TW304943B - - Google Patents

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TW304943B TW082107945A TW82107945A TW304943B TW 304943 B TW304943 B TW 304943B TW 082107945 A TW082107945 A TW 082107945A TW 82107945 A TW82107945 A TW 82107945A TW 304943 B TW304943 B TW 304943B
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A6 B6 304Θ43 五、發明説明（1 ) 本發明係關於維持、增加或恢復细胞對治療或預防劑敏 感件之新_化合物。本發明也關於包括這些化合物之》蕖 姐合物。本發明之化合物及翳藥姐合物特別通於治療多種 辑物抗件钿胞，供防lh多機藥物抗性的發生及供用於多種 藥物杭件之痛症治療。 影響化學療法之效力的主要問鼸是细胞於曝霓在化學治 療藥物時之進化•會變成對多數構造上不相明蕖物及治療 劑具抗件。出琨此種多種蕖物抗性通常發生在存在有170 -KDA曄P-糖蛋白Up-170)的過度表現。gP-170蛋白質除了 癌细胞株外，存在一些健康姐嫌之質膜内·並且與细菌運 送蛋白質同源（Hait,等人，Cancer C o m m u n i c a t i ons ‘
Vol. 1Π)，3 5(1989); West, TIBS , Vo 1 . 15 , 42 〔1990))。此蛋白霣伴演作為偷出泵，透遇毒化學品之主 動摘出，授予蕖物抗性。雖然此泵之作用機轉尚不知道， 但是推測ap-170蛋白質受逐出物質而起作用*此物質共有 某些化學或物理特性，諸如：疏水性，存在有羰基，或麩 耽甘肽接合物（glutathione conjugate )(參閲 West 那一 篇論文）〇 為了阻止多種藥物抗性及恢復藥物敏感性，巳經投與各 種不同的化學劑。當一些藥物已經改菩MDR细胞對化學治 療劑的反應性時*它們通常伴隨有不好的臨床副作用（參 本紙張尺度適用中a國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ----------------(------裝------.玎------( {請先間讀背面之汶汔事項办場寫木頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 304943 _____B6_ 五、發明説明（2 ) (請先"-背面之注5寧項"¥寫本頁) 閱Hait等人之論文）。例如：雖然環孢素A ("CsA”）是一 棟I*泛被接受之免疫抑制劑.可使某些癌细胞對化學治療 酬致敏（Slater等人 Br. .1. Danner· V ο 1 . 5 4, 235 ί丨986) ) ·但是達到目的所需的濃度會使免疫糸統已經 被化學療法損害之病人產生顯著的免疫抑制作用（參閲 Hait.等人之論文）。同樣地，钙嫌送阻斷劑及calB〇dulin 抑制劑兩者都會使多棵藥物抗性（"HDR”）细胞致敏，但是 毎一俩都會產生不良的生理作用（參閲Hait等人； Twentyan等人.Br. .1. Vol. 56, 55(1987))。 最近發展使前述藥劑在MDR细胞之致敏上成為具潛能較 大之臨床價值。這些劑包括不發揮免疫抑制作用之CsA類 似物，諸如：11-甲基亮胺酸環孢素（lPmet-leu CsA>(參 閲H a丨t等人；Tw e n t y ma η等人），或於低劑量可能有效之劑 ’諸如免疫抑制劑 PK-506(Epand and Epand, A.nti-Cancftr Drug Dfisign fi. 189 (1991))。儘管這些發 展•仍然霈求可用於使MDR细胞再致敏成為治療劑或預防 _或防lh多種蕖物抗性發生之有效劑。 MLAi 經濟部中央標準局員工消費合作杜印* 本發明提供新穎化合物，其於多種蕖物抗性（"MDR”）细 胞可用於維持、携加或恢復藥物敏感性，包含那些化合物 之姐合物及其使用方法。本發明之化合物可單獮使用或與 其他治療爾或預防薄|混合，K維持、增加或恢復藥物在细 朐•尤其MDR细胞中之治療或預防作用，或防止MDR佃胞 衣紙張尺度適用中aa家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） . A6 --- - B6_ 五、發明説明（3 ) 之發生。因此本發明之一具體實施例•這些新穎化合物、 姐合物及方法可有利地用於幫肋增強化學治療法，供治療 或預防癌症或其他疾病。 本發明也搮供製備本發明之化合物的方法及在那些方法 中有用之中間膊。 本發明係闞於一類新穎化合物，其特徽為能夠防止多種 每物杭袢或在多稀藥物抗性（“MDR”）佃胞中維持、增加或 恢復槩物敏感性。更特定言之，這些化合物是Μ式（I)代 表之： (請先閲"讶而之;15枣-!再場寫表1)
絰濟部中央標準局8工消費合作社印製 式中Α是CHe、氧、ΝΗ或N-(C1-C4烷基）； 式中B及D分別是： (i )氣、芳*、（Π-CIO)-直鐽或分支燒基、（C2-C10)-直_或分支烯基或炔基、（C5-C7)-瑁烷基取代（(H-C6) -直 _或分支烷基、（C2-C6)-直鍵或分支烯基或炔基、 (C5-C7)-環烯基取代（U-C6)-直鍵或分支烷基、（C2-C6)- 本紙張尺度逋用tB國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297么、釐） ^04943 A6 B6 五、發明説明（4 ) 盲鐽或分支烯基或炔*、或芳基取代（C1-C6) -直鍵或分支 烷蓽、（C2-C6 )-直鐽或分支烯基或炔基，其中，在各情況 下，該烯基或炔基鐽之中任一 CH2基可視情況被雜原子取 代，此雜原子選自包括0、S、SO、S02、N、及NR，其中R 是選自包括氣、（C1-C4)-直鏈或分支烷基、（C2-C4卜直鐽 或分支烯基或炔基、及（(n-C4)橋接烷基，其中橋是在氮 及含該雜原子鍵之碳原子間形成，Μ便形成一環，其中該 瑁視情況稠合成一芳基；或(ϋ)
-裝. 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 其中Q是氫、（C1-C6)-直_或分支烷基或（C2-C6)-直鍵 或分支烯基或炔基； 其中T是芳基或經取代5-7員環烷基，在3及4位上有 取代箪者，此取代基分別選自包括氧基、氫、羥基、 0-(Cl-C4)-烷基、及 0-(C2-C4 卜烯基； 其中芳基是灌自包括苯基、卜萘基、2-萘基、筇基（ indenyl)、萬基（azulenyl)、芴基（fluorenyl)、葸基 ianthraceny丨）、及單和二環雜環糸*其個別環大小是5 或6員，其中任一環或兩個環總共可包含1-4個雜原子， 仕_原子分刖選自氧、氮及硫--此種環系包括雑環芳族基 '_-6 - 本纸張尺度遥用中B國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 K〇 修正丄83. 1. 25• 專利中請f — 本年^Afγΐ & Q書修正1 (及年\鳶>|補充 = 五、發明説明（） ，係選自包活2 -呋喃基、3 -呋喃基、2 -噻吩基、3 -噻吩基 、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、吡咯基、鸣唑基、噻 唑基、咪唑基、吡唑基、2 -吡唑啉基、吡唑啶基、異鸣唑 基、異噻唑基、1,2,3 -吗二唑基、1,2,3-三唑基、 1,3, 4 -噻二唑基、嗒哄基、嘧啶基、吡畊基、1,3,5 -三哄 基、1 , 3 , 5三噻烷基、吲哚哄基、吲哚並基、異吲哚基、 3 Η -吲跺基、吲哚啉基、苯並[b ]呋喃基、笨並[b ]硫苯基 、1H -吲唑S、笨並咪唑基、笨並噻唑基、喋呤基、4H-喹畊基、喹林基、異喹啉基，、哮啉基、呔哄基、喹唑啉基 、喹噚啉基· 1,8 -萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡 畊基、啡噻彳基及啡啤畊基； 其中芳基f包含1至3個取代基，此取代基分別選自包 括氫、鹵素 羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 ((H-C6)-直？或分支烷基、（C2-C6)-直鏈或分支烯基、 0-(Cl-C4) - i键或分支烷基、0-(C2-C4) -直鏈或分支烯基 、0 -苄基、-笨基、1,2 -伸甲二氧基、胺基、羧基、 ((H-C5) - ί鍵或分支烷基或烯基）羧醯肢、Ν,Ν-二 -(C 1 - C 5 -直I或分支烷基或C2-C 5 -直鏈或分支烯基）羧醯 胺、Ν -嗎福丨羧醯胺、Ν -苄基羧醯胺、Ν -硫代嗎福啉羧醯 胺、Η-皮考Η醢基羧醯胺、0-Χ 、CHa-iCHah-X、 〇-(CH2；U-X (CH2)q-〇-X、及 CH=CH-X ;其中 X 是 4 -甲氧 笨基、2 -吡哫基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、吡畊基、喳啉基 、3,5 -二甲基鸣唑基、異晖唑基、2 -甲基噻唑基、噻唑基 、2-噻吩基、3-噻吩基、及嘧啶基、且q是0-2 ; (請先《讀背面之注惫^項再填窝本页) •打· •線· 甲 4(210X 297 父发） A6 ___B6_ 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中L是氣或I丨；Μ是氣或CH-丨〗；其限制條件為若L是 氣，目丨| Μ是CH-丨丨或若Μ是氧，刖L是U ; 其中丨丨是氧、0-(Cl-C4)_直讁或分支烷基或〇-(C2-C4)_ 直鏈或分支烯基、（C1-C6)-直鍵或分支烷基或（C2-C6)-直 補或分支烯基、（C5-C7)-環烷基或（C5-C7)-環烯基用 ((n-C4)-直鍵或分支烷基或（C2-C4卜直鍵或分支烯基、 [((M-C4) -烷基或（C2-C4)-烯基]-Y或Y取代者； 其中Y是選自包栝苯基、卜萘基、2-萘基、筘基、Μ基 、芴華、葸基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、 1,3-二氣戊瑁基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、2Η-吡喃基、 4Η-吡喃基、六«吡啶基、1 , 4-六氫吡畊基、•&啶基、及 如h.所定義之雜環芳基； 其中Y可包含1至3個取代基，此取代基分別選自包括 氧、_素、理蓽、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 (C1-C6)-直薄或分支烷基、（C1-C6)-直鍵或分支烯基、 0-(C〗-C4)-.直鐽或分支烷基、〇-<C2-C4>-直鍵或分支烯基 、〇 -苄基、0 -苯塞、1,2 -伸甲二氧基、胺基及羧基； 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 其中J是氮、（C1-C2)烷基或苄基；It是（(H-C4卜直鍵或 分支烷基、苄基或瓖己甲基·或其中J及K可連在一起形 成一 5-7員雜環，此環可包含一壤自包括0、S、S0及S〇2 之雜原子；& 其中m是0-3 ; 在1及2位（式I)上之立體化學可分別是R或S 。 較佳，B或D至少其中之一分別是被芳基終止之直鍵， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（7 ) 即Μ式-(CH-(X)-(CH2)e-Ar代表之基，其中 r 是 0 - 4 ; S 是 0 - 1 ;
A r如h而所定義者；S 毎一 X分別選自包栝CH2、0、S、SO、S〇2、N 、及NR， 其中R是選自包栝規、（C1-C4)-直鍵或分支烷基、 (C2-C4)-直鍵或分支烯基或炔基、及（C1-C4)橋接烷基， 其中橋在氮原子及Ar基之間形成的。 根據本發明之一具髑實例·雑瑁芳基是選自包括呋哺、 畴吩、吡咯、吡啶、吲哚畊、蚓11朵、異吲哚、笨並[b ]呋喃 、苯並[b]曄吩、4H -晻哄、喹啉、異喹啉、1.2, 3,4-四氫 喹啉、異啤唑、及1,2,3,4 -四氫異喳啉。 根據本發明之另一具體實例，B或D至少其中之一是選 自包栝（C2-C10)-直鍵或分支炔基、（C5-C7)-環烷基取代 之（C2-C6)-直鍵或分支炔基、（C5-C7)-環烷基取代之 (C2-C6) -直鏈或分支炔基，及芳基取代之（C2-C6) -直鏈或 分支炔基。 也在本發明之範園K內的是式U)之化合物，其中B或 1)至少其中之一是壤自包括Ar'、 Ar’-取代（C1-C6) -直鏈 或分支烷基，及Ar ’-取代（C2-C6)-直鏈或分支烯基或炔基 ;其中Ar’是芳基用1-3僩取代基取代者，此取代基分別選 自包括(直鍵或分支C1-C5烷基或C2-C5烯基）羧醢胺 、Η,Ν’-二-(直鍵或分支C1_C5院基或C2-C5鋪基）梭皤 胺，嗎福啉羧醻胺、苄基羧醢胺、N -确代嗎福啉羧釀 -9 - 衣纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格<2〗0 X 297公梦> ^-------裝------訂------^ (請先閲讀砑面之注意；項再塡寫本頁) A6 B6 3^4ΰ43 五、發明説明（8 ) 胺、N -皮考啉醮基羧醯胺、0 - X 、C Η 2 - ( C Η 2 ) « - X、 0 - ( C Η 7 U - X、（ C Η 2 ) q - 0 - X、及 C H = C Η - X ;其中 X 是 4 -甲氧 苯蓽、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡哄基、喹啉 蓽、3, 5-二甲基異晖唑基、異啤唑基、2 -甲基噻唑基、噻 啤基、2 -嘩吩基、3-嗶吩基、及嘧啶基、其中q是0-2 。 一些式Π)之較佳化合物的實例，其中J及K接在一起 *形成一 5-7 S雜環者示於表1並且進一步例解說明在本 文_之_菁_^.例一中。* 〃應了解翮於本發明的這方面係關於本文所描述之化合物 ，在姐合物中之用途或用於治療或防止多種藥物抗性的 方法•那些化合物是藉由如上面所定義之式（I)代表之 。翮於本發明關於本文所描述之新頴化合物方面，那些 化合物是藉由式（I)，如上面所定義之化合物代表之， 惟R及1)不是氫者除外。 (請先閲讀啃面之注意寧項再塡寫本頁) -裝- 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ο 本紙張尺度適《中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 c
(請先閱讀脅面之注意„事項再填寫本頁) 化合物 η m Β 0 Ά r 2 1 Ό 3-(吡啶-2-基）丙基 3-苯呙基 3.4.5-三甲氧苯基 3 2 0 3-苯丙基 3-苯氣苯基 3-苯丙基 3-¾丙基 3,4.5-三甲氧苯基 4 2 0 3»4,5~ 三甲氧苯基 5 2 0 苯基 苯萋 2-苯氧茏萋 3.4,5-三甲氧苯基 6 2 0 3-苯丙基 3.4.5-三甲氧苯基 7 2 0 2-(吡啶-2-*)乙基 E-3[反式-(4-羥綦環 3-苯丙基 3,4,5-=甲氧苯基 8 2 0 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 己基）]-2-甲基-乙-2_嫌基 9 2 0 3-(啦症-3-基）丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 10 2 0 苄* 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 11 2 0 苄基 3-(3-吲跺基）丙基： 3,4,5-三甲氧苯基 12 2 0 2-苯乙基 苯丙基 3,4,5- 三甲氧苯基 ϊ 13 2 0 2-U-甲氧苯基）乙萋 3-苯丙基 3,4.5-三甲氧苯* 14 2 0 2-U-甲氣苯基）乙基 3-苯丙基 苯* 15 2 0 3-(H-苯並眯唑基）丙 基 3_ 苯 mi 3,4,5-三甲氧苯基 16 2 1 苄基 2-¾丙基 3.4,5-三甲氧苯基 17 2 0 3-(4-甲氧苯*)丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 13 2 0 3-(吡啶-3-基）丙基 3-苯丙基 , 苯基 丨裝- -11. 1A 1 張 紙 规 4 甲 s) N (c 準 標 家 國 國 中 用 適 21 釐 公 7 9 2 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（10) 化合物: η m _!— 1 D λ r 19 2 0 3-(吡啶-2-基）丙基. 3-苯丙基 20 2 0 3-(吡啶-2-基）丙基 3-苯丙基 3,4.5- 二甲氧苯碁 21 2 Q 3-(吡啶-2-基）丙基 3-苯丙基 第三丁基 22 2 0 3-(吡啶-2-基）丙基 3-苯丙基 3,4,5- N-氧化物 三甲氧苯基 23 2 0 3-[N-(7-氮雜吲B朵基） 3-苯丙基 3.4.5- -丙基 三甲氧苯綦 24 2 0 3-(¾啶-3-基）丙基 3-(4-甲氧苯基）丙基 3,4,5- 三甲氧苯基 ！ 25 2 0 3-(N-喟呤基）丙基 3-(H-羥甲苯基）丙基 3-¾丙基 3,4.5-三甲氧苯基 26 2 0 3-苯丙基 3.4.5- 三甲氧苯基 27 2 0 3-(吡啶-3-基）丙基. 3-苯丙碁 3-苄氧苯基 23 2 0 3-(吡啶-3-基）丙基 3-苯丙基 3-烯丙氧苯基 29 2 0 3-(吡啶-3-基）丙基 3-苯丙基 3-異丙氧苯基 30 2 0 3-(嗶吩-2-基）丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 31 2 0 3-(4-羧苯基）丙基 3-苯丙基 3,4,5- 三甲氧苯基 32 2 0 3-苯丁基 3-笨丙基 3,4,5-三甲氧苯基 33 2 0 2-羥甲苯基 3-苯丙基 3.4,5- 三甲氧苯基 34 2 0 2-烯丙氣苯基 3-笨丙基 3.4,5-三甲氧苯基 35 2 0 3-(3-羥甲苯基）丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 36 2 0 3-(3-羧苯基）丙基 3-苯丙基 3,4.5-三甲氧苯基 37 2 0 3-羥甲苯基 3-笨丙基 ' 3,4,5-三甲氧苯基 38 2 0 2-羥苯基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 39 2 0 吡啶-3-基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 4Q 2 0 3- (¾吩-2-基）丙基. 4-笨丁基 3.4,5-三甲氧苯基 41 2 0 5-苯戊* 3-苯丙基 3.4.5- ， , 三甲氧苯基 -12 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀嘴面之注意_事項再填寫本頁) Ί ;裝| ——-1T-----ii----- A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（11) 4化合物 α m B D A r 42 2 0 . 3-烯丙氧西苺 二甲胺羰 3-苯丙綦 3,4,5-三甲氧苯基 43 2 0 3-苯丙基 基）-苯基]丙基 3,4,5-三甲氧苯基 44 2 0 3-[4-(嗎福啉-4-菝 3-苯丙基 3,4,5- 基）-苯基]丙基 三甲氧苯基 45 2 0 4-烯丙氧丁基 3-苯丙基 3,4.5-三甲氧苯基 46 2 0 3-烯丙氧丙-1-炔基 3-苯丙基 3.4,5-三甲氧苯棊 47 2 0 3-[4-(六氫吡啶-1-羰 3-苯丙基 3,4.5- 萋）茏基]-丙苺 三甲氧苯基 48 2 0 5-烯丙氧壬基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 49 2 0 甲基 1-上里丄宝里纪錄 3.4,5-三甲氧苯基 50- 2 0 2-烯丙氧乙基 3-苯丙基 3.4.5-三甲氧苯基 51 2 0 3-烯丙氧 -(E)-丙- 3-苯丙基 3,4,5- 卜烯基 三甲氧苯基 52 2 0 3-[3-(嗎福啉-4-羰 3-苯丙基 3.4,5- 基）-苯基]丙基 三甲氧苯基 53 2 0 癸-9-烯基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 54 2 0 3-[4-(N-苄胺羰基） 3-苯丙 3,4,5- 苯基]丙基 三甲氧苯基 55 2 0 3-[4-(硫代嗎啉-4-羰 3-苯丙基 3.4,5- 基）-苯基]丙基 — ___ .....—*·*->·***"** =甲氧苯基 56 2 0 3-(嗎福啉-4-羰基） 3-苯丙基 3,4,5- 苯基-丙基 一 三甲氧苯基 57 2 0 3-[4-Π-甲基六氫吡 3-苯丙基 3，4，5_ 哄-4-羰基）苯基]丙 基 三甲氧苯基 58 2 0 3-[4-(卜苄*六氫吡 3-苯丙基 哄-4-璩基）苯*]丙 募 三甲氧苯* 59 2 0 3-[3-(Ν-苄胺羰基） 3_苯丙|| 3,4.5- 苯基]丙基 - 三甲《苯基 (請先閲讀臂面之注意寧項再塡寫本頁) 衣紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 丨裝- *1T. 五、發明説明（12 ) Α6 Β6 經濟部中央標準局KS工消費合作社印製 化合物 η 3 D A 2： 60 2 0 3- [4- (N-%〇S-2-基 胺羰基）苯*]丙基 3-¾丙基 3,4.5-三甲氧苯基 51 2 0 吡啶-3-基 3-(吡啶-3-基）丙基 3,4.5-三甲氧苯基 62 2 0 丙-2-嫌基 3.4-雙（吡啶-4-基 甲氣基）苯基 3.4,5-三甲氧苯基 S3 2 0 %症-3-基 3-(吡啶-4-基-甲氧 基）苯基 3.4.5-三甲氧苯基 64 2 0 3-苯丙基 .KJWzii-甲氧 基）苯基 ‘ 3,4,5-三甲氧苯基 65 2 0 3-苯丙基 3.4-雙-(吡啶-4-蓽（ 甲氧基）苯基 Ί· 3,4.5- 三甲氧苯基 丨 b 6 2 0 甲基 3· 4-雙-(¾啼-4-萆1 甲氧基）苯基 _ 3,4.5-三甲氧苯基 S7 2 0 3-苯丙基 2,3,4-三-(吼咱-4-基 甲氧基）苯基 3,4,5-三甲氧苯基 68 2 0 3-苯丙基 3-(嗎福啉-4-羰基）-4- (¾唾-4-基甲氧 基）苯基 3.4.5-三甲氧苯基 69 2 0 甲基 '革:甲·.攝萃苯基. 3,4.5-三甲氧苯基 70 2 0 3-苯丙基 3.4,5-三-(吡啶-4-華甲氧革）苯萆 3,4.5-三甲氧苯基 71 2 0 甲基 3.5-咢-(吡啶-4-革甲 氧基）苯基 3,4,5-三甲氧苯基 72 2 0 3,5-雙-(吡啶-4-基 甲氧基）¾基 甲基 3,4»5~ 三甲氧苯 73 2 0 甲* 3,5-雙-(吡啶-4-基 甲氧基）-4-甲基-苯基 3,4,5-三甲氧苯基 7 4 2 0 乙基 3.4,5-三-(¾唾-4-基甲氧基）¾基 3,4,5-三甲氧苯基 75 2 0 3,4,5-三-(¾ 咱基 甲氣基）苯基 乙基. 3,4,5-三甲氣苯基 76 2 0 甲基 3.4.5-三-(吡哄-2-革甲氣*)茏苺 3,4,5-三甲氧苯基 77 2 0 甲基 3, 4.5-三-(吡啶-4-_ 蓐田氳蓽）¾苺 3,4,5-三甲氧苯基 78 2 0 乙烯棊 3.4.5-三-(吡啶-4-基甲氣基1考基 t 3,4,5-三甲氣苯基 (請先閲讀背面之注意.事項再埙寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐> -14 - .裝. ,11.
