KR100300112B1 - 다제내성을가진암세포의감작화제인1-(2-옥소-아세틸)-피페리딘-2-카르복실산유도체 - Google Patents

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데이비드 엠. 아미스태드
제프리 오. 손더즈
조슈아 에스. 보거
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추후제출
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 치료 또는 예방제에 대한 세포의 민감성올 유지, 증가, 또는
회복시키는 하기 일반식(I)의 신규 화합물에 관한 것이다:
상기 식중, A는 CH2, 산소, NH 또는 N-(C1-C4알킬)이고; B 및 D는 각각, (i) Ar, (C1-C10)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C10)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 또는 Ar 치환된 (C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이고, 이러한 경우, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐쇄의 CH2기중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2, N 및 NR로 이루어진 군중에서 선택된 이종원자로 임의 치환될 수 있고, R은 수소, (C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C4)-직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1-C4) 가교 알킬로 이루어진 군중에서 선택되며, 이때 가교는 상기 이종원자 포함쇄의 탄소원자와 질소원자 사이에 형성되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 Ar기에 임의로 결합되거나; 또는
이때, Q 는 수소, (C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C2-C6) 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐이고; T는 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1-C4)-알킬 또는 O-(C2-C4)-알케닐로 구성된 군중에서 각각 선택된 치환체를 3 및 4 위치에 가진 치환된 5-7원의 시클로 알킬 또는 Ar이되; 단, B 또는 D중 하나 이상은 각각 (C2-C10)- 직쇄 또는 측쇄 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알키닐, 및 Ar 치환된
(C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알키닐로 구성된 군중에서 선택되고; Ar는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐로 이루어진 군중에서 선택된 카르보시클릭 방향죡기이거나; 또는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴 , 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤 즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신노리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족기이고; Ar는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-(C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬, O-(C2-C6))-직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-(C1-C5직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐) 카르복사미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C2-C5-직쇄 또는 측쇄 알케닐) 카르복사미드, N-모폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X 로 구성된 군중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있고; X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 및 피리미딜이고, q 는 0-2 이고; L 은 수소 또는 U 이고; M 은 산소 또는 CH-U 이되; 단, L이 수소이면 M 은 CH-U이거나, 또는 M 이 산소이면, L 은 U 이고; U 는 수소, O-(C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 O-(C2-C4) 직쇄 또는 측쇄 알케닐, (C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐, (C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 측쇄 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로알케닐, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Y 또는 Y 이고; Y 는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐로 이루어진 군중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이거나; 또는 상기 정의된 헤테로시클릭 방향족기이고; Y 는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, ((C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알킬, (C1-C6)-직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-(C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬, O-(C2-C4)-직쇄 또는 측쇄 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 및 카르복실로 이루어진 군중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있고; J 는 수소, (C1-C2) 알킬 또는 벤질이고; K 는 (C1-C4)-직쇄 또는 측쇄 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이거나, 또는 J 및 K 는 O, S, SO 및 SO2로 구성된 군중에서 선택된 이종원자를 포함할 수 있는 5-7원의 헤테로시클릭고리를 함께 형성할 수 있으며; m 은 0 내지 3 이다.
본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 다중-약물 내성 세포의 치료, 다중-약물 내성의 발생 예방, 및 다중-약물 내성이 있는 암치료에 특히 적당하다.

Description

[발명의 명칭]
다제 내성을 가진 암 세포의 감작화제인 1-(2-옥소-아세틸)-피페리딘-2-카르복실산 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 기술 분야]
본 발명은 치료제 또는 예방제에 대한 세포의 민감성을 유지, 증가 또는 회복시키는 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 다제 내성(多劑 耐性; multi-drug resistance)의 세포를 치료하고, 다제 내성의 발현을 억제하며, 다제 내성 암의 치료에 사용하는 데 특히 적합하다.
[발명의 배경]
화학 요법의 효능에 영향을 미치는 주요 문제점은, 화학 치료제에 노출되는 경우 구조적으로 관련이 없는 다수의 약제 및 치료제에 대한 내성을 지니게 되는 세포가 발생한다는 점이다. 그러한 다제 내성의 출현은 종종 170-kDA 막 P-당단백질(gp-170)의 과다 형질 발현의 존재 하에 이루어진다. gp-170 단백질은 암세포주 이외에도 일부 건강한 조직의 원형질막에 존재하고, 박테리아 수송 단백질과 동종이다{하이트 문헌[Cancer Communications, Vol. 1(1), 35(1989)], 웨스트의 문헌[TIBS, Vol. 15, 42(1990)]참고}. 이 단백질은 배출 펌프로서 작용하여, 독성 화학 물질의 활발한 분출을 통해 약제 내성을 부여한다. 그 펌프에 대한 매카니즘은 알려지지 않았으나, gp-170 단백질은 소수성, 카르보닐기의 존재, 또는 글루타티온 결합체의 존재와 같은 특정한 화학적 또는 물리적 특성을 공유하는 물질을 방출시킴으로써 작용하는 것으로 추정된다(웨스트의 문헌 참고).
이제까지 다제 내성을 억제시키고 약제 민감성을 회복시키기 위해 각종 화학약제를 투여하였다. 일부 약제는 화학 치료제에 대한 MDR 세포의 반응성을 향상시키는 반면, 바람직하지 못한 임상적 부작용도 수반하였다(상기 하이트 등의 문헌참고). 예를 들어, 널리 허용되는 면역 억제제인 시클로스포린 A("CsA")는 화학치료제에 대해 특정 종양 세포를 민감화시킬 수 있으나{슬래터 등의 문헌[Br, J. Cancer, Vol. 54, 235(1980)]참고}, 그러한 효과를 내기 위해 필요한 농도는 화학 요법에 의해 면역계가 이미 손상된 환자에 있어 상당한 면역 억제를 유발시킨다(상기 하이트 등의 문헌 참고). 이와 유사하게, 칼슘 수송 차단제 및 칼모둘린 억제제 역시 다제 내성("MDR") 세포를 민감화시키나, 이들은 각각 바람직하지 못한 생리학적 효과를 발휘한다{하이트 등의 문헌, 트웬티맨 등의 문헌[Br. J. Cancer, Vol. 56, 55(1987)]참고}.
최근에는 MDR 세포의 민감화에 잠재적으로 보다 큰 임상적 가치를 지닌 것으로 공지된 약제들이 개발되고 있다. 이들 약제로는 면역 억제 효과를 발휘하지 않는 CsA의 유사체, 예를 들면 11-메틸-류신 시클로스포린(11-met-leu CsA)(하이트 등의 문헌, 트웬티맨 등의 문헌 참고), 또는 저용량으로도 효과적일 수 있는 제제, 예를 들면, 면역 억제제 FK-506{에판드 앤드 에판드의 문헌[Anti-Cancer Drug Design 6, 189(1991)참고}을 들 수 있다. 이것들의 개발에도 불구하고, 치료제 또는 예방제에 대해 MDR 세포를 재감작화시키거나 또는 다제 내성의 발현을 억제시키는 데 사용할 수 있는 효과적인 약제가 여전히 요구된다.
[발명의 요약]
본 발명은 다제 내성("MDR")세포에서 약제 민감성을 유지, 증가 또는 회복시키는데 유용한 신규 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 세포, 특히 MDR 세포에 있어서 약제의 치료 또는 예방 효과를 유지, 증가 또는 회복시키거나, 또는 MDR 세포의 발생을 억제시키기 위해, 다른 치료제 또는 예방제와 병행하거나 또는 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명의 한 실시 태양에 따르면, 이들 신규 화합물, 조성물 및 방법은 암 및 다른 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학 요법의 처방을 보조하거나 향상시키는 데 유리하게 사용된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이들 방법에 유용한 중간체를 제공하다.
본 발명은 다제 내성("MDR")세포에 있어서 약제 민감성을 유지, 증가 또는 회복시키거나 또는 다제 내성을 억제시키는 특성을 특징으로 하는 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 하기 화학식(I)로 표시된다.
상기 식 중, A는 CH2, 산소, NH 또는 N-(C1-C4알킬)이고, B는 D는 각각 (i) 수소, Ar, (C1-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5-C7)-시클로알킬 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 Ar 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 각각의 경우, 상기 알킬쇄, 알케닐쇄 또는 알키닐쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2, N 및 NR로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 이때 R은 수소, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1-C4)-가교형 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 가교는 상기 헤테로 원자 함유 쇄의 탄소 원자와 질소 원자 사이에 형성되어 고리를 형성하며, 이 고리는 Ar기에 임의로 결합하거나, 또는
식 중, Q는 수소, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이며, T는 Ar 또는 각각 옥소, 수소, 히드록시, O-(C1-C4)-알킬, 및 O-(C2-C4)-알케닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환체로 3번 및 4번위치가 치환된 5~7원의 시클로알킬이고, Ar은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 및 산소, 질소 및 황 중에서 각각 선택되는 총 1~4개의 헤테로 원자를 어느한 고리 또는 양 고리에 포함할 수 있는 5원 또는 6원의 개별 고리 크기를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭(bicyclic)의 헤테로시클릭 고리계로 이루어진 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이고, 그러한 고리계로는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족기를 들 수 있으며, Ar은 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 일킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-(C1-C5-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 알케닐)카르복사이드, N,N-디-(C1-C5-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2-C5-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있고, X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이며, q는 0~2이고, L은 수소 또는 U이며, M은 산소 또는 CH-U이고, 단 L이 수소이면 M은 CH-U이거나, 또는 M이 산소이면 L은 U이고, U는 수소, O-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐에 의해 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5-C7)-시클로알케닐, [(C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐]-Y 또는 Y이며, Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 및 상기 정의된 헤테로시클릭 방향족기로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트르플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, 0-(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 0-(C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌옥시, 아미노, 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환제를 함유할 수 있으며, J는 수소, (C1-C2)알킬 또는 벤질이고, K는 (C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이거나, 또는 J와 K는 함께 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5~7원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, m은 0~3이다.
1번 및 2번 위치에서 입체 화학(화학식 I)은 각각 S 또는 R일 수 있다.
B 또는 D중 적어도 하나는 각각 아릴기, 즉 화학학 -(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar로 표시된 기로 말단화된 직쇄형이 바람직하며, 여기서, r은 0~4이고, s는 0~1이며, Ar는 상기 정의한 바와 같고, X는 각각 CH2, O, S, SO2, N 및 NR로 이루어진 군 중에서 선택되며, R은 수소(C1-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2-C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1-C4)-가교형 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 가교는 질소 원자와 Ar기 사이에 형성된다.
본 발명의 한 실시태양에 따르면, 헤테로시클릭 방향족기는 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 4H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 이소옥사졸, 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양에 따르면, B 또는 D중 적어도 하나가 (C2-C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, (C5-C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, 및 Ar 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또한, 본 발명의 범위는 내에서는 B 또는 D중 적어도 하나가 Ar', Ar' 치환된 (C1-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar' 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, Ar'는 N-(C1-C5-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2-C5-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1-C5-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 C2-C5-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-O-X, (CH2)q-O-X, 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 Ar기이며, X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디-메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐, 및 피리미딜이고, q는 0~2인 화학식(I)의 화합물도 포함된다.
J와 K가 함께 5~7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화학식(I)의 일부 바람직한 화합물의 예는 표 1에 제시되고, 본 명세서의 실시예에서 추가로 예시된다.
이때, 다제 내성을 치료 또는 억제시키기 위한 조성물 및 방법에 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 것과 관련한 본 발명의 양태에 있어, 이들 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)로 표시된다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 기재된 신규 화합물과 관련한 본 발명의 양태에 있어, 이들 화합물은 B 및 D가 수소일 수 없다는 점을 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)로 표시된다.
[표 1]
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 (S)-1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸피페리딘-2-카르복실산-4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일)프로필)부틸 에스테르, (R)-1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸피페리딘-2-카르복실산-4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일)프로필)부틸 에스테르, 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 이들의 혼합물이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 것을 정의된다. "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 치료제 또는 예방제에 대한 MDR 세포의 민감성을 유지, 증가 또는 회복시키거나, 또는 다제 내성의 발생을 억제시키는 성능을 특징으로 하는, 본 발명의 화합물 또는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을(직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물, 또는 이들의 대사물 또는 잔류물의 임의적 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염을 칭하는 것이다.
화학식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 임의의 통상의 기술을 이용하여 얻을 수 있다. 이들 화합물은 용이하게 구입 가능한 출발 물질, 예를 들면 알파-아미노산으로부터 화학적으로 합성하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 화합물의 합성을 위한 표준적 방법 및 수렴적 방법도 바람직하다. 수렴적 접근 방식에서, 예를 들어 최종 생성물의 큰 절편은 소편을 신장하는 분자쇄에 증량적으로 첨가하기보다는 오히려 합성 과정의 최종 단계에서 함께 형성시킨 것이다.
반응식 1은, A가 산소인 경우, 화학식(I')의 화합물, 즉 화학식(I)의 화합물의 바람직한 부분 집합의 합성을 위한 수렴적 방법의 대표적인 예를 예시한 것이다. 상기 방법은 P가 보호기인 화학식(X)의 보호된 알파-아미노산을 화학식(XI)의 알콜로 에스테르화시키는 단계를 포함한다. 보호된 알파-아미노산은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 다수가 시판되고 있다. 예를 들어, 통상의 보호기 및 아미노산을 보호시키기 위한 용이한 방법은 T.W. 그린, P. G. M. 우츠의 문헌[Protective groups in Organic Chemistry, 제2판, John Wiley and Sons, 뉴욕(1991)]에 기재되어 있다. 알콕시카르보닐기는 화학시(X)의 화합물 내의 질소 원자를 보호하는데 바람직하고, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 알릴옥시카르보닐(Alloc) 및 트리메틸시릴에톡시카르보닐(Teoc)이 보다 바람직하다.
에스테르화 후, 화학식(XII)의 화합물을 적당한 탈보호 조건 하에서 탈보호시키고(상기 그린의 문헌 참고), 이어서 화학식(XIV)의 화합물 또는 이것의 활성유도체에 의해 화학식(XIII)의 유리 아미노기를 아실화시켜 화학식(I')의 화합물을 생성시킨다. 화학식(XIV)의 화합물과 같은 카르복실산 내의 카르복실 작용기를 활성화시키는 방법은 공지되어 있으며, 다수의 활성화제가 시판되고 있다.
m이 0인 화학식(XI), 즉 화학식(XI')의 알콜도, 예를 들면 반응식 2 및 반응식 3에 예시된 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다. 화학식(XV)의 유기 금속 시약과 화학식(XVI)의 알데히드와 반응에 의해 화학식(XI')의 알콜이 제공된다(반응식2).
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
대안(반응식 3)으로, 1,6-헵타디인-4-올은 금속 촉매화된 반응을 통해 화학식(XVII)의 방향족 할라이드와 커플링되어 화학식(XVIII)의 알콜을 형성할 수 있다. 연이은 수소 첨가에 의해, 화학식(XI)의 알콜의 바람직한 부류인 화학식(XI")의 알콜이 제공된다.
따라서, 본 발명은 또한
(a) 화학식(X)의 보호된 아미노산을 화학식(XI)의 알콜로 에스테르화하여 화학식(XII)의 중간체를 제공하는 단계,
(b) 화학식(XII)의 중간체 내의 아미노 보호기를 탈보호시켜 화학식(XIII)의 아미노 에스테르를 형성하는 단계, 및
(c) 화학식(XIII)의 화합물 내의 유리 아미노기를 화학식(XIV)의 화합물 또는 이것의 활성화된 유도체로 아실화하는 단계를 포함하여 화학식(I')의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
합성 반응식 1, 2 및 3에 예시된 방법에 따라 대다수의 화학식(I)의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다는 것을 당업자라면 알 것이다. 출발 물질 중의 변수를 조절함으로써, 많은 상이한 최종 생성물의 합성을 위해 동일한 방법을 이용할 수 있다.
예를 들어, A가 NH 또는 N-CH(C1-C4의 알킬)인 화학식(I")의 화합물(도시되지 않음)은 화학식(XII')의 아미드를 제공하는 화학식(X)의 카르복실산과 도시되어 있지 않은 화학식(XI"')의 아민 간의 펩티드 커플링 반응에 의해 합성될 수 있다. 이 단계는 반응식 1의 제1에스테르화 반응과 유사하다. (XII')에서 (I")로 유도되는 단계는 또한 반응식 1에 도시된 (XII)에서 (I')로의 유도 단계와 유사하다.
화학식(I)의 광학 활성 화합물은 또한 광학적 활성 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있으므로, 합성 후기 단계에 있어서 부분 입체 이성질체의 분해 또는 거울상 이성질체의 분리 필요성을 미연에 방지한다.
