,和Ar′取代的C2-6直链或支链烯基或炔基;
其中Ar′为由一个取代基取代的Ar基团,取代基独自选自N-(直链或支链C1-5烷基或C2-5链烯基)羧酰胺,N,N-二-(直链或支链C1-5烷基或C2-5链烯基)羧酰胺,N-吗啉代羧酰胺,N-苄基羧酰胺,N-硫代吗啉代羧酰胺,N-吡啶甲酰基羧酰胺,O-X,CH2-(CH2)q-X,O-(CH2)q-X,(CH2)q-O-X和CH=CH-X;其中X为4-甲氧苯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,吡嗪基,喹啉基,3,5-二甲基异噁唑基,异噁唑基,2-甲基噻唑基,噻唑基,2-噻吩基,3-噻吩基和嘧啶基,q为0-2。
3.药物组合物,其特征在于该组合物含有药物有效量的权利要求1-2中任一项所述的化合物,药用载体,辅剂或赋形剂。
4.一种合成权利要求1中化合物的方法:
该方法特征在于包括以下步骤:
(a)用通式(XI)的醇酯化受保护的通式(X)的氨基酸,
Figure C9311820100052
得到通式(XII)的中间体:
其中B,D,K,J,m如权利要求1中定义,p为保护基,A=O
(b)脱去通式(XII)的中间体中的氨基保护基,得到通式(XIII)的氨基酯,
Figure C9311820100062
其中A=O;B,D,K,J,m如权利要求1中定义
(C)用式(XIV)化合物或其活性衍生物酰化式(XIII)化合物中的游离氨基
其中P为保护基,L和M如权利要求1所定义。
5.权利要求4所述的方法,其中所述保护基是烷氧基羰基。
CN93118201A 1992-09-28 1993-09-28 多药抗性修饰剂 Expired - Fee Related CN1086386C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95229992A 1992-09-28 1992-09-28
US07/952,299 1992-09-28

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA021087385A Division CN1494906A (zh) 1992-09-28 1993-09-28 化合物在制备用于预防或治疗多药抗性的药物中用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1088577A CN1088577A (zh) 1994-06-29
CN1086386C true CN1086386C (zh) 2002-06-19

Family

ID=25492759

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA021087385A Pending CN1494906A (zh) 1992-09-28 1993-09-28 化合物在制备用于预防或治疗多药抗性的药物中用途
CN93118201A Expired - Fee Related CN1086386C (zh) 1992-09-28 1993-09-28 多药抗性修饰剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA021087385A Pending CN1494906A (zh) 1992-09-28 1993-09-28 化合物在制备用于预防或治疗多药抗性的药物中用途