6 6 A B 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（13 ) 化合物 η m 3 D Ar 79 2 0 3,4,5-三-(吡啶-4-* 乙«基. 3,4.5- 甲氧基）¾¾ 三甲m苯基 80 2 0 丙基 3,4,5-三*{% 唾-4-基 3 4 5一 甲氧基）苯基 Μ甲氧苯基 81 2 0 3,4,5-三-(%化-4- 丙基 3,4,5- 基甲氣基)苯基 三甲氧苯基 82 2 0 甲基' 3,4,5-三-<嘍吩-3-基 甲氧基）苯基 3,4,5-三甲氣苯基 83 2 0 3,4,5-三-(瞜吩-3-; 基甲氧基）¾基 甲* 3,4,5-三甲氧苯基 84 2 0 甲基 2-異丙氧基-3,4-雯- 3.4,5- (吡啶《4-基甲黧塞） -¾基 三甲氧苯基 85 2 0 2-異丙氧基-3,4-3-(吡啶-4-基甲氣基） 苯基 甲* 3,4.5-三甲氧苯基 86 1 0 甲基 3.4.5-三-(%〇£-4-基 3.4,5- 甲氧基）苯基 三甲氧苯基 87 1 0 3.4.5-三-(吡啶-4-基 甲* 甲it基）苯基 三甲氧苯基 33 2 0 甲基 3,4,5-三4吡啶-4-垂 3,4,5- 甲氧基）苯基 三甲氧苯基 89 2 0 苄氧甲基 笮氧苯基 3,4,5-三甲氧苯基 90 2 0 甲基. 3,4,5-三4苄氧基） 3,4,5- 苯基 三甲氣苯基 91 2 0 3-¾丙棊 3-(¾啶-3-基羰基） 3,4,5- 92 2 苯* 三甲氯苯基 0 3-(吡啶-3-基羰基） 3-苯丙基 3,4,5- 93 苯基 三甲氧苯基 2 0 3-苯丙* 3-(吡啶-4-*-甲氧| 3,4- *)苯基 二甲氧苯基 94 2 0 3-苯丙基 3-(毗啶-4-基羰基） 4-苄氧基-3,5- 苯基 二甲氣苯基 95 2 0 3-苯丙基 3-(吡啶-4-基羰基) 4-烯丙氧基-3,5- 苯基 二甲氧苯基 96 2 0 3-苯丙基 3-(吡啶-4-基羰*) 3-苄氧基-4- 苯基 甲飆苯基 97 2 0 3-¾丙*， 3-(%陡-4-基欲基） 3-烯丙氧基-4- 苯* / ~ , 甲氧苯基 -15 - 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背而之注总^項再塡舄本反') 裝· 訂- A6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（14) 化合物 η. SL Β D * A r 98 2 0 3-苯丙基 ‘ 3-(吡啶-4-基羰基） 3-[3-S 基-(E)-丙 苯笔 -2-烯基」-4-甲氣苯基 99 2 0 3-苯丙基 4-(耻症-4-基辕基） 4-苄氧基-3.5- 3-苯丙基 苯基 二甲氧苯基 ：00 2 0 4-(吡啶-4-基羰基） 3-笮氧®-4- 3-苯丙基 苯基 甲氧苯基 101 2 0 3-(吡啶-4-基羰基） 3,4,5- 苯基 三甲氧宝基 102 2 0 3-苯丙* 3-(吡啶-4-基羰基)， 3,4- 苯基 二甲氧苯萋 103 2 0 3-苯丙基 苯基 3-苄氧基-4-甲氧苯基 104 2 0 3-苯丙笔 苯基 4-节氧基-3,5- 二甲氧笨基 105 1 0 3-(吡啶-3-基）丙基, ~3-苯丙基 第三丁基 106 2 0 3-(吡啶-3-基）丙* 3-(吡啶-3-基）丙基- 3,4,5-三甲氧苯基 107 1 0 苄氧甲基 笮氣苯基 3.4,5-三甲氯苯基 108 1 0 3- (¾啼-3-基）丙基 3-(吡啶-3-基）丙基 3.4,5-三甲氧；苯基 109 2 0 3-(吡®-3-基）丙基 3-(¾啶-3-基）丙基 異丙基 110 2 0 3-(吡啶-3-基）丙* 3-(吡啶-3-*)丙基 嗶吩-2-® 111 2 0 •W吡啶-3-基）丙基 3-(吡啶-3-基）丙基 3,4- 甲二氧苯基 112 2 0 3- (¾ 哺-3-基）丙-2- 3-(吡啶-3-基)雨-. 3,4- 炔基 2-炔綦 甲二氧苯基 113 2 0 3-(吡啶-3-基)*^-2- 3-(吡啶-3-基)雨- 3,4,5- 炔基 2-炔* 三甲氯苯基 114 2 0 3-(吡啶-2-基）丙* 3-(吡啶-2-*)丙* 3,4.5-三甲氧苯基 115 2 0 異丙基 3,4.5-三-(吡啶-4- 3.4,5- 基甲氧基）¾¾ 三甲氧苯基 116 2 0 3,4.5* 三-(¾ 唾-4- 異丙基 3,4,5- 基甲《基）苯基 =甲氧苯基 117 2 0 丙-2-烯荖 3,4,5-三 4吡啶-4- 3.4,5- 基甲氧基）笨基 三甲氧苯基 118 2 0 3.4.5-三-(吡啶-4-幕甲氧基】苯》 丙-2-烯基 3,4,5-三甲S苯* -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公嫠） {請先間;t疗而之注您事项再蛸寫衣W ) 丄衣， 訂. < 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（15 ) 本發明之最佳化合物是（S)-l_(2-氧基-2-(3,4,5-三甲 氧苯基）乙81基）六氪吡啶-2-羧酸-4-吡啶-3-基-1-(3-阳: 啶-3-基）丙基）丁酯，及（R)-l_(2 -氧基- 2- (3,4,5 -三甲 氧苯*)乙醯基）六氤吡啶-2-羧酸-4-吡啶-3-基-1-( 3-% 啶-3-基）丙基）丁酯，其》藥上可接受之衍生物及其混合 物。 · 如本文所使用者，本發明之化合物，包括式（I)之化合 物，姅界定為包栝其«藥上可接受之衍生物。**翳藥上可 接受之衍生物”代表任何》藥上可接受之鹽、酯或此種酷 之鹽，本發明之化合物或任何其他化合物其投藥給病人時 •能夠提供（直接或間接）本發明之化合物或其代謝物或 殘餘物*其特戤為能夠維持、增加或恢復KDR细胞對治療 劑或預防劑之敏感性或防止多棰藥物抗性的發生。 由式（I)代表之本發明的化合物可使用任何習用技術獲 得。較佳，逋些化合物自容易取得之起始物質，諸如α -胺基酸，Κ化學合成之。這些化合物之合成的横量及會聚 方法也較佳。在i聚探討上，例如：終產物的大部份是在 合成的最後階段集在一起*而不是箱小片段渐壜附加使分 子_增大。 流程圓1說明合成式U”之化合物的會聚方法之代表性 實例，式（I)之化合物的較佳一姐•其中A是氧者。此方 法包括式（X)之經保謂α-胺基酸與式（XI)之酵的酯化作 用•其中Ρ是保護基。經保護α -胺基酸是此技藝上熟知 者並且有許多是商業上可取得的。例如：胺基酸之保謂的 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------^--------裝------.丌-----Μ (請先閱讀行面之;±s事項再Aa寫木頁) A6 _ B6 _ 五、發明説明（16 ) 普通保護基及合宜方法描述在T.W. Greene, P.G.M. Wuts 編著，John Wiley and Sons ，紐約（1991)出販之 Protective Groups__i_n_Organic Π h p w i g t r v，第 2 版。综 氧羰基是式（X)之化合物中氮原子之較佳保護基，用第三 丁氧羰基（Boc)，苄氧羰基（Cbz)，烯丙氧羰基（Alloc)， 及三甲基甲矽烷基乙氧羰基（Teoc)更佳。 酯化之後.，式（X 11)之化合物於通當去保護條件下去保 譲（參閲上文Greene—書），及（XIII)之自由態胺基再用 式（XTV)之化合物，或其活化衍生物醯化，生成式（I’）之 化合物。在羧酸諸如式（XI\M之化合物中的羧基官能的活 化方法是熟知並R許多的活化劑都是商場上可取得。 式（ΧΠ其中m是0 (XI')的酵也可合宜地製備之，例如 :依流程圓2及3所說明之方法製備之。式（XV)之有櫬金 牖試劑及式（XVI)之醛的反應提供式（XI·)之酵（流程圖 2) 〇 {請先閲讀背面之注*事項办填寫本H) 丨裝. 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 8 1 本紙張尺度適用中國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（17) A6 B6
流程圖2 B—金屬+ (XV) (XV!) D，\日 (ΧΓ) 訂 流程圖3 金羼
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —由聚 (XVII)
Ar2 A「t及Ar2分別是芳基 如在教科害中所定義者 h2/催化_
(XI..) 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐} 19 - 經濟部中央標準局Β工消費合作杜印製 A6 _______B6_ 五、發明說明（l8) 或變更為（流程圖3) 1,6-庚二炔-4-酵經金騙催化反懕 耦合罕式（XVTI)之芳族鹵化物，生成式（χνΐΙΙ)之酵。隨 後親化得式ΟΠ”）之酵，此為式（)(1)之較佳一姐酵。 因此·本發明也提供製備式（Ι·>之化合物的方法，其包 栝下列步驟： (a) 將式（X)之經保護胺基酸，用式（)(1)之酵酯化，生 成式（XII)之中間體； (b) 將式（XII)之中間體的胺基保護基去保護，生成式 (X I Τ Π之胺基酯；及 (c) 將式（XITI)之化合物的自由態胺基，用式（χΐν)之 化合物或其活化衍生物醢化。 那些通常熟練於此技转者將可明顯的看出，根據合成流 稈1 ，2及3所說明之方法，可容易地製備各種不同的式 Π)之化合物。相同方法藉由改變起始物霣中的變數，就 可用於合成許多不同的終產物。 例如：式（I”）之化合物（未示出）其中A是或 H-(C1-C4烷基）_，可藉由於式（X)之羧酸及式（ΧΙ”’>(未 示出）之胺，兩者間行肽耦合反應，合成式（XII’）之醃胺。 此步驟類似流程晒1之第一酯化反懕。此步驟由（XII’）導 至（I”），也類似那些在流程1所示之由（XII)至（I')之步 驟。 式（I)之光學活性化合物也可使用光學活性起始物質製 備之，因此可省去在合成之最後步驟需要對掌異構物之離 析或非對映異構物的分離。 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公》) -裝-------訂------^ (請先問讀背面之注項办填"本頁) A6 _B6_ _ 五、發明説明（19) 那些普通熟練於此技藝者也將會容易地看出，上述合成 流稈並不是企圖包括所有方法之範圍廣泛的列表’藉此可 合成本發明之化合物或中間體。上面一般流程之進一步方 法或修改，將是耶些普通熟練於此技藝者有目共睹的。 本發明之化合物賴由附加通當官能度修改之· Μ增進選 懌忡生物件宵。此稀修飾是在此技运上已知者並且包括那 些增加生物滲透至一既定生物糸统（例如：血液，淋巴糸 統，中榧神經系统），增加口服生物可利用率，增加溶解 度，Κ容許藉注射投藥，改變新陳代謝及改變排泄速率。 本發明之化合物的特激是能夠增加、恢復或維持MDR细 胞對细胞盡化合物，例如：那些典型在化學治療法上所使 用之化合物的敏感性。基於那些能力*本發明之化合物可 有利地使用作為化學致敏劑*以增加化學治療在為第物抗 性痛症、朦溷、轉移或疾病所苦之個體的有效性。此外· '本發明之化合物能夠維持在非抗性细胞中治療劑或預防劑 之敏感性。所Μ *本發明之化合物在病人治療或預防多種 藥物抗性上有用ό如本文所使用之《病人”一詞係指哺乳 動物包栝人。“细胞”一詞係指哺乳動物细胞，包括人類 细胞。 如本文所用之“致敏劑”，“敏化劑”，“化學致敏劑” ’ “化學敏化劑”及“ M D R修飾劑"一詞化表於一或多種治 療劑或預防劑能夠增加或恢復MDR细胞敏感性之化合物， 或維持非抗性细胞之敏感性的化合物。“MDR致敏作用”及 “致敏作用”及“再致敏作用”一詞係抱此一化合物在維 ~ 21 _ 本紙張尺度適用中國國家縹準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 —裝· *1Τ‘ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 304943 A6 __B6 _ 五、發明説明（20 ) 持、增加、或恢復槩物敏感性的作用。 根據本發明之一具體實例，本發明之化合物可用於增加 、恢復或維持藥物敏感性，也能夠结合至蛋白質FKBP-12 或其他相躡FK-5 06结合蛋白質諸如：PKBP-13，FKBP-26及 FKBP-F52 。活艚外試驗（未示出數據）這些化合物，證明 該劑结合至FKBP-12 。因此，本發明也包括FK-506 W外的 一頮化學致敏劑，其特激為能夠结合至FI(结合蛋白質-12 或相闞FK结合蛋白質，B藥姐合物包括此種商I及生理上可 接受之佐印I，載劑或媒劑*及使用那些姐合物治療或預防 病人多種槩物抗性之方法。 適於用在防lh或調節多種藥物抗性之較佳化合物是那些 於臨床上有用或預防或治療活性程度--即作用上無顯著免 疫抑制性，若有任何免疫抑制作用並不會比化合物對病人 的致敏活性有價值。此種免疫抑制能力可藉由在美國專利 申謫系列案第07/547.814 (琨在是美國專利5,192.773)， 07/704,734，07/697,785及 07/881,152中所說明之活體外 分析確認之，前遠掲示内容併於本文供參考。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閱讀背而之;ί.δ^«*3ρ:'·?·^Η) •裝‘ 本發明之化合物可以由無櫬或有機酸及驗衍生之》蕖上 可接受騣類之形式使用之。包括在其中之此棰酸的鹽類是 下列：醵酸鹽、己二酸鹽。藻朊酸蘧、門冬胺酸鹽、苯甲 酸痛、苯磺酸鹽、硫酸氫》、丁酸醱° _樣酸鹽、樺腦酸 鹽、撺腦磺酸邇、環戊丙酸驩、二葡糖酸鼸、十二烷基硫 酸薷、乙i磺酸薷、反-丁烯二酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸 _、半碕酸_、庚酸H、己酸明、蘧酸驪、氫溴酸翔、氫 -22 - 表紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 絰濟部中央標準局寅工消費合作社印製 A6 __________B6 五、發明説明（21 ) 碘酸镧、2-羥基乙磺酸_、乳酸鹽、順-丁烯二酸鹽、甲 磺酸_、2 -萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、棕糊酸鹽、果膠 酸鼸、過疏酸_、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸 薄、丙_播、诚珀酸豔、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸 播及十一烷酸_。》鹽包括箝鹽、鹼金屬鹽，諸如納及押 播，驗土金鼸S*·諸如钙及鎂鹽，與有機驗之鹽類.諸如 :二瑁己胺》、 N-甲基-D-葡耱胺，及與胺基酸諸如：精 胺醸、賴胺酸等等之鹽類。而巨，含_性氮之基可使四级 化，可用諸如：低碳烷基鹵，例如：甲基、乙基、丙基及 丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，諸如：硫酸 二甲酯、硫酸二乙酯、碲酸二丁酯及硫酸二戊酷，長鏈鹵 化物諸如：癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯氣化物、溴 化物及碘化物，芳烷基鹵化物，諸如：苄基及苯乙基溴化 物及其他，使四级化。由此獲得水或油可溶或可分敗產物 〇 本發明之化合物在含習用無毒醫藥上可接受之載劑、佐 劑及媒劑之劑最故方中，可經口、非經腸、藉吸入噴霧、 局部、直腸、經鼻、經頰、經陰道或經植入貯藏器投藥’ 如本文所使用之“非經腸”一詞包括經皮下、靜脈内、經 皮、關節内、滑液内、胸骨内、椎管內、肝内、病灶内及 _内注射或糠液技術。 本發明之B蕖姐合物包括本發明之任一化合物*或其轚 藥上可接受之鹽類，輿任一醫藥上可接受之載劑、佐劑或 媒劑。强蓁上可接受之載劑、佐劑及媒劑可用於本發明之 -23 - 本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先間讀货而之;4"事項4塡讳木頁} -装· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（22 ) B藥姐合物的包括離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂 、血清蛋白質•諸如：人類血清蛋白、媛衝物質諸如：磷 甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部 分甘油酯混合物、水、播類或電解質*諸如：魚精蛋白硫 酸薷、磷酸氣二納、磷酸氣钾、氛化钠、鋅邇、膠態矽石 、三矽眯辖、聚乙烯吡咯垸酮、以纖維素為基礎之物質、 聚乙二酵、羧甲基孅維素納、聚丙烯酸_、蟠、聚乙烯-聚氣化丙烯嵌段聚合物、聚乙二酵及木脂質，但不受限於 .1:述物W。 根捕太發明，此《蕖組合物可呈無菌可注射製劑•例如 :無蘭可注射水或含油懸浮液。此懋浮液可根據在此技藝 上已知之技術，使用逋宜分散_或潤濕劑或懸浮劑調配之 。無菌可注射製劑也可呈在無毒性非經腸可接受之稀釋劑 或溶劑中之無爾可注射之溶液或懸浮液，例如：配成在 1.3-丁二酵中之溶液。可接受媒劑及溶劑中可使用的是水 、Ringer氐溶液及等張氛化納溶液。此外*無菌、固定油 習用上被使用作&溶劑或懸浮介霣。為了此目的，任何無 剌激性的固定油都可使用，包括合成單-或二甘油酯。脂 昉酸諸如：油酸及其甘油酯衍生物在可注射之製劑上都有 用，如天然醫藥上可接受油類，諸如：橄欖油或Μ麻油· 尤其其多氧乙基化方面。這些油溶液或会浮液也可包含長 鏈酵稀釋劑或分敗劑諸如：ELlk Hel v .或類似酵。 本發明之翳藥組合物可以任何口服可接受之劑型，包括 膠囊劑、Η_、水懸浮液或溶液但不受限於此等劑型，經 _- 24 - 本紙張尺度適用中國a家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------{-------裝------.玎-----^ ^'11先Kl^t面之;.1.3^項再€舄本|30 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 _ _B6__ 五、發明說明（23 ) 口投藥◊就口眼使用之Η劑而言，通常被使用的載劑包括 乳糖及.玉米澱粉。潤滑劑，諸如硬脂酸鎂也是典型被添加 者。為了口服投藥，在膠II劑型中，有用之稀釋劑包枯乳 糖及經乾燥玉米澱粉。當口眼使用需要水合懋浮液時*刖 將活性組份與乳化劑及懸浮劑混合。若須要，也可添加某 些致甜劑、調味劑或著色劑。 或變更為本發明之»藥姐合物可Μ栓劑之形式·供直腸 投槩。這些可藉由將藥劑與適宜非刺激性之賦形劑混合* 眈賦形劑於室溫是固體，但是於直腸溫度是液體’所以在 盲腸會熔化釋出藥物。此棰物質包括椰子油、蜂蟠及聚乙 —醇0 本發明之翳槩m合物也可局部投藥，尤其當治療之標的 包栝賴局部應用容易接受之區域或器官者，包括眼睛、皮 膚或下腸道之疾病。可容易地製備適宜之局部配方供每一 這些區域或器官使用。 下腸道之局部應用可μ直腸栓劑配方（參閱上面）或κ 適官之灌腸劑配古施行之。局部經皮貼蕖也可使用。 供局部投藥之》藥姐合物可調配成通宜軟膏，其中含將 活件组份懸浮或溶解在一或多種載劑内。供本發明之化合 物局部投藥的載劑包括黷油、液體凡士林、白凡士林、丙 二酵、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物（乳化蟈及水。或 變更為此Β蕖组合物可調配成逋宜洗劑或乳劑，其中含將 活件姐份懸浮或溶在一或多種》藥上可接受之載劑者。逋 官之載劑包栝礦油、山梨糖酵酐單硬脂酸酯，吐溫60 _- 25 - 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS)甲4規格（210 X 297公嫠） ----------------{-------^------‘玎-----^ {請先間讀發而之注悉箏項洱填寫衣頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印髮 A6 B6 五、發明説明（24) fpolYSorbate 60)、十六烷酯蟠、十.六烧芳酵、2 -辛基十 二梡酵、苄酵及水，但不受限於此。 魷眼睛使用而言，此B槩组合物可調配成在等張，pH調 帑過之無菌食播水中之微粉化懋浮劑’或較佳是調配成在 等張，經pH調整遇之無菌食鹽水中之溶液’用或不用防腐 酬例如：_氣化笮基脘（benzyla丨konium ch丨oride)。或變 更為就供眼睛使用而言，此》槩姐合物可調配在軟膏諸如 a十林内。 本發明之《藥驵合物也可藉經鼻氣耪劑或吸入投蕖。此 稀組合物是根據在B藥調配之技藉上热知之技術製備之或 可製成在食薷水中之溶液•使用苄酵或其他通宜防腐劑、 «Μ隹生物可利用性之吸收促進劑、碳氟化合物、及/或其 他背用增溶劑或分敗劑。 可與載劑物質混合> K產生單一劑型之活性姐份的量， 將依被治療之寄主及特定投蕖横式而異。可是*應了解就 任一特定病人之特殊劑量及治療服用法，將依各棰不同的 因素而定*此因秦包括所使用之特殊化合物的活性、年齡 、髑重、一般健康情形、性別、飲食、投藥時間、排泄速 率、藥物姐合及治療》師的判斷及治療之特定疾病的嚴重 件。活性姐份的量也可依治療或預防劑而定，若有任何此 等爾，可與此姐份一起投蕖。如本文所&用之“醫藥上有 效量”係指防止多禰藥物抗性或維持、增加或恢復禳物在 MDR钿胞之敏感性有效的最。 活性m份化合物每天約〇.〇1〜約1〇〇毫克/公斤體重，較 -26 - 本紙張尺度適用中HS家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） <請先閲讀費面之;±""項#塡寫本頁) 丨装. 訂· A6 B6 五、發明説明（25 ) 佳約0.5〜約50毫克/公斤體重的劑量程度是有用的。典型 製_包含約5%〜約95%活性化合物（重量比）。較佳， 此檷製劑包含約20%〜約80%活性化合物。 當本發明之化合物是與其他劑混合治療投藥時，它們可 陣讀或同時投與病人。或變更為根據本發明之轚蕖或預防 姐合物可_包栝本發明之化合物及其他治療或預防劑之组合 Ο 例如：化合物可單獨或與一或多種治療劑，諸如：化學 治療劑，（例如：放線菌素D、doxorubicin、長春新_、 畏春 lift、etoposide、amsacrine ' mitoxantrone ' tenipaside、紫杉酵及秋水仙鑣）及/或化學致敏劑（例 如：環孢素A及類似物、吩唾D并及thioxantheres )混合 役藥’ Μ便增加病人體内MDR钿胞對此等藥劑的敏慼度。 為了此目的，本發明藉由下列實施例的說明，將可更完 伞地了解。這些實施例R是用於說明並不因此被解釋作為 Μ仟何方式限制本發明之範圃。 奮施例 一躲方法 質子核磁共振ΠΗ NMR)光譜是在500 MHz, Bruker AHX500上記錄。化學位移是以對MeiSi(i 0.0)之ΡΡ·(δ )表 示。分析用之高效率液體色層分析是在Waters 600 E或 Hewlett Packard 1050液體色磨分析儀上進行之。 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（26 )
實 Jfe_@LL ><-(3.4.5 -三甲氬茏某乃腔皤某1嘛可醚 （S)-1.7-二茏基 二之合直 4-苯基-1-丁醛（119)。於3.2奄升（20.8奄箅耳）4-苯 蓽M-丁酵（/UdricMb學公司）在20毫升二氛甲烷中之溶 液，在〇η添加3.2克粉狀3A分子篩；然後加5.37克（ 24.9毫莫耳）氛路酸吡绽（PCC)。所得之懸浮液在 OC攪 袢1小時，此時再加2.16克（10.0¾莫耳）PCC，反應混合 物溫至室溫。於室溫攪拌0.5小時之後，此反懕混合物用 乙醚稀釋並&經celite過«，得2.5克粗產物。纆快速色 層分析（用5%乙酸乙酯/正己烷溶離）*得700 ¾克g 119。NMR與其構造一致。 海化3-¾某-1-丙某鎂（120) °於736鼍克（30 毫莫耳 )鎂在50毫升四氣呋喃（THF)中之懸浮液，在室溫添加50 微升，1,2 -二溴乙烷，隨後滴加5.5克（25.1毫莫耳> 1- 溴-3-茏基丙烷（'AldrUMb學公司）。於室溫攒拌0.5小 時之後•上濟液經套管轉移至100毫升貯存容器中，隨後 K格利納試劑120之0.5M THF溶液使用之。 1.7-二茏某-4-庳醵Π21)。於700毫克‘（4.7毫奠耳）4-苯基-1 - 丁醛（UJL)及5 . 0毫升TH F之溶液，在 0 t：添加1 0 . 0 毫升（5.0牽莫耳）溴化3-苯基-卜丙基銕（I2iL) ’所得之混 合物於0T：播伴0.5小時。此混合物再藉由滴加飽和氛化銨 _- 28 - 本纸張尺度適用中囲國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） .裝. 訂. 經濟部中央標準局興工消費合作社印餐 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) (NfUCl)使反應中It：並&用乙醚稀釋。將兩相分開，有楗 蹰用水及鹽水洗後*置硫酸鎂（Mg S〇4)乾燥。濃縮後，得 1 . 1 2克酵L2J_ *為油狀物。1H NMR光譜與構造一致。 (S)-T氬羰基-卜哌可級某-1.7 -二荣某-4-南某酯 。在室溫/於164毫克（0.72毫莫耳）丁氧羰基-L-哌可 酸及5.0毫升二氣甲烷之溶液中添加174毫克（0.65毫箅耳 )酵L21，140毫克（0 . 72毫莫耳）1 - (3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)及催化量的Ν,Ν -二甲胺基吡 啶（DMAP)。此反應混合物於室溫播拌0.5小時，然後直接 加到矽穋管柱上。用10%乙酸乙酯/正己烷溶蘼，得76.2 毫克酯L22_，為油吠物。1 NMR與其構造一致。 4 -庚某暱可酸（S)-1.7-二呆酿。於47綦克(〇.1〇奄 荑耳）酯L22_及1.0毫升二氛甲烷之溶液，在室溫下添加 1.0毫升三氟醋酸。於室溫攪拌0.5小時後，所得之溶液 藉滴加飽和碳酸# U2C03)使中和。兩層分開後，有機相 用水洗之，置MgS〇4乾烽後濃縮，得23奄克胺，為油 吠物。1 HMR與構造一致。 3.4.5-三甲氣茏甲醯甲醻门24)。於9.、京(43.4¾莫耳 )3,4,5 -三甲氧基苯乙酮（Aldrich化學公司）及35毫升吡 啶之溶液，添加6.3克（56.7¾莫耳）二氧化硒，所得之 溶液於回流下加熱«夜。此反懕混合物冷卻至室溫，經 _- 29 - 本紙張尺度適用中國Η家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（28) celite過濾後濃縮，得暗褐色油，將其溶於乙酸乙酯中， 用〗.ON鹽酸洗後，再用飽和碳酸氫納（NaHC03)。此鹸性水 廣用乙醚稀釋並a用濃鹽酸酸化。將兩層分開，有機相用 镧水洗後，置MgS(U乾燥*得8.4克酸L2A， 為淡黃色固 體。1H NMR與其構造一致。 Η - f 3 . 4.5 -三甲Μ笼某乙胳醣某）腑可酴 （S ) - 1 · 7 -二笼某 -4 -庚酯（3 )。 於23毫克（0.06毫莫耳）胺L2_l及1.0毫升二 氛甲烷之溶液，在室溫添加21.8毫克（0.09奄莫耳）酸 124，然後加17.9毫克（0.09毫莫耳）EDC，所得之溶液於 室溫檷拌0.5小時並且直接加至矽膠管柱上。用15%乙酸 乙酯-[己烷溶離，得8.4毫克醯胺1，為幾何異構物之混 合物。1 NMR (500 MHz CDCU) δ 7,35-7.06(m)， 5. 3 2(br s), 5.00(br s), 4.88(br s), 4.58(d), 4.31(br s), 3.95(s), 3.89(s), 3.44(d), 3.21(t), 3.04(t), 2.54(br s), 2.51(br s), 2.42(br s), 2.30(d), 2.15(d), 1.83-1.21(m)° (請先間-背而£注奇 ¥^fr4i;^s ) 丨裝·
-1T 經濟部中央標準局爵工消費合作社印製
_ - 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（29 ) A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印* (5>-><-(.?.4.5-二.申氬呆某乙薛醣某）嘛可酴（1?及3)-1-1-(3-茏氬甚某-4-呆某-1-丁酯（4)之合成 3-茉氬甚呆印胳（〗25)。於1.8毫升（10.3毫荑耳）3-苯 氧寒苄酵（Aldrich化學公司）及20奄升二氛甲烷之溶液 ，在室溫添加1.5克粉狀4A分子豨及2.5克活化二氧化錳 (MnOa)。所得之懸浮液於室溫攪拌0.5小時，此時再添加 2.5克二氧化錳。於室溫攪拌0.5小時後，此反應混合物 經ce丨ite過濾，得1.84克醛123-，為油狀物。M HMR與構 造一致。 (R及 茏氬某）¾ 某- 4- ¾ 某-1-Τ 酵（126)。由 190毫克U. 96毫莫耳）醛及2.0毫升（1.0毫莫耳）格I、 里納試劑120# 2.0毫升THF中，依上述實施例1酵L2_L的 合成方法製備之。經快速色曆分析（用10%乙酸乙酯-正 己烷溶離），得108毫克外消旋酵I2i。M HMR與構造一 致。 (S)-N-.V4.R-(兰田親笼某）乙路醣某哌可賂（1?7)。於 953.3毫克ί3.4亳奠耳）（S)-哌可酸之酒石酸鹽（ Eg b e r* t s ο η，Μ ·及 D a n i s h e f s k y , S . J · J. Org. Chftia. 1 989 . 54，11)在7.0毫升二氯甲烷之泥中，在Ot：添加3.9 毫升（ 22.39毫莫耳）二異丙基乙胺及2.4毫升（18.9毫奠 耳）氯三甲基矽烷，所得之溶液於0TC攪拌5小時。在分開 (請先間-背面之注意事項洱塡舄衣頁) _- 31 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 ___B6______ 五、發明説明（30) 之反應瓶中將4 50微升（5.2奄莫耳）单醯氱及3滴二甲替 甲醯胺（DMF)添加至820毫升（3. 4毫莫耳> «Μ 2 4及7.0毫 升二氛甲烷之溶液中。氣體停止放出之後，將第二瓶之全 部内容物添加至第一反應容器中，令所得之混合物於室溫 禰拌〗小時。此反應混合物經濃縮後，溶於乙醚並且用 0· 5N播酸洗後，再用飽和NaHC〇3洗之。此酿性水相用濃鹽 酹酸化之後，用乙辞萃取。醚萃取液用水、體水洗後，置 MgS〇4乾燥並&濃缩，得490毫克酸I2i， 1 NMR與構造 一致0 (S)-N-(HS-=申氮呆某7,路猫某）嘛可稱 （R及S)-1-(3-¾ 氬某）¾ 某- 4-¾ 某-1-丁酯 於29.4奄克（0.08¾荑耳）酸L2X及2. 0毫升二氛甲烷之 溶液，在室溫添加11微升（0.13毫莫耳）草醯氯及3滴 DMF ·令此反應混合物於室溫檷拌0.5小時*然後濃縮並 且懸浮在1.0亳升苯中。於此懸浮液添加32.0毫克（0.1奄 莫耳）酵及13.4¾克（0.1毫莫耳）氰化銀。所得之混 合物於回流下加熱過夜，冷卻至室溫後漘縮。經快速色層 分析（用10%乙酸乙酯/正己烷溶離）•得8.8毫克酯4 ，為非對映異構物之混合物。1H NMR (500 MHz CDCU) δ 7.34-7.19(ι), 7. 18-7.03 (m), 7.02-6.84 (m), 6.83-6.72(m), 5.73(q), 5.69-5.55(m), 5.38(t), 4.55(br d), 4.35(dd), 3.94(s), 3.92(s), 3.89(s), 3.83(s), 3.73(s), 3.63(S), 3.48-3.35 (), 3.20(t), _- 32 - 本紙張尺度適用中國a家樣準<CNS)甲4规格（210 X 297公釐> . -裝- •^. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（31) 3 . m t)，2 · 6 0 ( q ) , 2 · 4 0 (d d)，1 . 9 5 - 1 . 91 (10) 1 . 90 - 1 . 45 U) 〇