당업자라면 또한 상기 합성 반응식이 본 발명의 중간체 또는 화합물을 합성할 수 있는 모든 수단의 총괄적 리스트를 포함하는 것이 아님을 이해할 수 있다. 그러므로, 상기 일반 반응식의 추가 방법 및 변형 방법은 당업자라면 명백히 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 선택적 특성을 향상시키기 위해 적당한 작용기를 부가함으로써 변형시킬 수 있다. 그러한 변형은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 그러한 변형으로는 주어진 생물학적 계(예, 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 효용성을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용할 수 있는 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고 배출률을 변경시키는 것들이 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 화학 요법에 통상적으로 사용된 것들과 같은 세포 독성 화합물에 대한 MDR 세포의 민감성을 증가, 회복 또는 유지시키는 성능을 특징으로 한다. 그러한 성능으로 인해, 본 발명의 화합물은 화학적 감작화제로서 유용하게 사용되어, 약제 내성의 암, 종양, 전이 또는 질병을 앓고 있는 개체에 있어서 화학 요법의 유효성을 증가시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 비내성 세포의 치료제 또는 예방제에 대한 민감성을 유지시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 환자의 다제 내성을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 명세서에 사용된 "환자"는 사람을 포함한 포유동물을 칭하는 것이고, 용어 "세포"는 사람 세포를 비롯한 포유 동물 세포를 칭하는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "감작화제", "화학적 감작화제" 및 "MDR 조절제"는 하나 이상의 치료제 또는 예방제에 대한 MDR 세포의 민감성을 증가 또는 회복시키거나, 또는 비내성 세포의 민감성을 유지시키는 성능을 지닌 화합물을 칭하는 것이다. 용어 "MDR 감작화", "감작화" 및 "재감작화"는 약제 민감성을 유지, 증가 또는 회복시키는 데 있어서 그러한 화합물의 작용을 칭하는 것이다.
본 발명의 한 실시태양에 따르면, 약제 민감성을 증가, 유지 또는 회복시키는 데 유용한 본 발명의 화합물은 또한 단백질 FKBP-12 또는 FKBP-13, FKBP-26 및 FKBP-52와 같은 다른 관련 FK-506 결합성 단백질에 결합할 수 있다. 이들 화합물의 시험관내 시험(데이터는 제시하지 않음)에서는, 그 약제가 FKBP-12에 결합하는 것을 증명되었다. 따라서, 본 발명은 또한 FK 결합성 단백질-12 또는 FK 결합성 단백질에 결합하는 성능을 특징으로 하는 FK-506이외의 화학적 감작화제 부류, 이러한 약제 및 생리학적으로 허용 가능한 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 환자의 다제 내성을 치료 또는 억제시키는 데 상기 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
다제 내성을 예방 또는 조절하는 데 사용하기 적당한 바람직한 화합물은 임상학적으로 유용하거나, 또는 예방적 또는 치료적 활성 수준에서 유의적인 면역 억제성이 없는 화합물, 즉 면역 억제 효과가 있다고 하더라도 환자에 대한 화합물의 감작 활성 값을 압도하지 않는 화합물이다. 그러한 면역 억제 성능은 미국 특허 출원 제07/547,814호(현재 미국 특허 제5,192,773), 제07/704,734호, 제07/697,785호 및 제07/881,152호에 제시된 생체내 분석 평가에 의해 확인될 수 있는데, 이들 출원은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.
본 발명의 화합물은 무기 및 유기 산과 무기 및 유기 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 그러한 산 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설페이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기 염으로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 가진 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 가진 염이 있다. 또한 염기성 질소 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸브로마이드, 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 브로마이드, 및 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드 등의 시약을 사용하여 4급화할 수 있다. 이로써, 수용성 또는 오일 용해성, 또는 수분산성 또는 오일 분산성 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 통상적인 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 제제로 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염과 임의의 약학적으로 가능한 담체, 보조제 및 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람의 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충제 물질, 글리신, 소르빈산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염과 같은 염 또는 전해질, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방을 들 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 약학 조성물으 무균의 주사 가능한 제제, 예를 들면 무균의 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술 분양에 공지된 기법에 따라 제조할 수 있다. 무균의 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 고정된 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 비롯한 임의의 무자극성 고정된 오일을 사용할 수 있다. 올레인산 및 이것의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브유 또는 캐스터유, 특히 이들의 폴리옥시에틸렌화 변형물과 같은 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일과 같이 주사 가능한 물질의 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 Ph, Helv 또는 유사한 알콜과 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캅셀제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 경구 용도의 정제인 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 젖당 및 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제도 또한 통상적으로 첨가한다. 캅셀제 형태의 경구 투여인 경우, 유용한 희석제로는 젖당 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 경구 용도에 수성 현탁액이 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 혼합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 방향제 또는 착색제도 또한 첨가할 수 있다.
대안으로 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여할 수도 있다. 이러한 좌약의 형태는, 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약제를 방출시키는 적당한 비자극성 부형제와 약제를 혼합하여 제조할 수 있다. 그러한 부형제 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 국소 도포에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관일 때, 국소적으로 투여할 수 있다. 적당한 국소 제제는 각각의 그러한 영역 또는 기관에 맞게 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소적 도포는 직장 좌약 제제(상기 참고)또는 적당한 관장제를 통해 이루어질 수 있다. 국소적 경피 패취제도 또한 사용할 수 있다.
국소적 도포의 경우, 약학 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체로는 광유, 액상 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대안으로, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적당한 담체로는, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
안과 용도의 경우, 약학 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 병용하거나 또는 병용하지 않은 채로 등장의 pH 조절된 무균 염수 중에 미소화된 현탁액, 또는 바람직하게는 등장의 pH 조절된 무균염수 중의 용액으로서 제형화할 수 있다. 대안으로, 안과 용도의 경우, 약학 조성물은 와셀린과 같은 연고로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 그러한 조성물은 약학 제제 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생체 이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 불화탄소, 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로 제조할 수도 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 형성할 수 있는 활성 성분의 양은 처리된 숙주 및 구체적 투여 방식에 따라 달라진다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특이적 용량 및 치료 처방은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배출률, 약제 조합, 및 치료하는 의사의 판단과 치료되는 구체적인 질병의 심각도를 비롯한 여러 요인에 의해 좌우된다는 것을 이해해야 한다. 활성 성분의 양은 또한, 만약에 있다면, 활성 성분과 동시 투여되는 치료제 또는 예방제에 따라 좌우된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 유효량"은 MDR 세포에 있어서 약제 민감성을 유지, 증가 또는 회복시키거나 또는 다제 내성을 억제시키는 데 효과적인 양을 칭하는 것이다.
활성 성분 화합물의 1일 용량 수준은 1일 당 약 O.O1mg/kg(체중) 내지 약 100mg/kg(체중), 바람직하게는 1일 당 약 0.5mg/kg(체중) 내지 약 50mg/kg(체중)이 유용하다. 통상적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 포함한다. 그러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 조합 치료법로서 다른 약제와 함께 투여하는 경우, 이것들은 환자에게 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 대안으로, 본 발명에 따른약학적 또는 예방적 조성물은 본 발명의 화합물과 또다른 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은, 환자내 MDR 세포의 약제(들)에 대한 민감성을 증가시키기 위해서 화학 치료제(예, 액티노마이신 D, 독소루비신, 빈크리스틴,빈블라스틴, 에토포사이드, 암사크린, 미톡산트론, 테니파사이드, 탁솔 및 콜히친)및/또는 화학적 감작화제(예, 시클로스포린 A 및 유사체, 페노티아진 및 티옥산테레스)와 같은 하나 이상의 치료제와 조합하여 또는 단독으로 투여할 수 있다.
본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있기 위해서, 하기 실시예들을 제시한다.이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것일뿐 어떤 방식으로든지 본 발명의영역을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
[실시예]
일반적 방법
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 브루커 AMX 500에서 500MHz 하에 기록하였다. 화학적 이동은 Me4Si(0.0)에 대하여 ppm()으로 기록하였다. 분석용 고성능 액체 크로마토그래피는 워터스 600E 또는 휴렛 팩커드 1050 액체 크로마토그래프로 수행하였다.
[실시예 1]
(S)-1.7-디페닐-4-헵타닐 N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(3)의 합성.
4-페닐-1-부티르알데히드(119).
0℃에서 20mL의 CH2Cl2중의 3.2mL(20.8mmol)의 4-페닐-1-부탄올(알드리치 케미칼 컴패니)의 용액에 3.2g의 3Å 분자체 분말을 첨가한 후, 5.37g(24.9mmol)의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 첨가하였다. 이 생성된 현탁액을 1시간 동안 0℃에서 교반하면서, 추가로 2.16g(10.0mmol)의 PCC를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 셀라이트로 여과함으로써 2.5g의 미정제 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 700mg의 알데히드(119)를 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
3-페닐-1-프로필마그네슘 브로마이드(120).
실온에서 50mL의 THF중의 736mg(30.3mmol)의 마그네슘 절삭편(turnirngs)의 현탁액에 50μL의 1,2-디브로모에탄을 첨가한 후 5.5g(25.1mmol)의 1-브로모-3-페닐프로판(알드리치 케미칼 컴패니)을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 한 후, 상등액을 캐뉼라를 통해 100mL들이 저장 용기로 옮겨서 그리나드 시약(120)의 0.5M THF 용액으로서 사용하였다.
1.7-디페닐-4-헵탄올(121).
0℃에서 5.0mL의 THF 중의 700mg(4.7mmol)의 4-페닐-1-부탄알(119)의 용액에 10.0mL(5.0mmol)의 3-페닐-1-프로필마그네슘 브로마이드(120)을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl를 적가하여 혼합물을 급냉시키고, 에테르로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 후MgSO4로 건조시켰다. 농축에 의해 1.12g의 알콜(121)을 오일로서 얻었다.1H NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-1-피페콜릴-1.7-디페닐-4-헵타닐에스테르(122).
실온에서 5.0mL의 CH2Cl2중의 164mg(0.72mmol)의 Boc-L-피페콜산의 용액에 174mg(0.65mmol)의 알콜(121), 140mg(0.72mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후 실리카 겔 컬럼에 직접 가하였다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시켜 76.2mg의 에스테르(122)를 오일로서 얻었다.1H NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.
(S)-1,7-디페닐-4-헵타닐피페콜레이트(123).
상온에서 1.0mL의 CH2Cl2중의 47mg(0.10mmol)의 에스테르(122)의 용액에 1.0mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 K2CO3을 적가하여 생성된 용액을 중화시켰다. 층을 분리하고 유기상을 물로 세척한 다음,MgSO4로 건조시키고 농축시켜 23mg의 아민(123)을 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
3,4,.5-트리메톡시 벤조일포름산(124).
35mL의 피리딘 중의 9.2g(43.4mmol)의 3,4,5-트리메톡시아세토페논(알드리치 케미칼 컴패니)용액에 6.3g(56.7mmol)의 이산화셀레늄을 첨가하고, 이 생성된 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 후 농축시켜 암갈색 오일을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1.0N HCl로 세척한 후 포화 NaHCO3로 세척하였다. 염기성 수층을 에테르로 희석시키고 진한 HCl로 산성화하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켜 8.4g의 산(124)을 담황색 고체로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-1,7-디페닐-4-헵타닐 N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(3).
실온에서 1.0mL의 CH2Cl2중의 23mg(0.06mmol)의 아민(123)의 용액에 21.8mg(0.09mmol)의 산(124)과 17.9mg(0.09mmol)의 EDC를 순차적으로 첨가하고, 이 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 후 실리카 겔 컬럼에 직접 가하였다. 이어서, 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트로 용출하여 8.4mg의 아미드(3)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR(500 MHz CDCl3)7.35-7.06(m), 5.32(br s), 5.00(br s), 4.88(br, s), 4,58(d), 4.31(br s), 3.95(s), 3.89(s), 3.44(d), 3.21(t), 3.04(t), 2.54(br s), 2.51(br s), 2.42(br s), 2.30(d), 2.15(d), 1,83-1.21(m).
[실시예 2]
(R 및 S)-1-(3-페녹시)페닐-4-페닐-1-부틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(4)의 합성.
3-페녹시벤즈알데히드(125).
실온에서20mL의 CH2Cl2중의 1.8mL(10.3mmol)의 3-페녹시벤질 알콜(알드리치 케미칼 컴패니)의 용액에 1.5 g의 4Å 분자체 분말 및 2.5 g의 활성화 MnO2를 첨가하였다. 이 생성된 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하면서 추가로 2.5g의 MnO2를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하여 1.84g의 알데히드(125)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-(3-페녹시)패닐-4-페닐-1-부탄올(126).
실시예 1에서 알콜(121)의 합성에 대해 상기 기재한 바와 같이, 2.0mL의 THF 중에서 190mg(0.96mmol)의 알데히드(125) 및 2.0mL(1.0mmol)의 그리나드 시 약(120)으로부터 알콜(126)을 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 108mg의 라세믹 알콜(126)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-N-3,4,5-(트리메톡시페닐)글리옥실 피페콜산(127).
0℃에서 7.0mL의 CH2Cl2중의 953.3mg(3.4mmol)의 (S)-피페콜산의 주석산염의 슬러리(엑버트슨, M. 및 다니쉐프스키 S.J.의 문헌[J.○rg Chem. 1989, 54, 11])에 3.9mL(22.39mmol)의 디이소프로필에틸아민과 2.4mL(18.9mmol)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 이 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 별도의 반응 플라스크에서 450μL(5.2mmol)의 염화옥살릴 및 3 방울의 DMF를 7.0mL의 CH2Cl2중의 820mg(3.4mmol)의 산(124)의 용액에 첨가하였다. 가스 발생을 정지시킨 후, 제2플라스크의 전체 내용물을 제1반응 용기에 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르에 용해시킨다음, 0.5N HCl로 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3로 세척하였다. 염기성 수상을 진한 HCl로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 물, 염수로 세척하고,MgSO4로 건조시킨 후 농축시켜 490mg의 산(127)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-(3-페녹시)페닐-4-페닐-1-부틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시 페닐글리옥실)피페콜레이트(4).
실온에서 2.0mL의 CH2Cl2중의 29.4mg(0.08mmol)의 산(127)의 용액에 11μL(0.13mmol)의 염화옥살릴 및 3 방울의 DMF를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 농축시키고 1.0mL의 벤젠에 현탁시켰다. 이 현탁액에 32.0mg(0.1mmol)의 알콜(126) 및 13.4mg(0.1mmol)의 시안화은을 첨가하였다. 이 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 8.8mg의 에스테르(4)를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR(500MHz CDCl3) δ7.34-7.19(m), 7.18-7.03(m) 7.02-6.84(m), 6.83-6.72(m), 5.73(q), 5.69-5.55(m), 5.38(t), 4.55(br d), 4.35(dd), 3.94(s), 3.92(s), 3.89(s), 3.83(s), 3.73(s), 3.63(s), 3.48-3.35(m), 3.20(t), 23.10(t), 2.60(q), 2.40(dd), 1.95-1.91(m), 1.90-1.45(m).
[실시예 3]
(R 및 S)-6-페닐-1-(3-피리딜)-3-헥실 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)-피페콜레이트(7)의 합성.
3-(3-피리딜)-1-프로필알데히드(128).
0℃에서 10mL의 CH2Cl2중의 2.3g(5.46mmol)의 데쓰-마틴 퍼요오딘안(데쓰, D.B.; 마틴.J.C.의 문헌[J. ○rg. Chem. 1983, 48, 4155])의 용액에 470μL(3.65mmol)의 3-(3-피리딜)-1-프로판올을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 0℃에서 상온으로 가온시켰다. 이 용액에 포화 NaHCO3중의 6.0 g(38.22mmol)의 Na2S2O3를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 추출하고,MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(3:1의 헥산:아세톤으로 용출)에 의해, 생성물 알데히드(128)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-6-페닐-1-(3-피리딜)-3-헥산올(129).
실시예 1에서 알콜(121)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 2.0mL의 THF 중에서 125mg(0.92mmol)의 알데히드(128) 및 2.0mL(1.0mmol)의 그리나드 시약(120)으로부터 알콜(129)을 제조하여 221mg의 미정제 알콜(129)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-피페콜릴-(R 및 S)-6-페닐-1-(3-피리딜)-3-헥실 에스테르(130).
실시예 1에서 에스테르(122)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 1.0mL의 CH2Cl2및 1.0mL의 DMF 중에서 125mg(0.49mmol)의 알콜(129), 93mg(0.41mmol)의 Boc-피페콜산, 94mg(0.49mmol)의 EDC 및 촉매량의 DMAP로부터 에스테르(130)를 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(2:1 헥산:에틸아세테이트로 용출)에 의해, 105mg의 부분입체 이성질체 에스테르(130)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-6-페닐-1-(3-피리딜)-3-헥실(S)-피페콜레이트(131).
실시예 1에서 아민(123)의 제조에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 3.0mL의 CH2Cl2중에서 95mg(0.20mmol)의 에스테르(130)를 1.0mL의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 아민(131)을 합성하므로써, 58mg의 부분입체 이성질체아민(131)을 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-6-페닐-1-(3-피리딜)-3-헥실 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(7).
실시예 1에서 에스테르(3)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 3.0mL의 CH2Cl2중에서 54mg(0.15mmol)의 아민(131), 50mg(0.22mmol)의 산(124) 및 42mg(0.22mmol)의 EDC로부터 에스테르(7)를 제조하였다. 섬광크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출)에 의해, 73mg의 부분입체 이성질체 에스테르(7)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR(500MHzCDCl3) δ8.48-8.42(m), 7.50-7.41(m), 7.32(d), 7.27-7.03(m), 5.38(d), 5.31(d), 5.06-5.01(m), 4.97-4.93(m), 4.60(br d), 3.92(s), 3.88(s), 3.86(s), 3.84(s), 3.82(s), 3.79(s), 3.46(br d), 3.27(br t), 2.73-2.68(m), 2.38-2.29(m), 1.98-1.76(m), 1.75-1.60(m), 1.56-1.51(m), 1.38-1.20(m).
