SK284129B6 - Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284129B6
SK284129B6 SK389-95A SK38995A SK284129B6 SK 284129 B6 SK284129 B6 SK 284129B6 SK 38995 A SK38995 A SK 38995A SK 284129 B6 SK284129 B6 SK 284129B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
straight
branched chain
alkenyl
Prior art date
Application number
SK389-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK38995A3 (en
Inventor
David M. Armistead
Jeffrey O. Saunders
Joshua S. Boger
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK38995A3 publication Critical patent/SK38995A3/sk
Publication of SK284129B6 publication Critical patent/SK284129B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I), ktoré udržiavajú, zvyšujú alebo obnovujú citlivosť buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá; farmaceutické prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a spôsob ich výroby. Uvedené zlúčeniny a farmaceutické prostriedky sú vhodné na liečbu, najmä ak sú bunky rezistentné proti viacerým liečivám, na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám a na použitie na liečenie rakoviny rezistentnej proti viacerým liečivám.ŕ

Description

Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré udržiavajú, zvyšujú alebo obnovujú citlivosť buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá. Vynález sa taktiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú vhodné najmä na ošetrenie buniek rezistentných proti viacerým liečivám (multi-drug resistant cells), na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám a na použitie na liečenie rakoviny rezistentnej proti viacerým liečivám.
Doterajší stav techniky
Hlavným problémom, ktorý ovplyvňuje účinnosť chemoterapie, je vznik buniek, ktoré sa po vystavení chemoterapeutickému liečivu stávajú rezistentnými proti radu štruktúrne nepríbuzných liečiv a terapeutických činidiel. Ku vzniku takejto rezistencie proti viacerým liečivám často dochádza v prítomnosti 170-kDA membránového P-glykoproteínu (gp-170). Proteín gp-170 je okrem rakovinových bunkových línií prítomný v plazmatických membránach niektorých zdravých tkanív, a je homologický s bakteriálnymi transportnými proteínmi (Hait a kol., Cancer Communications, zväzok 1(1), 35 (1989); West, TIBS, zväzok 15, 42 (1990)). Tento proteín pôsobí ako exportná pumpa, pričom spôsobuje rezistenciu proti liečivám pomocou aktívneho vylučovania toxických látok. Hoci je mechanizmus pumpy neznámy, predpokladá sa, že proteín gp-170 pôsobí tak, že vylučuje látky, ktoré majú spoločné určité chemické alebo fyzikálne vlastnosti, ako je hydrofóbnosť, prítomnosť karbonylových skupín alebo existencia konjugátu s glutatiónom (pozri West).
Na potlačenie rezistencie proti viacerým liečivám a obnovenie citlivosti proti liečivám sa podávali rôzne chemické činidlá. I keď niektoré liečivá zlepšili odpoveď buniek rezistentných proti viacerým liečivám (MDR-buniek, multidrug resistant cells) na chemoterapeutické činidlá, ich pôsobenie sa často spájalo s nežiaducimi klinickými vedľajšími účinkami (pozri Hait a kol.). Napríklad i keď môže cyklosporín A („CsA“), široko akceptované imunosupresívne činidlo, zvýšiť citlivosť niektorých rakovinových buniek na chemoterapeutické činidlá (Slater a kol., Br. J. Cancer, zväzok 54, 235 (1986)), spôsobujú koncentrácie nutné na dosiahnutie tohto účinku podstatnú imunosupresiu u pacientov, ktorých imunitné systémy sú už ohrozené chemoterapiou (pozri Hait a kol.). Podobne tak látky blokujúce transport vápnika ako inhibítory kalmodulínu zvyšujú citlivosť MDR-buniek, ale spôsobujú nežiaduce fyziologické účinky (pozri Hait a kol.; Twentyman a kol., Br. J. Cancer, zväzok 56, 55 (1987)).
Posledným vývojom sa získali činidlá, pri ktorých sa uvádza potenciálne vyššia klinická hodnota na scitlivenie MDR-buniek. Medzi tieto činidlá patria analógy CsA, ktoré nemajú imunosupresívne účinky, ako je 11-metyl-leucín-cyklosporin (11-met-leu CsA) (pozri Hait a kol.; Twentyman a kol.), alebo činidlá, ktoré môžu byť účinné v nižších dávkach, ako je imunosupresívne činidlo FK-506 (Epand a Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). Aj cez tento vývoj sú stále potrebné účinné činidlá, ktoré sa môžu použiť na obnovenie citlivosti MDR-buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá alebo na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje nové zlúčeniny, ktoré sú použiteľné na udržiavanie, zvyšovanie alebo obnovovanie citlivosti na liečivá pri bunkách rezistentných proti viacerým liečivám (multi-drug resistant cells, MDR-cells), prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a spôsobov ich použitia. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami na udržiavanie, zvyšovanie alebo obnovovanie terapeutických alebo profylaktických účinkov liečiv na bunky, najmä MDR-bunky, alebo na prevenciu vzniku MDR-buniek. Podľa jednej realizácie vynálezu sa tieto nové zlúčeniny, prostriedky a spôsoby výhodne používajú k podporeniu alebo rozšíreniu režimov chemoterapie na liečenie alebo prevenciu rakoviny a iných chorôb.
Vynález taktiež opisuje spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov použiteľných pri týchto spôsoboch.
Podrobný opis vynálezu
Vynález sa týka novej skupiny zlúčenín, ktorá sa vyznačuje schopnosťou spôsobovať prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám, alebo zachovávať, zvyšovať alebo obnovovať citlivosť na liečivá pri bunkách rezistentných na viaceré liečivá (MDR-buniek).
Konkrétnejšie sú tieto zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I)
v ktorom
A predstavuje atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, (a) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
(i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov pripadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde Rje vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupi ny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar; alebo skupinu vzorca
kde
Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka; kde
T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka; kde
Ar predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu;
alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-triazinylovú, 1,3,5-tritianylovú, indolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3//-indolylovú, indilinylovú, benzo[/>]furanylovú, benzo[Z>]tiofenylovú, l//-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4H-chinolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, cinnolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú, 1,8-naftyridinylovú, pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu;
pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2; pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
kde U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y, kde
Y znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú, 1-naftylovú, 2-naftylovú, indenylovú, azulenylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu alebo heterocyklickú aromatickú skupinu, ako sú tu už definované pred týmto;
pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu;
(b) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
(i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2; alebo skupinu vzorca
A “ kde
Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;
pričom T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybratý zo súboru zahŕňajúceho alkinylová skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka, substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
kde Ar predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklická kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;
pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, 0-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyljkarbcxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolinokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2(CH2)q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0-2;
pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
pričom U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y;
kde Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 1-naňylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru; pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkcnylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, 0-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu; alebo (c) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
(i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným re ťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar; alebo skupinu vzorca
T A.....
kde
Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;
pričom T znamená skupinu Ar alebo 5 až 7 člennú cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar' substituované alkenylové alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
kde Ar' predstavuje skupinu Ar substituovanú jedným až tromi substituentmi, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, alebo pyrimidylovú skupinu, kde q má hodnotu 0 až 2;
pričom Ar predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naf tylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu; alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-triazinylovú, 1,3,5-tritianylovú, indolizínylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3H-indolylovú, indolinylovú, bcnzo[ó]furanylovú, benzo[ó]tiofenylovú, 17/-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4//-chinolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, cinnolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú, 1,8-naftyridinylovú, pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu;
pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CHX; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2;
pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
kde U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y;
pričom Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú, 1-naftylovú, 2-naftylovú, indenylovú, azulenylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu a heterocyklické aromatické skupiny, ako sú tu definované pred týmto;
pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu;
pričom J znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu; K predstavuje alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO a skupinu SO2; a m má hodnotu 0 až 3.