裝- 某-1 - ( 3 - PH:啶某)-3 - 酯之合成- X.m眩甚、-1-丙硓11211。於2·3克(5.46毫奠耳>
Dess-Martin periodinane (Dess* D. * Λ a τΛΊη®升二氛甲烷之溶 J· Org· Chem. 1983· 48， 4155)及 1 液，在0勺添加470微升（3.65奄黄耳）3_(3_1%桂基）_1_ 丙酵，令此反應混合物於1.5小時期間’由〇<G溫至室溫。 於此溶液添加6.0克（ 38.22毫莫耳）硫代硫酸納 fNa2S2〇3)之飽和碳酸氫納（NaHC03)溶液·令此反懕混合 物於宰溫撈袢15分。此反應混合物用二i甲院萃取後’置 MsS04乾堍並且瀟縮。經快速色層分析（用3:1正己烷： 丙酮溶雛）.得生成物醛L2_8_，為油狀物。1H NMR與構造 致 ° -33 - 本紙張尺度適用中a國家樣準（CNS)肀4规格（210 X 297公釐） *π. 經濟部中央標準局員工消费合作社印* 304\)43 Α6 Β6 五、發明説明（32) (R 及 眭某）-4-R 酵 LL2_QJ_ ° 酵 1Z.9.是 由125毫克（0.92毫莫耳）醛L2^及2.0毫升Π.0毫莫耳） 1_2立在2.0奄升TH卩中，依上面寅施例1所描述之酵L2_LW合 成方法製備之。得221毫克粗酵Ιϋ。"H NMR與構造一致 fS)-丁氬埔某-嘛可醣某-(R泠！n-R -栄某-1-(3-¾啶基 )_二3 二己酯-U3—0! 賄L3JL是由125奄克（0.49奄舆耳 > 酵製得。由93 毫克（0.41毫莫耳）丁氧羰基-哌可_，94奄克（0.49¾ ~ 箅耳）EDC及催化最DMAP在1 . 0毫升二氯甲烷及1 . 〇毫升 DMF中，依上面霣施例1 的合成方法製備之。經快速 色層分析（用2:1正己烷：乙酸乙酯溶離），得105毫克 非對映異構酯L2JL，為油狀物。1Η N MR與構造一致。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 {請先閲-背而乏注^^峭办填寫木10 (S )-嘛可醻（R j__S ) -6 -笨基- PH：眩甚、-2 - R 酯，胺 U丄是由95毫克（0.20毫莫耳）酯用1.〇毫升三氟醏 酸在3.0毫升二氛甲烷中處理，依實施例1所描述之胺 L2_l的製備方法製備之’得58¾克非對映異構胺Hi，為 油狀物。1HH MR與構造一致。 ' (S) - N - m ϋ甲氧苯-蓋乙胳艟甚、酿可醴（R及S)-6-笼某-1-(3-附：瞭基~):..3-己酸_{71 〇酯2_是由54奄克（ > , -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（33 ) 0.15鼍莫.耳）胺L1L· 50毫克（0.22毫箅耳）酸L2A及42毫 克（0.22毫莫耳）EDC，在3.0毫升二氯甲烷中，依上面實 施例1中酯1的合成方法製備之。經快速色層分析（用 1:1乙酸乙酯：正己烷溶離），得73毫克非對映異構酯Z_ •為幾何異構物之混合物。1 NMR (500 MHz CDCU) S 8.48-8.42(m),7.50-7.41(m), 7.32(d), 7.27-7.03(m), 5.38(d), 5.31(d). 5.06-5.01(1«), 4 . 9 7 - 4 . 9 3 ( m ), 4.60(br d), 3.92(s), 3.88(s), 3.86(s), 3.84(s), 3.82(s), 3.79(s), 3.46(br d), 3.27(br t), 2.7 3- 2.68im), 2.38-2.29(m), 1.98-1.76(jb), 1.75-1.60(m), 1.56-1.51(m), 1.38-1.20(ra)〇 {請先間-背而各/注^^項办塡:;?本兑)
g MB ffll 4 「反忒-U-筠攪P.某）1-2 -申某-fi -笼某-3-R -1-烯 Mi-及反-4-i第三T二甲某申讷篕某谠-1-Ί» * · -3 5 _ 本紙張尺度適用中國围家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央揉準局R工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（34 ) am 及（mi_ 於3.43克（21.7毫莫耳）4-羥基環己谠羧酸順-及反式 _ 甲酷（Noyce, D.S.; Denney, D.B· J. Am. Chem. Soc. Vol. 74. 591 2 (1952))在45奄升二氛甲烷中之溶液•於Ot： 添加3.0毫升（26.0毫莫耳> 2,6-二甲基吡啶，雜後加5.5 毫升（23_. 0毫奠耳）三_甲磺酸第三丁基二甲基甲矽烷酯 。將冰浴去除*令此反醒混合物於25t；播拌2小時，此時 將該溶液倒入飽和碳酸氫納中。經分配成兩層，有機層用 飽和碕酸網及水洗後*置Mg S0 4乾燦，得5.9克粗甲酯。 5.72克（21.0毫荑耳）此混合物在45毫升無水四氫呋喃之 溶液，用400毫克（10.5毫莫耳）氫化鋁鋰處理。反懕混 合物於25C播伴0.5小時，然後藉由慢慢添加飽和 Roche lie氏薷之飽和溶液使反應中lb。此混合物用乙醚稀 釋，經分配分成2蹰，水層用乙酸乙酯洗2次。混合之有 櫬萃取液置MgS(U乾燥，經濃縮，得4.9克非對映異構酵 。快速色層分析（用1:5乙酸乙酯-正己烷溶離），得 &50毫克1^2_， 1'.10克111及2.40克兩者之潖合物。112_ 之數據：1 NMR (300 MHz, CDCU) S 3.99-3.92 (ra)， 3.46(d), 1.72- 1.58 U)，1.57-1.36 (m), 0.86(s), 0.08(s) Ιϋ之數據："H NHR (300 MHz, CDCU)S 3.47(dddd), 3.38(d), 1.86- 1.67 (111)/1.47-1,16(111), ΐ . 0 5 - 0 · 7 7 (π ) , 0 . 7 2 (s ) . 0.0 2 (s )。 「反^r：-u-gg=. 丁某二甲某田胁烷氬荖aip,某）1-2 -甲 {請先間i4t面之注患事吊再場寫本頁) —装· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（35) (請先間讀背负之注-#項再塡"仁頁) 某丙-2 -锸赭（F：)-乙酯Π ·14 )。於草醯氱（785微升，9.〇奄 莫耳）之〗0毫升二氛甲烷之-78 °C溶液添加二甲亞碾（1.3 毫升，18.0毫莫耳）。所得之溶液攪拌5分鐘，然後將1.1 克（4.5毫莫耳）酵添加在10毫升二氯甲烷中。此反 應混合物於-78Ί〇播拌45分，此時添加3.8¾升（27.0奄莫 耳）三乙_胺並&令此溶液溫至室溫。此反應用1.01<鹽_使 反應中It，水層用二氱甲烷萃取3次。混合有櫬萃取液置 MgS(U乾堞，蒸乾後，得1.0克中間醛。此醛（ 450奄克 • 1.86毫莫耳）之溶液直接用710毫克（1.95毫莫耳）乙醋 亞乙基）-三苯磷烷在5.0毫升二氛甲烷中處理之。所得反 應混合物於室溫攪伴過夜*然後倒人水中。經分配成2層 ，水囿用二氣甲烷萃取2次。混合有機層置HgS〇4乾煉· 姅濃縮後，得含小最Z異構物之烯酸酯LM_。1 Η N MR與構 造一致。 m -a-「反忒-u-第三丁基二甲某甲砂烷氯基環己基π - 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2-甲某丙-2-烯-1'-酵（135) °於860豪克(2.6奄莫耳）烯酸 酯LliJE 5.0毫升無水四氫呋喃之溶液*於25t添加50奄克 Π. 3毫莫耳）氫化鋁鋰，令所得之反懕混合物播拌30分。 此反懕藉由慢慢添加飽和Rochelle氏鼸使反應中止並且用 乙酸乙酯稀釋。將兩層分開，水層用乙ίί乙酯萃取二次。 混合有機萃取液用水及痛水洗後，再置MsS〇4乾燦。蒸乾 後，用快速色蹰分析（用15%乙酸乙酯-正己烷溶離）’ 得370毫克烯丙酵Ui， M NMR與構造一致。 -37 -本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） ---—---1 五、發明説明（36) 反式：-(4 -第三丁某二申某甲讷谠氬某損R烷Π-2-甲某丙-2-烯-1-醛（136) 〇於草醣氮（105微升，1.2毫莫 耳）在1.0毫升二氯甲烷中之-78¾溶液添加二甲亞瞩（ 1 70微升，2 . 4毫舆耳）。所得之溶液攪拌5分•然後添加 170毫克（0.6毫莫耳）酵L15_在1.0毫升二氛甲烷中之溶 液。此反應混合物於-78¾ 攪伴45分鐘，此時添加500微 升（3.6毫莫耳）三乙胺並巨令此溶液溫至室溫。此反應用 l.〇N_酸使反應中±，水層用二氯甲烷萃取3次。混合物 之有拥萃取液置MgS(U乾埭並巨蒸乾*得粗醛•其直 接用於下一反應。1H NMR與構造一致。 CR及·3·):-(Έ) -1-「反忒-U-结三丁二甲基甲盹籃氬基览己 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 某Π-2-申某-6-¾¾己-1-烯-3-醇（137)。 酵L2X由粗製 醉Ui及1 . 5毫升（〇 · 7 5奄奠耳）L2JL ’在2 . 0奄升T H F中 ，依上述啻腌例1酵L21的合成方法製備之，得220奄克 相非對映異構酵Lll_。快速色層分析（用20%乙酸乙酯-ΪΗ己烷溶離），_146毫克酵Ιϋ， 為油狀物。1H NMR與 構造一致。 =田氤呆某7,路醯某）哌πτ醻（1?好U-im-1-「反式-u-笛5 丁某二申某甲讷烷氬某預R某）1-》-田某烯酯（138)。於 75 · 7毫克（0.22 奄 萬耳）酸T 27# 2.5¾升二氛甲烷中之溶液•在室溫添加30 微升（0.34毫莫耳）草》氛及3滴DMF並且令此反應混合_ - 38 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS> f 4規格'(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印蟹 A6 _B6_ 五、發明説明（37) 物於室溫檯拌〇 . 5小時，然後濃縮並且懋浮在1 · 0毫升笨 中。於吐懸浮液添加43.4毫克（0.11毫莫耳 > 酵！^及 28.8毫克（0.22毫莫耳）氰化銀。所得之混合物於回流下 加熱過夜，冷卻至室溫後濃縮。快速色暦分析（用4%丙 嗣-TH己烷溶饑）•得17.5毫克酯1 3 8，為非對映異構物 的混合物。1 Η N M R與構造一致。 (5)-><-(3.15-三甲氣苯蓽乙醛醣某）脈可酴（1?及3)-(1)-1-「反才- fA -筠頊Η基Π-2 -甲某-R-笼某-2-R -1-慊酷（8) 。於17.5毫克（〇.〇2奄莫耳）酯ϋδ_在1 . 0奄升乙腈 (CfNCN)中之溶液中’在室溫，滴加10滴95:5的乙膊：5% 氣氟酸溶液，所得之混合物於室溫攪拌0.5小時。此反應 混合物用飽和碳酸鉀（LCOs)中和後，用乙链萃取。醚層 用水洗後，置MgSCU乾燥並且濃縮，得7.2奄克粗物質。 快速色層分析（用15%丙酮-正己垸溶離），得4.9毫克 非對映異構醇為幾何異構物之混合物。1H NMR (500 MHz CDC 1 3) (5 7.38-7.02 (m) , 5.35 - 5.0 1 ( m ), 4.62-4.53 iw), 4.28(t), 3.95(s), 3.89(s), 3.87(s), 3.86(s). 3.85(s)f 3.81(s), 3.55(b), 3.45(b), 3.20(m). 3. 10-2.90fm), 2.60 - 2.45 (m) , 2.32(t), 2.10( t.), 1.95(d), 1.85-1.40(m), 1.3 9'1.02(m)〇 {請先閲讀背而·之注-£"項4塡寫木頁) _- 39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（38)
A6 B6 (請先!«]請背而.之注5事¾'再蜞邛衣頁) 經濟部中央標準局具工消費合作杜印製 (5)-><-(3-4.5-=-田氬笼某乙路酼某）嘛可酴 (R ^ S) -R-f 3 -时丨B朵某）-1 -茏某--戍酯（1 1 )之合成 N -甲某-N-甲氬某-4- (3-1«丨眧某）丁醮胺Π3 9) 〇於1 . 7 5克 (8 . 6 1毫莫耳）3 -吲D朵丁酸酵（A丨d r i c h化學公司）在乙 腈中之泥中添加7.0毫升（40. 2毫莫耳）N,H-二異丙基乙 胺，3.8克（21.5毫莫耳）Ν,Ν-二甲羥基胺鹽酸鹽及4. 19 克（9.5毫莫耳 > 笨並三唑-1-基氧基-三（三甲胺基）錤六 氟磷酸酯（Β 0 Ρ試劑），令得之混合物於室溫攪拌過夜，然 後濃縮至乾。殘餘物溶於乙酸乙酯並且用水，0.5H鹽酸， 飽和HaHC〇3及鹽水陸績洗後，置MgS〇d乾燥並且漉縮。快 速色蹰分析（用2-10%乙醚/二氯甲烷梯度溶蘼） ，f| 2. 0克醣胺]JLS_。1 NMR與構造一致。 令某-.W 3 -时丨P朵某）丙某酮Π 40 )。於147奄克（0.60奄 奠耳}釀胺L3_9_在4.0奄升THF中之溶婊，在- 78t：添加 1.3丨奄升氯化苄基鎂（1.0M在乙醚中），令此反應混合物 溫至室溫並且攪拌3小時。此反應用5%碲酸氫鉀 (KHSOd使反應中止並且用乙醚萃取。混合之醚層用鹽水 -40 - 本紙張又度適用中國國家櫟準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 丨裝- 訂. 304943 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39) 洗後，置MgS04乾燥。快速色層分析（用25%乙醚/正己 烷溶離），得108毫克酮。1H NMR與構造一致。 (1?»以-5-(3-盹1^某）-1-荣某-2-戌醵（1/11、。於 1〇5 毫 克（0.38毫莫耳）嗣UJL在3.0奄升甲酵中之泥，在0Τ添 加30毫克（0.79毫莫耳〉固贈NaBH4，令所得之懸浮液攪拌 3小時。此反應混合物用5% KHS〇4使反應中止並且用乙酸 乙醋萃取。混合有櫬萃取液用醱水洗後，置MgS〇4乾《I。 快速色蹰分析（用4%乙_/二氯甲烷溶離），得81毫克 81 ULL·為白色固體。1 N MR與構造一致。 (S) -丁氬薄某-嘛可級某-(R及5)-5-(3-盹瞄某）-1-笼某 -2 -戊基酷（1 4 2 )。酯112_由80毫克（0.29毫莫耳}酵Ii_L ，82毫克（0.36奄莫耳）（S)-丁氧羰基-哌可酸，66奄克（ 0.34毫莫耳）EDC及催化量的4-吡咯啶吡啶在2.0毫升二 氣甲烷中（令湄合物於室溫攪拌過夜）•依上述實施例1 中醋L2_2_的合成古法製備之。快速色曆分析（用4:10:26 乙二氛甲烷：正己烷溶離），得108毫克非對映異構 _1_生2_ ，為白色泡沫。M NMR輿構造一致。 UAli_。無水氯化氧氣起泡通入103毫克（0.21毫莫耳 > 酯 Ili在10毫升乙酸乙酯中之溶液中，於- 20C 通1〇分鐘， 然後於此反應混合物通氮氣。濃縮後，得108橐克粗胺 -裝. 訂. -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)子4規格（210 X 297公釐） A6 ____B6_____ 五、發明説明（4〇 ) L4.3 ，為播酸播◊ 1 NMR與構造一致， (s)-N-m.R-三甲氣采_某乙胳赭某）哌可箝s)- 5- (3-盹瞄某）-1 -¾某-?-r£酯（Π ) 〇於108奄克粗製胺鹽 _薷UU1在乙睛中之泥，於室溫添加91微升（0.52毫奠耳 )Ν,Μ -二異丙基乙胺，76毫克（0.31毫荑耳）酸12主，及 111毫克（0.2 5毫莫耳} Β0Ρ試劑，所得之混合物於室溫播 袢2天，再瀟縮至乾。殘餘物再配入7 5奄升乙酸乙酯，然 後陸續用水，5%KHS04，飽和NaHC03及鹽水洗之，然後置 Md〇4乾燥並a濃縮。快速色層分析（用4%乙醚/二氛 甲烷溶離），得56.7罨克非對映異構釀胺酵LL*為幾何異 構混合物。1H NMR (500 MHz, CDCU) S 7.98(d), 7.56it.), 7. 38-6.73 in) , 5 . 3 8 - 5 . 1 4 ( m) , 3.90(m), 3.38(brt), 3.10(brt), 2.97-2.60(b). 2.31(d), 2.10(d), 1.98-1. 17(m)，0.8(m)°Rf 0.51 (10% 乙醚 / 二氯甲垸）。. (請vt閲讀背西之注:¾^¾再填is本> •装. 訂. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
___- 42 - 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 ______B6___ 五、發明説明（41) 鬣复例 (―S」—(.3.4.5-三甲氣笨基乙路输某）嘛可狳（R及？n-2 -苄 某- 4-¾基-1-丁酯Π6)之合成 —C1·及_S)..-2二节基苯基-1-T 曲 flU)。於 1 .Ofi克( 6.43毫莫耳）4 -苯基丁 Μ在20毫升四氫呋喃中之溶液，於 or：添加193奄克（6.43毫莫耳）固體氫化納（80%在礦 油中）。於0P攪伴0.5小時後，添加3.2毫升（6.43毫 莫耳）二異丙胺鋰-四氫呋喃複合物（2.0M) ·所得之紅 色溶液於Ot：攪伴45分鐘。於此混合物添加765微升（ 6.43毫莫耳）苄基溴，再令此溶液於室溫攪拌過夜。此反 應琨合物賴由慢慢添加飽和KaHC03使反應中止，再用水洗 之。此_性萃取液用固體KHS04酸化並且用乙酸乙酯分配 。涓合有機萃取液用鹽水洗後，置Mg S 0 4乾燥並且濃縮之 ，得4 8 4毫克酸U丄。M NMR與構造一致。 U好SU-笮某-4-¾某-1-丁醇（14ΡΠ °於4&Θ毫克 （ 1 . 84毫奠耳）酸]j_4_在3.0奄升THF之溶液，於-78t：添加 2.03毫升（2.03毫奠耳>氫化鋁鋰（1.0»<在1'11?中），所 得之溶液令其溫至室溫並播拌過夜。此反懕混合物藉由添 加Rochelle鹽使中止反應並且分配在乙醚中。混合®萃取 液用水及薷水洗後，置HsSiU乾嫌並且士縮。快速色層分 析（用2%乙_/二氣甲烷溶離）·得264毫克酵W。 1 NMR與構造一致。 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 2耵公釐） •装—— 訂. 經濟部中央橾準局8工消費合作杜印製 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 _ B6_ 五、發明説明（42) 氬埔某-哌可醣甚-笮基-4-苯基..二L_- 丁基 IOJJL·。酯1A6_是由26 4毫克（1.10毫莫耳 > 醇 302毫克Μ · 32奄奠耳）（S)-丁氧羰基-L-哌可酸，253毫 克（1.32毫莫耳）F.DC及催化最之4-吡咯啶吡啶在2.0毫 升二氣甲烷（令混合物於室溫攪拌3天）中，依上述實施 例1中酯} 22之合成方法製備之。快速色層分析（用 1:5:14乙醚：二氛甲烷：己烷溶離），得375奄克非對映 異構酯LA止。1H NMR與構造一致。 嘛可酴（R及芊甚- Λ-笼某-1-丁酯鹽__ (147) 。於- 20D將無水氱化氫氣起泡通人375毫克（0.83毫莫 耳）酯IAA.及〗〇橐升乙酸乙酯之溶液中，通1〇分鐘後’再 用氮氣濟洗此反應混合物。濃縮後，得352毫克粗製胺 1 47 ，為薷酸KI。M NMR與構造一致。 以）-><-(3.4.5-三甲氫栄甚7.路海{某）暱可酸（1?及5)-2-华奠-4-笼某- (1fi)。於U臺克(0.1 4毫莫耳 > 粗製 胺薷酸鹽1_41_在2.0毫升乙腾中之泥，於室溫添加60微升 (0.35毫莫耳）Ν,Ν-二異丙基乙胺，50毫克（0.21毫莫耳 )酸L2丄，及73¾克（0 . 16毫萁耳）Β0Ρ試商I，此反應混 合物於室溫攪拌3天，然後漘縮至乾。_餘物再配至75毫 升乙酸乙酯中，然後降鑛用水，5%KHS〇4，胞和NaHC03及 薷水洗之，然後置MgS04乾燥並且濺縮。快速色層分析（ 用2%乙醚/二氯甲垸溶離），得52 . 7毫克非對映異構醣 (請先間讀背而£;1-5:?項#填"本頁) -裝. -v-a . -44- 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 料 3 Α6 Β6 五、發明説明（43 ) 胺1^，為幾何異構混合物。1 NMR ( 500 MHz, CDCU) δ 7.21-7.01fm), 5.41(brs), 4.21(dd), 4.08(dd), 4.12(d), 3.88(d), 3.95(s), 3.91(s), 3.49(d), 3.3 9(dt.), 2.80-2.62(m), 2.38(brt), 2.09(br s), 1.87-1.20(bi)。0.9 ( 1:3:26 甲酵：乙醚：二氯甲烷
—裝- *1Τ_ 箪-丁某乙路88某）嘛可秘（R及！某- 7- (2-吡啶某）-4 -南酯（'21)夕合成 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 (F 好 7)-2-(1.3-二暉梡-2-某）-1-(2 -阳：晾某）-1-丙烯 M 4R ^ 1 49) 〇 ^ 4.6 克（10.2 毫莫耳）[2-(1,3 -二晖烷 -2-基）乙基]三苯辚澳化物（Aldrich化學公司）在50鼍升 THP中之懸浮液，在添加6.4毫升\l0.2毫莫耳）正 丁基鋰（1.6Μ在正己烷中），令所得之紅色溶液於0C攪 伴0.5小時。於此溶液添加880微升（9.3毫奠耳）2-吡 啶羧醛（Aldrich化學公司）。令此反應混合物於室溫攪 -45 - 本紙張又度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 304943 五、發明説明（44 ) (請先間冶背"之;1您^項#4笃木頁) 伴1小時，然後倒入水中並且用乙醚分配。混合之艇萃取 液置MgS(U乾燥後湄縮。快速色層分析（用3:1己烷：乙 酸乙酯溶離），得0.43克Ε-3-Π,3-二啤烷-2-基）-1- (2-吡啶棊）-1 -丙烯（UJJ及1.12克Z-3-U,3 -二啤烷-2-基 )-1-(2-吡啶基）-卜丙烯（UJJ。H NMRs與構造一致。 二丄1—, 3-二晖烷-2-某）-1-m.啶某）丙烯（15 0) 〇於 800毫克（4.2毫莫耳）烯（150)及100毫克10%?(1/(：之懸浮 液起泡通入一穩定氫氣流，通10分鐘。此反應混合物再經. μ丨it. e過濾並ft濃縮，得805奄克乙縮醛L5JL，為無色油 。1 HMR與構造一致。 4-(2 -吡啶基）-卜丁醛（15Ϊ)。將420毫克（2.2毫輿耳 )乙縮醛在4.0毫升THF及3.0毫升4NHC1中之溶液 ，於室溫攪拌1.5小時，然後藉由慢慢添加固體NaHC03中 和之。此反懕混合物用乙酸乙酯萃取，置MgS04乾煉後濃縮 。得288毫克醛ill。1 NMR與構造一致。 (R 及 基- 7- (2 -吡啶某）-4 -南 BS 〇 酵 1 S2 是 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 由288毫克（1.93毫莫耳 > 醛L5丄及2.3奄升（2.3毫莫耳 )L2i在3.0毫升THF中，依上述實施例1中酵12丄之合 成方法製備之，得520奄克粗製酵1^2_HMR與構造一 致。 (S)-丁氣羰基-畈可醣某- 某-7-(?-赃晚某 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α6 Β6 3ϋ4943 五、發明説明（45) 、-4 -串甚酯（丨5 3)。 酯Ιϋ是由520毫克（1 . 93毫莫耳） 酵152，442毫克（1.93毫莫耳）（S)-丁氧羰基-L-哌可酸 ,3 70毫克（1.93毫奠耳）EDC及催化量之DMAP，在4.0 奄升二氛甲烷及4.0奄升二甲替甲醣胺中，依上述實施例 1中l_2i之合成方法製備之。快速色層分析（用3:1己烷 :乙酸乙_酷溶離 > ，得740毫克非對映異構酯W 為油 吠物。1 NMR與構造一致。 (尺好？n-1-笼某- 7- (2-¾啶基）-4 -南某（S) -腑可醵酯 〔15左1_。 胺L5A是由740毫克（1 . 54毫莫耳）酯li2_及 2.0毫升三氟_酸，在5,0毫升二氛甲烷中，依上述實施 例1中123之製備方法處理合成之，得580奄克非對映異 構胺L5A *為油狀物。1Η NMR與構造一致。 fO-N-田某MBS嘛可醣（R及某-7- (?.-吡啶基 )-4 -庳臃酯Π 5 5 ) ° 於48毫克（0. 13毫莫耳）胺L5X在 1.0毫升二氯甲-中之溶液中，於Ot：添加33微升（ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 90.19毫莫耳）Η,Ν-二異丙基乙胺及14微升（0.15微莫耳 )甲基草釀氣，所得之溶液溫至室溫，令其攪拌過夜。此 反應混合物用乙酸乙酯稀釋後，用飽和NH4C1及鼸水洗後 ，置MgS04乾燥•然後瀵縮。快速色雇^析（用25 -30%乙 酸乙酯/己烷溶離），得49毫克非對映異構釀胺為嫌 何異構物之混合物。Μ N MR輿構造一致。 __- 47 - 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 _B6_ 五、發明説明（46 ) (R及S )-1-¾某- 7- (2 -吡啶某）-4 -南酵（S)-N-(第三丁某 乙—醛醢基）哌可酸1_C2JLL。 於醸胺L5_5_在1 . 2毫升THF中 之溶液，於-7810 滴加第三丁基鋰，直至TLC顯示起始物 質消耗棹。此反應混合物用飽和NH4C1使反應中止並且用乙 酸乙酯分配。混合之有機萃取液用鹽水洗後，置Mg S〇4乾 燥並&澹縮。快速色層分析（用30%乙酸乙酯-己烷溶離 )，得非對映異構醯胺2_L，為幾何異溝物之混合物。1Η NMR (5 00 MHz CDCU) δ 8.50fs), 7.57(s), 7.20-7.05 (m) , 5.23(d), 5.18(d), 4 . 56 (d ) , 4.44 (br d), d), 4.13(d), 3.69(br d), 3 . 3 7 - 3 . 2 8 (in ), 3 . 13-3.00 (m) , 2.85 - 2.70 ( m ) , 2 . 65 - 2.54 ( m ), 2. 3 8-2.15 (hi), 1.82- 1.65(m), 1.56-1.44(m), 1 · 5 5 - 1 . 3 0 ( m )， 1 · 2 7 ( s ) , 1 . 2 1 ( s )。 (請先閲*»5許而％/注.3;箏項(4-磁''寫扛1<) 裝‘
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實胞例8 (以-1-「2 1置某-2-(3.4.5-三甲氯茏基）乙醣某1六氣吡啶 -2 -搿醵（1?好丙某）-4 -吡晾- ·?-某-丁酯⑻之合 -48 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 ______B6___ 五、發明説明（47 )