[실시예 4]
(R 및 S)-(E)-1-[트랜스-(4-히드록시-시클로헥실)]-2-메틸-6-페닐-3-헥스-1-에닐 (S)-N-(3,4,5-트리매톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(8)의 합성.
시스- 및 트랜스-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥산-1-올(132) 및 (133).
0℃에서 45mL의 염화메틸렌 중의 3.43g(21.7mmol)의 시스- 및 트랜스-메틸 4-히드록시-시클로헥산 카르복실레이트(노이스, D. S.: 데니, D.B.의 문헌[J.Am. Chem. Soc, Vol. 74, 5912(1952))의 용액에 3.0mL(26.0mmol)의 2,6-루티딘과 5.5mL(23.0mmol)의 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 순서 대로 첨가하였다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간동안 교반하면서 용액을 포화 중탄산나트륨에 부어 넣었다. 층을 분배시키고, 유기층을 포화 황산구리 및 물로 세척한 후mgS04로 건조시켜 5.9g의 미정제 메틸에스테르를 얻었다. 45mL의 무수 THF 중의 이 혼합물 5.72g(21.0mmol)의 용액을 400mg(10.5mmol)의 수소화알루미늄리튬으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반한 후, 로첼염의 포화 용액을 서서히 첨가하므로써 급냉시켰다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 층을 분배시킨 후 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기 추출물을MgSO4로 건조시키고 농축시켜 4.9g의 부분입체 이성질체 알콜을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(1:5 에틸 아세테이트:헥산으로 용출)에 의해, 650mg의 알콜(132), 1.10g의 알콜(133) 및 2.40g의 이들 혼합물을 얻었다. 알콜(132)에 대한 데이타:1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ3.99-3,92(m), 3.46(d), 1.72-1.58(m), 1.57-1.36(m), 0.86(s), 0.08(s). 알콜(133)에 대한 데이타:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.47(dddd), 3.38(d), 1.86-1.67(m), 1.47-1.16(m), 1.05-0.77(m), 0.72(s), 0.02(s).
(E)-에틸 3-[트랜스-(4-t-부틸디메틸-설릴옥시시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-에노에이트(134).
10mL의 염화메틸렌 중의 염화옥살릴(785μL, 9.0mmol)의 용액(-78℃)에 디메틸설폭사이드(1.3mL, 18.0mmol)를 첨가하였다. 이 생성된 용액을 5분동안 교반한 후, 1.1g(4.5mmol)의 알콜 133을 10mL의 염화메릴렌 중에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하면서 3.8mL(27.0mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이 용액을 상온으로 가온하였다. 반응물을 1.0N HCl로 급냉시키고, 수층을 염화메틸렌으로 3 회 추출하였다, 합한 유기 추출물을MgSO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시켜 1.0g의 중간체 알데히드를 얻었다. 이 알데히드(450mg, 1.86mmol)의 용액을 5.0mL의 염화메틸렌 중의 710mg(1.95mmol)의 카르베톡시에틸리덴)트리페닐포스포란으로 직접 처리하였다. 이 생성된 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 물에 부어 넣었다. 층을 분배시키고 수층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을mgS04로 건조시키고 농축시켜 소량의 Z 이성질체를 포함하는 에노에이트(134)를 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(E)-3-[트랜스-(4-t-부틸디메틸실릴옥시-시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-엔-1-올(135).
25℃에서 5.0mL의 무수 테트라히드로푸란 중의 860mg(2.6mmol)의 에노에이트(134)의 용액에 50mg(1.3mmol)의 수소화알루미늄리튬을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 포화 로첼염을 서서히 첨가하여 반응물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척한 후MgSO4로 건조시켰다. 증발 및 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 15% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 370mg의 알릴 알콜(135)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(E)-3-[트랜스-(4-t-부틸디메틸실릴옥시-시클로헥실)]-2-메틸프로프-2-엔-1-알(136).
1.0mL의 염화메틸렌 중의 염화옥살릴(105μL, 1.2mmol)의 용액(-78℃)에 디메틸설폭사이드(170μL, 2.4mmol)를 첨가하였다. 이 생성된 용액을 5분동안 교반한 후 170mg(0.6mmol)의 알콜(135)을 1.0mL의 염화메틸렌중에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하면서, 500μL 3.6mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고 용액을 상온으로 가온하였다. 반응물을 1.0N HCl로 급냉시키고 수층을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을MgSO4로 건조시키고, 이어서 증발 건조시켜 미정제 알데히드(136)를 얻었고, 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-(E)-1-[트랜스-(4-t-부틸디메틸-실릴옥시시클로헥실)]-2-메틸-6-페 닐헥스-1-엔-3-올(137).
실시예 1에서 알콜(121)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 2.0mL의 THF 중에서 미정제 알데히드(136) 및 1.5mL(0.75mmol)의 그리나드 시약(120)으로부터 알콜(137)을 제조하여 220mg의 부분입체 이성질체 알콜(137)을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 146mg의 알콜(137)을 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-(E)-1-[트랜스-(4-t-부틸디메틸-실릴옥시시클로헥실)]-2-메틸-6-페닐-3-헥스-1-에닐 (S)-N-(3,4,6-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(138).
실온에서 2.5mL의 CH2Cl2중의 75.7mg(0.22mmol)의 산(127)의 용액에 30μL(0.34mmol)의 염화옥살릴 및 3방울의 DMF를 첨가하고, 이 반응혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 농축시키고 1.0mL의 벤젠에 현탁시켰다. 이 현탁액에 43.4mg(0.11mmol)의 알콜(137) 및 28.8mg(0.22mmol)의 시안화은을 첨가하였다. 이 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 4% 아세톤으로 용출)에 의해, 17.5mg의 에스테르(138)를 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-(E)-1-[트랜스-(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-6-페닐-3-헥스-1-에닐 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(8).
실온에서 1.0mL의 CH3CN중의 17.5mg(0.02mmol)의 에스테르(138)의 용액에 CH3CN:5% HF의 95:5 용액을 10 방울 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 K2CO3로 중화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물로 세척하고,MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시키므로써 7.2mg의 미정제 물질을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 15% 아세톤으로 용출)에 의해, 4.9mg의 부분입체 이성질체 알콜(8)을 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR(500MHZ, CDCl3) δ7.38-7.02(m), 5.35-5.01(m), 4.62-4.53(m), 4.28(t), 3.95(s), 3.89(s), 3.87(s), 3.86(s), 3.85(s), 3.81(s), 3.55(m), 3.45(m), 3.20(m), 3.10-2.90(m), 2.60-2.45(m), 2.32(t), 2.10(t), 1.95(d), 1.85-1.40(m), 1.39-1.02(m).
[실시예 5]
(R 및 S)-5-(3-인돌릴)-1-페닐-2-펜틸 (S)-N-(3,4,5-트리-메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(11)의 합성.
N-메틸-N-메톡시-4-(3-인돌릴)부티르아미드(139).
실온에서 아세토니트릴 중의 1.75g(8.61mmol)의 3-인돌부티르산(알드리치 케미칼 컴패니)의 슬러리에 7.0mL(40.2mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 3.8g(21.5mmol)의 N,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 4.19g(9.5mmol)의 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)를 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하여 건조시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 0.5 NHCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 후MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 2-10% 에테르의 구배로 용출)에 의해, 2.0g의 아미드(139)를 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
벤질-3-(3-인돌릴)프로필 케톤(140).
-78℃에서 4.0mL의 THF 중의 147mg(0.60mmol)의 아미드(139)의 용액에 1.31mL(1.31mmol)의 벤질마그네슘 클로라이드(Et2O 중의 1.0M)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 3시간 동안 교반하였다. 5% KHSO4로 반응물을 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 합된 에테르층을 염수로 세척하고mgS04로 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 25% 에테르로 용출)에 의해, 108mg의 케톤(140)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-5-(3-인돌릴)-1-페닐-2-펜탄올(141).
0℃에서 3.0mL의 MeOH 중의 105mg(0.38mmol)의 케톤(140)의 슬러리에 30mg(0.79mmol)의 고체 NaBH4를 첨가하고, 이 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% KHSO4로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고MgSO4로 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 4% 에테르로 용출)에 의해, 81mg의 알콜(141)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-피페콜릴-(R 및 S)-5-(3-인돌릴)-1-페닐-2-펜틸 에스테르(142).
실시예 1에서 에스테르(122)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 2.0mL의 CH2Cl2중의 80mg(0.29mmol)의 알콜(141), 82mg(0.36mmol)의 (S)-Boc-피페콜산, 66mg(0.34mmol)의 EDC 및 촉매량의 4-피롤리디노피리딘으로부터 에스테르(142)를 제조하였다(혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다). 섬광크로마토그래피(4:10:26의, 에테르:염화메틸렌:헥산으로 용출)에 의해, 108mg의 부분입체 이성질체 에스테르(142)를 백색 포옴으로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-5-(3-인돌릴)-1-페닐-2-펜틸 (S)-피페콜레이트 염산염(143).
10분 동안 -20℃에서 10mL의 EtOAc중의 103mg(0.21mmol)의 에스테르(142)의 용액에 무수 HCl을 기포화시킨 후, 이 반응 혼합물을 N2로 정화시켰다. 농축에 의해, 108mg의 미정제 아민(143)을 염산염으로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-5-(3-인돌릴)-1-페닐-2-펜틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(11).
실온에서 CH3CN 중의 108mg의 미정제 아미노 염산염(143)의 슬러리에 91 μL(0.52mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 76mg(0.31mmol)의 산(124), 및 111mg(0.25mmol)의 BOP 시약을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 75mL의 에틸 아세테이트 중에 재구성한 후, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3및 염수로 순서 대로 세척하고, 이어서MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 4% 에테르로 용출)에 의해, 56.7mg의 부분입체 이성질체 아미드(11)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR(500MHz, CDCl3) δ7.98(d), 7.56(t), 7,38-6.73(m), 5.38-5.14(m), 3.90(m), 3.38(br t), 3.10(br t), 2.97-2.6(m), 2.31(d), 2.10(d), 1.98-1.17(m), 0.8(m). Rf 0.51(염화메틸렌 중의 10% 에테르).
[실시예 6]
(R 및 S)-2-벤질-4-페닐-1-부틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(16)의 합성.
(R 및 S)-2-벤질-4-페닐-1-부티르산(144).
0℃에서 20mL의 THF 중의 1.06 g(6.43mmol)의 4-페닐부티르산 용액에 193mg(6.43mmol)의 고체 NaH(광유 중의 80%)를 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3.2mL(6.43mmol)의 리튬 디이소프로필 아미드-THF착물(2.0M)을 첨가하고, 이 생성된 적색 용액을 45분 동안 0℃에서 교반하였다·이 혼합물에 765 μL(6.43mmol)의 벤질 브로마이드를 첨가한 후, 이 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3를 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 에테르로 세척하였다. 염기성 추출물을 고체 KHSO4로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고,MgSO4로 건조시긴 후, 농축시켜 484mg의 산(144)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-2-벤질-4-페닐-1-부탄올(145).
-78℃에서 3.0mL의 THF 중의 469mg(1.84mmol)의 산(144)의 용액에 2.03mL(2.03mmol)의 수소화알루미늄리튬(THF 중의 1.0M)을 첨가하고,이 생성된 용액을 실온으로 가온한 후 밤새 교반하였다. 로첼염을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 에테르로 분배시켰다. 합한 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 2% 에테르로 용출)에 의해, 264mg의 알콜(145)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-피페콜릴-(R 및 S)-2-벤질-4-페닐-1-부틸 에스테르(146).
실시예 1에서 에스테르(122)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 2.0mL의 CH2Cl 중의 264mg(1.10mmol)의 알콜(145), 302mg(1.32mmol)의 (S)-Boc-L-피페콜산, 253g(1.32mmol)의 EDC 및 촉매량의 4-피롤리디노피리딘으로부터 에스테르(146)를 제조하였다(혼합물을 3일동안 실온에서 교반하였다). 섬광 크로마토그래피(1:5:14의 에테르:염화메틸렌:헥산으로 용출)에 의해, 375mg의 부분 입체 이성질체 에스테르(146)를 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-2-벤질-4-페닐-1-부틸 (S)-피페콜레이트 염산염(147).
-20℃에서 10mL의 EtOAc 중의 375mg(0.83mmol)의 에스테르(146)의 용액에 무수 HCl을 기포화시킨 후, 이 반응 생성물을 N2로 정화하였다. 농축에 의해, 352mg의 미정제 아민(147)을 염산염으로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-2-벤질-4-페닐-1-부틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(16).
실온에서 2.0mL의 CH3CN 중의 54mg(0.14mmol)의 미정제 아민 염산염(147)의 슬러리에 60μL(0.35mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 50mg(0.21mmol)의 산(124), 및 73mg(0.16mmol)의 BOP 시약을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 75mL의 에틸 아세테이트로 재구성한 후, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO4및 염수로 순서 대로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 2% 에테르로 용출)에 의해, 52.7mg의 부분입체 이성질체아미드(16)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR(500MHZ, CDCl3), δ7.21-7.01(m), 5.41(br s), 4.21(dd), 4.08(dd), 4.12(d), 3.88(d), 3.95(s), 3.91(s), 3.49(d), 3.39(dt), 2.80-2.62(m), 2.38(br t), 2.09(br s), 1.87-1.20(m). Rf0.9(1:3:26의 메탄올:에테르:염화메틸렌).
[실시예 7]
(R 및 S)-1-페닐-7-(2-피리딜)-4-헵틸 (S)-N-(t-부틸글리옥실)피페콜레이트(21)의 합성.
(E 및 Z)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(2-피리딜)-1-프로펜(148 및 149).
0℃에서 50mL의 THF 중의 4.6g(10.2mmol)의 [2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(알드리치 케미칼 컴패니)의 현탁액에 6.4mL(10.2mmol)의 n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6M)을 첨가하고, 생성된 적색 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이 용액에 880μL(9.3mmol)의 2-피리딘카르복스알데히드(알드리치 케미칼 컴패니)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물에 부어 넣고 에테르로 분배시켰다. 합한 에테르 추출물을MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(3:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 0.43g의 E-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(2-피리딜)-1-프로펜(148) 및 1.12g의 Z-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(2-피리딜)-1-프로펜(149)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
1-(1.3-디옥산-2-일)-3-(2-피리딜)프로판(150).
800mg(4.2mmol)의 올레핀(149)과 100mg의 탄소상의 10% 팔라듐의 현탁액을 통해 10분 동안 수소 기체의 안정류를 서서히 기포화시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 805mg의 아세탈(150)을 무색 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
4-(2-피리딜)-1-부티르알데히드(151).
4.0mL의 THF 및 3.0mL의 4N HCl 중의 420mg(2.2mmol)의 아세탈(150)의 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후 고체 NaHCO3를 서서히 첨가하여 중화시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고,MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 288mg의 알데히드(151)를 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-(2-피리딜)-4-헵탄올(152).
실시예 1에서 알콜(121)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 3.0mL의 THF 중에서 288mg(1.93mmol)의 알데히드(151) 및 2.3mL(2.3mmol)의 그리나드 시약(120)으로부터 알콜(152)을 제조하여 미정제 알콜(152)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-피페콜릴-(R 및 S)-1-페닐-7-(2-피리딜)-4-헵틸 에스테르(153).
실시예 1에서 에스테르(122)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 4.0
mL의 CH2Cl2및 4.0mL의 DMF 중의 520mg(1.93mmol)의 알콜(152), 442mg(1.93mmol)의 (S)-Boc-L-피페콜산, 370mg(1.93mmol)의 EDC 및 촉매량의 DMAP로부터 에스테르(153)를 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(3:1의 헥산:에틸아세테이트로 용출)에 의해, 740mg의 부분입체 이성질체 에스테르(153)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-(2-피리딜)-4-헵틸 (S)-피페콜레이트(154).
실시예 1에서 아민(123)의 제조에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 5.0mL의 CH2Cl2중에서 2.0mL의 트리플루오로아세트산으로 740mg(1.54mmol)의 에스테르(153)를 처리하여 아민(154)을 합성함으로써 580mg의 부분 입체 이성질체 아민(154)을 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-(2-피리딜)-4-헵탄올 (S)-N-메틸옥살릴피페콜레이트(155).
0℃에서 1.0mL의 CH2Cl2중의 48mg(0.13mo1)의 아민(154)의 용액에 33 pL(0.19mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 14 μL(0.15mmol)의 염화메틸옥살릴을 첨가하고, 이 생성된 용액을 실온으로 가온한 후 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척한 다음,mgS04로서 건조시킨 후 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 25∼30% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 49mg의 부분입체 이성질체 아미드(155)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-(2-피리딜)-4-헵탄올 (S)-N-(t-부틸글리옥실)-피페콜레이트(21).