Stereochemickc konformácie v polohách 1 a 2 (vo všeobecnom vzorci (I)) môžu byť nezávisle od seba R alebo S.
Výhodne aspoň jeden zo symbolov B a D nezávisle znamená priamy reťazec zakončený arylovou skupinou, tj. skupinu -(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar, kde r má hodnotu 0 až 4, s má hodnotu 0 až 1, Ar má definovaný význam, a symboly X sa nezávisle od seba vybrali zo súboru zahŕňajúceho skupinu CH2, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde
R sa vyberie zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a premosťujúce alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík sa vytvoril medzi atómom dusíka a skupinou Ar.
Podľa jednej realizácie vynálezu sa heterocyklické aromatické skupiny vybrali zo súboru zahŕňajúceho furánovú, tiofénovú, pyrolovú, pyridínovú, indolizínovú, indolovú, izoindolovú, benzo[b]furánovú, benzo[b]tiofénovú, 4H-chinolizínovú, chinolínovú, izochinolínovú, 1,2,3,4-tetrahydrochinolínovú, izoxazolovú a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínovú skupinu.
Tabuľka 1
Podľa inej realizácie vynálezu sa aspoň jeden zo symbolov B alebo D vyberie zo súboru zahŕňajúceho alkinylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka.
Do rozsahu vynálezu spadajú tak isto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom aspoň jeden zo symbolov B alebo D sa vyberie zo súboru zahŕňajúceho skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a skupinou Ar' substituované alkenylové a alkinylové skupiny s priamym či rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, kde Ar’ predstavuje skupinu Ar substituovanú jedným až tromi substituentmi, ktoré sa nezávisle vybrali zo súboru zahŕňajúceho N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama či rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame či rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolínoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH^CH^-X, O-(CH,)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X, kde X znamená 4-metoxyfcnylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazoylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu a q má hodnotu 0 až 2.
Príklady niektorých výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom J a K spoločne tvoria päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh sa uvádzajú v tabuľke 1 a ďalej opisujú v príkladoch realizácie vynálezu.
Je treba zobrať do úvahy, že pokiaľ ide o realizáciu vynálezu, ktorá sa týka použitia tu opísaných zlúčenín v prostriedkoch alebo spôsoboch liečenia alebo prevencie rezistencie proti viacerým liečivám, tieto zlúčeniny sa predstavujú všeobecným vzorcom (I), ako sa definuje. Pokiaľ ide o realizáciu vynálezu, ktorá sa týka tu opísaných nových zlúčenín, tieto zlúčeniny predstavuje všeobecný vzorec (I), ako sa definuje, s tým, že symboly B a D nemôžu znamenať vodík.
zlúč. n m B D Ar
2 1 0 3-(pyridín-2- -yl)propyl 3-fenvlpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
3 2 0 3-fenylpropyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
d 2 0 3-fenoxypropyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
5 2 0 fenyl 2-fenoxyfenyl Ί á R-t-’-i -> z - , □ tu. J. metoxyfenyl
6 2 0 fenyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
7 2 0 2-(pyridín-2- —yl·}etyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
8 2 0 E-3-[trans-(4-hydroxycyklohexyl)]-2-metylet-2-enyl 3-fenvlpropyl· 3,4,5-tri- metoxyfenyl
Q 2 0 3-(pyridín-3- —yl·)propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
10 2 0 benzyl 3-fenvlpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
11 2 0 benzyl 3-(3-indolyl)- propyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
12 2 0 2- fényí)etyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
13 2 0 2-(4-metoxy- fenyl)etyl' 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
14 2 0 2-(4-metoxy- fenyl)etyl 3-fenylpropyl fenyl
15 2 0 3- (N-benzimidazolvl)propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
16 2 1 benzyl 2-fenylethyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
17 2 0 3-(4-metoxy- fenyl)propvl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
18 2 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-fenylpropyl fenyl
19 2 0 3-(pyridín-2- -yl)propvl 3-fenylpropyl fenyl
20 2 0 3-(pyridín-2- -yl)propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
21 2 0 3-(pyridín-2- -yl)propyl 3-fenylpropyl terc.butyl
22 2 0 3-(pvridín-2-yl)propyl-N-oxid 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
23 2 0 3-[N-(7-azaíndolyl)propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
24 2 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-(4-metoxyfe- nvl)propyl “í d C —T“ Ύ“7 — —< f ~ / s 1» * J. metoxyfenyl
25 2 0 3-(N-purinvl)propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl.
26 2 0 3-(4-hydroxymetylfenyl ) propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
27 2 0 3-(pyridín-3-yl)propyl 3-fenylpropyl 3-benzyloxy- fenyl
28 2 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-fenvlpropyl 3-alyloxy- fenvl
29 2 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-fenylpropyl 5 i-izopropoxy fenyl
30 2 0 3- ( tioféni-2- -yl)propvl 3-fenylpropvl 3,4,5-trimetoxyfenyl
31 2 0 3-(4-karboxyfe- -nyl)propvl 3-fenvlpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
32 2 0 3-fenylbutyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
33 2 0 2-hydroxy- metylfenyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
34 2 0 2-alyloxyfenyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
35 2 0 3-(3-hydroxymetylfenyl ) propvl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
36 2 0 3-(3-karboxyfe- -nvl)propyl 3-fenylpropyl 7 d R—t- Ή - metoxyfenyl
37 2 0 3-hydroxy- metylfenyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
38 2 0 2 -nydro xy žer.yl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
39 2 0 pyridín-3-yl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
40 2 0 3- ( tiofén -2- -yl)propyl 4-fenylbutyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
41 2 0 5-fénylpentý1 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
42 2 0 3-alyloxy- propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
SK 284129 Β6
43 2 0 3-(4-(N,N-dime tylaminokarbonyl)fenyl]propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
44 2 0 3-[4-(morfolín-4-karbcnyl)fenyl]propvl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
45 2 0 4-alyloxybutyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
4o 2 0 3-alyloxyprop- -L-inyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
47 2 0 3-[4-(piperidín-L-karbonyl)fenyl]propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
48 2 0 5-alyloxynonyl 3-fenylpropyl - t - t L — — metoxyfenyl
49 2 0 metyl 3,5-bis(benzyloxy)fenyl 3,4t 5-tri- metoxyfenyl.
50 2 0 2-alyloxyetyl 3-fenylpropyl 3,4/5-trimetoxyfenyl.
51 2 0 3-alyloxy-(E)- -prop-l-eny! 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
52 2 0 3-[3-(morŕolín- -4-karbonyl)fenyl] propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
53 2 0 dec-9-enyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
54 2 0 3-[4-(N-benzylaminokarbonyl)fenyl]propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trime toxyf enyl ·
55 2 0 3-[4-(tiomorfolín-4-karbonyl) - 3-fenylpropyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
fenyl]Dropy!