I ( F 泠 7.) - .Ί - Μ . 3 -二晦梡-2 -基）-1 - ( 2 -吡啶棊）.二L:丙.烯.... (1 5 β ) 〇 於 9.9 克（22.4 毫莫耳）[2-(1,3 -二啤烧-2-基> 乙基]三苯鳞澳化物（Aldrich化學公司）在50奄升THF中 之懸浮液，於Ot：添加14.0奄升（22.4奄莫耳）丁基鋰（ 1.6M，在Ξ烷中），令所得之紅色溶液於〇七播拌〇·5小 時。於此溶液添加1.8奄升（18.7牽奠耳）3-吡陡羧薛（ A ] dr ί ch化學公司）。令此反應混合物於室溫攪伴1 . 5小 時，然後倒入水中並且用乙醚分配。混合之乙醚萃取液置 MgS(U乾煉後濃縮。快速色層分析（用2:1己烷：乙酸乙 酯溶離），得3.3克烯IM ，為烯異構物之混合物。1H NMR與構造一致。 1 -(1.二腰榇-2-某）-3- (3-吡啶某1丙烷（im_ 0於 3.2克（16.7毫莫耳）烯11^及300奄克10%?(1/(：之溶液· 起泡通入蒱定氫氣流通1〇分鐘。此混合物經celite過®後 濃縮，得2.8克i縮醛，為無色油狀物。1Η N Mi{與構 造一致。 A - (2-Bf 啶某）-：! - 丁醛（158)。1.5 克（7.8 奄舆耳）乙 縮醛L51在1〇.〇毫升THF及10.0毫升4H HC1中之溶液’於 室溫攪拌«夜，然後藉由慢慢添加固體NaHC〇3中和之° 反應混合物用乙酸乙_萃取•置MgS(U乾嫌後漉縮。得 1 . 1克醛LSI。M NMR與構造一致。 __- 49 - 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 裝· 訂. 經濟部中央樣準局员工消費合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（48 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R 及 3)-1-¾ 某-7-(3-¾ 啶某）-4 -南醅（1SQ)。酵 L^iL 是 由1.1克（7.4毫莫耳）4醛及8.1毫升（8.1毫莫耳）121 在30. 0毫升THF中，依上述實陁例1中L2丄之合成方法製 備之，得1.9克粗製酵L5_9_。1 NMR與構造一致。 (S) -丁氬羝某-哌可醃某-(R及某- 7- OPH：晾某 )-4 -南酯（1 6 0 )。酯IM_是由1.65克（6.12毫莫耳）酵 159，1.54克（6.73毫莫耳）（S) -丁氧羰基-哌可酸，1.29 克（6.73毫莫耳）£0(：及催化最0^^?，在8.0毫升二氛甲 烷及8.0毫升DMF中，依上述實施例1中之合成方法 製備之。快速色層分析（用2:1己烷：乙酸乙酯溶離）， 得1.42克非對映異構酯， 為油狀物。1H HMR與構造一 致0 (R及5)-1-¾某- 7- nm·.啶某）-4 -南某（S) -嘛可甜酯 Π 61 )。 此胺是由1.42克（2.95毫莫耳）酯IM_ •用 2.0毫升三氟醱酸，在二氢甲烷中，依上述實施例1中 123之製備方法處理合成之•得1.02克非對映異構胺UJL |為油吠物。1H NMR與構造一致。 (R» 5)-1-¾ 某-7-(3-¾ 啶某）-4 -南某（S)-N-(H5-三 甲氢笼某7,膝醸某）嘛可酴酯（9)。 酯由Θ95奄克（ 2. 61毫莫耳）胺，645毫克（2.87¾莫耳）酸L2A及 r ~ . -50 - (請先間^訏"之注'%^頊再塡"衣頁) .丨裝. •τ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公嫠） A6 B6 五、發明説明（49 ) 551毫克（2.87毫莫耳）EDC ，在6.0毫升二氮甲烷中， 依上述實陁例1中酯1之合成方法製備之。快速色層分析 (用3:1丙_ :己烷溶離），得976奄克非對映異構醯胺 9_，為幾何異構物之混合物。1H NMR與構造一致。
(請先間"背面之注秃^>項"填寫木1) 丨裝. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (S ) - Ν - Π . 4 . 5 -三申氬笼某乙膝醣某）嘛可醃 （R及S )-卜苯 某- 7- ( 吡啶某）-4 -南酯 Ν-氢化物（？2)夕会成。 (^邻-(3.4.5-三申氬茉某乙路醸某）哌可酴（1?及5)-1-呆某- 7- ( 3- PH：啶某）-4 -南酯 H -氬彳h物（22)。於1 5 -克（ 〇.〇2毫《耳）醣，在二氛甲烷（CH2C12)中之溶液，於 室溫添加9.3微升（0.03毫奠耳）55%3_氛過氧苯甲酸， 令所得之溶液於室溫攪拌遇夜。快速色層分析（用100% 丙嗣溶離），得12.6毫克N-氧化物2^_，為幾何異構物之混 合物。1 NMR (500 MHz CDCU) δ 8·10(ιη)， 7.46-7.02(m), 5.88(d), 5.80(d), 5.06-5.00 (m), 4.95-4.89 (m) , 4.61 (m) , 4.31(dd), 3.87(s), 3.84(s), 3.83(s), 3.81(s), 3.78(s), 3.50(br d), 3.27(ddd), --°, -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
Si)4943 A6 __B6_ 五、發明説明（5〇 ) {靖先閲"背而之;±^"項再填"衣哥) 3. 12 ( d d d) . 3.00(ddd), 2.67-2.4 9(m), 2.32(br d), 1.86-1.78(ni), 1.55-1.50(m), 1.39-1.22(n)°
實施例1 0 (S ) - H - n . 4 . 5 -三甲氬笼某乙膝海i某）嘛可醚 f R及S ) - 1 -茏 某-7-曙吟某-4-南酯夕合成 m (1 6^-1-。於 19.1 克（0.16 莫耳）4 -氯-1-丁酵（ Aldrich化學公司）在50毫升二氛甲烷中之溶液，於OtV添 加1.0克粉狀 4A分子篩及38.7克（0.18奠耳）二鉻酸吡 錠，所得之懸浮g於OP 播拌45分。所得之混合物用乙醚 稀釋，經celUe過濾後瀠縮。殘餘物經真空蒸餾（沸點 45-551>，得5.0克醛L6_2_，為油狀物。1 NMR與構造一 致。 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 (!?及 S)-1-簠-7-笼某-4 -南 S§ (1R：U 〇 酵 1 R3 是由182 — 克（1 . 7毫奠耳）醛及1.9毫升（1.9毫奠耳）1ϋ·在 20.0鼉升THF中，依上述實施例1中12Χ之合成方法製備之 -52 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（51 ) ，得1 28毫克酵L6J_ (快速色層分析，在100%二氛甲烷 中進行）。1 Η N M R與構造一致。 (5)-丁氬羝某-脈可醣某-(1?»以-〗-暂-7-笼甚-4-庚酯 U.M1。賄 LAi 是由 128 毫克（0.56¾ 莫耳）酵]156 毫克（0.68毫奠耳）（S)-丁氧羰基-哌可酸，1380毫克（ 0.68毫莫耳）EDC及催化量之4-吡咯啶並吡啶，在2.0毫 升二氣甲烷中，依上述實施例1中的合成方法製備之 。快速色屬分析（用1:5:14乙_ :二氛甲烷：己烷溶離） •得159毫克非對映異構酯LM_。M NMR與構造一致。 (S) -丁氬羝某-哌可88某-(R及某-7-嗯吟某-4-庚 酷（165)。於34毫克(0. 28毫奠耳）嘌呤，在3. 0毫升DMF 中之溶液，在室溫下添加8.4鼍克（0.28¾莫耳）固體氫 化納（80%在礦油中），令所得之溶液於室溫播拌10分鐘 。於此反應混合物添加62毫克（0.14奄莫耳）醏111_及10 毫克氛化納1 2此_合物於室溫攪拌過夜，然後澹縮至乾。 殘餘物溶於乙_乙_，陸續用水，飽和NaHC〇3，及鹽水洗 後，置MgS〇A乾燦並且灞縮。快速色層分析（用15% 5:10:85氨水：甲酵：二氣甲烷（NH40H:Me0H:CH2Cl2)配在 CH2CU中溶蘼之），得56毫克經取代嘌呤L6_5_，為油狀物 。M NMR與構造一致。 ----------------^-------裝------訂-----3 (請先閲讀-t扃之注2;ί.項再塡寫本頁) 1 赭（R及某-7-嗯吟某-4-南酯薷醏q 2 53~ 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿） A6 B6 五、發明説明（52 ) (1 β 6 )。無水氣化氣氣起泡通入53. 7毫克（〇·ι〇毫莫耳） 酯LM_ ，在乙酸乙醋中之溶液*於―20 10通10分’然後用 氮氣濟洗該反應混合物。澹縮後，得粗胺1^，為明酸鹽 。M NMR與構造一致。 二田氩某-茏某乙路醣某）」!^_^酸（R及 ?n-1-笼甚- 7-P8哈某-4-南酷（2 5) 〇於粗製胺鹽酸鹽1M· ，在乙腈中之泥，在室溫添加45微升（0.26毫舆耳）N，N-二異丙基乙胺.37毫克（0.15毫奠耳 > 酸L2A *及54毫克 (0.12毫莫耳）Β0Ρ試劑，此反應混合物於室溫攢伴2天 並巨漘縮至乾。殘餘物配在75毫升乙酸乙醅中，再陸繼用 水，5%KHS(U，飽和NaHC03及鹽水洗之，然後SkSOa乾 燥及瀵縮。快速色餍分析（用〗：4: 3 6甲酵：乙® :二氛甲 烷（Μθ0Η:Ε1^0:(：Η2(：12)溶離），得26.5毫克非對映異構® 胺Z5_，為幾何異構混合物。M NMR ( 500 MHz，CDC13) S 9.11(s), 8.95 () . 8·〇9 («) . 7.36-7 . 05 (m) , 5.31(ιπ), 4.28(b), 3.90(b), 3.46(br t), 3.20(b), 2.58(i),2 · 2 8 (b r d ) , 2 . 1 7 - 1 . 1 8 ( b )。R f 0 . 1 (3 0 % 乙链 *·二氯甲燒） (請先閲讀.15-¾之注.¾事嗜再填寫本頁) -裝- ,^τ· 經 濟 邾 中 央 標 準 局 员 工 消 费 合 作 社 印 製
54 - 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A6 ___；_B6_ 五、發明説明（53 ) g _ 例 1 1 (5)-〗-「？-氫某-2-(3.4.5-三甲氩采某）乙醯某1六氤附；啶 -2 -羧除（1?好Sl-4-「4 -暇祺毗-4-勘某）呆甚呆丙某 )丁醋（44) ° 4-甲醯基茏甲酸里—酷（lfi7)。 於9,6克（63.6毫奠耳） 4 -羧基苯甲醛（Aldrich化學公司）在1〇〇毫升二氮甲烷 中之懋浮液，於01添加遇量三甲基甲矽烷基重氮甲烷· 令所得之混合物於〇 C攪伴1小時，用乙酸乙酯萃取3次 。混合之有櫬萃取液置MgS04乾燦，經過濾後濃縮，得 4 . 3克酯167 ，為油吠物。M HMR與產物一致。 (Ε^ Ζ)-4-「3-「1.31二氩戊損-9-甚-丙锚某1-笼申酴田酯 (.168)。 此烯是由4.3克（26.2毫莫耳）醛，13.94 克 [1-(1,3 -二晖烷-2-基）乙基]三苯璘溴化物及12.6毫升 (32.0毫萁耳）正丁基鋰，在75毫升THF中，依上述實施 例8中之合成方法製備之。快速色層分析（用10%乙 酸乙酯-己烷溶離），得3.27克烯1〇_。1111^1^與產物一 致0 4-Γ 3-1「1.31二覩戍璜-某-丙某1¾申秘甲齙（169) 〇 烯LO_ ( 3 . 21克，1 2 . 9畢莫耳）於3 2 8毫克10 % P d / C上，在 50毫升乙酵中.依實豳例8 ，化合物Lii所描述之方法氫 化。經遇濾及蒸發後，得2.85克LL9_，為油狀物。1 Η N MR 與生成物一致。 「4-(.?-「1..?1-二嗶槟-9-某-丙某）笼某1-甲醵（170) 〇於 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ( 装 訂 { I (請先閱讀砑画之注意，事^再填寫本頁) 經濟部中央標準居R工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（54 ) 2.85克（11.4毫莫耳）酯在25毫升THF中之溶液，於 0 t添加4. 4毫升（24. 7毫莫耳）氫化二異丁基鋁，令所得 之混合物於0¾攪拌15分鐘。此反懕用飽和酒石酸納鉀使 中It並&用乙酸乙酯萃取3次。混合有機萃取液置MsS〇4 乾燥，經過濾及瀟縮後*得2.58克粗酵II立，為油狀物。 M NMR與產物一致。 ?-「.？-(4-笛=丁某二茏基甲的烷氬甲笼某）丙甚1-「1.31-二氬戊現（17U。於 2.58克（1 1 . 6 毫莫耳）fig 1 70 及1.19克（17.5毫莫耳）咪唑在50毫升二氛甲烷中之溶液 添加3.4毫升（13.1毫莫耳）第三丁基氛二苯基矽烷*令 所得之混合物於室溫攫拌1小時。此混合物再用乙酸乙酯 稀釋並且用0 . 5N HC丨洗之。有機層置MgS〇4乾燥後，過濾 及漘縮。快速色曆分析（用5%乙酸乙酯-己垸溶離）， 得5 . 5克Lll_。1 NMR與產物一致。 4-U-第三T某二笼某珥讷烷氬甲笼某）丁路（17?)。 於 5.5克（11.9¾奠耳）二氧戊環111在40¾升THF中之溶液 ，在室溫添加40毫升4 . 0 N HC 1，令所得之溶液攫拌1小時 。此混合物用固體K2C〇3中和，然後用乙酸乙酯萃取並且 濃縮。粗混合物溶於25毫升CH2CU，於其中添加600奄克 (8.8毫莫耳）眯唑及1.9毫升（7. 3毫奠耳）第三丁基氣 二苯基矽烷。令所得之混合物於室溫攫拌過夜•然後倒人 0.5N邇酸中並且用乙酸乙酯萃取。有機相置Mg S〇4乾嫌後 ，過濾並且潇縮。快速色層分析（用8%乙酸乙酯/己烷 ----------------^-------装------訂-----二 (請先閲讀4f面之注.t事項再塡寫本頁) -56 - 本紙張尺度通用中國國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局g工消费合作社印製 A6 _____ B6_ 55 五、發明説明（） 溶離）*得2.12克醛112_，為油狀物。1H NMR與產物一致 0 1-U-菜~Τ某二笼基甲的烷氬甲笼甚^-7-¾某-_榇 -4-酵（1 73) 〇醇Ιϋ是由2.12克（5.0奄莫耳）LL2_及 9.0奄升（9毫莫耳）12立，在50毫升THF中，依實施例 1中所描_述L2X之合成方法製備之。快速色層分析（用10 %乙酸乙酷/己烷溶離）*得3.3克酵LL1。1 NMR與產物 一致。 (S)-六钮吡晗-1.2 -二羧醚（R^ S)-9-rA-U -箪二 丁某二 茏蓽甲讷烷Μ甲笼某）-1-(3 -茏丙某）Τ甚1酯 1-革=丁酯 C11.4.L0 該酯UZJL是由3.3克（6·15毫莫耳）酵Ιϋ，1 - 7 克（7.4毫莫耳）（S)-丁氧羰基-哌可酸，1.4克（7.3毫 莫耳）EDC及催化量之DMAP，在35牽升CH2CU中，依上述 實腌例1中LZ2_之合成方法製餚之。快速色層分析（用5 %乙酸乙酯-己烷溶離），得2.4克酯Lli。1 Η N M R與構 造一致。 i_S L-六 _g 吡啶-:1, 2 -二遵酸 1-笛二丁酯 (U甲案基）-1- (3-笨基丄T某Ί酿（1 75 ) °於750毫克 ί 1. 0奄荑耳）酯在10奄升THF之溶液添加1.1奄升 (1.1奄莫耳）氟化四丁銨中）之溶液，合 所得之混合物於室溫攪拌15分鐘，此混合物用乙酸乙酯稀 釋後，用5% 〇504洗，置MsS〇4乾堍後濃縮。快速色層分 析（用20%乙酸乙酯/己烷溶離），得308毫克酵175 。 1 NMR與產物一致。 -57 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X. 297公着〉 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A6 _ _ B6 五、發明説明（56 ) (S)-六氬吡睢-1.9 -二掛Sfe-1-笔三丁酯（R及S)-2-「4-(4-羧笼某）-1-(2-¾丙甚）丁某1酯（176)。 於326毫克（ 0.64毫莫耳）酯L2i在3.0毫升丙酮中之溶液添加0.5毫 升（1.27毫莫耳）Jones試劑，所得之琨合物於室溫播拌 1小時，然後經celite墊Η過濾並且瀠缩。快速色層分析 (用 2% MeOH-CH2Cl2溶離），得 155 奄克酸 LL6_。Μ NMR與產物一致。 (S)-六氤吡啶撖醏及S)-4-(4-嫌茏基）-1 丙 某）丁酷-氰醮醴繭M77)。於155毫克（0.3毫莫耳）酸 Hi在3.0毫升CH2CU中之溶液中添加500微升三氟醋酸 ，令所得之溶液於室溫攪拌3小時，此時揮發物於真空中 去除。粗殘餘物懸浮在5.0毫升無水苯中，揮發物去除後 |得翻L12L之無水樣品。 -「2 -氮簋三申氯笼某）乙醯基1六氫H 撖嫌（R及SU-U-络采某）-1-(3-¾丙某）丁酯」178)° 於159毫克（0.3奄莫耳> »!11在2.5奄升二氛甲烷中 之懸浮液，在〇〇添加110微升（0.63毫莫耳）N，H-二異 丙基乙胺，然後加40微升（0.31毫莫耳）·氛三甲基矽烷， 令所得之混合物於ου攪拌30分。於此溶液添加85橐克（ 0.44毫莫耳）EDC及106奄克（0.44毫萁耳）酸12丄，令 此反應混合物於室溫攪拌遇夜。此混合物用乙酸乙酿稀釋 -58 - (請先閲讀蚜面之注意，事項再塡寫本頁) 裝. 訂 本紙張九度適用中國國家標率（CNS>甲4规格（210 X 297 > A6 B6 五、發明説明（57 ) (請先閱讀身面.之注意丨項再塡寫本頁) 後，用0.5N鹽酸，水，鹽水洗之，置MgStU乾燥後濃縮。 快速色層分析（用30%Me0H-CH2Cl2溶離），得97毫克產物 Π_2_* 為幾何異構物之混合物。1H NMR與產物一致。 (51-1-「？-氳某-；>-(3.4.5-=田氬笼某）7,醣某1六氩赃啶 -2 -雉雔（R及S)-4-「4 -嗎福_-4 -羝某）¾某1-1-(2-¾丙某 )丁酷 U4) 〇 ； 於1 1 . 2豪克 （1 7微苣S ) 務1 78 # 1 . 0毫升CH2C12中之 溶液中添加4.1毫克（21.4微莫耳）EDC及1.8毫克（ 20.7微莫耳）嗎福啉|令所得之溶液於室溫播拌過夜。快 速色層分析（用20%舛6〇11-(^2(：12溶離），得7.6毫克醯 胺1生，為幾何異構物之混合物。1 NMR (500 MHz CDC13) δ 7.32(d), 7.30(d), 7.26(s) 7 . 2 1 - 7 . 08 (ηι), 5 · 3 3 ( m ) , 5 . 0 1 ( m ) , 4 · 9 2 ( ra ) , 3 · 9 2 ( s ) , 3 · 8 9 ( s ), 3.88(sK 3.87(s), 3.86(s), 3.85(s), 3 . 8 1 - 3 . 5 3 ( m ), 3.42(brd), 3 . 2 9-3 . 2 1 (m ) , 3.05(ib), 2.61(in), 2.42(dd), 2.31(d), 2.12(m), 1.83(m), 1.73-1.42(m), 1 . 42-1.20 fm) « 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
-59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 304943 A6 Ββ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（58 ) 富确例12--NKR黻捕 藉由實質上類Μ上面實狍例1-11所描述之方法及那些在 流程1 - 3所說明之方法，吾等製得式（I )之其他化合物。 這些化合物之NMR光譜數據摘錄在下面。化合物是根據表 1之編號圖表编號。 化合物2: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物*幾何異構物之混合物）S 8.42-8.33(b), 7.51(d), 7.42(d), 7.38(s), 7.31(d), 7 . 29 - 7.05 ( m), 5.01(s,br), 4.8(πι), 4.71(m), 4.62(m), 3.92-3.83(h), 3.81(d), 3.60-3.51(m). 3.50-3.45(ra), 2 . 65-2 . 51 (m) , 2.50 - 2.39 ( m) , 2 . 38 - 2.22 ( m) , 2.05(m), 1.95(m), 1.81-1.68(i), 1 .67 - 1.49 ( ra) , 1.48 - 1.3 1 ( m), 1 ·22 (s) ° 化合物5: NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異清_之混合物）S 7.39-6.80U), 6.75(d), 5.47(b), 4.55 (η), 4.45 (m), 3.95 -3.78 (m)， 3.49-3.40 (m) , 3 . 22 - 3 . 1 1 (ra) , 2.49 - 2.38 ( m) , 1.88- 1.67(b), 1 . 61 -1 . 42 (m) , 1 · 37 - 1 . 1 4 ( m)。 化合物6: 1 KMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 7.36-7.19(n), 7.18-7.02(ib), 5.77(t), 5.65(b), 5.39(b), 4.60- (請先閲讀行面之注意項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（59 ) 4.52(πι), 4.35(ιη), 3 . 9 3 - 3 . 8 2 ( m ) , 3 . 7 1 - 3 . 6 3 ( m ), 3 . 48-3 . 42 (π) , 3 . 41-3 . 34 (m) , 3 . 2 8 - 3 . 1 9 (πι) , 3.12- 3 . Ο 7 (ιπ) , 2 . 6 5 - 2，5 8 ( πι) , 2 . 5 7 - 2 · 4 8 ( π )，2 . 4 2 - 2 · 3 1 ( ιβ ), 2.02- 1.94(m)，1.9 卜 1.21(m)，1.1Η.02(πι)。 化合物10: 1 NMR(500MHz CDCU)，（非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 7.35-6.98(m), 5.35(d), 5 . 3 - 5 . 1 4 ( ra ) , 4 . 5 2 ( b d ) , 4.2 4 ( b s ) , 3 . 9 7 - 3 . 8 7 ( η ), 3.49(t), 3.12(ς), 3.00-2.56 (η), 2.46(t), 2.32(d), 2.18(d), 2.11(d). 1.93(d), 1.83-1.56 U)， 1 · 5 5 - 1 . 3 8 ( m )，1 · 3 2 - 1 . 1 8 ( ra )，0.9 4 - 0 . 7 2 ( m )。 化合物12: NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 '合物，幾何異構物之混合物）57.37(s), 7.3卜 7.06(in), 6.98(d), 5.39(dd), 5 . Ο 9 - 5 . Ο Ο f in) , 4.99- 4.93(ra), 4.73(d), 4.38(m), 3.98 - 3.86 ( m) , 3.91(s), 3.50(d), 3.34-3.24 (m) , 3.09(t), 2.73 - 2. 1 6 ( m), 2.02- 1.24 (m)。 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 (請先閲讀潸面之注意事項再填寫本頁) 化合物13: 1 _NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物*幾何異構物之混合物）57.38(3),7.29-7.21(m), 7.20-7.03 (η) , 6.99(d), 6.88(d), 6.82-6.73(m), 5.40-5.32 (m) , 5. Ο 4 - 4.98 ( m) , 4.97 - 4.91 (a). 4.61(d), 4.37(d), 3.93 - 3.83 ( m) , 3.81 - 3.74 ( m), 3.53-3.47 (d , br) , 3.32 - 3.22 ( m) , 3.11 - 3. Ο 4 ( m) , 2.65-2.12(b), 1.97-1.21 («) ο 化合物14: 1 HMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 -61 - 本纸張尺度逋用中《國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（60 ) 合物，幾何異構物之混合物）5 8.04(d), 7.97(t), 7 . 59-7 . 48 ( m) , 7 . 4 7 - 7 . 4 1 (in) , 7 . 3 1 - 7 . 2 2 ( m ) , 7.21-7.02(m), 6.98-6.91 (m) , 6 . 8 2 - 6 . 7 6 ( m ) , 5 . 4 3 - 5 . 3 8 (in), 5 . 12-5 . 03 (in) , 4.93(m), 4.6 5 - 4 . 6 0 ( m ) , 4 . 3 8 ( m ), 3.79(ie), 3.53-3.48(m), 3.23(q), 3.11-2.99 (m), 2 . 6 8 - 2 . 2 9 (IB) , 2 . 1 9 (t) , 1 . 9 8 - 1 . 3 1 ( m )。 化合物15: M NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 8.05-7.92 (m), 7.78(d), 7.47-7.03(ni), 6.42(bs), 5.33(d), 5.01(m), 4.94(m), 4.59(bd), 4.32-4.14(ra) . 4.08 - 4.00 (m), 3 . 97 -3 . 84 (m) , 3 . 7 7 - 3 . 6 8 (in ) , 3.45(bd), 3.17-3.08(m), 2.97(t), 2.60(t), 2.48(t), 2.35 - 2.21(m), 2.11(d), 2 . 05-1 . 10(m) , 0.91 - 0.79(m) ° 化合物17: "H NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 7.38-6.92 (m), 6.82-6.71(m), 5.38-5.29(ra). 5.06-4.85(b), 4.60(d), 4.31(d), 3.94-3.. 81(m), 3.79-3.70(m), 3.51-3.41(m), 3.23(t,br), 3.06(t), 2 . 62 - 2.22 (m) , 2.15(d), 1.82-1.29(b)。 化合物18: 1 NMR(500MHz CDCU).(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）58.55-8. 38 (m), 8 . 08-8.00 (m) , 7.98(d), 7.68(t), 7.59(t), 7.50- 7.45(b), 7 . 45-7.41 (m) , 7 . 29 - 7.25 ( m) , 7.25 - 7.08 ( m), 5.40(ffl), 5.11(m), 4.93(m), 4‘61(brd),4.38(B), -62 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀滑^之注意.事坪再填寫本頁) 丨装- 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（61 ) 3.61(ra), 3. 51-3. 46 (bi) , 3.2 6 - 3 . 1 5 ( m ) , 3 . Ο 8 - 2 . 9 6 ( m ). 2.70-2.61(m), 2.58-2.49(m), 2.38(brd), 2.19(brd), 1.83-1.78(m), 1.78-1.59(m), 1.56-1.43(ra), 1.41- 1 · 2 4 ( m ) 0 化合物19: 1 HMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 8.52-8.49 («i). 8.04(d), 7.96(d), 7.64(t), 7 . 6 1 - 7.57 ( m) , 7.52(t), 7.46-7.41(m), 7.26-7.22(m), 7.17(U, 7.12-7.08U), 5.41 (d) ,5. 12 (m) , 4.93 ( m) , 4.6 1 ( brd) , 4.38(d), 3 . 89-3 . 83 im) , 3 . 67 - 3 . 6 1 ( m) , 3 . 53 - 3 . 48 ( m) , 3.28-3.19(i), 3. 06-3. 00 (in) , 2.83(brt), 2.72(brt), 2.65(brt), 2.52(brt), 2.48(brd), 2.21(brd), 1.89- 1 , 7 3 ( ra )，1 . 7 3 - 1 . 7 0 (in) , 1 . 7 0 - 1 . 4 8 ( m ) , 1 . 4 8 - 1 · 3 3 (ie )。 化合物20: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 8.50(d), 7.61(dd), 7.28-7.25(ib), 7.21-7.16(m), 7.12(dd), 5.38(brd), 5.09-5.02(m), 4.93-4.90(m), 4.62( brd), 4.34(a), 3.94(s), 3.92(s), 3.91(s), 3.90(s), 3.89(s), 3.49(brddd), 3.28(ddd), 3.09(dd), 2.83(t), 2.74(h), 2.63(brd), 2.49(dd), 2.36(brd), 2.19(brd), 1 1 . 86-1 . 70 (m) , 1 . 70 - 1 . 62 ( m) , 1.59-1.52(b), 1 . 48-1 .23 (m) 〇 化合物23: HMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 -6 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀冷屈之注意事•項再塡寫本頁) 〇04Q43 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（62) 合物·幾何異構物之混合物）δ 8.30(d), 8.28(d), 7.79(d), 7.34(s), 7 . 3 1 - 7.00 ( m) , 6.43(s), 5.33(d), 5.06(d), 4.94(m), 4.59(d), 4.42 -4.10 (01), 4.04 (s), 3.96(s), 3.94(s), 3.91(s), 3.81(s), 3.77(s), 3.48(d), 3.27(dt), 3.05(dt), 2 . 67-2.47 (ra) , 2 32(d), 2.14(d), 2.03-1.22U). 0.94-0.81U)。 化合物26: 1 NMR(500MHz CDC13>,(非對映異構物之混 合物•幾何異構物之混合物）δ 7.32(d), 7.27-6.99 (m) , 5 . 34 - 5.28 (m) , 5.00(s,br), 4.61(d), 4.30(d) , 3. 92-3.8 1 ( m) , 3 . 