TLC를 통해 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지, -78℃에서 1.2mL의 THF 중의 아미드(155)의 용액에 t-부틸 리튬을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고,MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 부분입체 이성질체 아미드(21)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR(500Mhz, CDCl3) δ8.50(5), 7.57(5), 7.20-7.05(m), 5.23(d), 5.18(d), 4.56(d), 4.44(br d), 4.13(d), 3.69(br d), 3.37-3.28(m), 3.13-3.00(m), 2.85-2.70(m), 2.65-2.54(m), 2.38-2.15(m), 1.82-1.65(m), 1.56-1.44(m), 1.55-1.30(m), 1.27(s), 1.21(s).
[실시예 8]
(S)-1-[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸]피페리딘-2-카르복실산 (R 및 S)-1-(3-페닐프로필)-4-피리딘-3-일-부틸 에스테르(9)의 합성.
(E 및 Z)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(3-피리딜)-1-프로펜(156).
0℃에서 50mL의 THF 중의 9.9g(22.4mmol)의 [2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(알드리치 케미칼 컴패니)의 현탁액에 14.0mL(22.4mmol)의 부틸리듐(헥산 중의 1.6M)을 첨가하고, 이 생성된 적색 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 1.8mL(18.7mmol)의 3-피리딘카르복스알데히드(알드리치 케미칼 컴패니)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후 물에 부어 넣고 에테르로 분배시켰다. 합한 에테르 추출물을mgS04로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(2:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해, 3.3 g의 알켄(156)을 올레핀 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR은 구조와 일치하였다.
1-(1,3-디옥산-2-일)-3-(3-피리딜)프로판(157).
3.2g(16.7mmol)의 올레핀(156) 및 300mg의 탄소상의 10% 팔라듐의 용액을 통해 10분 동안 수소 기체의 안정류를 기포화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 2.8g의 아세탈(157)을 무색 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
4-(3-피리딜)-1-부티르알데히드(158).
10.0mL의 THF 및 10.0mL의 4N HCl중의 1.5g(7.8mmol)의 아세탈(157)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 고체 NaHCO3를 서서히 첨가하여 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고,MgSO4로 건조시킨 후, 농축시켜 1.1g의 알데히드(158)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-(3-피리딜)-4-헵탄올(159).
실시예 1에서 알콜(121)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 30.0mL의 THF 중에서 8.1mL(8.1mmol)의 그리나드 시약(120) 및 1.1g(7.4mmol)의 알데히드(158)로부터 알콜(159)을 제조하여 1.9g의 미정제 알콜(159)을 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-피페콜릴-(R 및 S)-1-페닐-7-(3-피리딜)-4-헵틸 에스테르(160).
실시예 1에서 에스테르(122)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 8.0mL의 CH2Cl2및 8.0mL의 DMF 중의 1.65g(6.12mmol)의 알콜(159), 1.54g(6.73mmol)의 (S)-Boc-피페콜산, 1.29 g(6.73mmol)의 EDC 및 촉매량의 DMAP로부터 에스테르(160)를 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(2:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 1.42g의 부분입체 이성질체 에스테르(160)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-(3-피리딜)-4-헵틸(S)-피페콜레이트(161).
실시예 1에서 아민(123)의 제조에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 1.42g(2.95mmol)의 에스테르(160)를 8.0mL의 CH2Cl2중의 2.0mL의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 아민(161)을 합성하므로써 1.02g의 부분입체 이성질체아민(161)을 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-(3-피리딜)-4-헵틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시-페닐글리옥실)피페콜레이트(9).
실시예 1에서 에스테르(3)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 6.0
mL의 CH2Cl2중에서 551mg(2.87mmol)의 EDC, 645mg(2.87mmol)의 산(124) 및 995mg(2.61mmol)의 아민(161)으로부터 에스테르(9)를 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(3:1의 아세톤:헥산으로 용출)에 의해, 976mg의 부분입체 이성질체 아미드(9)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
[실시예 9]
(R 및 S)-1-페닐-7-(3-피리딜)-4-헵틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트 N-옥사이드(22)의 합성.
(R 및 S)-1-페닐-7-(3-피리딜)-4-헵틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트 N-옥사이드(22).
실온에서 2.0mL의 CH2Cl2중의 15mg(0.02mmol)의 아미드(9)의 용액에 55% 3-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하고, 이 생성된 용액을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 섬광 크로마토그래피(100% 아세톤으로 용출)에 의해, 12.6mg의 N-옥사이드(22)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR(500HMz CDCl3) δ8.10(m), 7.46-7.02(m), 5.88(d), 5.80(d), 5.06-5.00(m), 4.95-4.89(m), 4.61(m), 4.31(dd), 3.87(s), 3.84(s), 3.83(s), 3.81(s), 3.78(s), 3.5(br d), 3.27(ddd), 3.12(ddd), 3.00(ddd), 2.67-2.49(m), 2.32(br d), 1.86-1.78(m), 1,55-1.50(m), 1.39-1.22(m).
[실시예 10]
(R 및 S)-1-페닐-7-푸리닐-4-헵틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(25)의 합성.
4-클로로부티르알데히드(162).
0℃에서 50mL의 CH2Cl2중의 19.1g(0.16mmol)의 4-클로로-1-부탄올(알드리치 케미칼 컴패니)의 용액에 1.0g의 4Å분자체 분말 및 38.7g(0.18mol)의 피리디늄 디크로메이트를 첨가하고, 이 생성된 현탁액을 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 진공 증류(bp 45∼55℃)시켜 5.0g의 알데히드(162)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-클로로-7-페닐-4-헵탄올(163).
실시예 1에서 알콜(121)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 20.0mL의 THF 중에서 1.9mL(1.9mmol)의 그리나드 시약(120) 및 182mg(1.7mmol)의 알데히드(162)로부터 알콜(163)을 제조하여 128mg의 알콜(163)을 얻었다(섬광 크로마토 그래피, 100% 염화메틸렌으로 용출).1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-피페콜릴-(R 및 S)-1-클로로-7-페닐-4-헵틸 에스테르(164).
실시예 1에서 에스테르(122)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 2.0mL의 CH2Cl2중에서 128mg(0.56mmol)의 알콜(163), 156mg(0.68mmol)의 (S)-Boc-피페콜산, 1380mg(0.68mmol)의 EDC 및 촉매량의 4-피롤리디노피리딘으로부터 에스테르(164)를 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(1:5:14의 에테르:염화메틸렌:헥산으로 용출)에 의해, 159mg의 부분입체 이성질체 에스테르(164)를 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(S)-Boc-피페콜릴-(R 및 S)-1-페닐-7-푸리닐-4-헵틸 에스테르(165).
실온에서 3.0mL의 DMF 중의 34mg(0.28mmol)의 푸린 용액에 8.4mg(0.28mmol)의 고체 NaH(광유 중의 80%)를 첨가하고, 이 생성된 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 62mg(0.14mmol)의 에스테르(164) 및 10mg의 NaCl을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 포화 NaHCO3및 염수로 순서 대로 세척한 후,MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중의 15% 5:10:85의 NH4OH:MeOH:CH2Cl2로 용출)에 의해, 56mg의 치환된 푸린(165)을 오일로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다,
(R 및 S)-1-페닐-7-푸리닐-4-헵틸 (S)-피페콜레이트 염산염(166).
무수 HCl을 10분동안 -20℃에서 10mL의 EtOAc 중의 53.7mg(0.10mmol)의 에스테르(165)의 용액에 기포화시킨 후, 이 반응 혼합물을 N2로 정화하였다. 농축에 의해, 미정제 아민(166)을 염산염으로서 얻었다.1H NMR은 구조와 일치하였다.
(R 및 S)-1-페닐-7-푸리닐-4-헵틸 (S)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐글리옥실)피페콜레이트(25).
실온에서 CH3CN 중의 미정제 아민 염산염(166)의 슬러리에 45μL(0.26mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 37mg(0.15mmol)의 산(124), 및 54mg(0.12mmol)의 BOP 시약을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 75mL의 에틸 아세테이트로 재구성한 후, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO4및 염수로 순서 대로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 섬광크로마토그래피(1:4:36의 MeOH:Et2O:CH2Cl2로 용출)에 의해, 26.5mg의 부분입체 이성질체 아미드(25)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ9.11(s), 8.95(m), 8.09(m), 7.36-7.05(m), 5.31(m), 4.28(m), 3.90(m), 3.46(br t), 3.20(mn), 2.58(m), 2.28(br d), 2.17-1.18(m), Rf0.1(염화 메틸렌 중의 30% 에테르).
[실시예 11]
(S)-1-[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸]피페리딘-2-카르복실산 (R 및 S)-4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-1-(3-페닐프로필)부틸에스테르(44)의 합성.
4-포르밀벤조산 메틸 에스테르(167).
0℃에서 100mL의 CH2Cl2중의 9.6g(63.6mmol)의 4-카르복시벤즈알데히드의 현탁액에 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 부어 넣고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시키므로써 4.3g의 에스테르(167)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 생성과 일치하였다.
(E 및 Z)-4-[3-(1,3)-디옥솔란-2-일-프로페닐]벤조산 메틸 에스테르(168).
실시예 8에서 알켄(156)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 75mL THF 중의 4.3g(26.2mmol)의 알데히드(167), 13.94g의 [1-(1,3-디옥산-2-일)에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드 및 12.6mL(32.0mmol)의 n-BuLi로 부터 올레핀을 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 3.27g의 올레핀(168)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하다.
4-[3-[1,3]-디옥솔란-2-일-프로필]벤조산 메틸 에스테르(169).
실시예 8에서 화합물(157)에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 50mL의 EtOH 중에서 328mg의 10% Pd/C로 올레핀(169)(3.21g, 12.9mmol)을 수소화하였다. 여과 및 증발에 의해, 2.85g의 에스테르(169)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
[4-(3-[1,3]-디옥산-2-일-프로필)페닐]메탄올(170).
0℃에서 25mL의 THF 중의 2.85g(11.4mmol)의 에스테르(169)의 용액에 4.4mL(24.7mmol)의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을mgS04로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 2.58g의 미정제 알콜(170)을 오일로서 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
2-[3-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸페닐)프로필]-[1,3]-디옥솔란(171).
50mL의 CH2Cl2중의 2.58g(11.6mmol)의 알콜(170) 및 1.19g(17.5mmol)의 이미다졸의 용액에 3.4mL(13.1mmol)의 t-부틸클로로디페닐실란을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 0.5N HCl로 세척하였다. 유기층을mgS04로 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 5.5g의 디옥솔란(171)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
4-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸페닐)부티르알데히드(172).
실온에서 40mL의 THF 중의 5.5g(11.9mmol)의 디옥솔란(171)의 용액에 40mL의 4.0N HCl을 첨가하고, 이 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 K2CO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 농축시켰다. 이 미정제 혼합물을 25mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 여기에 600mg(8.8mmol)의 이미다졸 및 1.9mL(7.3mmol)의 t-부틸클로로디페닐 실란을 첨가하였다. 이 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 0.5N HCl에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물을MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 8% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 2.12g의 알데히드(172)를 오일로서 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
1-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸페닐)-7-페닐-헵탄-4-올(173).
실시예 1에서 알콜(121)의 합성에 대해서 상기 기재한 바와 같이, 50mL의 THF 중에서 2.12g(5.0mmol)의 알데히드(172) 및 9.0mL(9mmol)의 그리나드 시약(120)으로부터 알콜(173)을 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 3.3g의 알콜(173)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산(R 및 S)-2-[4-(4-t-부틸디페닐실릴옥시메틸페닐)-1-(3-페닐프로필)부틸]에스테르 1-t 부틸 에스테르(174).
실시예 1에서 에스테르(122)의 합성에 대하여 상기 기재한 바와 같이, 35mL의 CH2Cl2중의 3.3g(6.15mmol)의 알콜(173), 1.7g(7.4mmol)의 (S)-Boc-피페콜산, 1.4g(7.3mmol)의 EDC 및 촉매량의 DMAP로부터 에스테르(174)를 제조하였다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 2.4g의 에스테르(174)를 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 (R 및 S)-2-[4-(4-히드록시메틸페닐)-1-(3-페닐프로필)부틸]에스테르(175).
10mL의 THF 중의 750mg(1.0mmol)의 에스테르(174)의 용액에 1.1mL(1.1mmol)의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액(THF 중의 1.0M)을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% KHSO4로 세척한 후,MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출)에 의해, 308mg의 알콜(175)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
(S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-t-부틸 에스테르 (R 및 S)-2-[4-(4-카르복 시페닐)-1-(3-페닐프로필)부틸]에스테르(176).
3.0mL의 아세톤 중의 326mg(0.64mmol)의 알콜(175)의 용액에 0.5mL(1.27mmol)의 존스 시약을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% MeOH로 용출)에 의해, 155mg의 산(176)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
(S)-피페리딘-2-카르복실산 (R 및 S)-4-(4-카르복시페닐)-1-(3-페닐프로필)부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염(177).
3.0mL의 CH2Cl2중의 155mg(0.3mmol)의 산(176)의 용액에 500μL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 이 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하면서 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이 미정제 잔류물을 5.0mL의 무수 벤젠 중에 현탁시키고 휘발성 물질을 제거하여 염(177)의 무수 샘플을 얻었다.
(S)-1-[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸]피페리딘-2-카르복실산 (R 및 S)-4-(4-카르복시페닐)-1-(3-페닐프로필)부틸 에스테르(178).
0℃에서 2.5mL의 CH2C12중의 159mg(0.3mmol)의 염(177)의 현탁액에 110 μL(0.63mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 40μL(0.31mmol)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 이 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 85mg(0.44mmol)의 EDC 및 106mg(0.44mmol)의 산(124)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.5 N HCl, 물, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중의 30% MeOH로 용출)에 의해, 97mg의 생성물(178)을 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
(S)-1-[2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸]피페리딘-2-카르복실산 (R 및 S)-4-[4-모르폴린-4-카르보닐)페닐]-1-(3-페닐프로필)부틸 에스테르(44).
1.0mL의 CH2C12중의 11.2mg(17μmol)의 산(178)의 용액에 4.1mg(21.4 μmol)의 EDC 및 1.8mg(20.7μmol)의 모르폴린을 첨가하고, 이 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중의 20% MeOH로 용출)에 의해, 7.6mg의 아미드(144)를 회전 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
1H NMR(500MHz CDCl3) δ7.32(d), 7.30(d), 7.26(s), 7.21-7.08(m), 5.33(m), 5.01(m), 4.92(m), 3.92(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.86(s), 3.85(s), 3.81-3.53(m), 3.42(br d), 3.29-3.21(m), 3.05(m), 2.61(m), 2.42(dd), 2.31(d), 2.12 (m), Y1.83(m), 1.7-1.42(m), 1.42-1.20(m)
실시예 12‥NMR 데이타
상기 실시예 1∼11에 기재된 것들 및 반응식 1∼3에 예시된 것들과 실질적으로 유사한 방법에 따라 화학식(I)의 다른 화합물을 제조하였다. 이들 화합물의 NMR 스펙트럼 데이타를 하기에 요약하였다. 화합물 번호는 표 1의 번호 부여 방식에 따라 부여하였다.
화합물 2:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.42-8.33(m), 7.51(d), 7.42(d), 7.31(d), 7.38(s), 7.29-7.05(m), 5.01(s, br), 4.8(m), 4.71(m), 4.62(m), 3.92-3.83(m), 3.81(d), 3.60-3.51(m), 3.50-3.45(m), 2.65-2.51(m), 2.50-2,39(m), 2.38-2.22(m), 2,05(m), 1.95(m), 1.81-1.68(m), 1.67-1.49(m), 1.48-1.31(m), 1.22(s).
화합물 5:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.39-6.80(m), 6.75(d), 5.47(m), 4.55(m), 4.45(m), 3.95-3.78(m), 3.49-3.40(m), 3.22-3.11(m), 2.49-2.38(m), 1.88-1.67(m), 1.61-1.42(m), 1.37-1.14(m).
화합물 6:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전이성질체의 혼합물) δ7.36-7.19(m), 7.18-7.02(m), 5.77(t), 5.65(m), 5,39(m), 4.60-4.52(m), 4.35(m), 3.93-3.82(m), 3.71-3.63(m), 3.48-3.42(m), 3,41-3.34(m), 3.28-3.19(m), 3.12-3.07(m), 2.65-2.58(m), 2.57-2.48(m), 2.42-2.31(m), 2.02-1.94(m), 1.91-1.21(m), 1.11-1.02(m).
화합물 10:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.35-6.98(m), 5.35(d), 5.3-5.14(m), 4.52(bd), 4.24(bs), 3.97-3.87(m), 3.49(t), 3.12(q), 3.00-2.56(m), 2.46(t), 2.32(d), 2.18(d), 2.11(d), 1.93(d), 1.83-1.56(m), 1.55-1.38(m), 1.32-1.18(m), 0.94-0.72(m).
화합물 12:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.37(s), 7.31-7.06(m), 6.98(d), 5.39(dd), 5.09-5.00(m), 4.99-4.93(m), 4.73(m), 4.38(m), 3.98-3.86(m), 3.91(s), 3.50(d), 3.34-3.24(m), 3.09(t), 2.73-2.16(m), 2.02-1.24(m).
화합물 13:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.38(s), 7.29-7.21(m), 7.20-7.03(m), 6.99(d), 6.88(d), 6.82-6.73(m), 5.40-5.32(m), 5.04-4.98(m), 4.97-4.91(m), 4,61(d), 4.37(d), 3.93-3.83(m), 3.81-3.74(m), 3.53-3.47(d, br), 3.32-3.22(m), 3.11-3.04(m) 2.65-2.12(m), 1.97-1.21(m).