55 2 0 3-[4-(tiomorfo-r lín-4-karbonyl)fenyl]propyl 3-fenylpropyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
5 ô 2 0 3-(morfolín- 3-fenylpropyl 3,4,5-tri-
-4-karbonyl)fe- metoxyfenyl
nylpropyl
57 2 0 3-[4-(1- metyl— 3-fenylpropyl 3,4,5-tri-
piperazín-4-kar- metoxyfenyl
bonyl)fenyl]-
propyl
58 2 0 3-(4-(1-benzvl- 3-fenylpropyl 3,4,5-tri-
piperazín-4-kar- metoxyfenyl
bonyl)fenyl] -
propyl
59 2 0 3-[3-(N-benzyl- 3-fenylpropyl 3,4,5-tri-
aminokarbonyl)- metoxyfenyl
fenyl]propyl
60 2 0 3-(4-(N-pyridín- 3-fenylpropyl 3,4,5-tri-
-2-ylaminokarbo- metoxyfeny]
nyl)fenyl]propyl
61 2 0 pyridín-3-yl 3-(pvridín-3- 3,4,5-tri-
-yl)propyl metoxyfenyl
62 2 0 prop-2-enyl 3,4-bis(pyridín- 3,4,5-tri-
-4-ylmetoxy)- metoxyfenyl
fenyl
63 2 0 pyridín-3-yl 3-(pyridín-4-yl- 3,4,5-tri-
metoxy ) fenyl metoxyfenyl
64 2 0 3-fenylpropvl 3-(pyridín-4-yl- • 3,4,5-tri-
metoxy)fenyl metoxyfenyl
65 C 0 3-fenylpropyl 3,4-bis(pyridín- • 3,4,5-tri-
-4-ylmetoxy)- metoxyfenyl
fenyl n
66 2 0 metyl 3,4-bis(pyridin-4- -ylmetoxy)fenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
67 2 0 3-fenylpropyl 2,3,4-tris(pyridín-4-ylmetoxy) fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
63 2 0 3-fenylpropyl 3-(morfolín-4-karbonyl)-4-(pyridín-4-ylmetoxy) fenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
69 2 0 metyl 3,4,5-tris(pvri- dín-4-ylmetoxy) fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
70 2 0 3-fenylpropyl 3,4,5-tris(pyridín-4-ylmetoxy) fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
71 2 0 metyl 3,5-bis(pyridín-4- -ylmetoxy)fenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
Π 1 C O z. 0 3,5-’ois (pvri- dín-4-ylmetoxy)· fenyl metyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
73 2 0 metyl 3,5-bis(pyridín-4-ylmetoxy ) - 4 - -metylfenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
74 2 0 etyl 3,4,5-tris(pyridín-4-ylmetoxy)fenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
75 2 0 3,4,5-tris(py ridín-4-yimetoxy)fenyl etyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
76 2 0 metyl 3,4,5-tris(pvrazín-2-ylmetoxy)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
77 2 0 metyl 3,4,5-tris(pvridín-4-yl·metoxy)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
78 2 0 etenyl 3,4,5-tris(pvridín-4-ylmetoxy)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
79 2 0 3,4/ 5-tris(pvridín-4-vimetoxy)fenyl etenyli 3,4,5-trimetoxyfenyl
80 £ 0 propyl 3,4,5-tris(pyridín-4-ylmetoxy)fenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
81 2 0 3 t 4, 5 -t r ΰ. S ÍpV“ ridín-4-ylmetoxy)fenyl cropyi 3,4,5-tri- metoxyfenyl
82 2 0 metyl 3,4,5-tris(tiofén-3-ylmetoxy)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
83 c 0 3,4,5-tris[tio- •fen-3-yl·metoxy)fenyl metyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
84 2 0 metyl 2- izopropoxy-3,4-bis(pvridín-4-ylmetoxy)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
85 2 0 2- izopropoxy-3,4-bis(pyridín-4-ylmetoxy)fenyl metyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
86 L 0 metyl 3,4,5-tris(py- 3,4,5-tri-
ridín-4-yl- metoxyfenyl metoxy)fenyl
87 1 0 3,4,5-tris(py~ metyl ridín-4-yl- metoxy)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
88 o Q metyl. 3,4,5-tris(py- ridín-4-ylmetoxy)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
89 2 0 benzyloxymetyl benzvloxvfenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
90 2 0 metyl 3,4,5-tris(ben- zyloxy)fenyl· 3,4,5-trimetoxyfenyl
91 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridin-3-yl- karbonyl)fenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
92 2 0 3-(pyridín-3-yl- 3-fenylpropyl karbonyl)fenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
93 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-yl- metoxy)fenyl 3,4-dime— toxyfenyl
94 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-ylkarbonyl)fenyl 4-.benzyloxy-3,5-dimetoxyfenyl
95 2 0 3-fenylpropvl· 3-(pyridín-4-yl- karbonyl)fenyl 4-alyloxy- -3,5-dimetoxyfenyl
96 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-yl- karbonvl)fenyl 3-benzyloxy- - 4-metoxy- fenvl
97 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-yl- ) karbonyl)fenyl 3-alyloxy-4-metoxyfenyl
98 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-yl- karbonyl)fenyl 3- [3-fenyl- -(E)-prop-2-
-enyl] -4-m.e— toxyfenyl
99 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-yl- karbonyl)fenyl 4-benzyloxy-3, 5-dimetoxyfenyl.
100 2 0 3-fenylpropyl 4-(pyridín-4-ylkarbonyl)fenvl 3-benzvloxy-4- -metoxyfenyl
101 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-ylkarbonyl)fenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
102 2 0 3-fenylpropyl 3-(pyridín-4-yl- karbonvl)fenyl 3,4-dimetoxyfenyli
103 2 0 3-fenylpropyl fenyl 3-benzyloxy-4- -metoxyfenyl
104 2 0 3-fenylpropyl fenyl 4-benzyloxy-3,5-dimetoxyfenyl
105 1 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-fenylpropyl terc.butyl
106 2 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
107 1 0 benzvlQxymetyl benzyloxyfenyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
108 1 0 3-(pyridín-3-yl)propyl 3-(pyridín-3—yL)propyl 3,4,5-tri- metoxyfenyl
109 2 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-(pyridín-3- -yl)propyl izopropyl
110 2 0 3-(pyridín-3- -yl)propyl 3-(pyridín-3- -yl)propyl tiofén-2-yl
111 2 0 3-(pyridín-3-yl)propyl 3-(pyridín-3- -vl)propyl 3,4-metylén- dioxyfenyl
112 2 0 3-(pyridín-3- 3-(pvridín-3- -yl)prop-2-inyl -yl)prop-2-inyl 3,4-metylén- dioxyfenyl
113 2 0 3-(pvridín-3- -yl)prop-2-inyl 3-(pyridín-3- -yl)prcp-2-inyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
114 2 0 3-(pvridín-2- -yl)propvl 3-(pyridín-2- -yl)propvl 3 d S-r-v-i _ metoxyfenyl
115 2 0 izopropyl 3,4,5-tris ípyridín- 4 - ylme— toxyfenyl 3,4,5-trimetoxyfenyl
115 2 0 3,4,5-tris(pv- ridín-4-ylme- toxyfenyl izopropyl 7 d ς_ί-».ή _ - , * ! ---L metoxyfenyl
117 2 0 prop-2-enyl 3,4,5-tris(pvridín-4-ylnie- toxyfenyl 3 4 _ metoxyfenyl
119 2 0 3,4,5-tris(pv- ridín-4-ylmetoxyfenyl prop-2-enyl 3,4,5-crimetaxyfenyl
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú 4-pyridin-3-yl-l-((3-pyridín-3-yl)propyl)butylester kyseliny (S)-l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)pipcridín-2-karboxylovej a 4-pyridín-3-yl-l-((3-pyridín-3-yl)propyl)butylester kyseliny (R)-l-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)piperidín-2-karboxylovej, ich farmaceutický prijateľné deriváty a ich zmesi.