02 (t) , 2.54 - 2.48 ( n), 2.47-2.39(b), 2.34-2.22(m), 2.14(d), 1.82-1.14U)。 化合物27: 1 NMR(500MHz CDCU)，（非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 8.46-8.38 (m), 7.68-7.50 (π) , 7.49-7.30 (m), 7.29 - 7.08 ( π) , 5.48(m), 5· 16-5 . 02 (ra) , 4.98-4.90 (m) , 4.60(d) , 4.32(d), 3.51-3.42(m), 3. 26-3.12(m), 3.11-2.98(ni). 2.65-2.42(b), 2.32id,br), 2.14(d,br), 1.83 - 1.22 (m) 〇 化合物28: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 8.45 -8.32 U), 7.62-7.53(m),7.52-7.43(m)，7.42-7.05(m),6.09-5.98(h), 5.44-5.25 (m) , 5.09(s,br), 4.92(s,br), 4.64-4.51 (m) , 4.31(d), 3 . 50 - 3.41 ( m) , 3.24 - 3. 1 2 ( m). 3.07-2.94 (b), 2.68-2.45 (m), 2.32(d,br), -64 - (請先閱讀汾而.之注意'»項再塡寫本頁) 本紙張又度遄用中國國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297么'釐） 經濟部中央標準局霣工消费合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（63) 2 . 1 4 (d , b I-) , 1 . 8 3 - 1 . 2 6 ( η ) 〇 化合物29: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 8.44-8.37(m), 7.58-7.51 (m) , 7.5 Ο-7. Ο 8(m) , 5.35(t,br), 5.10(s,br), 4.93(s,br), 4.68 - 4.54 (m), 4.32(d), 3.51-3. 42(b), 3.25-3.12(m), 3.00(q), 2.69-2.45(m), 2 . 3 8 - 2 . 2 9 (in) , 2 . 1 4 (d，b r ) , 1 . 8 2 - 1 . 2 0 ( m ) ° 化合物30: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）37.35(3),7.29-7.20(1»), 7.19-7.02 (m), 6· 89 (m), 6.77(h), 5.34(d), 5.03(b), 4.91(h), 4.61(d), 4.33(d), 3.95 - 3.88 (π). 3.48(d), 3.31-3.21(b), 3.05(t,br), 2.87-2.43(b), 2.32(d,br), 2.18(d,br), 1.87-1.21(m)。 化合物31: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物•幾何異構物之混合物）S8.00(s. br), 7.34(s,br), 7.31-7.02(b), 5.34(s,br), 5.31(s,br), 5.03(s,br), 4.92(d,br), 4.61(d,br), 4.33(s,br), 3.96-3.84 (), 3.48(d,br), 3.24 (s,br) , 2.76 -2.42(»>, 2.32id.br), 2.15(b). 1.87-1.20(m)。 化合物32: 1 HMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，嫌何異構物之混合物）S 7.38(d), 7.30-7.08(·)， 7.07-7.03(d), 5·35-5.31(a), 4.98(·), 4.88(b), 4.59(b), 4.31(h), 3.97-3.86 (·), 3.46id,br), 3.29-3.18(·), 3.04(b), 2.65-2.42 (m). (請先閲讀背兩之注奇〗事，項再填寫本頁) 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（64) 2.35-2.22(m), 1.83-1.14(m)，1.1 0(m)。 化合物33: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 7.38((^),7.32_ 7.24(m), 7.24(d), 7.21(d), 7.01(s), 7.00(s), 6.02-5.99(h), 5.92-5.88 (m) , 5.38(d), 5.36(d), 4.70(ABq), 4.69(ABq), 4.64(ABq), 4.32(brd), 3.91(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.74(s), 3.73(s), 3.48ibrddd), 3.36(brd), 3.20(ddd), 3.06-2.97 (m), 22.62(t), 2.58(t), 2.38(brd), 2.21(brd), 2.08- 2·04(ιβ)，1.90- 1.74 (ra), 1.73- 1.46 (m)，1.38-1.33 U), 1.24 it) 〇 化合物34: I NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 7.33(s), 7.30(d), 7.29(s), 7.28-7.20 (ra), 7 . 1 8 - 7 . 11 ( ra ) , 6.9 5 - 6.9 Ο ( ib ), 6.83(d), 6.82(d), 6 . 3 1 - 6.28 (m) , 6.02 - 5 . 9 1 (m), 5.43-5.40 (m) , 5.21(dd). 4.53(d), 3.91(s), 3.89(s), 3.86(s), 3.85(s), 3.84(s), 3.76(s), 3.71(s), 3.45(brddd), 3.40(brddd), 3.28(ddd), 3.15(ddd), 3.02(ddd), 2.62(dd). 2.40(brd), 1.94 - 1.89 (m), 1 . 8 7 - 1 . 6 7 ( b ) , 1 , 6 5 - 1 · 5 0 ( m )。 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 (請先閲讀背面，之注意，事喟再埙寫本頁) 化合物35: NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 7.34-7.29 U), 7.28-7 . 1 1 (m) , 7. 1 Ο - 6.93 ( m) , 5.35 - 5.28 ( a ) , 5.09-4.98(b), 4.90(h), 4 . 64-4 . 44 (ib) , 4.30(b), 3.95- -6 6 _ 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS>甲4規格（210 X 297公* > 經濟部中央標準局工消费合作社印製 A6 ____B6_五、發明説明（65 ) 3.81im), 3.46(t,br), 3 . 31 - 3.19 ( m) , 3.03(b), 2.66-2.3δ(ιι), 2.34-2.25U). 2.16U)，1.85-1.19U)。 化合物36: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，嫌何異構物之混合物）δ 7.93-7.81(b), 7.78(s), 7.41-7.01 (η) , 5.32(s,br), 5.02(s,br), 4.90(n), 4.58(d) , 4.31 (s.br) , 3.95 - 3.80 (m) , 3.45(d), 3.22(t), 3.05(b), 2.72-2.48(n), 2.47(d), 1.83- 1.43 (»), 1.42-1.18 (m) ° 化合物37: NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S7.38(s), 7.30(s), 7.30-7.02(m), 7.01(s), 5,80-5.83(b), 5.68(dd), 5.62(dd), 5.38(d), 5.36(d), 4.66(s), 4.65( ABq), 4.54is), 4.32(brd), 4.28(brd), 3.90(s), 3.88(s), 3.86(s), 3.85(s), 3.84(s), 3.78(s), 3.76(s), 3.43(brddd), 3.39(brddd), 3.24(ddd), 3.12(ddd), 3.06(ddd), 2.97(ddd), 2.62(t), 2.57(t), 2.48(brd), 2.24(br(0, 2.01:1.94(m)，1.89- 1.73 U), 1.72-1.65(通），1.65-1.58 (b). 1.52-1.49 (m), 1.40-1.33 U), 1.12-1.08 (») 〇 化合物40: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物*幾何異構物之混合物）S 7.36(s), 7.29-7.19 (π) , 7. 18-7.06 (m) , 6.89 ( m) , 6.75(s), 5.32(s,br), 4.94(t), 3.95 - 3.84 (m), 3.46(d,br), 3 . 2 2 ( m )，2.8 2 (t) , 2 · 6 1 (t) , 2 · 3 0 (in) , 1 . 8 2 - 1 . 1 9 ( m )。 (請先閲讀背面之注意.事¾再塡寫本頁) 裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（66) (請先閲讀濟廂之注意_事^再塡寫本頁) 化合物41: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）3 7.37(〇1).7.29-7·08(πι)，7.04(d), 5.34(m), 4.97(h)，4.61(d), 4.33(πι), 3 . 96-3 . 88 (t) , 3.86(d), 3.48(d), 3 . 2 5 ( hi ), 3.09(ra), 2.65- 2.52 (ι), 2.48(ηι), 2.32(d), 2.18(d), 1.86-1.49 (m), 1.48-1.15(ra)〇 化合物42: NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物*幾何異構物之混合物）S 7.34(d), 7.2(m)， 7.13(b), 7.0-7.1(m). 5.87(m), 5.32 ( ra) . 5.22(dd), 5 . 1 2 (d d ) , 5.0 ( di ) , 4 · 8 9 ( b in > . 4 . 5 7 ( b d ) , 4 . 3 0 ( b ra ), 3.80 -3.95 (ra), 3.45(bd), 3.40(m), 3.32(m), 3.22(dt), 3.05(bm), 2.60(m), 2.52(bra), 2.44(m), 2.30(h), 2.15(bm), 1.75(m), 1.60(m), 1.54(m), 1 . 2 0 - 1 . 4 5 (b ra ) ° 化合物43: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 7.36 -7.30 U), 7.29-7.20(m), 7*. 19-7.04(m), 5.34(ra), 5.01(s,br), 4.91(ra), 4.59(d), 4.31(s,br), 3.95-3.86(m), 3.47(d,br), 3.25(t,br), 3 . 1 4 - 2.9 0 ( hi ) , 2.68-2.52(m), 2.45(t), 2.32(d), 2.18(d), 1 . 8 5 -1 . 4 6 (in), 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1.45-1.18 (m) ° 化合物45: M NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 7.35(d), 7.25U), 7.15(b), 7.10(d), 7.05(d), 5.87(h), 5.38(bd), 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 _B6_ 五、發明説明（67) 5.34(h), 5.22(dd), 5.14(dd), 4.95(bm), 4.88(bm), 4.58fbd), 4.32(m), 3.82-3.95(ra), 3.45(bd), 3.40(t), 3.25(m), 3.05(bia). 2.60 (bm) , 2 . 44 (m), 2.34(bd), 2.18(bd), 1.78(m), 1.48 - 1 .70 ( m) , 1.20- 1 · 4 5 ( m ) o 化合物46: NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 7.32(s), 7.25U), 7 . 1 6 ( m ) . 7 · 1 Ο (t) , 5 . 8 5 ( m ) , 5 . 5 Ο ( d t) , 5 . 3 8 ( d d ), 5.25(dd), 5.18(d), 4.58(bm), 4.35(bra), 4.15(s), 4.06(d), 4.02(d), 3.85 - 3.95 ( m) , 3.46(bd). 3.25 ( m), 3.08(bt), 2.98(bt), 2.65(t), 2.58(t), 2.53(t), 2.35(bt), 2.20(bd), 1 .70 - 1.88 ( m) , . 1 .50 - 1 . 70 ( m), 1.20-1.42(m> ‘） 化合物47: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 7.44((]),7.42-7.06(m), 5 . 45 -5 . 30 (in) . 5 . 1 2 - 4 . 9 1 ( m ) , 4 . Ο 3 - 3 . 8 3 ( m ). 3.82-3. 19 (m), 2*. 7 2 - 2 . 2 6 ( m ) , 1 . 9 1 - 1 . 2 2 ( m ) ° 化合物48: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 7.34(d), 7.25U), 7.20(d), 7.15(i), 7.10(d), 7.05(d), 5.88(h), 5.32(bt), 5.24(dd), 5.14(dd), 4.96(in). 4.86(ra), 4 · 5 8 ( b d ) , 4 · 3 Ο ( b 道），3 . 8 5 - 3.9 5 (in ) , 3 . 4 5 ( b d ), 3.38(t), 3.32(t), 3.25(a), 3.05(h), 2.60(m), 2.32(bd), 2.16(bd), 1.78(n), 1 . 4 8 - 1 . 7 2 ( hi ) , 1.20- ，—, -69 - (請先閲讀滑廊之注意本領再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS>甲4规格（210 X 297公 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（58 ) 1.45(1«)° 化合物49: M NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物•幾何異構物之混合物）3 7.28-7.42,6.57-6.61(b), 6 . 45-6 . 51 (in) , 5 . 8 0 - 5 . 8 7 ( d d ) , 5.70- 5.77(dd), 5.37-5.41 (brd), 5.34 - 5.37 (brd), 4.94-5.07(dd), 4.53-4.60 (brd) , 4.35 - 4.38 ( m) , 3.80-3.95(ra)， 3.74(s), 3.38-3.50(brdd), 3,22-3.31(ddd), 3. 15-3. 22 (ddd) , 2.96-3.08 (b). 2.32-2.44 (brdd), 1.73-1.85(a), 1.48-1.75(a), 1.54-1.56(d), 1.15-1.48(n)° 化合物50: M NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）57.34(d), 7.24(m)， 7.15(m), 7.10(d), 7.04(d), 5.85(a), 5.32(b). 5.22(dd), 5.15(m), 5.00(in), 4.58(bd), 4.30(bs), 3 · 7 4 - 3 · 9 5 ( m ) . 3.4 4 ( ra )，3 · 2 5 ( b t) . 3 . 0 4 ( b ra ), 2.62(i), 2.45(t), 2.30(bd), 2.18(bd), 1.88(m), 1.78U), 1.46-Γ.72(ιη)，1.22-1.45 (m)。 化合物51: M NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）57.34(s). ?.25(·)， 7.20(d), 7.14(b), 7.10(d), 7.06(d), 5.87(b), 5.78fdt), 5.68(a), 5.45 - 5.6Ο (m) , 5.35(d), 5.24(m), 5.15(d), 4.58(bd), 3.85 - 3.96 (a) , 3.45(a), 3.24(b). 3.04(e), 2.62(b), 2.56(t), 2.49(dt), 2.34(dt), 2.18(b·), 1.48-1.82(·), 1.24-1.40(m)。 f ~ . -70 - 衣紙張又度逋用中國國家櫺準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 ----------------^-------装------訂-----(j (請先閱讀清兩之注土事，項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（59) 化合物52: Μ NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 7. 40-7.03(m), 5.38-5.28(ai), 5.02(s,br), 4.90(m), 4.60(d),4.32(s, br), 3.99- 3.87 (m), 3.86 - 3.31 (ra), 3.30-3.21(t,br), 3.11- 3.02(q,br), 2.69-2.50(m), 2.47(m), 2.32(d), 2.14(d), 1.89 - 1.48 (m), 1 . 47-1 . 21 (m) 〇 化合物53: "H NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物•幾何異構物之混合物）δ 7.40(d), 7.35(d), 7.30(d), 7.28(s), 6.60(d), 6.55(d), 6.52(t), 6.49(t), 5.86(q), 5.78(q), 5.42(d), 5.08(s),4 . 6 4 ( b d ) , 4 · 3 5 ( m ) , 3 . 8 8 - 3 . 9 8 ( m ) , 3 . 4 6 ( b d ), 3.21(dt), 3.05(dt), 2.36(bd), 2.18(bd). l.SO(m), 1.74(bd), 1.64(s), 1.56(d), 1.48-1.55(m)， 1.40(d), 1 _ 1 5 - 1 . 3 0 ( m )。 化合物54: m HMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）3 8.52(111),7.82-7.71ίπι), 7 . 70-7 . 62 (m) , 7 . 55-7 . 42 ( m) , 7 . 3 8 - 7 . 0 1 ( m), 5.36-5.29 (m) , 5.01 ( m) , 4.90(b), 4.79 - 4 . 67 ( m), 4.59(d), 4.39-4.11 (m) , 3.96 - 3.73 ( m) , 3.44(d), 3.22(t), 3.09-3.00 (q.br) , 2.72 - 2.41 ( m) , 2.30(d), 2.14(d), 1 . 86-1 .43 (m) , 1 .42 - 1 . 02 ( ra ) , 0.98 - 0.73 ( m) 〇 化合物55: M NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混-71 - (請先閲讀冷過之注！事.項再塡寫本頁) 裝· *1T- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（70 ) (請先閲讀#面之注！事，項再填寫本頁) 合物，幾何異構物之混合物）S 7.38(d), 7.33(d), 7.29-7.02fm), 5.32(i), 5.01(m), 4.90(m), 4.59(ra), 4.30(m), 4.08-3.51(m), 3.46(d), 3.29- 3.18(m), 3. 11-2. 98 (q, br) . 2 . 8 1 - 2 . 3 2 (in ) , 2.30(d), 2.14(d), 1.84- 1 . 1 9 (m) 〇 化合物5 6: NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）δ 7.39-7.30(m), 7.27- 7.20 fbrs) , 7.20 - 7 . 1 5 (brt) , 7.14 - 7 . 06 (brd ), 5.81-5.78(brt), 5.77-5.72(brt), 5.34-5.30(brd), 5.28(s), 4.60-4.55(brd), 5.33(brs), 3.91(s), 3.88(s), 3.80(brs), 3.79 - 3.48 (m) , 3.47 - 3.30 (brd ), 3.28- 3.20fbrt), 3.01-2.94(brt), 2.66-2.60(t), 2.59-2.54ft), 2.42-2.35(brd), 2.25-2.19(brd), 2.04- 1.93 fm) , 1.89 -1 . 73 (m) , 1.72 - 1 .65 ( m) , 1.64-1 . 5 7 ( m ) , 1 · 5 4 ( b r s ) , 1 . 3 9 - 1 . 2 5 ( m ) , 1 · 2 0 ( b「s )。 化合物57: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構板之混合物）3 7.32(0),7.31_ 7.01(m), 5.31(m), 5.00(m), 4.90(m), 4.59(m), 經濟部中央標準局资工消費合作社印製 4.3 0(m). 3.93-3.83(ib), 3.82-3.63(m), 3.49-3.38(b), 3.22(t), 3 . 10-2 . 98 (t) , 2 . 6 8 - 2 . 21 (in), 2.12(m), 1.82-1.21(i)° 化合物58: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 7.33-7.01(hi), 5.31(m), 4.99(m), 4.89(b), 4.59(d), 4.29(m), 3.92 - 3.84 ( m), -72 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（71) 3.83-3.64(m), 3.55-3.28(ra), 3.22(t), 3.04(m), 2 · 6 3 - 2 · 2 2 ( m ) , 2 . 1 4 ( d ) , 1 . 8 卜 1 · 2 1 (in)。 化合物59: NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 7.7卜7.52(n), 7.42U), 7 . 39-7.04 (m) , 6 . 7 2 - 6 . 5 9 (in) , 5.32(m), 5.22(m), 5.11(ni), 5.01(b), 4.99-4.90(m), 4.69-4.52 (m), 4.39-4.26 (m) . 3.99 - 3.79 ( m) , 3.46(t), 3.22(t), 3 · 1 1 - 2 · 9 4 ( m ) , 2 . 7 2 - 2 . 4 0 ( m ) , 2 . 2 9 (t)，2 . 2 0 - 2 . 11 ( n)， 1.88-1. 19(b)，0.89 («0。 化合物60: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ8.53(πι), 7.80(m), 7 . 72-7 . 53 (ib) , 7 . 3 9 - 7 . 0 3 ( m ) , 5.36- 5.28 fdd), 5.12-4.98(m), 4.92(h), 4.79 - 4 . 52 ( m) , 4.31(m), 3.98- 3.45(m), 3.31-3.19(q,br), 3.11-3.00(m), 2.72-2.43(m)， 2.31(d), 2.20-2.11(m), 1-88-1.22(b)。 化合物61: 'HMR (500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物*幾何異構物之混合物）5 8.45(3,1>「），7.60-7.49(m), 7.38-7.21(m), 5.38-5.31 (hi), 5.03-4.98fm), 3.99-3.88 in) , 3.50(d,br), 3.29(q), 2 · 6 5 ( b ) , 2 . 3 8 - 2 . 3 1 ( m ) , 1 . 8 8 - 1 . 1 3 ( m ) , 0 . 9 2 - 0 . 7 4 U )。 化合物62: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，嫌何異構物之混合物）δ 8.55-8.65 U)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ----------------(-------裝------訂-----Ζ (請先閲讀-t面之注意，事^再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6 _ 五、發明説明（72) 7.32- 7.40(m),6.80-7.00(m)，5.74-5.78(m)，5.62-5.71(ni), 5.85-5.89(brd), 5.80-5.84(brd), 5.13-5.21(m), 5.03-5.10(n), 4.77-4.81(dd), 3.87-3.94(h), 3.80(s), 3.79(s), 3.72(s), 3.38-3.46(brdd), 3 . 1 4 - 3 . 2 8 ( m ) , 2 . 6 6 ' 2 . 8 3 (in) , 2.48-2.5 8(ib)，2.28-2.48(n), 1.32-1.18(in)。 化合物63: NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）38.62(<^,8.61-8 . 5 8 ( m ) , 7 · 6 4 (d d ) , 7 . 5 9 (d d ) , 7 . 3 2 - 7 . 2 4 (in), 7.12(d) , 6.92 (dd) , 66.89-6.83(m), 6.82(d), 6.79(d), 6.74(d), 5.48(d), 5.07(d), 4.60(ra), 4.44(brdd), 3.91(s), 3.90(s), 3.86(s), 3.84(s), 3.83(s), 3.78(s), 3.44(brd), 3.18(ddd), 2.92(ddd), 2.40(brt.), 2.32(brt), 1.89-1.70(m), 1.62-1.48(in)〇 化合物64: "H NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）3 8.59(d), 8.58(d), 7.32- 7.04 fm) , 6.99 - 6.80 (m) , 5.62(dd), 5.61(dd), 5.38(dd), 5.06(s), 5.02(d), 4.99(d), 4.53(®), 4.36(ra), 3.91(s), 3.90(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.84(s), 3.69 (s), 3.61 (s), 3.46 (b「d), 3.41 (bfd), 3.24(dd), 3.12(dd), 2.62(t), 2.58(t), 2.34(brt), 1 . 99-1 . 92 (in) , 1 . 86 - 1 . 42 (m) ° (請先閲讀-t*之注音|事.項再塡寫本頁)