화합물 14:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.04(d), 7.97(t), 7.59-7.48(m), 7.47-7.41(m), 7.31-7.22(m), 7.21-7.02(m), 6.98-6.91(m), 6.82-6.76(m), 5.43-5.38(m), 5.12-5.03(m), 4.93(m), 4.65-4.60(m), 4.38(m), 3.79(m), 3.53-3.48(m), 3.23(q), 3.11-2.99(m) , 2.68-2.29(m), 2.19(t), 1.9 8-1.31(m).
화합물 15:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.05-7.92(m), 7.78(d), 7.47-7.03(m), 6.42(bs), 5.33(d), 5 .01(m), 4.94(m), 4.59(bd), 4.32-4.14(m), 4.08-4.00(m), 3.97-3.84(m), 3.77-3.68(m), 3.45(bd), 3.17-3.08(m), 2.97(t), 2.60(t), 2,48(t), 2.35-2.21(m), 2.11(d), 2.05-1.10(m), 0.91-0.79(m).
화합물 17:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ 7.38-6.92(m), 6.82-6.71(m), 5.38-5.29(m), 5.06-4.85(m), 4.60(d), 4.31(d), 3.94-3.81(m), 3.79-3.70(m), 3.51-3.41(m), 3.23(t, br), 3.06 (t), 2.62-2.22(m), 2.15(d), 1.82-1.29(m).
화합물 18:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.55-8.38(m), 8,08-8.00(m), 7.98(d), 7.68(t), 7.59(t), 7.50-7.45(m), 7.45-7.41(m), 7.29-7.25(m), 7.25-7.08(m), 5.40(m), 5.11(m), 4.93(m), 4.61(br d), 4.38(m), 3.61(m), 3.51-3.46(m), 3.26-3.15(m), 3.08-2.96(m), 2.70-2.61(m), 2.58-2.49(m), 2.38(br d), 2.19(br d), 1.83-1.78(m), 1.78-1.59(m), 1.56-1.43(m), 1.41-1.24(m).
화합물 19:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.52-8.49(m), 8.04(d), 7.96(d), 7.64(t), 7.61-7.57(m), 7.52(t), 7.46-7.41(m), 7.26-7.22(m), 7.17(t), 5.12(m), 4.93(m), 7.12-7.08(m), 5.41(d), 4.61 (br d), 4.38(d), 3.89-3.83(m), 3.67-3.61(m), 3.53-3.48(m), 3.28-3.19(m), 3.06-3.00(m), 2.83(br t), 2.72(br t), 2.65(br t), 2.52(br t), 2.48(br d), 2.21(br d), 1.89-1.73(m), 1.73-1.70(m), 1.70-1.48(m), 1.48-1.33(m).
화합물 20:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.50(d), 7.61(dd), 7.28-7.25(m), 7.21-7.16(m), 7.12(dd), 5.38(br d), 5.09-5.02(m), 4.93-4.90(m), 4.62(br d), 4.34(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91(s), 3.90(s), 3.89(s), 3.49(brddd), 3.28(ddd), 3.09(dd), 2.83(t), 2.74(m), 2.63(br d), 2.49(dd), 2.36(br d), 2.19(br d), 1.86-1.70(m) , 1.70-1.62(m), 1.59-1.52(m), 1.48-1.23(m).
화합물 23:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.30(d), 8.28(d), 7.79(d), 7.34(s), 7.31-7.00(m), 6.43(s), 5.33(d), 5.06(d), 4.94(m), 4.59(d), 4.42-4.10(m), 4.04(s), 3.96(s), 3.94(s), 3.91(s), 3.81(s), 3.77(s), 3.48(d), 3.27(dt), 3.05(dt), 2.67-2.47(m), 2.32(d), 2.14(d), 2.03-1.22(m), 0.94-0.81(m).
화합물 26:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.32(d), 7.27-6.99(m), 5.34-5.28(m), 5.00(s, br), 4.61(d), 4,30(d), 3.92-3.81(m), 3.02(t), 2.54-2.48(m), 2.47-2.39(m), 2,34-2.22(m), 2.14(d), 1.82-1.14(m).
화합물 27:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.46-8.38(m), 7.68-7.50(m), 7.49-7.30(m), 7.29-7.08(m), 5.48(m), 5.16-5.02(m), 4.98-4.90(m), 4.60(d), 4.32(d), 3.51-3.42(m), 3.26-3.12(m), 3.11-2.98(m), 2.65-2.42(m), 2.32(d, br), 2.14(d, br), 1.83-1.22(m).
화합물 28:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.45-8.32(m), 7.62-7.53(m), 7.52-7.43(m), 7.42-7.05(m), 6.09-5.98(m), 5.44-5.25(m), 5.09(s, br), 4.92(s, br), 4.64-4.51(m), 4.31(d), 3.50-3.41(m), 3.24-3.12(m), 3.07-2.94(m), 2.68-2.45(m), 2.32(d, br), 2.14(d, br), 1.83-1.26(m).
화합물 29:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.44-8.37(m), 7.58-7.51(m), 7.50-7.08(m), 5.35(t, br), 5.10(s, br), 4.93(s, br), 4.68-4.54(m), 4.32(d), 3.51-3.42(m), 3.25-3.12(m), 3.00(q), 2.69-2.45(m), 2.38-2.29(m), 2.14(d, br), 1.82-1.20(m).
화합물 30:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.35(s), 7.29-7.20(m), 7.19-7.02(m), 6.89(m), 6.77(m), 5.34(d), 5.03(m), 4.91(m), 4.61(d), 4.33(d), 3.95-3.88(m), 3.48(d), 3.31-3.21(m), 3.05(t, br), 2.87-2.43(m), 2.32(d, br), 2.18(d, br), 1.87-1.21(m).
화합물 31:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.00(s, br), 7.34(s, br), 7.31-7.02(m), 5.34(s, br), 5.31(s, br), 5.03(s, br), 4.92(d, br), 4.61(d, br), 4.33(s, br), 3.96-3.84(m), 3.48(d, br), 3.24(s, br), 2.76-2.42(m), 2.32(d, br), 2.15(m), 1.87(m)-1.20 (m).
화합물 32:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성 질체의 혼합물) δ7.38(d), 7.30-7.08(m), 7.07-7.03(d), 5.35-5.31(m), 4.98(m) , 4.88(m), 4.59(m), 4.31(m), 3.97-3.86(m), 3.46(d, br), 3.29-3.18(m), 3.04(m), 2.65-2.42(m), 2.35-2.22(m), 1.83-1.14(m), 1.10(m).
화합물 33:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.38(d), 7.32-7.24(m), 7.24(d), 7.21(d), 7.01(s), 7.00(s), 6.02-5.99(m), 5.92-5.88(m), 5.38(d), 5.36(d), 4.70(ABq), 4.69(ABq), 4.64(ABq), 4.32(br d), 3.91(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.74(s), 3.73(s), 3.48(brddd), 3.36(br d), 3.20(ddd), 3.06-2.97(m), 2.62(t), 2.58(t), 2.38(br d), 2.21(br d), 2.08-2.04(m), 1.90-1.74(m), 1.73-1.46(m), 1.38-1.33(m), 1.24(t).
화합물 34:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.33(s), 7.30(d), 7.29(s), 7.28-7.20(m), 7.18-7.11(m), 6.95-6.90(m), 6.83(d), 6.82(d), 6.31-6.28(m), 6.02-5.91(m), 5.43-5.40(m), 5.21(dd), 4.53(d), 3.91(s), 3.89(s), 3,86(s), 3.85(s), 3.84(s), 3.76(s), 3.71(s), 3.45(brddd), 3.40(brddd), 3.28(ddd), 3.15(ddd), 3.02(ddd), 2.62(dd), 2.40(br d), 1.94-1.89(m), 1.87-1.60(m), 1.65-1.50(m).
화합물35:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.34-7.29(m), 7.28-7.11(m), 7.10-6.93(m), 5.35-5.28(m), 5.09-4.98(m), 4.90(m), 4.64-4.44(m), 4.30(m), 3.95-3.81(m), 3.46(t, br), 3.31-3.19(m), 3.03(m), 2.66-2.38(m), 2.34-2.25(m), 2.16(m), 1.85-1.19(m).
화합물 36:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.93-7.81(m), 7.78(s), 7.41-7.01(m), 5.32(s, br), 5.02(s, br), 4.90(m), 4.58(d), 4.31(s, br), 3.95-3.80(m), 3.45(d), 3.22(t), 3.05(m), 2.72-2.48(m), 2.47(d), 1.83-1.43(m), 1.42-1.18(m).
화합물 37:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.38(s), 7.30(s), 7.30-7.02(m), 7.01(s), 5.80-5.83(m), 5.68(dd), 5.62(dd), 5.38(d), 5.36(d), 4.66(s), 4.65(ABq), 4.54(s), 4.32(br d), 4.28(br d), 3.90(s), 3.88(s), 3.86(s), 3.85(s), 3.84(s), 3.78(s), 3.76(s), 3.43(brddd), 3.39(brddd), 3.24(ddd), 3.12(ddd), 3.06(ddd), 2.97(ddd), 2.62(t), 2.57(t), 2.48(br d), 2.24(br d), 2.01-1.94(m), 1.89-1.73 (m), 1.72-1.65(m), 1.65-1.58(m), 1.52-1.49(m), 1.40-1.33(m), 1.12-1.08(m).
화합물 40:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.36(s), 7.29-7.19(m), 7.18-7.06(m), 6.89(m), 6.75(s), 5.32(s, br), 4.94(t), 3.95-3.84(m), 3.46(d, br), 3.22(m), 2.82(t), 2.61(t), 2.30(m), 1.82-1.19(m).
화합물 41:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.37(d), 7.29-7.08(m), 7.04(d), 5.34(m), 4.97(m), 4.61(d), 4.33(m), 3.96-3.88(t), 3.86(d), 3.48(d), 3.25(m), 3.09(m), 2.65-2.52(m), 2.48(m), 2.32(d), 2.18(d), 1.86-1.49(m), 1.48-1.15(m).
화합물 42:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.34(d), 7.2(m), 7.13(m), 7.0-7.1(m), 5.87(m), 5.32(m), 5.22(dd), 5.12(dd), 5.0(m), 4.89(bm), 4.57(bd), 4.30(bm), 3.80-3.95(m), 3.45(bd), 3.40(mn), 3.32(m), 3.22(dt), 3.05(bn), 2.60(m), 2.52(bm), 2.44(m), 2.30(m), 2.15(bm), 1.75(m), 1.60(m), 1.54(m), 1.20-1.45(bm).
화합물 43:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.36-7.30(m), 7.29-7.20(m), 7.19-7.04(m), 5.34(m), 5.01(s, br), 4.91(m), 4.59(d), 4.31(s, br), 3.95-3.86(m), 3.47(d, br), 3.25(t, br), 3.14-2.90(m), 2.68-2,52(m), 2.45(t), 2.32(d), 2.18(d), 1.85-1.46(m), 1.45-1.18(m).
화합물 45:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.35(d), 7.25(m), 7.15(m), 7.10(d), 7.05(d), 5.87(m), 5.38(bd), 5.34(m), 5.22(dd), 5.14(dd), 4.95(bm), 4.88(bm), 4.58(bd), 4.32(m) , 3.82-3.95(m), 3.45(bd), 3.40(t), 3.25(m), 3.05(bm), 2.60(bm), 2.44(m), 2.34(bd), 2.18(bd), 1.78(m), 1.48-1.70(m), 1.20-1.45(m).
화합물 46:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.32(s), 7.25(m), 7.16(m), 7.10(t), 5.85(m), 5.50(dt), 5.38(dd), 5.25(dd), 5.18(d), 4,58(bm), 4.35(bm), 4,15(s), 4.06(d), 4.02(d), 3.85-3.95(m), 3.46(bd), 3.25(m), 3.08(bt), 2.98(bt), 2.65(t), 2.58(t), 2.53(t), 2.35(bt), 2.20(bd), 1.70-1.88(m), 1.50-1.70(m), 1.20-1.42(m).
화합물 47:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.44(d), 7.42-7.06(m), 5.45-5.30(m), 5.12-4.91(m), 4.03-3.83(m), 3.82-3.19(m), 2.72-2.26(m), 1.91-1.22(m).
화합물 48:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.34(d), 7.25(m), 7.20(d), 7.15(m), 7.10(d), 7.05(d), 5.88(m), 5.32(bt), 5.24(dd), 5.14(dd), 4.96(m), 4.86(m), 4.58(bd), 4.30(bm), 3.85-3.95(m), 3.45(bd), 3.38(t), 3.32(t), 3.25(m), 3.05(m), 2.60(m), 2.32(b d), 2.16(bd), 1.78(m), 1.48-1.72(m), 1.20-1.45(m).
화합물 49:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.28-7.42, 6.57-6.61(m), 6.45-6.51(m), 5.80-5.87(dd), 5.70-5.77(dd), 5.37-5.41(br d), 5.34-5.37(br d), 4.94-5.07(dd), 4.53-4.60(br d), 4.35-4.38(m), 3.80-3.95(m), 3.74(s), 3.38-3.50(brdd), 3.22-3.31(ddd), 3.15-3.22(ddd), 2.96-3.08(m), 2.32-2.44(brdd), 1.73-1.85(m), 1.48-1.75(m), 1.54-1.56(d), 1.15-1.48(m).
화합물 50:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.34(d), 7.24(m), 7.15(m), 7.10(d), 7,04(d), 5.85(m), 5.32 (m), 5.22(dd), 5.15(m), 5.00(m), 4.58(bd), 4.30(bs), 3.74-3.95(m), 3.44(m), 3.25(bt), 3.04(bm), 2.62(m), 2.45(t), 2.30(bd), 2.18(bd), 1.88(m), 1.78(m) , 1.46-1.72(m), 1.22-1.45(m).
화합물 51:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.34(s), 7.25(m), 7.20(d), 7.14(m), 7.10(d), 7.06(d), 5.87(m), 5.78(dt), 5.68(m), 5.45-5.60(m), 5.35(d), 5.24(m), 5.15(d), 4.58(bd), 3.85-3.96(m), 3.45(m), 3.24(m), 3.04(m), 2.62(m), 2.56(t), 2.49(dt) , 2.34(dt), 2.18(bm), 1.48-1.82(m), 1.24-1.40(m).
화합물 52:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.40-7.03(m), 5.38-5.28(m), 5.02(s, br), 4.90(m), 4.60(d), 4.32(s, br), 3.99-3.87(m), 3.86-3.31(m), 3.30-3.21(t, br), 3.11-3.02(q, br), 2.69-2.50(m), 2.47(m), 2.32(d), 2.14(d), 1.89-1.48(m), 1.47-1.21(m).
화합물 53:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.40(d), 7.35(d), 7.30(d), 7.28(s), 6.60(d), 6.55(d), 6.52(t), 6,49(t), 5.86(q), 5.78(q), 5.42(d), 5.08(s), 4.64(bd), 4.35(m), 3.88-3.98(m), 3.46(bd), 3.21(dt), 3.05(dt), 2.36(bd), 2.18(bd), 1.80(m), 1.74(bd), 1.64(s), 1.56(d), 1.48-1.55(m), 1.40(d), 1.15-1.30(m).
화합물 54:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.52(m), 7.82-7.71(m), 7.70-7.62(m), 7.55-7.42(m), 7.38-7.01(m), 5.36-5.29(m), 5.01(m), 4.90(m), 4.79-4.67(m), 4,59(d), 4.39-4.11(m), 3.96-3.73(m), 3.44(d), 3.22(t), 3.09-3.00(q, br), 2.72-2.41(m), 2.30(d), 2.14(d), 1.86-1.43(m), 1.42-1.02(m), 0.98-0.73(m).
화합물 55:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.38(d), 7.33(d), 7.29-7.02(m), 5.32(m), 5.01(m), 4.90(m), 4.59(m), 4.30(m), 4.08-3.51(m), 3.46(d), 3.29-3.18(m), 3.11-2.98(q, br), 2.81-2.32(m), 2.30(d), 2.14(d), 1.84-1.19(m).
화합물 56:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.39-7.30(m), 7.27-7.20(br s), 7.20-7.15(br t), 7.14-7.06(br d), 5.81-5.78(br t), 5.77-5.72(br t), 5.34-5.30(br d), 5.28(s), 4.60-4.55(br d), 5.33(br s), 3.91(s), 3.88(s), 3.80(br s), 3.79-3.48(m), 3.47-3.30(br d), 3.28-3.20(br t), 3.01-2.94(br t), 2.66-2.60(t), 2.59-2.54(t), 2.42-2.35(br d), 2.25-2.19(br d), 2.04-1.93(m), 1.89-1.73(m), 1.72-1.65(m), 1.64-1.57(m), 1.54(br s), 1.39-1.25(m), 1.20(br s).
화합물 57:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.32(d), 7.31-7,01(m), 5.31(m), 5.00(m), 4.90(m), 4.59(m), 4.30(m), 3.93-3.83(m), 3.82-3.63(m), 3.49-3.38(m), 3.22(t), 3.10-2.98(t), 2.68-2.21(m), 2.12(m), 1.82-1.21(m).