Termín zlúčeniny podľa vynálezu, včítane zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sa tu používa, zahŕňa aj ich farmaceutický prijateľné deriváty. Termín „farmaceutický prijateľný derivát“ označuje akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo soľ takého esteru, zlúčeniny podľa vynálezu, alebo ľubovoľnú inú zlúčeninu, ktorá je po podaní pacientovi schopná priamo alebo nepriamo poskytovať zlúčeninu podľa vynálezu, alebo jej metabolit alebo zvyšok, vyznačujúci sa schopnosťou udržiavať, zvyšovať alebo obnovovať citlivosť MDR-buniek na terapeutické alebo profylaktické činidlá alebo zabraňovať vzniku rezistencie proti viacerým liečivám.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu získať použitím ľubovoľného bežného spôsobu. Výhodne sa tieto zlúčeniny chemicky syntetizujú z ľahko dostupných východiskových materiálov, ako sú alfa-aminokyseliny. Pre syntézu týchto zlúčenín sú tiež výhodné moduláme a konvergentné spôsoby. Pri konvergentnom spôsobe sa napríklad v koncových stupňoch syntézy spájajú veľké časti konečného produktu, čo je lepšie ako prírastkové pridávanie malých častí k rastúcemu reťazcu molekuly.
Schéma 1 znázorňuje reprezentatívny príklad konvergentného spôsobu syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I)', výhodné podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená atóm kyslíka. Tento spôsob zahŕňa esterifikáciu chránenej alfa-aminokyseliny všeobecného vzorca (X), v ktorom P predstavuje chrániacu skupinu, alkoholom všeobecného vzorca (XI). Chránené alfa-aminokyseliny sú v odbore dobre známe a viaceré z nich sú komerčne dostupné. Bežné chrániace skupiny a vhodné spôsoby chránenia aminokyselín sa opísali napríklad v práci T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, druhé vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991). Pre chránenie dusíkového atómu v zlúčeninách všeobecného vzorca (X) sú výhodné alkoxykarbonylové skupiny, pričom výhodnejšie sú terc.butoxykarbonylová skupina (Boe), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz), alyloxykarbonylová skupina (Alloc) a trimetylsilyetoxykarbonylová skupina (Teoc).
Po esterifíkácii sa zo zlúčenín všeobecného vzorca (XII) odstránia chrániace skupiny v podmienkach vhodných na odstraňovanie chrániacich skupín (pozri Greene), a voľná aminoskupina zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) sa potom acyluje pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) alebo jej aktivovaného derivátu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (ľ). Spôsoby aktivácie karboxylových skupín v karboxylových kyselinách, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), sú dobre známe a komerčne dostupný je rad aktivačných činidiel.
Vhodne sa dajú pripraviť tiež alkoholy všeobecného vzorca (XI), v ktorom m má hodnotu 0 (Xľ), napríklad ako je vyobrazené na schémach 2 a 3. Reakciou organokovového činidla všeobecného vzorca (XV) a aldehydu všeobecného vzorca (XVI) sa získajú alkoholy všeobecného vzorca (Xľ) (schéma 2).
Alternatívne (schéma 3) sa dá 1,6-heptadiin-4-ol kondenzovať pomocou reakcie katalyzovanej kovom s aroma16 tickými halogenidmi všeobecného vzorca (XVII), čím sa získa alkohol všeobecného vzorca (XVIII). Nasledujúcou hydrogenáciou sa získa alkohol všeobecného vzorca (XI), ktorý predstavuje výhodnú podmnožinu alkoholov všeobecného vzorca (XI).
Schéma 1
Schéma 2 B~kov + (XV) (XVI)
OH (Xľ)
Schéma 3
kovový
Ar.——halogén OH
73ΤΠΓ^_ 'V
Ar2 helogen
(XVII) (XVIII)
Ar, a ARj nezávisle od seba predstavujú skupiny AR, ako sú definované v texte
H2 / katalyzátor
Vynález teda tiež zahŕňa spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), ktorý obsahuje nasledujúce kroky:
(a) esterifikáciu chránenej aminokyseliny všeobecného vzorca (X) alkoholom všeobecného vzorca (XI), čím sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (XII), (b) odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny medziproduktu všeobecného vzorca (XII), čim sa získa aminoester všeobecného vzorca (XIII), a (c) acyláciu voľnej aminoskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV) alebo jej aktivovaným derivátom.
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že podľa spôsobov znázornených vo všeobecných schémach 1,2 a 3 sa dá ľahko vyrobiť rozsiahle množstvo zlúčenín všeobecného vzorca (I). Rovnaké spôsoby sa dajú použiť na syntézu mnohých rozličných koncových produktov, s tým, že sa menia významy symbolov vo východiskových materiáloch.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (neuvádza sa), v ktorom A predstavuje skupinu NH alebo skupinu N-alkyl obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, sa dajú syntetizovať peptidovou kondenzačnou reakciou kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (X) a amínu všeobecného vzorca (XI') (neuvádza sa), čím sa získa amid všeobecného vzorca (Xlľ). Tento krok je analogický s prvou esterifikačnou reakciou v schéme 1. Kroky spôsobu vedúce od zlúčeniny všeobecného vzorca (Xlľ) k zlúčenine všeobecného vzorca (I) sú tiež analogické s krokmi vedúcimi od zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) ku zlúčenine všeobecného vzorca (ľ), znázornenom v schéme 1.
Použitím opticky aktívnych východiskových materiálov sa dajú tiež pripraviť opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), čím sa dá vyhnúť nutnosti štiepenia na enantioméry alebo separácie diastereomérov v neskorších stupňoch syntézy.
Odborníkovi v odbore je tiež zrejmé, že uvedené schémy syntézy nemajú zahŕňať vyčerpávajúci zoznam všetkých spôsobov, ktorými sa dajú zlúčeniny alebo medziprodukty podľa vynálezu syntetizovať. Odborníkovi v odbore sú zrejmé ďalšie spôsoby alebo modifikácie uvedených všeobecných schém.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú modifikovať pripojením vhodných funkčných skupín na zosilnenie selektívnych biologických vlastností. Také modifikácie sú v odbore známe a patria medzi ne modifikácie, ktoré zvyšujú biologickú penetráciu do daného biologického systému (napríklad krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), zvyšujú orálnu dostupnosť, zvyšujú rozpustnosť umožňujúcu injekčné podanie, menia metabolizmus alebo menia rýchlosť exkrécie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú svojou schopnosťou zvyšovať, obnovovať alebo udržiavať citlivosť MDR-buniek na cytotoxické zlúčeniny, ako sú napríklad zlúčeniny typicky používané v chemoterapii. Na základe tejto schopnosti sa zlúčeniny podľa vynálezu výhodne používajú ako chemosenzitizačné činidlá, na zvýšenie účinnosti chemoterapie u jedincov, ktorí sú postihnutí rakovinami, nádormi, metastázami alebo chorobami rezistentnými proti viacerým liečivám. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné udržiavať citlivosť na terapeutické alebo profylaktické činidlá pri nerezistentných bunkách. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto u pacienta vhodné na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám. Termín „pacient“, ako sa tu používa, označuje cicavcov, včítane človeka. Termín „bunka“ označuje bunky cicavcov, včítane ľudských buniek.