J -裝， -ίτ. -74 - 本紙張尺度適用中國Β家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 五、發明説明（73) 化合物66: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 8.56-8.51(1«), 7.35-7.28(m), 7.27-7.22(m), 7.14(s), 7.07(s), 6.93 -6 . 88 (m) , 6 . 87 - 6 . 80 ( m) , 6 . 79 - 6 . 7 1 (m) , 6.65-6.62(ib), 5.81(q), 5.71(q), 5 . 3 2 - 5 . 2 7 ( hi ) , 5.20-4.98(raK 4.57 -4.47 (m), 4.28 - 4.23(m) , 3.92-3.70(m), 3.40(brd), 3.20(brd), 3.11(ddd), 3.00- 2.89(ra), 2.33(d), 2.26(d), 2.20(d), 2.07(d), 1.80 - 1 .57 (m) , 1 . 56 - 1 . 25 (ra) , 1 .24 - 1 .17 ( m) . 1.13- 化合物67: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 8.63-8.54(m), 8.53-8.44 fra) , 7 . 38 - 7 . 1 1 ( m) , 7 . 1 0 - 6 . 99 ( m) . 6.78(d), 6.72(dd), 6.63(dd), 6.53(d), 6.44(d), 6.14(dd), 6.08(dd), 6.00(dd), 5.88(dd), 5.39(d), 5.31(d), 5.23-4.95(m), 4.61-4.50(m). 4.32- 4.29(m), 3.91(s), 3.90( s'), 3.88-3.74(m), 3.71(s), 3.64-3 . 58 (m), 3 . 47 -3.38 (m) , 3.37 -3 . 32 im), 3.24(ddd), 3.13(ddd), 3.07(ddd), 2.94(ddd), 2.62-2.45 (m) , 2 . 38 - 2 . 29 (m) , 2.20 - 2. 11 ( m), 2.00-1.88 (m)，1.87-1.40 (m), 1.39-1.08 U)。 化合物68: 1 HMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）S 8.61(d)，7.38(d), 7.31is), 7.28-7.22 (m) , 7.14(dd), 7.10(d), 7.04(d), -75.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 ----------------^-------裝------訂-----二 (請先閲讀-fvl之注意事，項再埸寫本頁) 侧 S43 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74) 6.83(d), 5.23(dd), 5.14(dd), 5.36(d), 5.11(brs), 4 4 · 5 8 ( m ) , 4 . 3 1 ( m )，3 . 9 1 ( s ) , 3 . 9 Ο ( s )，3 . 8 9 ( s )， 3.88(s), 3.82-3.79 (m) , 3.78- 3.64 (b), 3.51-3.44 (b) , 3.40(brd), 3 . 26 - 3 . 1 0 ( m) , 2.63(dd), 2.32(brd), 2.OO-l.92 (m) . 1.88 - 1 .40 ( ra). 1 . 0 8 -丨.0 0 ( m )。 化合物69: 1 NMR(500MHz CDCU)，（非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 8.60-8.57U), 8.56-8.5 3(m), 7.38-7.35(m), 7.32-7·17(ιβ), 6.53(s), 6.52(s), 5.83(q), 5.76(q), 5.38 - 5.32 ( m), 5 . 17-5 . 05 (in) , 4.67-4.60 (m) , 4.3 0 - 4.2 S ( m ), 4. 13-4.08 (m) , 3.96 - 3 . 82 (m) , 3.80(s), 3.45(brd), 3 · 2 8 ( d d d )，2 . 9 7 ( d d d )，2 · 7 7 - 2 . 7 2 ( m )，2 . 5 3 - 2 . 4 3 ( m ), 2 . 3 6 - 2 . 2 2 (in)，2 . 1 5 - 1 . 9 2 U )，1 . 8 6 - 0 . 7 9 ( n )。 化合物70: NMR(500MHzCDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 8.59-8.43 (m), 7.3 8-6.98(m), 6. 65(s), 6.57(s), 6.53(m), 6.43(m), 5.88-5 . 84 (m), 5 . 68 - 5.64 (ra) , 5 . 63 - 5.59 ( m), 5.58-5.54(m), 5 . 35-5.28 (m) , 5. 1 5 - 5.00 ( m) , 4.99(d), 4.92(d), 4.58(d), 4.51(d), 4.33(d), 4.26(d), 3.89(s), 3.87(s), 3.83(s), 3 . 79 (s) , 3 . 72 (s). 3 . 65 (s) , 3.45-3.37 (18), 3.21 (ddd) , 3 . 10 (ddd), 2.95-2.83 (m) , 2.62 - 2.42 (m) , 2.28(d), 2.21(d), 1·92-1·26(β)，1.17-1.12(m), l.ll-l.Ol(m)。 -76 " ----------------(-------裝------訂-----(j (請先閲讀-tvf之注意事，項再塡寫本頁) 本紙張尺度逋中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局w工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（75) 化合物71: M HMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）S 8.64(d), 7.35(d), 7.28(s), 6.60(d), 6.55(d), 6.52(t), 6.49(t), 5.86(q), 5.78(ς), 5.42(d), 5.08(s), 4.64(bd), 4.35im), 3 . 88 -3 . 98 (a) , 3.46(bd), 3.21(dt), 3.05(dt), 2.36(bd), 2.18(bd), 1.80(m), 1.74(bd), 1.64(s), 1.56(d). 1 .48- 1.55 (m) , 1.40(d), 1 . 1 5 - 1 . 3 0 (in 卜 化合物72: NMR(500MHz CDC13>,(單一非對映異構物 ，嫌何異構物之混合物）S 8.62(d), 7.35(d), 7.28(s), 6.60(d), 6.50(d), 6.45(t), 6.42(t), 5.85(q), 5.73(q), 5.40(d), 5.10(d), 5.04(d), 4.58(bd). 4.38(m), 3.92(s), 3.88(s), 3.82(s), 3.72(s), 3.50(bd), 3.30(dt), 3.01(dt), 2.40(bd), 2.30(bd), 1.85(m), 1.64(bs), 1.56(d), 1.48(d), 1 . 3 5 - 1 . 4 5 ( m )。 化合物73: >MR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 8.55- 8.65(brd), 7.32-7.42 fbrdd) , 7.28(s), 7.20(s), 6.50 - 6.55 (m), 5. 72-5. 87 (m) , 5 . 3 2 - 5 . 3 9 ( hi ) , 5.05 -5.17(m), 4.58-4.64(brd), 4.53-4.58(brd), 4.34- 4.36(brd), 4.25-4.29 (brd) . 3 . 7 1 - 3.96 (ms ) , 3.40- 3.48 (m), 3.23-3.30 (ddd), 3 . 1 3 - 3 . 22 (ddd) , 2.17 - 2.37 ( π ), 1.10-1.86 (a) . 1.48-1.52 (d)。 _- 77 - 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -----------------------裝------玎-----二 (請先閲讀沒扃之注ϋ項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6 _ 五、發明説明（76 ) 化合物74: 1 HMR(500MHz CDCU)，（單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）δ 8.62- 8.58(d), 8.57- 8 . 51 (d) , 7 . 38-7.35 (d) , 7.33- 7 . 28 ( m ), 7.27fs)r 7.18(s), 6.61(s), 6.59(s), 5 . 65 - 5 . 60 (t), 5.55- 5.50(t). 5.40-5.36(d), 5.18- 5.05(ra), 4.67-4.6 3 (brd), 4.33-4.30(d), 3.96(s), 3.93(s), 3.92(s), 3.87(s), 3.50-3.43 (brd) , 3.25- 3.16(dt), 3.05 -2.97 (dt) , 2.32-2.28 (brd) , 2.14- 2.08(brd), 1.95-1.85(m), 1.84-1.64(m), 1.63- 1.56(b「d), 1.55- 1.42(m), 1.35-1.23(m)， 1.22- 1.12(m), 0.92-0 . 83 (t) , 0·73-0.68 (t)。 化合物75: NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異檐物 ，幾何異構物之混合物）S 8.62 - 8,58 (m), 8.57- 8.53(d), 7.41-7.39(d), 7.38- 7.35(d), 7.27(s), 7.23(s), 7.13(s), 6.61(s), 6.51(s), 5.60-5.55(t), 5.54-5.50U), 5.39- 5.35(d), 5.15(s), 5.14-5.10(m). 5.09(s), 5.07(s), 5.01(s), 5.00(s), 4.60-4.55 (brd) , 4.51 - 4.49 (t), 4.40-4.38 fbrd) , 3.90(s), 3.85(s), 3.80(s), 3.73(s), 3.48-3.43 (brd) , 3.30 - 3.22 ( dt) , 2.95-2.88(dt), 2.38-2.32(brd), 2.27-2.22fbrd), 1.90-1.70(m), 1 . 69-1 .62 (brd) , 1.59-1.50 (m) , 1.46-1 · 3 5 ( m ) , 1 · 2 6 (s ) , 0.9 0 - 0 . 8 5 (t)，0 . 8 2 - 0 · 7 8 (t)。 化合物76: 1 HMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 (請先閲讀,t面之注音？事¾再塡寫本頁) 丨裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（77 ) 合物，幾何異構物之混合物）5 8.95(s), 8.80(d), 8 · 5 5 ( m ) , 8 . 5 0 ( m ) , 7 . 3 4 ( s ) , 7 · 3 0 ( s ) , 7 . 2 8 ( s )， 6 . 7 6 ( s ) , 6 . 7 3 ( s ) , 5 . 8 5 ( q )，5 . 7 7 U ) , 5 · 4 Ο ( ra ), 5.20- 5.35 (i), 4.60(m), 4.35(m), 3. δ 5 - 3.98 (m), 3.80(s), 3.48(bt), 3.18 - 3.30 ( m) , 3.00(a), 2.40(bd), 2.32(bd), 2.26(bd), 1.65-1.90(a). 1.60 (s) , 1 . 55 (dd) , 1.48(d), 1 . 4 0 ( m ) , 1 . 1 2 ( b ) ° 化合物77: NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 8.43-8.53 (n), 7.20- 7.56 (m), 7.04(s), 7.01(s), 6.75-6.92(m), 6.62(brs), 5 . 78 -5 . 85 (m) , 5.68 - 5.77 ( m) . 5.80-5.84(brd), 5.02-5 . 12 (in) , 3 . 7 6 - 4 . 0 0 (i*) , 3.64-3.76(ib), 3.49-3.60(m), 3.38-3.49fm), 3.32-3.34(d), 3 . 21-3.27 (m) , 3.02 - 3 . 1 8 ( m) , 2.73-2.82(ni)，2.37-2.53(b), 2.24-2.32(m), 2.20(s), 2.15(s), 1.27-1'. 72(i), 1.07-1.22(m), 0.92- 0.97 (dd) , 0.82-0.86 (dd)。 化合物78: NMR(500MHz CDCU)，（單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）S 8.65-8.56(d), 8.55-8.51(d). 7.40-7.35(d), 7.34-7.20(通），7.16(s), 6.70-6.60 (m), 6.2卜6.18(d), 6.15- 6.11(d), 5.97-5.88 fm) , 5.83 - 5.75 ( m) , 5.45- 5.40 (d), 5.32(s), 5.28(s), 5.27(s), 5.21 - 5 . 1 8 (« ) , 5.13(s), ----------------^-------装------訂-----(」 (請先閲讀ilf面之注JS事項再塡寫本頁) 本纸張尺度適用ta國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（78 ) 5.11(s), 4.67-4.61 (brd) , 4.51 -4.49 (d). 4.35 -4. 33 fd) , 4. Ο 5 - 4 . Ο Ο ( m) , 3.95(s), 3.94(s), 3.90(s), 3.84-3.82 (d) , 3.81(s), 3 . 66 - 3.60 ( q ), 3.50- 3.45 (brd), 3.40(s), 3.30(s), 3.23 - 3 . 1 7 (dt), 3.03-2.97(brt.), 3.86-3.80(brt), 2.6〇-2.55(brt), 2.50- 2.40 Cm) , 2.30 - 2.25 ( brd ) , 2.20(s), 2 . 15-2 . 10 (brd) , 1 . 90 -1 . 65 (in) , 1 . 6 4 - 1 . 6 0 (b r d), 1.56- 1.43(m), 1.36-1.27(m), 1.26-1.HU)。 化合物79: 1 HMR(500MHz CDCU>,(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）58.65- 8.59(d), 8.58-8.52(d), 7.40-7.35(d), 7.32-7.28(d), 7.25-7.24 (d) . 7.13(s), 6.65(s), 6.60(s), 6.20-6.18 (d) , 6.12-6. 10 (d) , 5.97 -5.90 (m), 5 . 89-5 . 75 (m) ,. 5 . 43 -5 . 38 (d) , 5 . 3 3 - 5 . 2 0 ( m ) , 5.16(s), 5.15(s), 5.10(s), 4.60-4.58(brd), 4.51-4.49(d), 4.40-4.38 (d) , 4.05-4.00 (m) , 3.93 - 3.85 (m) , 3.83(s), 3.82(s), 3.79(sl·, 3.65-3.60U), 3.50-3.45(brd), 3.39(s), 3 . 30-3 . 18 (η) , 2 . 9 5 - 2.8 0 (in ) , 2 . 6 1 - 2 . 5 5 ( ra ), 2.39-2.32 (brd), 2.20(s), 1 190 - 1.75 (ra) , 1.74-1 . 6 6 ( m )，1 · 6 5 - 1 6 0 ( m ) , 1 . 5 9 - 1.4 8 ( m )，1 . 4 7 - 1 · 3 1 ( ra ), 1 . 2 7 - 1 . 2 2 ( m ) , 1 . 2 0 - 1 . 1 8 ( d )。 化合物80: M NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異嫌物 •幾何異構物之混合物）5 8.62- 8.58(d), 8.56- 8.52(d), 7.40-7.35(d), 7.30(brs), 7.26(s), _~ 80 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ----------------^-------裝------訂-----二 (請先閱讀.t.-s之注意事·項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（79 ) 7.18(s), 6.62(s), 6.60(s), 5.72-5.68(t), 5.62-5.58(t), 5.40-5.36(d), 5.30(s), 5.18(s), 5. 17-5.13(d), 5.10(s), 4.66-4.61(br d)， 4.60-4.58(m), 4.31-4.29(br d)，3.96(s), 3.95( s), 3.92(s), 3.87(s), 3.49-3.43(br d), 3.24-3.16(dt), 3.04-2.96 (brt) , 2.32 -2.28 (br d), 2.17(s), 2 . 13-2.06 (in) , 2 . 9 1 - 2 . 8 5 ( m ) , 2 . 8 1 - 1 . 6 4 ( m ), 1.63 - 1.55 (m) , 1.54-1.40 (m) , 1 .36 - 1 .00 ( m), 0.93-0.87(t), 0.83-0·.77(t)。 化合物81: M NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）S 8.62- 8.58 (d}, 8.56 -8.52 (d), 7.U-7.39(d), 7.38 -7.35 (d)， 7.33- 7.28(d), 7.27(s), 7.23(s), 7.11(s), 6.60(s), 6.50(s), 5.65-5.61(t), 5.60-5.97 it), 5.38-5.35(d), 5.3 0(s), 5.15(s), 5.13-5.10(d), 5.08(s), 5.06(s), 5.01(s), 4.59- 4.54 (brd), 4.40 - 4.38 ( brd) , 3.91(s). 3.85(s), 3.80(s), 3.74(s), 3.48-3.42(brd), 3.30-3 . 23 (dt) , 2.95-2.90 (brt) , 2.38 - 2.32 (brd ), 2.18is), 1 . 90-1 . 75 (m) , 1 . 7 4 - 1 . 4 6 ( m ) , 1 . 4 4 - 1 . 1 0 (in), 0·94-0.88 (t) , 0.87-0.82 (t)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背，面.之注意事項再填寫本頁) -裝- 化合物82: 1 NMR(500MHz CDC13),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）5 7.28- 7.35 (m), 7.26(s), 7.24(b), 7.14(d), 7.10(d), 6.65(s), 6.57(s), 5.85(q), 5.78U), 5.40(d), 5.13 (s ), 5.0 7U), _~ 81- ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α6 Β6 3ύύϋ43 五、發明説明（8〇) 5.04(s), 4.60(bd), 4.38(d), 3.92(s), 3.88(s), 3.80(s), 3.48(bd), 3.26(dt), 2.95(dt), 2.40(bd), 2.25(bd), 1.82(m), 1.64(bd), 1.56(s), 1.54(d), 1.46(d), 1 . 38 (ni) ° 化合物83: M NHR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）δ 7.36(s), 7.34U), 7.27ira), 7.22(d), 7.13(dd), 7.08(dd), 6.65(s), 5.85 (q)，5.75 (q), 5.40(d), 5.10(d), 5.04 (s), 4.63(bd), 4.34(d), 3.95(s), 3.92(s), 3.88(s), 3.46(bd) , 3.22 (dt) , 3.04 (dt) , 2.33(bd )，2.15 ( bd> , 1.80(m), 1.70(dt), 1.55(d), 1.46- 1.58(m), 1 . 3 6 ( d ) , 1 · 1 4 ( m )。 化合物84: 1 NMR(500MHz CDC13),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）S 8.53(d), 8.52(d), 7.42(d), 7.31(s), 7.27(d), 7.17(s), 6.52(ABq), 5.81(q), 5.74(q), 5.10(d), 5.04(s), 5.03(s), 4.58-4.50(m), 4.31(n), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.85(s), 3.41(brd), 3.18(ddd), 3.00(ddd), 2.29(brd), 2.12(brd), 1.78-1.72 (m) , 1.68(brd), 1.52(d), 1.36(d), 1.32(d), 1.31(d), l.ll(m)。 化合物85: M NMR(500MHz CDCU),('單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）δ 8.51(d), 7.42(d), 7.31(s), 7.28(d), 7.25(s). 7.13(s). 6.58(s). 5.80(q), 5.76(q), 5.33(d), 5.10(s), 5.02(s), __- 82 . ~ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -----------------------裝------訂-----^ (請先閲讀及冶之注意事領再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作杜印$ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（81) 4 . 56-4 . 50 (in) . 4.31(brd). 3.90(s), 3.88(s), 3.81(s), 3.79(s), 3.46(brd), 3.24(ddd), 2.90fddd)( 2.33(brd), 2.21(brd), 1 . 8 5 - 1 . 7 4 ( ib ) , 1 . 6 2 ( ra ), 1.51 (d) , 1.47 ⑷，1 .31(d)，1·29 (d)。 化合物86: "H NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）5 8.61- 8.45 (m), 7.38- 7.28 (ra) , 6.68(s), 6.49(s), 5.79(q), 5.61(q), 5 . 1 9-5 . 0 1 (m) , 4.72 - 4.63 ( m) , 3.89- 3.67 (m), 3.65 3 . 4 5 (in) , 2 . 8 5 (t) , 2 . 5 8 (t) . 2 · 3 9 - 2 . 2 3 U )， 2.11-1.92(ib), 1.72-1.45(m), 1.39- 1.16(m), 0.89(ra)