화합물 58:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.33-7.01(m), 5.31(m), 4.99(m), 4.89(m), 4.59(d), 4.29(m), 3.92-3.84(m), 3.83-3.64(m), 3.55-3.28(m), 3.22(t), 3.04(m), 2.63-2.22(m), 2.14(d), 1.81-1.21(m).
화합물 59:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.71-7.52(m), 7.42(m), 7.39-7.04(m), 6.72-6.59(m), 5.32(m), 5.22(m), 5.11(m), 5.01(m), 4.99-4.90(m), 4.69-4.52(m), 4.39-4.26(m), 3.99-3.79(m), 3.46(t), 3.22(t), 3.11-2.94(m), 2.72-2.40(m), 2.29(t), 2.20-2.11(m), 1.88-1.19(m), 0,89(m).
화합물 60:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.53(m), 7.80(m), 7.72-7.53(m), 7.39-7.03(m), 5.36-5.28(dd), 5.12-4.98(m), 4.92(m), 4.79-4.52(m), 4.31(m), 3.98-3.81(m), 3.45(m), 3.31-3.19(q, br), 3.11-3.00(m), 2.72-2.43(m), 2.31(d), 2.20-2.11(m), 1.88-1.22(m).
화합물 61:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.45(s, br), 7.60-7,49(m), 7.38-7.21(m), 5.38-5.31(m), 5.03-4.98(m), 3.99-3.88(m), 3.50(d, br), 3.29(q), 2.65(m), 2.38-2.31(m), 1.88-1.13(m), 0.92-0.74(m).
화합물 62:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.55-8.65(m), 7.32-7.40(m), 6.80-7.00(m), 5.74-5.78(m), 5.62-5.71(m), 5.85-5.89(br, d), 5.80-5.84(br, d), 5.13-5.21(m), 5.03-5.10(m), 4.77-4.81(dd), 3.87-3.94(m), 3.80(s), 3.79(s), 3.72(s), 3.38-3.46(brdd), 3.14-3.28(m), 2.66-2.83(m), 2.48-2.58(m), 2.28-2.48(m), 1.32-1.18(m).
화합물 63:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.62(d), 8.61-8.58(m), 7.64(dd), 7,59(dd), 7.32-7.24(m), 7.12(d), 6.92(dd), 6.89-6.83(m), 6.82(d), 6.79(d), 6,74(d), 5.48(d), 5.07(d), 4.60(m), 4.44(brdd), 3.91(s), 3.90(s), 3.86(s), 3.84(s), 3.83(s), 3.78(s), 3.44(br d), 3.18(ddd), 2.92(ddd), 2.40(br t), 2.32(br t), 1.89-1.70(m), 1.62-1.48(m).
화합물 64:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.59(d), 8.58(d), 7.32-7.04(m), 6.99-6.80(m), 5.62(dd), 5.61 (dd), 5,38(dd), 5.06(s), 5.02(d), 4.99(d), 4.53(m), 4.36(m), 3.91(s), 3.90(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.84(s), 3.69(s), 3.61(s), 3.46(br d), 3.41(br d), 3.24(dd), 3.12(dd), 2.62(t), 2.58(t), 2.34(br t), 1.99-1.92(m), 1.86-1.42(m).
화합물 66:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.56-8.51(m), 7.35-7.28(m), 7.27-7.22(m), 7.14(s), 7.07(s), 6.93-6.88(m), 6.87-6.80(m), 6.79-6.71(m), 6.65-6.62(m), 5.81(q), 5.71(q), 5.32-5.27(m), 5.20-4.98(m), 4.57-4.47(m), 4.28-4.23(m), 3.92-3.70(m), 3.40(br d), 3.20(br d), 3.11(ddd), 3.00-2.89(m), 2.33(d), 2.26(d), 2.20(d), 2.07(d), 1.80-1.57(m), 1.56-1.25(m), 1.24-1.17(m), 1.13-1.00(m).
화합물 67:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.63-8.54(m), 8.53-8.44(m), 7.38-7.11(m), 7.10-6.99(m), 6.78(d), 6.72(dd), 6.63(dd), 6.53(d), 6.44(d), 6.14(dd), 6.08(dd), 6.00(dd), 5.88(dd), 5.39(d), 5.31(d), 5.23-4.95(m), 4.61-4.50(m), 4.32-4.29(m), 3.91(s), 3.90(s), 3.88-3.74(m), 3.71(s), 3.64-3.58(m), 3.47-3.38(m), 3.37-3.32(m), 3.24(ddd), 3.13(ddd), 3.07(ddd), 2.94(ddd), 2.62-2.45(m), 2.23-2.29(m), 2.20-2.11(m), 2.00-1.88(m), 1.87-1.40(m), 1.39-1.08(m).
화합물 68:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.61(d), 7.38(d), 7.31(s), 7.28-7.22(m), 7.14(dd), 7.10(d), 7.04(d), 6.83(d), 5.23(dd), 5.14(dd), 5.36(d), 5.11(br s), 4.58(m), 4.31(m), 3.91(s), 3.90(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.82-3.79(m), 3.78-3.64(m), 3.51-3.44(m), 3.40(br d), 3.26-3.10(m), 2.63(dd), 2.32(br d), 2.00-1.92(m), 1.88-1.40(m), 1.08-1.00(m).
화합물 69:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.60-8.57(m), 8.56-8.53(m), 7.38-7.35(m), 7.32-7.17(m), 6.53(S), 6.52(S), 5.83(q), 5.76(q), 5.38-5.32(m), 5.17-5.05(m), 4.67-4.60(m), 4.30-4.28(m), 4.13-4.08(m), 3.96-3.82(m), 3.80(s), 3.45(br d), 3.28(ddd), 2.97(ddd), 2.77-2.72(m), 2.53-2.43(m), 2.36-2.22(m), 2.15-1.92(m), 1.86-0.79(m).
화합물 70:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.59-8.43(m), 7.38-6.98(m), 6.65(s), 6.57(s), 6,53(m), 6.43(m), 5.88-5.84(m), 5.68-5.64(m), 5.63-5.59(m), 5.58-5.54(m), 5.35-5.28(m), 5.15-5.00(m), 4.99(d), 4.92(d), 4.58(d), 4.51(d), 4.33(d), 4.26(d), 3.89(s), 3.87(s), 3.83(s), 3.79(s), 3.72(s), 3.65(s), 3.45-3.37(m), 3.21(ddd), 3.10(ddd), 2.95-2.83(m), 2.62-2.42(m), 2.28(d), 2.21(d), 1.92-1.26(m), 1.17-1.12(m), 1.11-1.O1(m).
화합물 71:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.64(d), 7.35(d), 7.28(s), 6.60(d), 6.55(d), 6.52(t), 6.49(t), 5.86(q), 5.78(q), 5.42(d), 5.08(s), 4.64(bd), 4.35(m), 3.88-3.98(m), 3.46(bd), 3.21(dt), 3.05(dt), 2.36(bd), 2.18(bd), 1.80(m), 1.74(bd), 1.64(s), 1.56(d), 1.48-1.55(m), 1.40(d), 1,15-1.30(m).
화합물 72:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.62(d), 7.35(d), 7.28(s), 6.60(d), 6.50(d), 6.45(t), 6.42(t), 5.85(q), 5.73(q), 5.40(d), 5.10(d), 5.04(d), 4.58(bd), 4.38(m), 3.92(s), 3.88(s), 3.82(s), 3.72(s), 3.50(bd), 3.30(dt), 3.01(dt), 2.40(bd), 2.30(bd), 1.85(m), 1.64(bs), 1.56(d), 1.48(d), 1.35-1.45(m).
화합물 73:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.55-8.65(br d), 7.32-7.42(brdd), 7.28(s), 7.20(s), 6.50-6.55(m), 5.72-5.87(m), 5.32-5.39(m), 5.05-5.17(m), 4.58-4.64(br d), 4.53-4.58(br d), 4.34-4.36(br d), 4.25-4.29(br d), 3.71-3.96(m), 3.40-3.48(m), 3.23-3.30(ddd), 3.13-3.22(ddd), 2.17-2.37(m), 1.10-1.86(m), 1.48-1.52(d).
화합물 74:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성 질체의 혼합물) δ8.62-8.58(d), 8.57-8.51(d), 7.38-7.35(d), 7.33-7.28(m), 7.27(s), 7.18(s), 6.61(s), 6.59(s), 5.65-5.60(t), 5.55-5.50(t), 5,40-5.36(d), 5.18-5.05(m), 4.67-4.63(br d), 4.33-4.30(d), 3.96(s), 3.93(s), 3.92(s), 3.87(s), 3.50-3.43(br d), 3.25-3.16(dt), 3.05-2.97(dt), 2.32-2.28(br d), 2.14-2, 08(br d), 1.95-1.85(m), 1.84-1.64(m), 1.63-1.56(br d), 1.55-1.42(m), 1.35-1.23(m), 1.22-1.12(m), 0.92-0.83(t), 0.73-0.68(t).
화합물 75:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성 질체의 혼합물) δ8.62-8.58(m), 8.57-8.53(d), 7.41-7.39(d), 7.38-7.35(d), 7.27(s), 7.23(s), 7.13(s), 6.61(s), 6.51(s), 5.60-5.55(t), 5.54-5.50(t), 5.39-5.35(d), 5.15(s), 5.14-5.10(m), 5.09(s), 5.07(s), 5.01(s), 5.00(s), 4.60-4.55(br d), 4.51-4.49(t), 4.40-4.38(br d), 3.90(s), 3.85(s), 3.80(s) , 3.73(s), 3.48-3.43(br d), 3.30-3.22(dt), 2.95-2.88(dt), 2.38-2.32(br d), 2.27-2.22(br d), 1.90-1.70(m), 1.69-1.62(br d), 1.59-1.50(m), 1.46-1.35(m), 1.26(s), 0.90-0.85(t), 0.82-0.78(t).
화합물 76:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.95(s), 8.80(d), 8.55(m), 8.50(m), 7.34(s), 7.30(s), 7.28(s), 6.76(s), 6.73(s), 5.85(q), 5.77(q), 5.40(m), 5.20-5.35(m), 4.60(m), 4.35(m), 3.85-3.98(m), 3.80(s), 3.48(bt), 3.18-3.30(m), 3.00(m), 2.40(bd), 2.32(bd), 2.26(bd), 1.65-1.90(m), 1.60(s), 1.55(dd), 1.48(d), 1.40(m), 1.12(m).
화합물 77:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.43-8.53(m), 7.20-7.56(m), 7.04(s), 7.01(s), 6.75-6.92(m), 6.62(br s), 5.78-5.85(m), 5.68-5.77(m), 5.80-5.84(br d), 5.02-5.12(m), 3.76-4.00(m), 3.64-3.76(m), 3.49-3.60(m), 3.38-3.49(m), 3.32-3.34(d), 3.21-3.27(m), 3.02-3.18(m), 2.73-2.82(m), 2.37-2.53(m), 2.24-2.32(m), 2.20(s), 2.15(s), 1.27-1.72(m), 1.07-1.22(m), 0.92-0.97(dd), 0.82-0.86(dd).
화합물 78:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성 질체의 혼합물) δ8.65-8.56(d), 8.55-8.51(d), 7.40-7.35(d), 7.34-7.20(m), 7.16(s), 6.70-6.60(m), 6.21-6.18(d), 6.15-6.11(d), 5.97-5.88(m), 5.83-5.75(m), 5.45-5.40(d), 5.32(s), 5.28(s), 5.27(s), 5.21-5.18(m), 5.13(s), 5.11(s), 4.67-4.61(br d), 4.51-4.49(d), 4.35-4.33(d), 4.05-4.00(m), 3.95(s), 3.94(s), 3,90(s), 3.84-3.82(d), 3.81(s), 3.66-3.60(q), 3.50-3.45(br d), 3.40(s), 3.30(s), 3.23-3.17(dt), 3.03-2.97(br t), 3.86-3.80(br t), 2.60-2.55(br t), 2.50-2.40(m), 2.30-2.25(br d), 2.20(s), 2.15-2.10(br d), 1.90-1.65(m), 1.64-1.60(br d), 1.56-1.43(m), 1.36-1.27(m), 1.26-1.11(m).
화합물 79:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성 질체의 혼합물) δ8.65-8.59(d), 8.58-8.52(d), 7.40-7.35(d), 7.32-7.28(d), 7.25-7.24(d), 7.13(s), 6.65(s), 6.60(s), 6.20-6.18(d), 6.12-6.10(d), 5.97-5.90(m), 5.89-5.75(m), 5.43-5.38(d), 5.33-5.20(m), 5.16(s), 5.15(s), 5.10(s), 4.60-4.58(br d), 4.51-4.49(d), 4.40-4.38(d), 4.05-4.00(m), 3.93-3.85(m), 3.83(s), 3.82(s), 3.79(s), 3.65-3.60(q), 3.50-3.45(br d), 3.39(s), 3.30-3.18(m), 2.95-2.80(m), 2.61-2.55(m), 2.39-2.32(br d), 2.20(s), 1.90-1.75(m), 1.74-1.66(m), 1.65-1.60(m), 1.59-1.48(m), 1.47-1.31(m), 1.27-1.22(m), 1.20-1.18(d).
화합물 80:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.62-8.58(d), 8.56-8.52(d), 7.40-7.35(d), 7.30(br s), 7.26(s), 7.18(s), 6.62(s), 6,60(s), 5.72-5.68(t), 5.62-5.58(t), 5.40-5.36(d), 5.30(s), 5.18(s), 5.17-5.13(d), 5.10(s), 4.66-4.51(br d), 4.60-4.58(m), 4.31-4.29(br d), 3.96(s), 3.95(s), 3.92(s), 3.87(s), 3.49-3.43(br d), 3.24-3.16(dt), 3.04-2.96(br t), 2.32-2.28(br d), 2.17(s), 2.13-2.06(m), 2.91-2.85(m), 2.81-1.64(m), 1.63-1.55(m), 1.54-1.40(m), 1.36-1.00(m), 0.93-0.87(t), 0.83-0.77(t).
화합물 81:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.62-8.58(d), 8.56-8.52(d), 7.41-7.39(d), 7.38-7.35(d), 7.33-7.28(d), 7.27(s), 7.23(s), 7.11(s), 6.60(s), 6.50(s), 5.65-5.61(t), 5.60-5.97(t), 5.38-5.35(d), 5.30(s), 5.15(s), 5.13-5.10(d), 5.08(s), 5.06(s), 5.01(s), 4.59-4.54(br d), 4.40-4.38(br d), 3.91(s), 3.85(s), 3.80(s), 3.74(s), 3.48-3.42(br d), 3.30-3.23(dt), 2.95-2.90(br t), 2.38-2.32(br d), 2.18(s), 1.90-1.75(m), 1.74-1.46(m), 1.44-1.10(m), 0.94-0.88(t), 0.87-0.82(t).
화합물 82:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.28-7.35(m), 7.26(s), 7.24(m), 7.14(d), 7.10(d), 6.65(s), 6.57(s), 5.85(q), 5.78(q), 5.40(d), 5.13(s), 5.07(q), 5.04(s), 4.60(bd), 4.38(d), 3.92(s), 3.88(s), 3.80(s), 3.48(bd), 3.26(dt), 2.95(dt), 2.40(bd), 2.25(bd), 1.82(m), 1.64(bd), 1.56(s), 1.54(d), 1.46(d), 1.38(m).
화합물 83:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.36(s), 7.34(m), 7.27(m), 7.22(d), 7.13(dd), 7.08(dd), 6.65(s), 5.85(q), 5.75(q), 5.40(d), 5.10(d), 5.04(s), 4.63(bd), 4.34(d), 3.95(s), 3.92(s), 3.88(s), 3.46(bd), 3.22(dt), 3.04(dt), 2.33(bd), 2.15(bd), 1.80(m), 1.70(dt), 1.55(d), 1.46-1.58(m), 1.36(d), 1.14(m).
화합물 84:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.53(d), 8.52(d), 7.42(d), 7.31(s), 7.27(d), 7.17(s), 6.52(ABq), 5.81(q), 5.74(q), 5.10(d), 5.04(s), 5.03(s), 4.58-4.50(m), 4.31(m), 3.91(s), 3.88(s), 3,87(s), 3.85(s), 3.41(br. d), 3.18(ddd), 3,00(ddd), 2.29(br d), 2.12(br d), 1.78-1.72(m), 1.68(br d), 1.52(d), 1.36(d), 1.32(d), 1.31(d), 1.11(m).
화합물 85:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.51(d), 7.42(d), 7.31(s), 7.28(d), 7.25(s), 7.13(s), 6.58(s), 5.80(q), 5.76(q), 5.33(d), 5.10(s), 5.02(s), 4.56-4.50(m), 4.31(br d), 3.90(s), 3.88(s), 3.81(s), 3.79(s), 3.46(br d), 3.24(ddd), 2.90(ddd), 2.33(br d), 2.21(br d), 1.85-1.74(m), 1.62(m), 1.51(d), 1.47(d), 1.31(d), 1.29(d).