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0662958B1 (zh)
JP (1) JP3635493B2 (zh)
KR (1) KR100300112B1 (zh)
CN (2) CN1494906A (zh)
AT (1) ATE229506T1 (zh)
AU (1) AU690082B2 (zh)
BG (1) BG62729B1 (zh)
CA (1) CA2144962C (zh)
CZ (1) CZ287396B6 (zh)
DE (1) DE69332563T2 (zh)
DK (1) DK0662958T3 (zh)
ES (1) ES2188595T3 (zh)
FI (1) FI951454A (zh)
HK (1) HK1013992A1 (zh)
HU (1) HUT72046A (zh)
IL (1) IL107109A (zh)
IS (1) IS4073A (zh)
MX (1) MX9305934A (zh)
MY (1) MY119483A (zh)
NO (1) NO305596B1 (zh)
NZ (2) NZ314207A (zh)
PL (1) PL308217A1 (zh)
PT (1) PT662958E (zh)
RO (1) RO117791B1 (zh)
RU (1) RU2158258C2 (zh)
SG (1) SG47517A1 (zh)
SK (1) SK284129B6 (zh)
TW (1) TW304943B (zh)
UA (1) UA63874C2 (zh)
WO (1) WO1994007858A1 (zh)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
AT500192B1 (de) * 1995-06-07 2008-05-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
AT500193B1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6268384B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
NZ502820A (en) * 1997-08-29 2002-10-25 Vertex Pharma Heteroaryl or aryl substituted carboxylic acid or carboxamide derivatives optionally substituted with a sulphonamido group
US6096762A (en) * 1998-06-02 2000-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
CA2334204A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
WO2001004091A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
JP2003504367A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経栄養性ピロリジン類およびピペリジン類、並びに関連組成物および方法
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
CN102655865A (zh) 2009-09-11 2012-09-05 沃泰克斯药物股份有限公司 N-苄基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-n-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙酰胺的组合物及其用途
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000278A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
US5250678A (en) * 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000278A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU5164893A (en) 1994-04-26
CA2144962A1 (en) 1994-04-14
CA2144962C (en) 2003-05-20
NO951162L (no) 1995-05-29
ES2188595T3 (es) 2003-07-01
RU95110938A (ru) 1997-01-10
JPH08502256A (ja) 1996-03-12
SK38995A3 (en) 1995-08-09
MX9305934A (es) 1994-03-31
DE69332563T2 (de) 2003-11-27
NO305596B1 (no) 1999-06-28
MY119483A (en) 2005-06-30
FI951454A0 (fi) 1995-03-27
BG99585A (bg) 1995-12-29
HUT72046A (en) 1996-03-28
DE69332563D1 (de) 2003-01-23
NO951162D0 (no) 1995-03-27
BG62729B1 (bg) 2000-06-30
NZ314207A (en) 2000-12-22
AU690082B2 (en) 1998-04-23
EP0662958B1 (en) 2002-12-11
ATE229506T1 (de) 2002-12-15
IL107109A0 (en) 1993-12-28
JP3635493B2 (ja) 2005-04-06
KR100300112B1 (ko) 2001-10-22
PL308217A1 (en) 1995-07-24
RU2158258C2 (ru) 2000-10-27
SG47517A1 (en) 1998-04-17
FI951454A (fi) 1995-03-27
HK1013992A1 (en) 1999-09-17
RO117791B1 (ro) 2002-07-30
CZ287396B6 (en) 2000-11-15
TW304943B (zh) 1997-05-11
DK0662958T3 (da) 2003-03-31
NZ256772A (en) 1997-03-24
WO1994007858A1 (en) 1994-04-14
PT662958E (pt) 2003-04-30
CN1494906A (zh) 2004-05-12
EP0662958A1 (en) 1995-07-19
SK284129B6 (sk) 2004-09-08
CN1088577A (zh) 1994-06-29
UA63874C2 (en) 2004-02-16
IS4073A (is) 1994-03-29
CZ76995A3 (en) 1995-12-13
IL107109A (en) 1999-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1086386C (zh) 多药抗性修饰剂
CN1049431C (zh) 吗啉衍生物及其用途和含该衍生物的药物制剂
CN1147471C (zh) 肾素抑制剂
CN1075812C (zh) 吗啉速激肽受体拮抗剂的前药
CN1213040C (zh) 丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1016778B (zh) 螺-取代的戊二酸单酰胺
CN1344160A (zh) 用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物
CN1395575A (zh) 新的哌啶化合物及其药物
CN1258294A (zh) 2-氧代咪唑衍生物
CN1053607A (zh) 用于治疗aids的人体免疫缺乏病毒蛋白酶的抑制剂
CN1974574A (zh) 新的三环螺吡咯烷
CN1152030C (zh) 新的杂环化合物
CN1106003A (zh) 微粒体甘油三酯转移蛋白的抑制剂和方法
CN1270589A (zh) 环氧噻酮衍生物
CN1349534A (zh) 6-链烯基-、6-链炔基-和6-环氧-epothilone衍生物,它们的制备方法和它们在药物制剂中的用途
CN1630650A (zh) 含氮杂环化合物及含有其的药物
CN1290251A (zh) N-酰基环胺衍生物
CN1675201A (zh) N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
CN1037149A (zh) 3-链烯基-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸化合物的制备方法
CN1061224A (zh) 吲哚和苯并咪唑取代的咪唑以及苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1041919C (zh) 用作血小板激活因子拮抗物的N-(3-哌啶基碳酰)-β-氨基丙酸衍生物
CN1079396C (zh) 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物
CN1794988A (zh) 用于治疗血管渗透性过高疾病的方法
CN1340053A (zh) 依泊昔酮衍生物、其制备方法及药物用途
CN1328546A (zh) 作为神经氨酸酶抑制剂的吡咯烷

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20020619

Termination date: 20100928