Termíny „senzitizačné činidlo“, „činidlo zvyšujúce citlivosť“, „senzitizér“, „chemosenzitizačné činidlo“, „chemosenzitizér“ a „MDR-modifikátor“, ako sa tu používajú, označujú zlúčeninu, ktorá má schopnosť zvyšovať alebo obnovovať citlivosť MDR-buniek, alebo udržiavať citlivosť nerezistentných buniek, na jedno alebo niekoľko terapeutických alebo profylaktických činidiel. Termín „MDR-senzitizácia“, „senzitizácia“, a „resenzitizácia“ označuje pôsobenie takejto zlúčeniny pri udržiavaní, zvyšovaní alebo obnovovaní citlivosti na liečivá.
Podľa jednej realizácie vynálezu sú zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú použiteľné na zvyšovanie, obnovovanie alebo udržiavanie citlivosti na liečivá, tiež schopné viazať sa na proteín FKBP-12 alebo iné príbuzné FK-506 viažuce proteíny, ako sú FKBP-13, FKBP-26 a FKBP-52. In vitro testy týchto zlúčenín (údaje sa neuvádzajú) svedčia o tom, že sa tieto činidlá viažu na FKBP-12. Vynález teda zahŕňa tiež skupinu chemosenzitizačných činidiel iných ako FK-506, ktoré sa vyznačujú tým, že sú schopné viazať sa na FK viažuci proteín-12 alebo príbuzné FK viažuce proteíny, farmaceutické prostriedky obsahujúce také činidlá a fyziologicky prijateľnú pomocnú látku, nosič alebo riedidlo, a spôsoby použitia takýchto prostriedkov u pacienta na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám.
Výhodnými zlúčeninami vhodnými na použitie na prevenciu alebo zmiernenie rezistencie proti viacerým liečivám sú tie zlúčeniny, ktoré nemajú podstatné imunosupresívne účinky v klinicky vhodných alebo profylaktický alebo terapeuticky účinných množstvách -1, j. imunosupresívne účinky, pokiaľ k nim dochádza, neprevažujú nad hodnotou senzitizačnej účinnosti zlúčeniny pre pacienta. Také imunosupresívne schopnosti sa dajú stanoviť pomocou in vitro testov uvedených v amerických patentových prihláškach č. 07/547 814 (teraz americký patent 5 192 773), 07/704 734, 07/697 785 a 07/881 152.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín a zásad. Medzi takéto soli s kyselinami patria nasledujúce soli: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, gafráty, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Medzi soli so zásadami patria amóniové soli, soli s alkalickými kovmi, ako sú sodné a draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami, ako sú soli s dicyklohexylamínom, N-metyl-D-glukamínom, a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín atď. Skupiny obsahujúce zásaditý dusík sa môžu tiež kvartemizovať činidlami ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako sú metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, ako sú dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, a aralkylhalogenidy, ako je benzylbromid a fenyletylbromid. Takouto kvartemizáciou sa môžu získať vo vode či v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rektálne, nasálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka, v dávkach vo forme obsahujúcej bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a riedidlá. Výhodné je orálne podanie alebo injekčné podanie. Termín „parenterálny“ ako sa tu používa, zahŕňa subkutánne, intravenózne, intramuskuláme, intraartikuláme, intrasynoviálne, intrastemálne, intratekálne, intrahepatické, intralézne a intrakraniálne injekcie alebo infúzne techniky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú ľubovoľnú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s ľubovoľným farmaceutický prijateľným nosičom, pomocnou látkou alebo riedidlom. Medzi farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a riedidlá, ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu patria, bez toho, aby sa tým ako koľvek obmedzil ich rozsah, ionexy, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitín, sérové proteíny, ako je albumín séra človeka, látky pôsobiace ako pufry, ako sú fosfáty, glycín, kyselina sorbová, sorbát draselný, zmesi parciálnych esterov glycerolu s nasýtenými rastlinnými mastnými kyselinami, voda, soli alebo elektrolyty, ako je protamín-sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný silikagél, magnézium-trisilikát, polyvinylpyrolidón, látky na báze celulózy, polyetylénglykol, nátrium-karboxymetylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu, polyetylénglykol a vosk z ovčej vlny.
Podľa vynálezu môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme sterilného injikovateľného prípravku, napríklad ako sterilná injikovateľná vodná alebo olejovitá suspenzia. Táto suspenzia sa dá vytvoriť pomocou postupov známych v odbore s použitím vhodných dispergačných činidiel alebo namáčadiel a suspendačných činidiel. Sterilným injikovateľným prípravkom môže byť tiež sterilný injikovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1,3-butándiolu. Medzi prijateľné riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré sa dajú použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlové alebo suspendujúce prostredie bežne používajú sterilné nevysychavé oleje. Na tento účel sa môže použiť akýkoľvek nedráždivý nevysychavý olej včítane syntetických monoalebo diglyceridov. Na výrobu injikovateľných prípravkov sú vhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, ako aj prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako olivový olej alebo ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylénovaných formách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať ako riedidlo alebo dispergátor alkohol s dlhým reťazcom, ako je Ph. Helv alebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu orálne podávať v orálne prijateľných dávkovacích formách medzi ktoré patria, bez toho, aby sa tým ich rozsah akokoľvek obmedzoval, kapsuly, tablety a vodné suspenzie alebo roztoky. V prípade tabliet na orálne použitie patria medzi nosiče, ktoré sa bežne používajú, laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa pridávajú tiež klzné látky, ako je stearát horečnatý. Na orálne podanie vo forme kapsúl patrí medzi vhodné riedidlá laktóza a sušený kukuričný škrob. Ak sú na orálne podanie potrebné vodné suspenzie, je účinná látka v kombinácii s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Pokiaľ je to žiaduce, môžu sa pridať niektoré sladidlá, chuťové prísady alebo farbivá.
Alternatívne sa môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu podávať tiež vo forme čapíkov na rektálne podanie. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním činidla s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, ktorá je pevná pri izbovej teplote, ale kvapalná pri teplote rekta, preto sa v rekte rozpustí a uvoľní sa z nej liečivo. Medzi takéto materiály patria kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu aplikovať miestne, najmä pokiaľ cieľ ošetrenia zahŕňa oblasti alebo orgány, ktoré sú pomocou miestnej aplikácie ľahko prístupné, včítane prípadov, kedy ide o choroby očí, kože alebo spodnej časti intestinálneho traktu. Pre všetky tieto oblasti alebo orgány sa vhodné prostriedky pre na aplikáciu ľahko pripravia.
Miestna aplikácia v prípade spodnej časti intestinálneho traktu sa môže urobiť pomocou rektálnych čapíkov (pozri skôr) alebo vhodnými klystírmi. Môže sa tiež použiť miestna transdermálna náplasť.
Na miestnu aplikáciu sa môže farmaceutický prostriedok formulovať ako vhodná masť obsahujúca účinnú látku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo niekoľkých nosičoch. Medzi nosiče na miestne podanie zlúčenín podľa vynálezu patria, bez toho, aby sa ich rozsah akokoľvek obmedzoval, minerálne oleje, petrolátum, albolén, propylénglykol, kopolymér polyoxyetylén-polyoxypropylén, emulgujúci vosk a voda. Alternatívne sa môže farmaceutický prostriedok formulovať ako vhodný lotion alebo krém obsahujúci účinné látky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných nosičoch. Medzi vhodné nosiče patria, bez toho, aby sa ich rozsah akokoľvek obmedzoval, minerálne oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na báze cetylesterov, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda.