O 化合物87: M NMR(500MHz CDC13),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）S 8.60-8.46 U), 7.38- 7. 15 (m) , 6.74 - 6. δ 3 ( ra) , 6.62(s), 6.52-6.47(ra), 5.75(q), 5 . 6 1 (in) , 5 . 3 2 - 5 . 2 5 (m ) , 5.15- 4.72-4.59(m), 3‘93-3.80(m)· 3.75(m), 3.62-3.43(ib), 2.39-1.55fm), 1.50(dd), 1.36-1·21(πι)° 化合物88: HMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 9.16(d), 8.74(d), 8.70(d) 7.85(d), 7.50(t), 7.27(d), 6.68(s), 5.80U), 5.70(b)，5.38(bd)，5.31(bd), 5.24(s), 5.20(d), 4.60(m), 4.34(dd), 3.88- 3.95(m), 3.84(s), 3.75(s), 3.45 (bd) , 3.24 (dt) , 3.19(dt), __~ 83 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）. -----------------------裝------，玎-----二 (請先閲讀.#面之注戈事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（82) 2.98(bt), 2.34(bd), 2.30(bd), 2.22(bd), 1 . 10- 1 ‘ 90 (ra) , 1 .52 (d)，1.45 (d>。 化合物89: NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，腾何異構物之混合物）δ 7.36- 7.22(ra), 5.43(d), 5.36(quintet), 5.25(quintet), 4.60-4.35(π), 3.95(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.03(d), 3.67(d), 3.47-3.40 (brd), 3.24(dt), 3.07(dt), 2.38(br d), 2 . 2 2 ( b r d )，1 . 8 5 - 1 . 6 0 ( n ) , 1 . 5 8 - 1 . 2 5 ( m )。 化合物91: M NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）59.01- 8.93(h), 8.78U), 8.06(ra), 7.75(s), 7.68(t), 7.61(m), 7.57(d), 7.51-7.41(m), 7.28-7.19 (m)，7.15(t), 7.12-7.05(a), 7.03(s), 5.82(q), 5.73(t), 5.33(d), 4.55(d), 4.33(d), 3 . 93-3 . 78 (m) , 3.73(s), 3.43(d,br), 3.21(dt), 3.01(t), 2.63(t), 2.58(t), 2.39(d,br), 2.22(d), 2.09- 1 .94 (u) , 1.92 - 1.43 ( m) , 1.41 -1.14 (m) ° 化合物92: 1 HMR(5 00MHz CDCU),(單一非對映異構物 ，幾何異構物之混合物）58.94(d), 8.81U), 8.08U), 7.75(s), 7.69(t), 7.55(d), 7.48(t), 7.42(m), 7.31(s), 7.29-7.07^), 7.02(d), 5.81(t), 5.71(t), 5.40(d), 4.56(d), 4.34(d), 3.92-3.79(b), 3.40(d,b「）， 3.11(dt), 2.96(t), 2.61U), 2.50(b), 2.22-1.91 fra) , 1.90- 1 .35 (m) , 1.20(s), 1.02(m), -9i - 本紙張度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格<210 X 297公釐） ----------------(-------裝------訂-----1 (請先閱讀.ΪΓΛ之注意，事邛再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（83 ) 請 先 閲 讀 Λ *面 Λ 事 -項 再 塡 寫 本 頁 0.83 (t)。 化合物93: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）δ 8.62-8.55(m), 7.66-7 . 58 («) . 7 . 57 -7 . 56 (m) , 7.52 - 7 . 46 ( m), 7.40-7 . 30 (m) , 7.29 - 7 . 20 (m) , 7.19 - 7.04 ( m), 6.96-6. 79 in). 6.77-6.69(m). 5.85-5.77(m), 5.70-5.62fm), 5.43-5.38(m), 5.1〇-4.98(ni), 4.64-4.52(in), 4. 39-4. 35 (in) , 4 . 0 8 - 4 . 0 6 ( m ) , 4.02-3.99(ra), 3 . 98-3 . 90 (m) , 3 . 8 9 - 3.8 4 (in) , 3.83-3.68(ni), 3 . 48-3 . 40 (m) , 3 . 1 8 ( d d d ) , 3.14(ddd), 2.96(ddd), 2.92(ddd), 2 . 6 8 - 2 . 5 8 ( m ) , 2 . 5 7 - 2 . 5 1 (in), 2.37(dd), 2.24-2.11(in), 2.05-1.94(m), 1 . 89-1 . 41 (m) , 1 . 40- 1 . 23 (in) , 1 . 2 2 - 1 . 1 0 ( ra ) 〇 化合物94: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S8.61-8.55(m), 7.47-7.40 (m) , 7.38-7.02 (m) , 6.92 - 6.88 ( m), 6*. 81-6.71 (in), 6.68-6.64(ia), 5.65-5.59 (m), 5.40 -5.36 (m), 經濟部中央標準局®ε工消費合作社印製 6.87-6.82 (η) 5.77-5.72 (a) 5.11-5.04ί·) 4.36-4.33 (a) 3.57-3.52 (π) 5.02 (s) , 4.97 (s) , 4.58-4.52 (m), 3.87(s), 3.83(s), 3.77(s), 3.70(s), 3.48- 3.36(m), 3.24(ddd), 3.12(ddd), 2.99(ddd), 2.81(ddd), 2.66-2.53(ra), 2.41-2.31(m), 2 . 28-2 . 22 (in) , 2 . 0 2 - 1 . 9 2 ( m ) , 1 . 8 8 - 1 . 45 ( m ), 1.44-1·21 (祖）。 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（84) 化合物95: 1 NMR(500HHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S8.9卜8.75U), 7.38-7.29 (1»), 7 . 28-7 . 02 (m) , 6 . 9 2 - 6 . 8 0 (m ) , 6.79-6.76(m), 6.74-6.71(m), 6.69-6.64 (m), 6.09-5.98(h), 5.78-5.70fm), 5.65-5.60(m), 5.40-5.34(b), 5.32 -5.26 (m), 5 . 1 9 - 5 . 1 3 (in) , 5.09-5.00(ni). 4 . 63-4. 52 (m) , 4 . 3 6 - 4 . 3 2 ( m ) , 3.95-3. 63 (in), 3.46(brd), 3.41 (brd) , 3 . 24 (ddd), 3 . 1 2 ( d d d ) . 3 · 0 2 - 2 · 9 2 ( ra ) , 2.6 7 - 2 · 4 5 ( ra )， 2.41-2.30(m), 2.27-2.21 (m), 2.20-2.12(ib), 2.01 - 1 .90 f m) , 1.89-1.04 (m) ° 化合物96: NMR(500MHz CDCU)，（非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）S 8.59-8.54 (m). 7.67-7.57(m), 7.55-7.49(m)， 7.47-7.38(m)， 7.37-7.05 (m) , 6.95-6.71 (π) , 5.83(t), 5.78(t), 5.68(t), 5.65(t), 5.42-5.37 (m) , 5.28(s), 5.23-4.95(m), 4.62-4.52(m), 4.38-4.32(m), 3.93(s), 3.92(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.47-3.38 (®), 3. 18-3.07 (m) , 2.98 - 2.87 ( m) , 2.67 - 2.58 ( m) , 2.57- 2.50(b), 2.41-2.30fm) , 2 . 22 - 2 . 1 7 ( m) , 2.16- 2. 11 (in), 2.03-1.92(ni)，1.89-1.21(01)，1.20- 1.09(m)
O 化合物97: M NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 8.62-8.52 (1»), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閱讀.tv?之注意事，項再塡寫本頁) -裝. 訂· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 _ B6_ 五、發明説明（85) 7 . 64-7 . 54 fm) . 7 . 5 2 - 7 . 46 ( m ) , 7 . 4 2 - 7 . Ο 4 (in ), 6.97- 6.78(m), 6.77-6.70 (m), 6.12-5.97(m), 5.85- 5.76fn), 5.69-5.61 (m), 5.46-5.35(ib), 5.33- 5.24(h), 5.10-5.01(m), 4.7〇-4.52(ra), 4.39- 4.33im), 3.92(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.48-3.41(m), 3.18-3.10(m), 2.97-.2.90(m), 2. 67-2. 57 (m) , 2 . 5 6 - 2.5 0 ( m ) , 2 . 4 2 - 2 . 3 1 ( ib ), 2.23-2.10 (m) , 2.04-1.93 (m) , 1 .89 - 1 . 1 0 ( m) 〇 化合物98: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）58.59-8.53 ( m), 7.67-7.44 (m) , 7.39 - 7.03 ( m) , 6.94 - 6.78 ( m ) , 6.77-β.ββίπι), 6 . 46-6 . 33 (m) , 6 . Ο 3 - 5.9 3 (in ) , 5.83(t), 5.78( t), 5.68(t), 5.64(t), 5.42-5.37(ib), 5.08-4.97 (m) , 4.9 2 - 4.66 (in) , 4.6 4 - 4 . 5 2 ( m ), 4.40- 4.3 (m) , 3.94(s), 3.92(s), 3.90(s), 3.88(s), 3.87-3.84(m), 3.48-3.40(m), 3.20-3.08(m), 2.98- 2.88im), 2.64-2.57(m), 2.56-2.50(m), 2.41- 2.31 (m) , 2.23-2.17 ( m) , 2.16 - 2.10 ( m). 2.03-1·92 (a)，1.88-1.08 (m)。 化合物99: 4 HMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之混 合物，幾何異構物之混合物）5 8.67-8. 58 (ra), 8.54-8.48(m), 7.49-7.03(m), 6.95-6.87(b), 6.86- 6.82 im) , 6.72 - 6.68 (m) , 5.78 - 5.68 ( m). 5.63-5.57(in)，5.40-5.31(m), 5.14-4.93(m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀.^雨之;±.«事，項再塡寫本頁) -裝. ,11. A6 304043 ___B6 五、發明説明（86) (請先閲讀.fv?之注意事.項再填寫本頁) 4.59-4.5 1 (m), 4.35-4.30(m)，3.90 -3.78(m)，3.73(s), 3.71 (s), 3.45(brd), 3.38(brd), 3.22(ddd), 3.]l(ddd), 2.99-2.91(n)，2.67-2.48U), 2.42-2. 3 9(m>, 2.26-2.18(m), 2.17-2.11(1»)， 2.05- 1.92 (18), 1 . 89-1 . 18 (m) , 1 . 0 9 - 0 . 9 8 ( m ) . 〇 化合物100: 1 NMR(500MHz CDC13),(非對映異構物之 混合物*幾何異構物之混合物）δ 8.63-8.56(m), 7.68-7.59 (m) , 7.57 - 7.40 ( m) , 7.39 - 7.20 ( m), 7 . 1 9-7 . 04 (in) , 7 . 0 3-6.98 (m) , 6 . 9 7 - 6 . 8 1 ( m ), .裝. 6.78-6 . 71 fm) , 5.80(s), 5.77(s), 5.67(t), 5.62(t), 5 . 40-5 . 34 fm) , 5 . 2 7 - 4 . 9 4 ( ra ) , 4.6 2 - 4 . 5 2 (in), -=* 4.38-4.32 (b), 3.94(s), 3.92(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.82(s), 3.81(s), 3.47 - 3.37 ( m ), 3.18-3.05 (ra), 3.00-2.90(m), 2.68-2.50(m), 2. 43-2. 29 (m) , 2 . 22-2.09 (ni) , 2 . 0 7 - 1 . 9 5 (ni), 1 . 90-1 . 63 (in) , 1 . 62- 1 . 20 (m) , 1 . 1 4 - 1 . 0 2 ( m ) ° 化合物101: I'NMRUOOMHz CDCU),(非對映異構物之 混合物，幾何異櫥物之混合物）S 8.64-8.58 (m), 7 . 43-7 . 30 (m) , 7 . 2 9 - 7 . 1 9 ( m ) , 7 . 1 8 - 7.0 2 ( ib ), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 3 2 0 9 7 3 3 , 6 6 5 4 s - - - 響 i 8 7 15 8 9 7 4 3 8 6 6 5 4 3 7 8 f * \/ 6 t I ( 3 3 9 7 6 5 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（87) 3.45(brd), 3.38ibrd), 3 . 22 (ddd) , 3.1 Ο ( ddd), 3.06-2.92(m). 2.67-2.53 (m), 2.52-2.48(m), 2 . 4 2 - 2 · 2 9 ( m ) , 2 2 8 - 2 . 1 1 ( m ) , 2 · 0 4 - 1 . 9 4 ( ra ), 1.88- 1.20 (m) , 1 . 08-0. 98 (m) ° 化合物102: 1 NMR(500HHz CDCU),(非對映異構物之 混合物 '幾何異構物之混合物）S 8.63-8.57U), 7.66- 7.60 (m) , 7.58 - 7.54 ( m) , 7.53 - 7.47 ( m), 7.41-7.3Hm), 7 . 2 7 - 7 . 2 0 ( m ) , 7 . 1 9 - 7 . 0 3 ( m ), 6.92- 6.70 (m) , 5.80(t), 5.77(t), 5.67(t), 5.61(t), 5.40-5.36(ra), 5.09-5.02(m), 4.7〇-4.52(m), 4.37-4.33(m), 3.92(s), 3.91(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.86(s), 3.85(s), 3.82-3.77(»i), 3.48-3.40(m), 3·18-3.09(ιπ), 2.98-2.88U)，2.66- 2.42 (m), 2.40-2.10 (m), 2.04-1.94(ib), 1.89- 1.62(m), 1,61-1. 18(m), 1.14-1. 13U)。 化合物103: 1 NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之 混合物，幾何異«ί物之混合物）S 7.76-7.59(in), 7.50-7.40 (m) , 7.38 - 7. 1 8 ( m) , 7.17 - 7. Ο 5 ( m), 6.93- 6.87 (m), 6.77 - 6.73 (m) , 6.18 - 6.15 ( m) , 5.85(t), 5.79( t.), 5.20(t), 5.16(t), 5.41-5.38(b), 5.21-5.08im), 4.60-4.52(m), 4.37-4.32(m), 3.92(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.47 - 3.37 (m ),3.17-3.03fm), 2.97-2.91 (m), 2.64-2.58(m), 2.57-2.50(in), 2 . 42-2 . 33 (m) , 2 . 0 5 - 1 . 9 5 ( m ) , 1.90- (請先閲讀.#面之注音一事，項再塡寫本頁) 1 丨裝· *1T‘ __- 89 - 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 〇04d43 A6 B6 五、發明説明（88) .8 0 ( m • 7 9 - 1 · 6 2 ㈤，1 . 6 卜 1 · 3 1 ( m )， 1 · 1 3 - 1 · 0 8 (in)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物104: M NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之 混合物，幾何異構物之混合物）57.47-7.41(m), 7.37-7.02(m), 5.78-5.72(m), 5.18(t), 5.12(t), 5.40-5.37 (m), 5.10(s), 5.08(s), 5.07(s), 5.05(s), 4.59-4. 51 (m) , 4.37 - 4.3 1 (m) . 3.87(s), 3.85(s), 3.77(s), 3.73(s), 3.45(brd), 3.37(brd), 3.24(ddd), 3.10(ddd), 3.02-2.94 (m) , 2.65 - 2.59 ( m), 2.58-2.53fm), 2.52-2.46(m), 2.43-2.35(m), 2.27-2.22 (m) , 2.2 1 - 2 . 1 5 ( m) , 2.05 - 1.94 ( m), 1 · 8 9 - 1 . 3 0 (in) , 1 . 1 0 - l . 0 1 ( m )。 化合物105: M NMR(500MHz CDCU),(非對映異構物之 混合物，幾何異構物之混合物）S 8.39(d), 7.64(q), 7.52(q), 7.43(h), 7.29-7.03 (m) , 5.02 - 4.88 ( m), 4.60iq), 4.46 (q)3.62 (m) , 3.52 - 3.38 ( m), 2.68-2.49(m)，2·. 3 卜 2.13U), 2.09-1.75(1«)， 1·74-1.44 (m)，1.29-1.16 (m)。 化合物106: M NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構 物，幾何異構物之混合物）δ 8.43-8.34(m), 7.46(ddt), 7.39iddt), 7.32(s),7.19-7.15(m), 5.32(br d). 5.28(sK 5.04-4.98(m), 4.92-4.88 (m), 4.85(br d), .92(s), 3.90(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.45(br d). 3.23(dt), 3.05(dt), 2.64-2.02(m), -90 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 請 先 閲 it ，背 雨 之 注 Λ 事 項 再' 填 寫 本 頁 裝 訂 S04Q43
黟號專到中猜案 A6 劣£就明畜杳正 五、發明説明（） 2.29(br d), 2.13(br d), 1.82 - 1.48 ( m)- 化合物107: 1 HMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構 物，幾何異構物之混合物）δ 7.34-7.23(m), 5.3 1 (quintet) , 5 . 1 2 (quintet) , 4.74(dd), 4.69(dd), 4.52(dq), 4.41(dq), 3.93(s), 3.90(s), 3.82(s), 3 . 7 0 (in) , 3 · 5 6 - 3 . 4 3 ( m ) , 2 · 3 4 - 1 . 8 8 ( m )。 化合物108: 1 NMR(500MHz CDC13),(單一非對映異構 物，幾何異構物之混合物）S 8.50- 8.31(m), 7.62(d), 7.57(d), 7.46(d), 7.44 - 7.3 1 ( m) , 7.30(s), 7.19(q), 7.10(q), 5.00(b), 4.80(m), 4.69(i), 4.56(in), 3.97-3 . 71 (m) , 3.6 1 - 3.43 ( m) , 2.68 - 2 . 4 1 ( m), 2.34-2.12(m), 2.06-1.84(1»), 1.83-1.72 (m), 1 , 7卜1·42 (m) , 1 . 29-1.13 (m)。 化合物109: 1 HMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構 物，幾何異構物之混合物）5 8.48-8.32(in), 7.53(dd), 7.47(ib), 7 . 25-7 . 14 (m) , 5 . 0 2 - 4.8 9 (m) , 4.79(b), 4.49(πι), 3.73-3.55(m), 3.48(quintet), 3 . 3 0 (q u i n t e t) 2 . 6 9 - 2 . 4 4 (m) , 2 . 3 2 - 1 . 41 (ra ), 1 · 32-1 · 04 (m) , 1 . 01 (in)。 化合物110: π NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構 物·幾何異構物之混合物）δ 8.63-8.51U), 8 . 50-8 . 31 (m) , 8.06(id), 7 . 9 3 - 7 . 8 5 (m), 7.84-7.76 (η) , 7.69(d), 7.51 - 7.40 (m), 7.23-7. 11 (m) , 7.09(t), 5.32(d), 5.20{m), 5.08(b), -91 - Ϋ 4(210X297^'^) ......................................................St..............................ίτ..............................Sf {請先閱請背面之注意事項再填寫本页) 五、發明説明（ A6 B6 W年丨«補充 (η )，~3 . 3 9 i t), 4.95(m), 4.61-4.52 ( m) , 3.80(d), 3.1 3.21(dt), 2.94 (dt), 2.74-2.44(ra), 2.40(d), 2.31(m), 2.22-2.14(m), 2.13-1.91U), 1.90-1.13 (m) 化合物111: "H HMR(500MHz CDC13>,(單一非對映異構 物，幾何異構物之混合物）（5 8.46 -8.36 U), 7.61(dd), 7.52(dd), 7.50-7.40 (m) , 7 . 22 - 7 . 1 5 ( m) , 6.87(dd), 6.83(dd). 6.07(s), 6.04(dd), 5.35(d), 5.10-5.06 (m) , 4.98-4.92 (m) , 4.6(br d), 4.34(d), 3.4(br d) . 3.15(dt). 2.98(dt), 2.68 - 2.50 ( m), 2.24(br d), 1·8-1·46(ιη)· 1.37-1.24(m)。 化合物112: 1 NMR( 500MHz CDC13),(單一非對映異構 物·幾何異構物之混合物）58.7(d), 8.6(d), 7.7-7.6(dd), 7.45(s), 7.3-7.2(m), 6.9(d), 6.1(d), 5.3(m), 4.6(d), 4.4(d), 3.45(dd), 3.4- 3.3(m), 3 . 1 - 2 . 9 ( m ) , 2 · 8 5 - 2 · 8 ( m ) , 2 . 4 ( d d ) , 1 . 9 7 - 1 · 7 (in), 1.6- 1.35(m)。 化合物113: 1 NMUSOOMHz CDCU),(單一非對映異構 物*幾何異構物之混合物）58.7(d), 8.6(d). 8.5(m), 7.7- 7.6(dd), 7.3(s), 7.2(m), 5.4(d), 5.3(m), 4.6(brd), 4.4(brd), 3.95(s), 3.90(s), 3.85(s), 3 , 4 5 (d d ) , 3 . 3 - 3 . 2 (d d ) , 3 . 1 - 2 · 9 ( m ) , 2 . 4 ( d d ), 1 .95 (s)，1.9-1.7 (m) , 1·6-1.35 (m)。 化合物114: 1 NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構 -92 (請先聞讀背面之注意事項再填"本頁) •打· •線· 甲 4(210X297X 簷) A6 _B6 五、發明説明（） '| i袖无p {請先閱讀背面之注意事項鼻滇寫本頁) 物，幾何異構物之混合物）5 8.49(d), 7.52(q), 7.31(s), 7.18(s), 7 . 12-6.99 (m) , 5.31(d), 4.99 ( m), 4.54(d), 3.92 -3.79 (in) , 3.42(d,br), 3.22(dt), 3.02(dt), 2.81-2 . 62 (m) , 2.60(t), 2.30(d, br). 2.13 (d) , 1 . 82-1 . 19 (m)。 化合物115: 1 HMIH500MHZ CDCU),(單一非對映異構 物*幾何異構物之混合物）S 8.63- δ.53U), 7.4 3 - 7 . 3 7 ( d ) , 7 . 3 5 - 7 . 2 3 ( m ) , 7 . 1 7 ( s ) , 6 · 5 6 ( s ), 6.54(s) , 5.46 -5.42 (d) , 5.41 - 5 . 38 (d). 5.32 -5.29 (d), 5.20-5.10U), 4.68-4.62 (brd). 4.32-4.30 (d) , 4 . 00-3.90 (m) , 3.86(s), 3.53-3.47(brd), 3.25-3.20(dt), 3.05-3.00(dt), 2.37-2 . 21 (brd) , 2. 1 0 - 2.00 ( m) , 1.92 - 1.87 ( m), 訂. 1.80-1.70U), 1.69-1.59U), 1.57-1.43 ( m), 1.34- 1.1 5 (1 ), 0 . 97-0 . 92 (d), 0.85-0.78 (d), 0.77-0.75 (d) , 0.66-0.64 (d)。 化合物116: 1 NMM500MHz CDCU),(單一非對映異構 物*幾何異構物之混合物）δδ.65- 8.55 U), •線· 7.42- 7.40(d), 7.39-7.37(d), 7.33-7.30(d), 7.26(s), 7.22(s), 7.10(s), 6.60(s), 6.42(s), 5.42- 5.40 (d), 5.39-5.37 (d), 5.34-5.32 (d), 5.16(s), 5 . 15-5 . 11 (m) , 5.10(s), 5.07 - 4.94 (q), 4.60-4.55 (brd) , 4.41 - 4.39 ( brd) , 3.93(s), 3.84(s), 3.80(s), 3.70(s), 3.48- 3.43 (brd), 3.30 - 3.22 (dt), -93 - 甲 4(210X297 公潘） 五、發明説明（ fr jL補充 A6 B6 2.96-2.90 (dt) , 2.39-2.35 (brd) , 2.29 - 2.25 ( brd), 2 . 05 - 2 . 00 (bi) , 1 . 90- 1 . 75 (m) , 1 . 6 5 - 1 . 6 0 ( m), 1.59- 1.48 (m) , 1.47 - 1.33 ( m) , 0.95 - 0 . 87 ( d), 0.86-0.83(d), 0.82-0.78(d), 0.73-0.69(d)。 化合物117: 1 NMR(500MHz CDCU),(單一非對映異構 物，幾何異構物之混合物）S 8.65- 8.60(d). 8.59 -8.52 (d) , 7.45 - 7.39 (d) , 7.38- 7.23 (m), 7.21(s), 6.67(s), 6.66(s), 5.83 - 5.79 (t), 5.78~5.75(t), 5.74-5.63(m), 5.53-5.48(b), 5.45-5.41(brd), 5.20-5.05(m), 5.04(s), 5.01(s), 4.99(s), 4.72-4.68(brd), 4.35~4.32(brd), 3.98(s), 3.97(s), 3.93(s), 3.90(s), 3.85(s), 3.55-3.48(brd), 3.32-3.24(dt), 3.10-3.03(dt), 2.70-2.62 (m) , 2.61 - 2.56 ( ra) , 2.55 - 2.45 ( m), 2 . 39 -2 . 32 (brd) , 2 . 2 0 - 2 . 1 5 ( b r d ) , 1 . 9 7 - 1 . 7 0 (in), 1.69-1.60 (m) , 1.59 - 1.47 (m) , 1.40 - 1.20 ( m), 0.93-0.90(1)° 化合物118: M NMR(500MHz CDC13),(單一非對映異構 物*幾何異構物之混合物）5 8.66- 8.62(d), 8.61-8.59 (d) , 7.46-7.44 (d) , 7.43- 7.40 (d), 7.39-7.33(d), 7.31(s), 7.28(s), 7.16(s), 6.68(s), 6.57(s), 5.80-5.75 (t) , 5.74 - 5.67 ( b), 5.43- 5.40 (d), 5.20-5.05 (m) , 4.64 - 4.60 ( brd), 4.43- 4.41 (brd) , 3.96(s), 3.90(s), 3.85(s), 94 (請先聞磺背面之注意事項再填寫本页) .¾. .打· •線. 甲 4 (210X297X^1) 304943 A6 B6 五、發明說明（
I.倚 xL I補充 3.78(s), 3.53-3.49 (brd), 3.35-3 . 23 (dt), 3.02-2.96 (brt) , 2.70-2.50 (η) , 2 . 42 - 2.36 ( brd ). 2.32-2.29 (brd) , 1.9 1 - 1.78 ( n) . 1 .73 - 1.68 ( brd), 1.63- 1.55 (m), 1 . 50-1.40 (m) ° 窨嘸例13--ΜΠΙ?敦敏分枳 為了分析本發明之化合物增加藥物之抗增殖活性的能力 ，可使用已知對特定槩物具抗性之细胞株。這些细胞株包 括L1210, P338D, CH0及MCF7细胞株，但不受限於此。或 變更為，可發生抗性之细胞株。將细胞株暍露於對其具抗 性之槩物，或曝茈於試驗化合物；然後測霣细胞存活力並 且與在試驗化合物存在下曝兹於藥物之细胞的存活力比較 Ο 我們使用L1210小白鼠白血病细胞進行分析，該白血病 细胞用帶有MDR1 cDNA之pHaMDRl/A反轉錄病毒轉化過· 依 Pastan等人，.在 Proc . Ma1.1 . Acad . Sc i . , Vo 1 . 8 5, 448 6-4 49 0所描述之方法進行分析。抗性细胞株，標定為 L1210VMDRC.06 ，是由國立癌症研究所之Μ. M.