화합물 86:1H NMR(500MHz CDC;3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.61-8.45(m), 7.38-7.28(m), 6.68(s), 6.49(s), 5.79(q), 5.61(q), 5.19-5.01(m), 4.72-4.63(m), 3.89-3.67(m), 3.65-3.45(m), 2.85(t), 2.58(t), 2.39-2.23(m), 2.11-1.92(m), 1.72-1.45(m), 1.39-1.16(m), 0.89(m).
화합물 87:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.60-8.46(m), 7.38-7.15(m), 6.74-6.63(m), 6.62(s), 6.52-6.47(m), 5.75(q), 5.61(m), 5.32-5.25(m), 5.15-5.01(m), 4.72-4.59(m), 3.93-3.80(m), 3.75(m), 3.62-3.43(m), 2.39-1.55(m), 1.50(dd), 1.36-1.21(m).
화합물 88:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ9.16(d), 8.74(d), 8.70(d), 7.85(d), 7.50(t), 7.27(d), 6.68( s), 5.80(m), 5.70(m), 5.38(bd), 5.31(bd), 5,24(s), 5.20(d), 4.60(m), 4.34(dd), 3.88-3.95(m), 3.84(s), 3.75(s), 3.45(bd), 3.24(dt), 3.19(dt), 2.98(bt), 2.34(bd), 2.30(bd), 2.22(bd), 1.10-1.90(m), 1.52(d), 1.45(d).
화합물 89:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.36-7.22(m), 5.43(d), 5.36(q), 5.25(q), 4.60-4.35(m), 3.95(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.03(d), 3.67(d), 3.47-3.40(br d), 3.24(dt), 3.07(dt), 2.38(br d), 2.22(br d), 1.85-1.60(m), 1.58-1.25(m).
화합물 91:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ9.01-8.93(m), 8.78(m), 8.06(m), 7.75(s), 7,68(t), 7.61(m), 7.57(d), 7.51-7.41(m), 7.28-7.19(m), 7.15(t), 7.12-7.05(m), 7.03(s), 5.82(q), 5.73(t), 5.33(d), 4.55(d), 4.33(d), 3.93-3.78(m), 3.73(s), 3.43(d,br), 3.21(dt), 3.01(t), 2.63(t), 2.58(t), 2.39(d,br), 2.22(d), 2.09-1.94(m), 1.92-1.43(m), 1.41-1.14(m).
화합물 92:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.94(d), 8.81(m), 8.08(m), 7.75(s), 7.69(t), 7.55(d), 7.48(t), 7.42(m), 7.31(s), 7.29-7.07(m), 7.02(d), 5.81(t), 5.71(t), 5.40(d), 4.56(d), 4.34(d), 3.92-3.79(m), 3.40(d,br), 3.11(dt), 2.96(t), 2.61(t), 2.50(m), 2.22-1.91(m), 1.90-1.35(m), 1.20(s), 1,02(m), 0.83(t).
화합물 93:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.62-8.55(m), 7.66-7.58(m), 7.57-7.56(m), 7.52-7.46(m), 7.40-7.30(m), 7.29-7.20(m), 7.19-7.04(m), 6.96-6.79(m), 6.77-6.69(m), 5.85-5.77(m), 5.70-5.62(m), 5.43-5.38(m), 5.10-4.98(m), 4.64-4.52(m), 4.39-4.35(m), 4.08-4.06(m), 4.02-3.99(m), 3.98-3.90(m), 3.89-3.84(m), 3.83-3.68(m), 3.48-3.40(m), 3.18(ddd), 3.14(ddd), 2.96(ddd), 2.92(ddd), 2.68-2.58(m), 2.57-2.51(m), 2.37(dd), 2.24-2.11(m), 2.05-1.94(m), 1.89-1.41(m) , 1.40-1.23(m), 1.22-1.10(m).
화합물 94:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.61-8.55(m), 7.47-7.40(m), 7.38-7.02(m), 6.92-6.88(m), 6.87-6.82(m), 6.81-6.71(m), 6.68-6.64(m), 5.77-5.72(m), 5.65-5.59(m), 5.40-5.36(m), 5.11-5.04(m), 5.02(s), 4.97(s), 4.58-4.52(m), 4,36-4.33(m), 3.87(s), 3.83(s), 3.77(s), 3,70(s), 3,57-3.52(m), 3.48-3.36(m), 3.24(ddd), 3.12(ddd), 2.99(ddd), 2.81(ddd), 2.66-2.53(m), 2.41-2.31(m), 2.28-2.22(m), 2.02-1.92(m), 1.88-1.45(m), 1.44-1.21(m).
화합물 95:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.91-8.75(m), 7.38-7.29(m), 7.28-7.02(m), 6.92-6.80(m), 6.79-6.76(m), 6.74-6.71(m), 6.69-6.64(m), 6.09-5.98(m), 5.78-5.70(m), 5.65-5.60(m), 5.40-5.34(m), 5.32-5.26(m), 5.19-5.13(m), 5.09-5.00(m), 4.63-4.52(m), 4.36-4.32(m), 3.95-3.63(m), 3.46(br d), 3.41(br d), 3.24(ddd), 3.12(ddd), 3.02-2.92(m), 2.67-2.45(m), 2.41-2.30(m), 2.27-2.21(m), 2.20-2.12(m), 2.01-1.90(m), 1.89-1.04(m).
화합물 96:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.59-8.54(m), 7.67-7.57(m), 7.55-7.49(m), 7.47-7.38(m), 7.37-7.05(m), 6.95-6.71(m), 5.83(t), 5.78(t), 5.68(t), 5.65(t), 5.42-5.37(m), 5.28(s), 5.23-4.95(m), 4.62-4.52(m), 4.38-4.32(m), 3.93(s), 3.92(s), 3.88(s), 3.80(s), 3.47-3.38(m), 3.18-3.07(m), 2.98-2.87(m), 2.67-2.58(m), 2.57-2.50(m), 2.41-2.30(m), 2.22-2.17(m), 2.16-2.11(m), 2.03-1.92(m), 1.89-1.21(m), 1.20-1.09(m).
화합물 97:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.62-8.52(m), 7.64-7.54(m), 7.52-7.46(m), 7.42-7.04(m), 6.97-6.78(m), 6.77-6.70(m), 6.12-5.97(m), 5.85-5.76(m), 5.69-5.61(m), 5.46-5.35(m), 5.33-5.24(m), 5.10-5.01(m), 4.70-4.52(m), 4.39-4.33(m), 3.92(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.48-3.41(m), 3.18-3.10(m), 2.97-2.90(m), 2.67-2.57(m), 2.56-2.50(m), 2.42-2.31(m), 2.23-2.10(m), 2.04-1.93(m), 1.89-1.10 (m).
화합물 98:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.59-8.53(m), 7.67-7.44(m), 7.39-7.03(m), 6.94-6.78(m), 6.77-6.66(m), 6.46-6.33(m), 6.03-5.93(m), 5.83(t), 5.78(t), 5.68(t), 5.64(t), 5.42-5.37(m), 5.08-4.97(m), 4.92-4.66(m), 4.64-4.52(m), 4.40-4,33(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.90(s), 3.88(s), 3.87-3.84(m), 3.48-3.40(m), 3.20-3.08(m), 2.98-2.88(m), 2.64-2.50(m), 2.56-2.50(m), 2.41-2.31(m), 2.23-2.17(m), 2.16-2.10(m), 2.03-1.92(m), 1.88-1.08(m).
화합물 99:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.67-8.58(m), 8.54-8.48(m), 7.49-7.03(m), 6.95-6.87(m), 6.86-6.82(m), 6.72-6.68(m), 5.78-5.68(m), 5.63-5.57(m), 5,40-5.31(m), 5.14-4.93(m), 4.59-4.51(m), 4.35-4.30(m), 3.90-3.78(m), 3.73(s), 3.71(s), 3.45(br d), 3.38(br d), 3.22(ddd), 3.11(ddd), 2.99-2.91(m), 2.67-2.48(m), 2.42-2.39(m), 2.26-2.18(m), 2.17-2.11(m), 2.05-1.92(m), 1.89-1.18(m), 1.09-0.98(m).
화합물 100:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.63-8.56(m), 7.68-7.59(m), 7.57-7.40(m), 7.39-7.20(m), 7.19-7.04(m), 7.03-6.98(m), 6.97-6.81(m), 6.78-6.71(m), 5.80(s), 5.77(s), 5.67(t), 5.62(t), 5.40-5.34(m), 5.27-4.94(m), 4.62-4.52(m), 4.38-4.32(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.82(s), 3.81(s), 3.47-3.37(m), 3.18-3.05(m), 3.00-2.90(m), 2.68-2.50(m), 2.43-2.29(m), 2.22-2.09(m), 2.07-1.95(m), 1.90-1.63(m), 1.62-1.20(m), 1.14-1.02(m).
화합물 101:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.64-8.58(m), 7.43-7.30(m), 7.29-7.19(m), 7.18-7.02(m), 6.98-6.94(m), 6.93-6.87(m), 6.86-6.83(m), 6.77-6.73(m), 5.73(t), 5.71(t), 5.62(t), 5.60(t), 5.41-5.32(m), 5.10-5.05(m), 4.58-4.52(m), 4.35-4,30(m), 3.94(s), 3.93(s), 3.91(s), 3.90(s), 3.88(s), 3.84(s), 3.83(s), 3.78(s), 3.76(s), 3.45(br d), 3.38(br d), 3.22(ddd), 3.10(ddd), 3.06-2.92(m), 2.67-2.53(m), 2.52-2.48(m), 2.42-2.29(m), 2.28-2.11(m), 2.04-1.94(m), 1.88-1.20(m) , 1.08-0.98(m).
화합물 102:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.63-8.57(m), 7.66-7.60(m), 7.58-7.54(m), 7.53-7.47(m), 7.41-7.31(m), 7.27-7.20(m), 7.19-7.03(m), 6.92-6.70(m), 5.80(t), 5.77(t), 5.67(t), 5.61(t), 5.40-5.36(m), 5.09-5.02(m), 4.70-4.52(m), 4.37-4.33(m), 3.92(s), 3.91(s), 3.89(s), 3.88(s), 3.85(s), 3.86(s), 3.85(s), 3.82-3.77(m), 3.48-3.40(m), 3.18-3.09(m), 2.98-2.88(m), 2.66-2.42(m), 2.40-2.10(m), 2.04-1.94(m), 1.89-1.62(m), 1.61-1.18(m), 1.14 -1.13(m).
화합물 103:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.76-7.59(m), 7.50-7.40(m), 7.38-7.18(m), 7.17-7.05(m), 6.93-6.87(m), 6.77-6.73(m), 6.18-6.15(m), 5.85(t), 5.79(t), 5.20(t), 5.16(t), 5.41-5.38(m), 5.21-5.08(m), 4.60-4.52(m), 4.37-4.32(m), 3.92(s), 3.91(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.47-3.37(m), 3.17-3.03(m), 2.97-2.91(m), 2.64-2.58(m), 2.57-2.50(m), 2.42-2.33(m), 2.05-1.95(m), 1.90-1.80(m), 1.79-1.62(m), 1.61-1.31(m), 1.13-1.08(m).
화합물 104:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.47-7.41(m), 7.37-7.02(m), 5.78-5.72(m), 5.18(t), 5.12(t), 5.40-5.37(m), 5.10(s), 5.08(s), 5.07(s), 5.05(s), 4.59-4.51(m), 4.37-4.31(m), 3.87(s), 3.85(s), 3.77(s), 3.73(s), 3.45(br d), 3.37(br d), 3.24(ddd), 3.10(ddd), 3.02-2.94(m), 2.65-2.59(m), 2.58-2.53(m), 2.52-2.46(m), 2.43-2.35(m), 2.27-2.22(m), 2.21-2.15(m), 2.05-1.94(m), 1.89-1.30(m), 1.10-1.01(m).
화합물 105:1H NMR(500MHz CDCl3), (부분입체 이성질체의 혼합물, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.39(d), 7.64(q), 7.52(q), 7.43(m), 7.29-7.03(m), 5.02-4.88(m), 4.60(q), 4.46(q), 3.62(m), 3.52-3.38(m), 2.68-2.49(m), 2.31-2.13(m), 2.09-1.75(m), 1.74-1.44(m), 1.29-1.16(m).
화합물 106:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.43-8.34(m), 7.46(ddt), 7.39(ddt), 7.32(s), 7.19-7.15(m), 5.32(br d), 5.28(s), 5.04-4.98(m), 4.92-4.88(m), 4.85(br d), 3.92(s), 3.90(s), 3.88(s), 3.87(s), 3.45(br d), 3.23(dt), 3.05(dt), 2.64-2.02(m), 2.29(br d), 2.13(br d), 1.82-1.48(m).
화합물 107:lH NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ7.34-7.23(m), 5.31(q), 5.12(q), 4.74(dd), 4.69(dd), 4.52(dq), 4.41(dq), 3.93(s), 3.90(s), 3,82(s), 3.70(m), 3.56-3.43(m), 2.34-1.88(m).
화합물 108:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.50-8.31(m), 7.62(d), 7.57(d), 7.46(d), 7.44-7.31(m), 7.30(s), 7.19(q), 7.10(q), 5.00(m), 4.80(m), 4.69(m), 4.56(m), 3.97-3.71(m), 3.61-3.43(m), 2.68-2.41(m), 2.34-2.12(m), 2.08-1.84(m), 1.83-1.72(m), 1.71-1.42(m), 1.29-1.13(m).
화합물 109:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.48-8.32(m), 7.53(dd), 7.47(m), 7.25-7.14(m), 5.02-4.89(m), 4.79(m), 4.49(m), 3.73-3.55(m), 3.48(q), 3.30(q), 2.69-2.44(m), 2.32-1.41(m), 1.32-1.04(m), 1.01(m).
화합물 110:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) 6 8.63-8.51(m), 8.50-8.31(m), 8.06(m), 7.93-7.85(m), 7.84-7.76(m) , 7.69(d), 7.51-7.40(m), 7.23-7.1l(m), 7.09(t), 5.32(d), 5.20(m), 5.08(m), 4 .95(m), 4.61-4.52(m), 3.80(m), 3.61(m), 3.39(t), 3.21(dt), 2.94(dt), 2.74-2.44(m), 2.40(d), 2.31(m), 2.22-2.14(m), 2.13-1.91(m), 1.90-1.13(m).
화합물 111:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.46-8,36(m), 7.61(dd), 7.52(dd), 7.50-7.40(m), 7.22-7.15(m), 6.87(dd), 6.83(dd), 6.07(s), 6.04(dd), 5.35(d), 5.10-5.06(m), 4.98-4.92(m), 4.6(br d), 4.34(d), 3.4(br d), 3.15(dt), 2.98(dt), 2.68-2.50(m), 2.24(br d), 1.8-1.46(m), 1.37-1.24(m).
화합물 112:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.7(d), 8.6(d), 7.7-7.6(dd), 7.45(s), 7.3-7.2(m), 6.9(d), 6.1(d), 5.3(m), 4.6(d), 4.4(d), 3.45(dd), 3.4-3.3(m), 3.1-2.9(m), 2.85-2.8(m), 2.4(dd), 1.97-1.7(m), 1.6-1.35(m).
화합물 113:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.7(d), 8.6(d), 8.5(m), 7.7-7.6(dd), 7.3(s), 7.2(m), 5.4(d), 5.3(m), 4.6(br d), 4.4(br d), 3.95(s), 3.90(s), 3.85(s), 3.45(dd), 3.3-3.2(dd), 3.1-2.9(m), 2.4(dd), 1.95(s), 1.9-1.7(m), 1.6-1.35(m).
화합물 114:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.49(d), 7.52(q), 7.31(s), 7.18(s), 7.12-6.99(m), 5.31(d), 4.99(m), 4.54(d), 3.92-3.79(m), 3.42(d, br), 3.22(dt), 3.02(dt), 2.81-2.62(m) , 2.60(t), 2.30(d, br), 2.13(d), 1.82-1.19(m).
화합물 115:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.63-8.53(m), 7.43-7.37(d), 7.35-7.23(m), 7.17(s), 6.56(s), 6.54(s), 5.48-5.42(d), 5.41-5.38(d), 5.32-5.29(d), 5.20-5.10(m), 4.68-4.62(br d), 4.32-4.30(d), 4.00-3.90(m), 3.86(s), 3.53-3.47(br d), 3.25-3.20(dt), 3.05-3.00(dt), 2.37-2.21(br d), 2.10-2.00(m), 1.92-1.87(m), 1.80-1.70(m), 1.69-1.59(m), 1.57-1.43(m), 1.34-1.15(m), 0.97-0.92(d), 0.85-0.78(d), 0.77- 0.75(d), 0.66-0.64(d).
화합물 116:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.65-8.55(m), 7.42-7.40(d), 7.39-7.37(d), 7.33-7.30(d), 7.26(s), 7.22(s), 7.10(s), 6.60(s), 6.42(s), 5.42-5.40(d), 5.39-5.37(d), 5.34-5.32(d), 5.16(s), 5.15-5.11(m), 5.10(s), 5.07-4.94(q), 4.60-4.55(br d), 4.41-4.39(br d), 3.93(s), 3.84(s), 3.80(s), 3.70(s), 3.48-3.43(br d), 3.30-3.22(dt), 2.96-2,96(dt), 2.29-2.25(br d), 2.39-2.35(br d), 2.05-2.00(m), 1.90-1.75(m), 1.65-1.60(m), 1.59-1.48(m), 1.47-1.33(m), 0.95-0.87(d), 0.86-0.83(d), 0.82-0.78(d), 0.73-0.69(d).