Na oftalmické použitie sa môžu farmaceutické prostriedky formulovať ako jemné suspenzie v izotonickom sterilnom fyziologickom roztoku s upraveným pH, alebo výhodne ako roztoky v izotonickom sterilnom fyziologickom roztoku s upraveným pH, buď v prítomnosti, alebo v neprítomnosti konzervačnej prísady, ako je benzalkóniumchlorid. Alternatívne sa môžu pre oftalmické použitie farmaceutické prostriedky formulovať v masti, ako je petrolátum.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať tiež ako nazálny aerosól alebo inhalácia. Takéto prostriedky sa pripravia pomocou postupov na vytváranie farmaceutických prostriedkov,známych v odbore, a môžu sa pripraviť ako roztoky vo fyziologickom roztoku, s použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných prísad, látok podporujúcich absorpciu na rozšírenie biologickej dostupnosti, fluórovaných uhľovodíkov, a/alebo iných bežných rozpúšťadiel alebo dispergátorov.
Množstvo účinnej látky, ktoré sa dá kombinovať s nosnými materiálmi na vytvorenie jednotkovej dávkovacej formy sa mení v závislosti od ošetrovaného pacienta a od konkrétneho spôsobu podania. Je však potrebné zobrať do úvahy, že špecifické dávky a režimy liečenia konkrétneho pacienta závisia od radu faktorov, včítane účinnosti danej použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, typu stravy, času podania, rýchlosti exkrécie, kombinácie liečiv, úsudku ošetrujúceho lekára a závažnosti konkrétnej ošetrovanej choroby. Množstvo účinnej látky môže závisieť tiež od terapeutického alebo profylaktického činidla, pokiaľ sa takéto činidlo používa, s ktorým sa látka spoločne podáva. Termín „farmaceutický účinné množstvo“, ako sa tu používa, označuje množstvo účinné na prevenciu vzniku rezistencie proti viacerým liečivám alebo na udržanie, zvyšovanie alebo obnovovanie citlivosti proti liečivám pri MDR-bunkách.
Vhodné sú dávky účinnej zlúčeniny medzi približne 0,01 a približne 100 mg / kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne medzi približne 0,5 a približne 50 mg / kg telesnej hmotnosti a deň. Typický prípravok obsahuje od približne 5 % do približne 95 % účinnej zlúčeniny (hmotnosť / / hmotnosť). Výhodne také prípravky obsahujú od približne 20 % do približne 80 % účinnej zlúčeniny.
Pokiaľ sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v kombinačnej terapii s inými činidlami, môžu sa podávať pacientovi postupne alebo súčasne. Alternatívne môžu farmaceutické alebo profylaktické prostriedky podľa vynálezu obsahovať kombináciu zlúčeniny podľa vynálezu a iného terapeutického alebo profylaktického činidla.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať napríklad samotné alebo v kombinácii s jedným alebo niekoľkými terapeutickými činidlami, ako sú chemoterapeutické činidlá (napríklad aktinomycín D, doxorubicín, vineristin, vinblas tin, etoposid, amsacrin, mitoxantrom, tenipasid, taxol a kolchicin) a/alebo chemosenzitizačné činidlá (napríklad cyklosporín A a jeho analógy, fenotiazíny a tioxantéry), na účely zvýšenia citlivosti MDR-buniek pacienta na činidlo alebo činidlá.
Z dôvodov úplnejšieho pochopenia vynálezu sú ďalej opísané príklady realizácie vynálezu. Tieto príklady sú uvedené iba na ilustráciu a v žiadnom smere neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné postupy
Spektrum protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (’H NMR) sa stanovuje pri 500 MHz na prístroji Bruker AMX 500. Chemické posuny sa uvádzajú v ppm (δ) oproti tetrametylsilánu ako vnútornému štandardu (δ 0,0). Analytická vysokoúčinná kvapalinová chromatografia sa uskutočňuje na kvapalinovom chromatografe Waters 600E alebo Hewlett Packard 1050.
Príklad 1
Syntéza (S)-l,7-difenyl-4-heptyl-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (zlúčenina 3)
4-Fenyl-l-butyraldehyd (zlúčenina 119)
K roztoku 3,2 ml (20,8 mmol) 4-fenyl-l-butanolu (Aldrich Chemical Co.) v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 3,2 g práškového molekulového sita (0,3 nm) a potom 5, 37 g (24,9 mmol) pyridínium-chlórchromátu. Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom sa pridá ďalších 2,16 g (10,0 mmol) pyridínium-chlórchromátu a reakčná zmes sa zahreje na izbovú teplotu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny, potom sa nariedi éterom a prefiltruje cez vrstvu celitu, čím sa získa 2,5 g surového produktu. Pomocou flash chromatografie pri použití 5 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 700 mg aldehydu 119.
’H NMR: v súlade so štruktúrou
3-Fenyl-l-propylmagnéziumbromid (zlúčenina 120)
K suspenzii 736 mg (30,3 mmol) horčíkových hoblín v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote pridá 50 μΐ 1,2-dibrómetánu a potom sa po kvapkách pridá 5,5 g (25,1 mmol) l-bróm-3-fenylpropánu (Aldrich Chemical Co.). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny, supematant sa pomocou hadičky premiestni do skladovacej nádoby s objemom 100 ml a následne sa použije ako 0,5M roztok Grignardovho činidla 120 v tetrahydrofuráne.
1,7-Difenyl-4-heptanol (zlúčenina 121)
K roztoku 700 mg (4,7 mmol) 4-fenyl-l-butanalu (zlúčenina 119) v 5,0 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 10,0 ml (5,0 mmol) 3-fenyl-l-propylmagnéziumbromidu (zlúčeniny 120) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny. Reakcia sa potom preruší prikvapkaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa nariedi éterom. Fázy sa od seba oddelia, organická vrstva sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Zahustením sa získa 1,12 g alkoholu 121 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Terc.butoxykarbonyl-l-pipekolyl-l,7-difenyl-4-heptylester (zlúčenina 122)
K roztoku 164 mg (0,72 mmol) kyseliny terc.butoxykarbonyl-L-pipekolilovej v 5,0 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 174 mg (0,65 mmol) alkoholu 121, 140 mg (0,72 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu a katalytické množstvo N,N-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny a potom sa priamo nanesie na stĺpec silikagélu. Použitím 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 76,2 mg esteru 122 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-l,7-Difenyl-4-heptylpipekolát (zlúčenina 123)
K roztoku 47 mg (0,10 mmol) esteru 122 v 1,0 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny, a výsledný roztok sa neutralizuje prikvapkaním nasýteného roztoku uhličitanu draselného. Vrstvy sa od seba oddelia, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí, čím sa získa 23 mg amínu 123 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou
Kyselina 3,4,5-trimetoxybenzoylmravčia (zlúčenina 124)
K roztoku 9,2 g (43,4 mmol) 3,4,5-trimetoxyacetofenónu (Aldrich Chemical Co.) v 35 ml pyridínu sa pridá 6,3 g (56,7 mmol) oxidu seleničitého a výsledný roztok sa zahrieva do varu pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, prefiltruje cez vrstvu celitu a zahustí, čím sa získa tmavohnedá olejovitá látka, ktorá sa rozpustí v etylacetáte a vzniknutý roztok sa premyje l,0N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zásaditá vodná vrstva sa nariedi éterom a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy sa od seba oddelia, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší nad síranom sodným, čím sa získa 8,4 g kyseliny 124 vo forme bledožltej pevnej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-l,7-Difenyl-4-heptyl-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl) pipekolát (zlúčenina 3)
K roztoku 23 mg (0,06 mmol) amínu 123 v 1,0 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 21,8 mg (0,09 mmol) kyseliny 124 a potom 17,9 mg (0,09 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu, výsledný roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny a potom sa nanesie priamo na stĺpec silikagélu. Použitím 15 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 8,4 mg amidu vo forme zmesi rotamérov.