Gottesman獲得。這些蕖物抗性轉染型已經箱由在0.06鼍 克/毫升秋水仙驗培養细胞選擇之。 多種藥物抗性分析是藉由將细胞（2χ103·1χ104，或 5χ104细胞/#)接種在96»微效價板中並且將它們曝兹於 doxorubicin之濃縮範画（50ηΜ-10α Μ)，在有或無本發明 之多種藥物具抗性之修飾劑化合物（“ MDR抑制劑”） 95 肀 4 (210X297 公蘑） (請先《磺背面之注意事項再填寫本页) .装· •訂· A6 B6 五、發明説明（ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1. 2.5 或 10wM)，依 Ford等人，在 Cancer Res.,
Vol. 50, 1748- 1756 ( 1990)所描述之方法施行之。培養 3天之後•细胞之存活力使用MMT(Mossnan)或XTT染料 定量，Μ評估粒線體之功能。所有測定都進行4或8重複 。也參閲 Mossman Τ., .1 . Tmmunol. Methods . V ο 1 . 65. 55-63(1983) 〇 结果是If由比較doxorubicin單揭之ICs〇與 doxorubicin + MDR抑制劑之IC5〇決定之。計蓴MDR比率 (IC3。Dox/ICs〇Dox+抑制劑），積分值用於比較化合物之 效力。 在所有分析中，根據本發明之化合物試驗内在抗增生或 细胞毒活性。结果摘錄在下表2 。如表2所證明者，於 •打· l〇wM或更大澹度下，化合物一般引起<10% 的细胞毒性 0 式（I)之化合物也用其他MDR细胞株分析，包括幾種人 類细胞株（例如；骨髄瘤细胞（8226/D0X6. 8226/D0X40, MDRIOV, MR20)，黑素瘤细胞（VCR4.5, VBL3.0, •線· C0L-1)，GM3639T细胞，MCF-7乳癌细胞，A549支氣管腺 癌细胞，L0X 黑素頫，P388/ADR，及 P388 VMDRC.04)，及 不同之化學治療藥物（例如：doxorubicin ·長春新驗* 長春驗*紫杉齡，秋水仙驗，及etoposide)。在這些分析 中獲得的结果類似那些在表2所示之结果（未示出數據） ’進一步證明本發明之化合物在多種蕖物抗性致敏作用的 有效性。 96 甲 4(210X2972#) 五、發明説明（95 ) A6 B6 表2 : 化合物使多種藥物抗性反轉的評價 請 先 閲 讀 -背 jSj 之 i主 ·$ 事 7負 化合物 工 C5〇Dox .單獨ί IC50 + 1 μΜ IC^qDox 2.5 μΜ 工 CgQ^OX + 10 μΜ MDR ttm 1 μΜ MDR 比例 2.5 μΜ MDR 比涴 10 μΜ 再 塡 寫 本 頁 1 1 I 2 90QnM 400 <SQ 2.25 >15 w 1 4 SOO 400 <60 2 2.7 6 900 300 <60 3 >15 1 I 3 800 500 100 1.6 3 ：| 10 6500 β25 10.4 11 700 200 <60 3.5 >12 12 S500 350 ia .6 15 800 400 <60 2 >13 1 21 1Q0Q 700 90 1.4 11.1 衣 I 27 1200 900 200 1.3 6 | 31 1300 900 500 1.4 2.5 1 43 6500 €00 10.8 1 44 400 200 <60 2 >6 1 47 900 300 100 1.1 9 1 43 1400 300 100 1.75 14 訂 49 5000 700 7.1 1 52 900 500 <S0 1.8 >15 1 53 1600 700 200 2.3 a 1 I 54 (5500 510 12.7 | 55 900 400 <50 2.25 >15 56 400 300 <60 1.3 >7 64 1500 .700 400 2.1 3.75 1 66 1600 1300 400 1.3 4 - 1 69 300 400 <60 2 >13 1 I 34 6000 350 17.1 1 93 6000 2000 3 1 105 9000 2800 500 3.2 13 - 1 CsA 1300 80 22.5 1 FK50 6 400 400 XOO 1 4 1 1 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 、紙張又度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（96 ) 吾等已經描述若干本發明之具體實施例，明顯的看出吾 等之基本解釋可加以改變I K提供利用本發明之產物，製 程及方法之其他具體實施例。所以，將會認知本發明的範 _是藉由附加申謫專利範圍加以界定，而不是以實施例所 示出之特殊具體實施例加Μ界定。 (請先閲讀龙·φ之注意事項再填寫本頁) -裝， 、ΤΓ. 經濟部t央標準局ΚΚ工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公*)

Claims (1)

  1. 號專利甶讅荽 ca々由請惠利範®倏王太车12月I A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    ，正料月〆曰1補充 一 Μ供治_或預防岑種举物杭性之醫奚組合物，其包括 H蓽上有效s之I a i式（[·’ >化合物：
    〇 R L定義如下表 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 化合物 η m B D L 2 1 0 3-(^比遠-2-基)丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 4 2 0 3-苯氧苯基 3-苯丙基 3,4,5·三甲氧苯基 6 2 0 苯基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 7 2 0 2-(吡啶_2·基)乙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 8 2 0 E-3 [反式-(4-羥基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 環己基)]_2·?基- ** 乙-2-締基 10 2 0 爷基 3-苯巧基 3,4,5-三甲氧苯基 11 2 0 辛基 3-(3-叫丨哚基)丙基 3,4,5-三甲氧苯基 12 2 0 2-苯乙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 15 2 0 3-(N-苯幷咪唑基） 3-笨丙基 3,4,5-三甲氧苯基 丙基 21 2 0 3-(吡啶基;)丙基 3-苯丙基 第三丁基 ---------{------iT------^ I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請專利範圍 ABCD 六 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 η m Β D L 31 2 0 3-(4-羧苯基)丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 32 2 0 3-苯丁基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 36 2 0 3-(3-羧苯基)丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 39 2 0 17比读!-3-基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 41 2 0 5-苯戊基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 42 2 0 3-烯丙氧丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 43 2 0 3-[4-(N，N-二甲胺 羰基)-苯基]丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 44 2 0 ?_[4-(嗎〃林-4-碳基 )~本基]丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 45 2 0 4-烯丙氧丁基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 47 2 0 3-[4-(六氫说咬-1-羰基)苯基]丙基 3-笨丙基 暴_ 3,4,5-三甲氧苯基 48 2 0 5-烯丙氧壬基 3-苯两基 3,4,5-三曱氧苯基 49 2 0 甲基 3,5-雙(爷氧基)苯 基 3,4,5-三甲氧苯基 50 2 0 2-埽丙氧乙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 52 2 0 3-13-(嗎福"林-4-羰 基)-苯基]丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 53 2 0 癸-9-烯基 3-苯丙基 3,4,5-三曱氧苯基 54 2 0 3-[4-(N-苄胺羰基） 苯基]丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 55 2 0 ^[^-(硫代嗎^林·4-羰基)·苯基]丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 56 2 0 3-(嗎啉-4-羰基)-苯 基-丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 59 2 σ 3-[3-(N-苄胺羰基)-尽基]丙基 3-苯丙基 3,4,5-三甲氧苯基 61 2 0 外匕淀-3-基 3-(吡啶-3-基)丙基 3,4,5-三曱氧苯基 63 2 0 p比症-3-基 3-(吡啶-4-基-曱氧 基)苯基 3,4,5-三曱氧苯基 64 2 0 3-苯丙基 3-(吡啶-4-基-甲氧 基)苯基 3,4,5-三甲氧苯基 65 2 0 3-苯丙基 3,4·雙-(吡啶基-曱氧基)苯基 3,4,5-三甲氧苯基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) AOJWi· ( 210 X 297公釐） 304943 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 化合物 η m B D L 66 2 0 甲基 3,4-雙-(吡啶-4-基 甲氧基)苯基 3,4,5-三曱氧苯基 67 2 0 3-苯丙基 2,3,4·三十比咬-4-基曱氧基)苯基 3,4,5-三甲氧苯基 69 2 0 甲基 3,4,5-三十比成-4-基甲氧基)苯基 3,4,5-三曱氡苯基 70 2 0 3-苯丙基 3,4,5-三十比咬-4-基甲氧基)苯基 3,4,5-三甲氡苯基 71 2 0 曱基 3,5-雙-(吡啶-4-基 甲氧基)苯基 3,4,5-三甲氧苯基 72 2 0 3,5-雙-(吡啶-4-基 甲氧基)苯基 甲基 3,4,5-三曱氡苯基 73 2 0 甲基 3,5_-雙-(吡啶-4-基 曱氧基)-4-甲基-苯 基 3,4,5-三甲氧苯基 74 2 0 乙基 3,4,5-三-(吡啶·4-基甲氧基)苯基 3,4,5-三甲氧苯基 75 2 0 3,4,5-三-(吡啶-4-基甲氧基)苯基 乙基 3,4,5-三曱氧苯基 77 2 0 甲基 3,4,6-三十比咬_4_ 基曱氧基)笨基 3,4-二甲氧笨基 80 2 0 丙基 W 5-三十比咬-4-基甲氧基)苯基 3,4,5-三曱氧苯基 81 2 0 3,4,5-三-(〃比读>4_ 基甲氧基)苯基 丙基 3,4,5-三曱氧苯基 84 2 -0 甲基 2-異丙氧基-3,4-雙-(吡啶-4-基甲氧基） 苯基 3,4,5-三甲氧苯基 85 2 0 2-異丙氧基-3,4-雙-(吡啶-4-基甲氧基） 苯基 甲基 3,4,5-三甲氧苯基 86 1 0 甲基, 3,4,5-三十比唉-4-基甲氧基)苯基 3,4,5-三甲氧苯基 (請先Η讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 、-β If — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐） 3u4943 8 888 ABCD 六、申請專利範圍 化合物 η m B D L 87 1 0 3,4,5-三十比違-4-基甲氧基)苯基 甲基 3,4,5-三甲氧苯基 91 2 0 3-苯丙基 3-(吡啶-3-基羰基） 苯基 3,4,5-三甲氧苯基 92 2 0 3-(吡啶-3-基羰基） 苯基 3-苯丙基 3,4,5-三曱氧苯基 93 2 0 3-苯丙基 3-(吡啶-4-基-甲氧 基)苯基 3,4-二甲氧苯基 98 2 0 3-苯丙基 3-(吡啶-4-基羰基） 琴基 3-[3-苯基-(E)-丙-2-烯基]·4-甲氧苯 基 101 2 0 3-苯丙基 3-(吡啶-4-基羰基） 苯基 3,4,5-三甲氡苯基 105 1 0 3-(〇比淀-3-基)丙基 3-苯丙基 第三丁基 106 2 0 3-(此啶-3-基)丙基 3-(吡啶-3-基)丙基 3,4,5-三甲氧苯基 108 1 0 3七比咬_3_基)丙基 3-(吡啶-3-基)两基 3,4,5-三甲氣苯基 114 2 0 3-(〃比淀-2-基)丙基 3-(吡啶-2-基)丙基 3,4,5-三甲氧苯基 115 2 0 異丙基 3,4,5_三-(?比咬-4-基甲氧基)苯基 3,4,5-三曱氧苯基 116 2 0 3,4,5-三七比淀-4-基甲氧基)苯基 昇丙基 3,4,5-三甲氣苯基 ---------1 广______丁J, i (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 u i D )翳函上可接受之載劑、彳左劑及/或媒劑。 2 · 根捸由諳專利範圍第1項之供治療或預防多種藥物抗性 之H藥組合物，其進一步包含一種ib學治療劑3 3 根璃由請專利範:圍第1項之供治療戎預防多種藥物抗性 之醫藥组合物，其中該化合物為（S)-l -(2 -氧基 本紙殊尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 304043 A8 B8^ C8 D8 申請專利範圍 -2-(3,4,5-三甲氧苤基'1乙_基>六氫耻啶-2-羧酸-4-吡哫-3 -基-〗3 -吡啶-3 -萋）丙基> T*酷及其翳鑄上可接 受之衍生物及其琨合物： 根搏由辖專.创範圍笋丨if之H每组合物，其甲該出合物 是择□投函 抟谀甶譜專利範圍Μ 1垣之醫_组合物，其中該化合珣 庄引起I'b望致1?作罔m需之劑最程度上賁誓上不具免疫 油制性： 一樓式（丨” 1化合物， B
    乙辕苺）六氧吡啶-2 -烊酸-4 -吡哫-3 -基-1 -3 -荸）丙基1 丁酯 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) t. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0〇4 GV4ο 5 ABCD 六、申請專利範圍
    {，各-- (請先S3讀背面之注意事項再填寫本頁) 绍
    第82I〇7945號專利申請案 中文補充説明書(85年4月） 其較佳之藥物動力性質。 三個受試化合物各具有下列化學式： 此實驗之進行乃爲證明吩氧基_2-(3,4,5_三甲氧苯基)乙酿基)六氣吨 呢_2_破酸冰㈣各基-1_(3_,比淀_3_基)丙基)丁醋(本案化合物1〇6)與二 個結構相近之化合物-U-工苯基冰棘基·邮，4,5_三甲氧苯乙酸酿基) 六氫吡啶甲醋(化合物3)和7_苯基巧分,比啶基)_3_己基_叫3,4,5_三甲氧 ^乙醛醯基)六氫峨啶甲醋(化合物9)_相較，具有顯著且非可預期的較 高水中溶解度。此補充説明書亦説明由化合物1〇6較高之溶解度可推測
    在化合物3中，Β和D均爲苯基。在化合物9中，D是苯基及8是3_吡 淀基。在化合物106，B和D均爲3-p比淀基。 ' 化合物3和9先前揭示於維泰克斯製藥公司之國際專利申請案pctwo 92/9593 中。 此三化合物水中溶解度之分析係藉由與各化合物溶解於乙腈中之已 知濃度進行比較。將各化合物溶解於乙腈中之貯存溶液以5〇〇/0水/50% 乙腊稀釋成濃度爲0.5 ’ 1 ’ 5，10，20，50，100和200微克/毫升。分別 取50微升各濃度之各化合物加注於ZorbaxRXC 18 HPLC管柱(4.6毫米X 15公分；5微米顆粒大小)上，在5(TC下進行層析。使用線性梯度來沖 提管柱，於15分鐘内，由100%溶液a(29.9 μΜ轉酸，0.0175%於水中之 0131G.DOC/sh -1 - 三乙胺)至100%溶液Β(29·9 μΜ嶙酸，0.0175%於乙腈中之三乙胺）。在 波長300 nm下以光學方式偵測管柱沖出液，及將化合物進行層析。對 每一次的層析(代表特定化合物)測定單一主峰下之面積，及將此面積 對樣本濃度作圖。如此得到一個標準曲線。 不同量之樣本化合物(100毫克化合物3，400毫克化合物9和6〇〇毫克 化合物106)各與1毫升水混合，在室溫下歷時2〇小時。然後將各混合物 •^一小份在個別的阿米克(Amicon)超過濾裝置上過濾，其具有3〇什道 爾頓截點之濾網以移除不溶性物質。然後將化合物3和9之濾液以5〇/5〇 乙腈/水之溶液系列稀釋至其原始濃度之l/l0、1/5〇、1/1〇〇、和丨/丨/⑻ 倍。將得自化合物106之濾液以50/50乙猜/水之溶液系列稀釋至其原始 濃度之1/100、1/1，〇〇〇、1/5,000和1/1〇 〇〇〇倍。然後，以如前述之相同 條件，將各化合物之各種稀釋液分別加注至相同的管柱上。然後 將各樣本層析後之單峰下之面積與標準曲線比較，以計算各樣本之濃 度。 7 此等分析之結果列於下表中。 化合物 溶解度(亳奈./紊升） 3 Π ΠΠ 9 …·_2.33 106 ,___463.12 發明人相信化合物1%之溶解度是出人斜的高，且挺由其化學結 構或結構純化合物3和9之轉度所預測得知。若錄於其化學結構 ，則發明人推測化合物1〇6之溶解度約爲U毫克/毫升。即使測走過化 合t9之溶解度，發明人仍不預期化合物1〇6之溶解度會超過約2〇_25毫 克/¾升。後者的預測乃基於經驗，即將化合物9之苯基取代爲化 合物觸上之赫基通常會造成轉度增加_倍。當化合物1〇6 OI31G.DOC/sh -2 — α谷解度經測定爲46〇毫克/毫升時，發明人感到非常驚許。此溶解度 乃化合物9之200倍且爲發明人所預期溶解度之2〇倍。 在此技藝中，咸知一化合物之水溶性和其生物可利用率直接相關（見 附=)。因此，水溶性低的化合物通常不會是醫藥用途之候選者。實際 醫藥用途所需之溶解度随視下列二目素*定：要投予之化合物量和 可合理投予病人之體積。 上述分析所測足之化合物爲對抗多種藥物抗性之藥劑。其被設計爲 經由連續灌注投予癌症病人。發明人相信此等化合物中任一者之有效 別量爲約150¾克/平方公尺體表面積/小時。因此，假設平均體表面積 爲1.5平方公尺，此等化合物中之任一者需要以每小時225毫克之速率 投予。再者，不宜投予含該等化合物中任一者之溶液超過1〇毫升/小時 至癌症病人身上，此乃因爲造成滲透壓或糖載量之改變(視被投予化合 物係在鹽水或葡萄糖稀釋液中而定”較佳地，所投予之化合物在溶液 中不超過30%飽和度。因此，欲形成10毫升含有225毫克化合物之溶液 ’必需混合3毫升該水合物之飽和溶#及7毫升水性稀釋劑。爲使3毫升 飽和溶液含有225毫克該化合物，其溶解度必需至少75毫克/毫升(225 毫克/3毫升）。因此’發明人認爲該等化合物最少需具有75毫克/毫升之 溶解度以供醫藥用途。 基於此所需之最小溶解度及所測得之化合物3和9溶解度(分別爲〇和 2.3¾克/毫升），發明人並不預期化合物1〇6具有足夠的可溶性以供作醫 藥化合物。 然而，化合物106出乎意外且非可預期之高溶解度(460毫克/毫升)足 以説服發明人相信此化合物可用於治療多種藥物抗性。發明人不相信 由此三個受試化合物之化合物結構可推測此結果。 *前文中所示之溶解度計算値代表該化合物於飽和溶液中之濃度。 0l31G.DOC/sh 3 —
    第八二一〇七九四五號專利申請案 中文補充説明書(八+玉年十二月） 方法敘述 質譜儀係利用SX102A型質譜儀(JE〇L Ud，脚。)及相酿據系統進 行。將樣品洛於甘油製備之，以用於快速原子撞擊(FAB)質譜儀作爲 FAB基質。採用6 KeV$原子撞擊進行離子化制。鮮所產生的離子 係經加速至10 KeV的能量，並分析其質量。 核磁共振(1H NMR)光譜於5〇〇 MHz下記錄在Bruker AMX 500 NMR 光1 晋儀。化學性位移載於每百萬目對於〇 〇)的部分。 化合物：（S)-l-(2-氧基-2-(3,4,5-三甲氧苯基)乙醯基)六氫吡啶_2-幾酸_ 4-峨啶_3·基-1 -(>比啶·3·基)丙基)丁酯） 質譜：m/z [ΜΗ]+ 604 (100%), 253, 195, 106 1Η NMR (CDC13) ： ci 8.43-8.34(m), 7.46(ddt), 7.39(ddt), 7.32(s), 7.19-7.15(m), 5.32(br d), 5.28(s), 5.04-4.98(m), 4.92-4.88(m), 4.85(br d), 3.92(s), 3.90(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.45(br d), 3.23(dt), 3.05(dt), 2.64-2.02(m), 1 2.29(brd)，2.13(brd)，1,82-1.48⑽. 溶解度：463.12毫克/毫升(於水中）·。 〇195G.DOC/en
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