화합물 117:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.65-8.60(d), 8.59-8.52(d), 7.45-7.39(d), 7.38-7.23(m), 7.21(s), 6.67(s), 6.66(s), 5.83-5.79(t), 5.78-5.75(t), 5.74-5.63(m), 5.53-5.48(m), 5.45-5.41(br d), 5.20-5.05(m), 5.04(s), 5.01(s), 4.99(s), 4.72-4.68(br d), 4.35-4.32(br d), 3.98(s), 3.97(s), 3,93(s), 3.90(s), 3.85(s), 3.55-3. 48(br d), 3.32-3.24(dt), 3.10-3.03(dt), 2.70-2.62(m), 2.61-2.56(m), 2.55-2.45(m), 2.39-2.32(br d), 2.20-2.15(br d), 1.97-1.70(m), 1,69-1.60(m), 1.59-1.47(m), 1.40-1.20(m), 0.93-0.90(m).
화합물 118:1H NMR(500MHz CDCl3), (단일 부분입체 이성질체, 회전 이성질체의 혼합물) δ8.66-8.62(d), 8.61-8.59(d), 7.46-7.44(d), 7.43-7.40(d), 7.39-7.33(d), 7.31(s), 7.28(s), 7.16(s), 6.68(s), 6.57(s), 5.80-5.75(t), 5.74-5.67(m), 5.43-5.40(d), 5.20-5.05(m), 4.64-4.60(br d), 4.43-4.41(br d), 3.96(s), 3.90(s), 3.85(s), 3.78(s), 3.53-3.49(br d), 3.35-3.28(dt), 3.02-2.96(br t), 2.70-2.50(m), 2.42-2.36(br d), 2.32-2.29(br d), 1.91-1.78(m), 1.73-1.68(br d), 1.63-1.55(m), 1.50-1.40(m).
실시예 13‥MDR 감작 측정
약제의 항증식 활성을 증가시키는 본 발명에 따른 화합물의 효능을 측정하기
위해, 특정 약제에 내성을 지닌 것으로 공지된 세포주를 사용할 수 있다. 이들 세포주로는 L1210, P388D, CHO 및 MCF7 세포주가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 대안으로, 내성 세포주를 개발할 수도 있다. 세포주를 내성이 있는 약제, 또는 시험 화합물로 처리한 후, 세포 생존성을 측정하고, 이 측정치를 시험 화합물의 존재 하에 약제로 처리된 세포의 생존성과 비교하였다.
파스탄 등의 문헌[Proc, Natl. Acad. Sci., 85, Vol. 85, 4486-4490(1988)]에 기재된 바와 같이, MDR1 cDNA를 가진 pHaMDR1/A 리트로바이러스에 의해 형질 변환된 L1210 마우스 백혈병 세포를 사용하여 측정하였다. L1210 VMDRC. 06으로 표지화된 내성 주는 내셔널 캔서 인스티튜트의 M.M. 고테스만 박사에 의해 기탁되었다. 이들 약제 내성 형질 변형체는 0.06mg/ml의 콜히친 중에 세포를 배양하여 선택하였다.
다제 내성의 측정은, 포드 등의 문헌[Cancer Res., Vol. 50, 1748-1756(1990)]에 기재된 바와 같이, 96 웰의 미량 역가 평판에 세포를 도말(2×103, 1×104또는 5×104개의 세포/웰)하고, 이들 세포를 본 발명의 다제 내성 변형 화합물("MDR 억제제")의 존재 또는 부재 하에 일정 농도 범위(50 nM∼10μM)의 독소루비신으로 처리하므로써 수행하였다. 3 일 동안 배양한 후, 세포의 생존성을 MTT(모스만) 또는 XTT 염료를 사용하여 정량하므로써 미토콘드리아 기능을 측정하였다. 모든 측정은 4회 또는 8회 반복하였다. 또한, 모스만 T. 의 문헌[J. Immunol. Methods, Vol. 65, 55-63(1983)]을 참고한다.
독소루비신만으로 처리한 경우의 IC50과 독소루비신 +MDR 억제제로 처리한 경우의 IC50을 비교하여 결과를 결정하였다. MDR 비(IC50Dox / IC50Dox + 억제제)를 계산하고, 화합물 효능을 비교하는 데에는 정수 값을 사용하였다.
모든 측정시에는, 본 발명에 따른 화합물을 고유의 항증식 또는 세포 독성활성에 대해 시험하였다. 결과는 하기 표 2에 요약하였다. 표 2에서 입증된 바와같이, 화합물은 통상적으로 10 μM 이상의 농도에서 ＜10%의 세포 독성을 발생시켰다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 수개의 사람 세포주[예, 골수종 세포(8226/DOX6, 8226/DOX40, MDR10V, MR20), 흑색종 세포(VCR 4.5, VBL 3.0, COL-1), GM3639 T 세포, MCF-7 유방암, A549 기관지 원성 선암, LOX 흑색종, P388/ADR, 및 P388 VMDRC. 04)]를 비롯한 기타 MDR 세포주 및 다른 화학 치료제(예, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔, 콜히친 및 에토포사이드)를 사용하여 MDR 감작 활성에 대하여 측정 평가하였다. 이러한 측정 평가에서는 표 2에 제시된 것들과 유사한 결과가 얻어졌으며(데이타는 제시되지 않음), 또한 다제 내성 감작에 대한 본 발명의 화합물의 효과가 입증되었다.
[표 2]
이상 본 발명의 많은 실시태양을 기재하였으나, 본 발명의 기본 구성을 변경
하여 본 발명의 생성물, 공정 및 방법을 이용하는 다른 실시태양을 제공할 수 있다
는 것은 자명한 바이다. 따라서, 당업자라면 본 발명의 범위가 실시예의 방법에 의
해 제시된 특정한 실시태양에 의해 한정되지 않고, 첨부된 특허 청구 범위에 의해
한정되어야 한다는 것을 알 것이다.

Claims (21)

  1. (2회 정정) 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식 중, A는 산소, NH 또는 N-(C1∼C4의 알킬)이고, B 및 D는 각각 (i) Ar, C1∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서 각각의 경우, 상기 알킬쇄, 알케닐쇄 또는 알키닐쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2, N 및 NR(이때, R은 수소, C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 C1∼C4의 가교형 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 가교는 상기 헤테로 원자 함유 쇄의 탄소 원자와 질소 원자 사이에 형성되어 고리를 형성하고, 이 고리는 Ar기에 임의로 결합됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음]이거나, 또는
    [식 중, Q는 수소, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고, T는 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)의 알킬 또는 O-(C2∼C4)의 알케닐로 이루어진 군중에서 각각 선택되는 치환체에 의해 3번 및 4번 위치가 치환된 5∼7원의 시클로알킬 또는 Ar임]이며, 단, B 또는 D중 하나 이상은 각각 C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서, Ar는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피 리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴 및 푸리닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족기이고, Ar는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐) 카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미 드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미 드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이때 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디 메틸이소옥사조일, 이 소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이고, q는 0∼2이며, L은 U이고, M은 산소이며, 여기서, U는 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, C5∼C7의 시클로알킬 또는 C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1∼C4의 알킬 또는 C2∼C4의 알케닐)-Y, 또는 Y이고, Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인데닐로 이루어진 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 전술한 헤테로시클릭 방향족기이며, Y는 수소, 할로겐, 히드록실,니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있고, J와 K는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5∼6원의 헤테로시클릭 고리를 함께 형성하며, m은 0 내지 3이다.
  2. (2회 정정) 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식 중, A는 산소, NH 또는 N-(C1∼C4의 알킬)이고, B 및 D는 각각 (i) Ar, C1∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C6의 직쇄gud 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서 각각의 경우, 상기 알킬쇄, 알케닐쇄 또는 알키닐쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음]이거나, 또는
    [식 중, Q는 수소, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐이고, T는 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)의 알킬 및 O-(C2∼C4)의 알케닐로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 치환체에 의해 3번 및 4번 위치가 치환된 5∼7원의 시클로알킬 또는 Ar임]이며, 단, B 또는 D중 하나 이상은 각각 C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진군 중에서 선택되고, 여기서, Ar는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 및 개별 고리 크기가 5원 또는
    6원인 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리계(이들 고리 중 하나 또는 모두는 산소, 질소 및 황 중에서 각각 선택되는 총 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있음)로 이루어진 군 중에서 선택되며, Ar는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐) 카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미 드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미 드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X,(CH2)q-O-X 및 CH = CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있으며, 이때 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이고, q는 0∼2이며, L은 U이고, M은 산소이며, 여기서, U는 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, C5∼C7의 시클로알킬 또는 C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1∼C4의 알킬 또는 C2∼C4의 알케닐)-Y, 또는 Y이고, Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 및 개별 고리 크기가 5원 또는 6원인 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리계(이들 고리 중 하나 또는 모두는 산소, 질소 및 황 중에서 각각 선택되는 총 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있음)로 이루어진 군 중에서 선택되며, Y는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있고, J와 K는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5∼6원의 헤테로시클릭 고리를 함꼐 형성하며, m은 0 내지 3이다.
  3. (2회 정정) 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식 중, A는 산소, NH 또는 N-(C1∼C4의 알킬)이고, B 및 D는 각각 (i) Ar, C1∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 C1∼
    C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서 각각의 경우, 상기 알킬쇄, 알케닐쇄 또는 알키닐쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2, N 및 NR(이때, R은 수소, C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 C1∼C4의 가교형 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 가교는 상기 헤테로 원자 함유 쇄의탄소 원자와 질소 원자 사이에 형성되어 고리를 형성하고, 이 고리는 Ar기에 임의로 결합됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음]이거나, 또는
    [식 중, Q는 수소, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고, T는 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)의 알킬 및 O-(C2∼C4)의 알케닐로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 치환체에 의해 3번 및 4번 위치가 치환된 5∼7원의 시클로알킬 또는 Ar임]이며, 단, B 또는 D 중 하나 이상은 각각 Ar′, Ar′ 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar' 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서, Ar′는 N-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체로 치환된 Ar기이며, 이때 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이고, q는 0∼2이며, Ar은 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴 및 푸리닐로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족기이고, Ar는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케 닐) 카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함하고, 이때 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이며, q는 0∼2이고, L은 U이며, M은 산소이고, 여기서, U는 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, C5∼C7의 시클로알킬 또는 C5∼C7의 시클로알케닐로 치환된 C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1∼C4의 알킬 또는 C2∼C4의 알케닐)-Y, 또는 Y이며, Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 전술한 헤테로시클릭 방향족기로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬, O-(C2∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있으며, J와 K는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5∼6원의 헤테로시클릭 고리를 함께 형성하고, m은 0 내지 3이다.
  4. (삭제)
  5. (삭제)
  6. (삭제)
  7. (2회 정정) (a) 하기 화학식(I)의 화합물 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물:
    상기 식 중, A는 산소, NH 또는 N-(C1∼C4의 알킬)이고, B 및 D는 각각 (i) Ar, C1∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서 각각의 경우, 상기 알킬쇄, 알케닐쇄 또는 알키닐쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO, SO2, N 및 NR(이때, R은 수소, C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 C1∼C4의 가교형 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 가교는 상기 헤테로 원자 함유 쇄의 탄소 원자와 질소 원자 사이에 형성되어 고리를 형성하며, 이 고리는 Ar 기에 임의로 결합됨)로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환될 수 있음]이거나, 또는
    [식 중, Q는 수소, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고, T는 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)의 알킬 또는 O-(C2-C4)의 알케닐로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 치환체에 의해 3번 및 4번 위치가 치환된 5∼7원의시클로알킬 또는 Ar임]이며, 단, B 또는 D 중 하나 이상은 각각 C2∼Cl0의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐 C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐 C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, Ar 는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴 및 푸리닐로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족기이며, Ar는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있고, 이때 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이며, q는 0∼2이고, L은 U이며, M은 산소이고, 여기서, U는 O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, C5∼C7의 시클로알킬 또는 C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1∼C4의 알킬 또는 C2∼C4의 알케닐)-Y, 또는 Y이며, Y는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 카르보시클릭기이거나 또는 전술한 헤테로시클릭 방향족기이고, Y는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있으며, J와 K는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5∼6원의 헤테로시클릭 고리를 함께 형성하고, m은 0 내지 3이다.
  8. (2회 정정) (a) 하기 화학식(I)의 화합물 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물:
    상기 식 중, A는 산소, NH 또는 N-(C1∼C4의 알킬)이고, B 및 D는 각각 (i) Ar, C1∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar 치환된 (C1∼C6) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서 각각의 경우, 상기 알킬쇄, 알케닐쇄 또는 알키닐쇄의 CH2기 중 임의의 하나는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 치환됨]이거나, 또는
    [식 중, Q는 수소, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐이고, T는 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)의 알킬 또는 O-(C1∼C4)의 알케닐로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 치환체에 의해 3번 및 4번 위치가 치환된 5∼7원의 시클로알킬 또는 Ar이고, Ar는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 및 개별 고리 크기가 5원 또는 6원인 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리계(이들 고리 중 하나 또는 모두는 산소, 질소 및 황 중에서 각각 선택된 총 1개 내지 4개의 헤테로원자에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군 중에서 선택되며, Ar는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N-모르폴 리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있고, 이때 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이며, q는 0∼2임]이고, L은 U이며, M은 산소이고, 여기서, U는 O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, C5∼C7의 시클로알킬 또는 C5∼C7의 시클로알케닐로 치환된 C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1∼C4의 알킬 또는 C2∼C4의 알케닐)-Y, 또는 Y이며, Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 및 개별 고리 크기가 5원 또는 6원인 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리계(이들 고리 중 하나 또는 모두는 산소, 질소 및 황 중에서 각각 선택되는 총 1∼4개의 헤테로 원자에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군 중에서 선택되고, Y는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, O-(C2∼C4)의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 포함할 수 있으며, J와 K는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5∼6원의 헤테로시클릭 고리를 함께 형성하고, m은 0 내지 3이다.
  9. (2회 정정) 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식(I)에서 B 또는 D중 하나 이상은 각각 C2∼C10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, C5∼C7의 시클로알킬 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, C5∼C7의 시클로알케닐 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, 및 Ar 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물.
  10. (2회 정정) 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식(I)에서 B 또는 D중 하나 이상은 각각 Ar', Ar' 치환된 C1∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 및 Ar' 치환된 C2∼C6의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, Ar'는 N-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N,N-디-(C1∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 C2∼C5의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐)카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 Ar기이며, 이때 X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라질, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 및 피리미딜이고, q는 0∼2인 것인 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물.
  11. (삭제)
  12. (2회 정정) 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 화학식(I)에서 B 또는 D중 하나 이상은 각각 화학식 (CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar[식 중, r은 0∼4이고, s는 0∼1이며, Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 각각 CH2, O, S, SO, SO2, N 및 NR로 이루어진 군 중에서 선택되며, R은 수소, C1∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, C2∼C4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 C1∼C4의 가교형 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 가교는 질소 원자와 Ar기 사이에 형성됨]으로 표시되는 것인 다제 내성 암세포의 감작화 조성물.
  13. (2회 정정) 제7항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 (S)-1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸피페리딘-2-카르복실산-4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일)프로필)부틸 에스테르, (R)-1-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸피페리 딘-2-카르복실산-4-피리딘-3-일-1-(3-피리딘-3-일)프로필)부틸 에스테르, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체와, 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물.
  14. (2회 정정) 제7항, 제8항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구 투여용으로 제형화된 것인 다제 내성 암세포의 감작화 조성물.
  15. (2회 정정) 제7항, 제8항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 화학적 감작화에 요구되는 투여량 수준에서는 실질적으로 면역 억제성을 갖지 않는 것인 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물.
  16. (삭제)
  17. (2회 정정) (a) 하기 화학식(X)의 보호된 아미노산을 하기 화학식(XI)의 알콜에 의해 에스테르화하여 하기 화학식(XII)의 중간체를 제공하는 단계, (b) 하기 화학식(XII)의 중간체 내의 아미노 보호기를 탈보호시켜 하기 화학식(XIII)의 아미노 에스테르를 제공하는 단계, 및 (c) 하기 화학식(XIII)의 화합물 내의 유리 아미노기를 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이것의 활성화 유도체에 의해 아실화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식(I′)의 화합물의 합성 방법:
    상기 식 중, P는 보호기이고, A, B, D, J, K, L 및 M은 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. (2회 정정) 제17항에 있어서, 상기 보호기가 알콕시카르보닐기인 것인 방법.
  19. (신설)제7항 또는 제8항에 있어서, 화학 치료제를 더 함유하는 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물.
  20. (신설) 제19항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 이외에 화학적 감작화제를 더 함유하는 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물.
  21. (신설) 제7항 또는 제8항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 이외에 화학적 감작화제를 더 함유하는 다제 내성 암 세포의 감작화 조성물.
KR1019950701194A 1992-09-28 1993-09-27 다제내성을가진암세포의감작화제인1-(2-옥소-아세틸)-피페리딘-2-카르복실산유도체 KR100300112B1 (ko)

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