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,35 až 7,06 (m), 5,32 (široký s), 5,00 (široký s), 4,88 (široký s), 4,58 (d), 4,31 (široký s), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,44 (d), 3,21 (t), 3,04 (t), 2,54 (široký s), 2,51 (široký s), 2,42 (široký s), 2,30 (d), 2,15 (d), 1,83-1,21 (m)
CM·
V uvedenom vzorci (i vo všetkých nasledujúcich vzorcoch) znamená skratka Me metylovú skupinu.
Príklad 2
Syntéza (R a S)-l-(3-fenoxy)fenyl-4-fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyoyl)pipekolátu (zlúčenina 4) 3-fenoxybenzaldehyd (zlúčenina 125)
K roztoku i,8 ml (10,3 mmol) 3-fenoxybenzylalkoholu (Aldrich Chemical Co.) v 20 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 1,5 g práškového molekulového sita (0,4 nm) a 2,5 mg aktivovaného oxidu manganičitého. Výsledná suspenzia sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny, a potom sa pridá ďalších 2,5 g oxidu manganičitého. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny a prefiltruje sa cez vrstvu celitu, čím sa získa 1,84 g aldehydu 125 vo forme olejovitej látky.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-(3-Fenoxy)fenyl-4-fenyl-l-butanol (zlúčenina 126)
Alkohol 126 sa pripraví zo 190 mg (0,96 mmol) aldehydu 125 a 2,0 ml (1,0 mmol) Grignardovho činidla 120 v 2,0 ml tetrahydrofuránu, ako sa opísalo v prípade syntézy alkoholu 121 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie použitím 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 108 mg racemického alkoholu 126.
'H NMR: v súlade so štruktúrou
Kyselina (S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyoyl)pipekolová (zlúčenina 127)
K suspenzii 953,3 mg (3,4 mmol) tartrátu kyseliny (S)-pipekolovej (Egbcrtson, M. a Danishefsky, s. J., J. Org. Chem., 1989, 54, 11) v 7,0 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 “C pridá 3,9 ml (22,39 mmol) diizopropyletylamínu a 2,4 ml (18,9 mmol) chlórtrimetylsilanu a výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny. V inej reakčnej banke sa k roztoku 820 mg (3,4 mmol) kyseliny 124 v 7,0 ml dichlórmetánu pridá 450 μΐ (5,2 mmol) oxalylchloridu a tri kvapky dimetylformamidu. Potom, čo sa prestane vyvíjať plyn, pridá sa celý obsah druhej banky do prvej reakčnej nádoby a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahusti, rozpustí v éteri a premyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zásaditá vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahuje éterom. Éterické extrakty sa premyjú vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia, čím sa získa 490 mg kyseliny 127.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-(3-Fenoxy)fenyl-4-fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyoyl)pipekolát (zlúčenina 4)
K roztoku 29,4 mg (0,08 mmol) kyseliny 127 v 2,0 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 11 μΐ (0,13 mmol) oxalylchloridu a tri kvapky dimetylformamidu, reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny a potom sa zahustí a suspenduje v 1,0 ml benzénu. K tejto suspenzii sa pridá 32,0 mg (0,1 mmol) alkoholu 126 a 13,4 mg (0,1 mmol) kyanidu strieborného. Výsledná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a zahustí. Pomocou flash chromatografie použitím 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 8,8 mg esteru 4 ako zmesi diastereomérov.
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,34 až 7,19 (m), 7,18 - 7,03 (m), 7,02 - 6,84 (m), 6,83 - 6,72 (m), 5,73 (q), 5,69 - 5,55 (m), 5,38 (t), 4,55 (široký d), 4,35 (dd), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,89 (s), 3,83 (s), 3,73 (s), 3,63 (s), 3,48 - 3,35 (m), 3,20 (t), 3,10 (t), 2,60 (q), 2,40 (dd), 1,95 až 1,91 (m), 1,90- 1,45 (m)
Príklad 3
Syntéza (R a S)-6-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfeny]glyoxyoyl)pipekolátu (zlúčenina 7)
3-(3-Pyridyl)-l-propylaldehyd (zlúčenina 128)
K roztoku 2,3 g (5,46 mmol) Dess-Martinovho jodistanového činidla (Dess, D. B., Martin, J. C., J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 470 μΐ (3,65 mmol) 3-(3-pyridyl)-l-propanolu a výsledná zmes sa nechá v priebehu 1,5 hodiny zohriať z teploty 0 °C na izbovú teplotu. K tomuto roztoku sa pridá 6,0 g (38,22 mmol) tiosíranu sodného v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi hexánu a acetónu v pomere 3 : 1 sa získa aldehyd 128 vo forme olejovitej látky.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-6-Fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexanol (zlúčenina 129)
Alkohol 129 sa pripraví zo 125 mg (0,92 mmol) aldehydu 128 a 2,0 ml (1,0 mmol) zlúčeniny 120 v 2,0 ml tetrahydrofuránu, ako sa opísalo v prípade syntézy alkoholu 121 v príklade 1, a získa sa 221 mg surového alkoholu 129. 'H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-6-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexylester (zlúčenina 130)
Ester 130 sa pripraví zo 125 mg (0,49 mmol) alkoholu 129, 93 mg (0,41 mmol) kyseliny terc.butoxykarbonylpipekolovej, 94 mg (0,49 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodíimid-hydrochloridu a katalytického množstva Ν,Ν-dimetylaminopyridínu v 1,0 ml dichlórmetánu a 1,0 ml dimetylformamidu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 122 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa 105 mg diastereomémeho esteru 130 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-6-Fcnyl-l-(3-pyridyl)-3-hexyl-(S)-pipekolát (zlúčenina 131)
Amín 131 sa syntetizuje tak, že sa 95 mg (0,20 mmol) esteru 130 podrobí reakcii s 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 3,0 ml dichlórmetánu, ako sa opísalo v prípade prípravy amínu 123 v príklade 1, čím sa získa 58 mg diastereomérneho amínu 131 vo forme olejovitej látky.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-6-Fenyl-l-(3-pyridyl)-3-hexyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (zlúčenina 7)
Ester 7 sa pripraví z 54 mg (0,15 mmol) amínu 131, 50 mg (0,22 mmol) kyseliny 124 a 42 mg (0,22 mmol) 1-(3 -dimetylaminopropyl)-3 -etylkarbodiimid-hydrochloridu v 3,0 ml dichlórmetánu, ako sa opísalo v prípade syntézy esteru 3 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 ako eluč21 neho činidla sa získa 73 mg diastereomémeho esteru 7, ako zmesi rotamérov.
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,48 až 8,42 (m), 7,50 - 7,41 (m), 7,32 (d), 7,27 - 7,03 (m), 5,38 (d), 5,31 (d), 5,06 - 5,01 (m), 4,97 - 4,93 (m), 4,60 (široký d), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,86 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,79 (s), 3,46 (široký d), 3,27 (široký t), 2,73 - 2,68 (m), 2,38 - 2,29 (m), 1,98 - 1,76 (m), 1,75 - 1,60 (m), 1,56 - 1,51 (m), 1,38 až 1,20 (m)
OM·
Príklad 4
Syntéza (R a S)-(E)-l-[trans(4-hydroxycyklohexyl)]-2-metyl-6-fenyi-3 -hex-1 -enyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (zlúčenina 8) cis- a trans-4-(terc.butyldimetylsilyloxy)cyklohexan-l-ol (zlúčenina 132 a 133)
K roztoku 3,43 g (21,7 mmol) cis- a trans-metyl-4-hydroxycyklohexán-karboxylátu (Noyce, D. S., Denney, D. B. J. Am. Chem. Soc., zväzok 74, 5912 (1952)) v 45 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 3,0 ml (26,0 mmol) 2,6-lutidinu a potom 5,5 ml (23,0 mmol) terc.butyldimetylsilyl-trifluórmetánsulfonátu. Ľadový kúpeľ sa odstráni, reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 hodín, a potom sa roztok vyleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom síranu medi a vodou a potom sa vysuší nad síranom horečnatým, čím sa získa 5,9 g surových metylesterov. K roztoku 5,72 g (21,0 mmol) tejto zmesi v 45 ml bezvodného tetrahydrofuránu sa pridá 400 mg (10,5 mmol) lítiumaluminiumhydridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 0,5 hodiny a potom sa reakcia preruší pomalým pridaním nasýteného roztoku Rochelovej soli. Zmes sa nariedi éterom, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje dvakrát etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia, čím sa získa 4,9 g diastereomérnych alkoholov. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 5 ako elučného činidla sa získa 650 mg zlúčeniny 132, 1,10 g zlúčeniny 133 a 2,40 g zmesi týchto dvoch zlúčenín.
Údaje o zlúčenine 132: 'H NMR (300 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 3,99 - 3,92 (m), 3,46 (d), 1,72 - 1,58 (m), 1,57 - 1,36 (m), 0,86 (s), 0,08 (s)
Údaje o zlúčenine 133. ’H NMR (300 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 3,47 (dddd), 3,38 (d), 1,86 - 1,67 (m), 1,47-1,16 (m), 1,05 - 0,77 (m), 0,72 (s), 0,02 (s) (E)-Etyl-3-[trans-(4-terc.butyldimetylsilyloxycyklohexyl)J-2-metylprop-2-enoát (zlúčenina 134)
K roztoku oxalylchloridu (785 pl, 9,0 mmol) v 10 ml metylénchloridu s teplotou -78 °C sa pridá 1,3 ml (18,0 mmol) dimetylsulfoxidu. Výsledný roztok sa mieša počas 5 minút a potom sa pridá 1,1 g (4,5 mmol) alkoholu 133 v 10 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 45 minút, potom sa pridá 3,8 ml (27,0 mmol) trietylamínu a roztok sa nechá zohriať na izbovú teplotu. Reakcia sa preruší pridaním 1,0N kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a od paria do sucha, čím sa získa 1, 0 g intermediámeho aldehydu. K roztoku 450 mg (1,86 mmol) tohto aldehydu sa pridá priamo 710 mg (1,95 mmol) (etoxykarbonyletylidén)trifenylfosforánu v 5,0 ml metylénchloridu. Výsledná reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc a potom sa vyleje do vody. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát metylénchloridom. Zmiešané organické vrstvy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia, čím sa získa propeonát 134 obsahujúci malé množstvo Z-izoméru. ’H NMR: v súlade so štruktúrou (E)-3-[Trans-(4-terc.butyldimetyIsilyloxycyklohexyl)]-2-metylprop-2-en-l-ol (zlúčenina 135)
K roztoku 860 mg (2,6 mmol) propenoátu 134 v 5,0 ml bezvodného tetrahydrofuránu sa pri teplote 25 °C pridá 50 mg (1,3 mmol) lítiumaluminiumhydridu a výsledná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakcia sa preruší pomalým pridaním nasýtenej Rochellovej soli (vínan sodno-draselný) a zmes sa nariedi etylacetátom. Vrstvy sa od seba oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Odparením a flash chromatografiou s použitím 15 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 370 mg alkoholu 135.
‘H NMR: v súlade so štruktúrou (E)-3-[Trans-(4-terc.butyldimetylsilyloxycyklohexyl)]-2-metylprop-2-en-l-ol (zlúčenina 136)
K roztoku 105 pl (1,2 mmol) oxalylchloridu v 1,0 ml metylénchloridu s teplotou -78 °C sa pridá 170 pl (2,4 mmol) dimetylsulfoxidu. Výsledný roztok sa mieša počas 5 minút a potom sa pridá 170 mg (0,6 mmol) alkoholu 135 v 1,0 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -78 °C, pridá sa 500 pl (3,6 mmol) trietylamínu a roztok sa nechá zohriať na izbovú teplotu. Reakcia sa preruší pridaním 1,0N kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia do sucha, čím sa získa surový aldehyd 136, ktorý sa použije priamo v ďalšej reakcii.
*H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-(E)-l-[Trans-(4-terc.butyldimetylsilyloxycyklohexyl)]-2-metyl-6-fenylhex-l-en-3-ol (zlúčenina 137)
Alkohol 137 sa pripraví zo surového aldehydu 136 a 1,5 ml (0,75 mmol) zlúčeniny 120 v 2,0 ml tetrahydrofuránu, ako sa opísalo v prípade syntézy alkoholu 121 v príklade 1, čim sa získa 220 mg surového diastereomémeho alkoholu 137. Pomocou flash chromatografie s použitím 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 146 mg alkoholu 137 vo forme olejovitej látky. 'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-(E)-l-[Trans-(4-terc.butyldimetylsilyloxycyklohexyl)]-2-metyl-6-fenyl-3-hex-l-enyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (zlúčenina 138)
K roztoku 75,7 mg (0,22 mmol) kyseliny 127 v 2,5 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 30 pl (0,34 mmol) oxalylchloridu a tri kvapky dimetylformamidu, reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny, potom sa zahustí a suspenduje v 1,0 ml benzénu. K tejto suspenzii sa pridá 43,4 mg (0,11 mmol) alkoholu 137 a 28,8 mg (0,22 mmol) kyanidu strieborného. Výsledná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu a zahusti. Pomocou flash chromatografie s použitím 4 % acetónu v hexáne ako elučného činidla sa získa 17,5 mg esteru 138 ako zmesi diastereomérov.
‘H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-(E)-l-[Trans-(4-hydroxycyklohexyl)]-2-metyl-6-fenyl-3-hex-l-enyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (zlúčenina 8)
K roztoku 17,5 mg (0,02 mmol) esteru 138 v 1,0 ml acetonitrilu sa pri izbovej teplote pridá 10 kvapiek roztoku tvoreného zmesou acetonitrilu a 5 % fluorovodíka v pomere 95 : 5, a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa neutralizuje nasýteným roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa éterom. Éterické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia, čím sa získa 7,2 mg surového materiálu. Pomocou flash chromatografie s použitím 15 % acetónu v hexáne ako elučného činidla sa získa 4,9 mg diastereomérneho alkoholu 8 ako zmesi rotamérov.
'H NMR (500 MHz, deutcrochloroform) - hodnoty δ. 7,38 až 7,02 (m), 5,35 - 5,01 (m), 4,62 - 4,53 (m), 4,28 (t), 3,95 (s) , 3,89 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,81 (s), 3,55 (m), 3,45 (m), 3,20 (m), 3,10 - 2,90 (m), 2,60 - 2,45 (m), 3,32 (t) , 3,10 (t), 1,95 (d), 1,85 - 1,40 (m), 1,39 - 1,02 (m)
Príklad 5
Syntéza (R a S)-5-(3-indolyl)-l-fenyl-2-pcntyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyljpipekolátu (zlúčenina 11) N-Metyl-N-metoxy-4-(3-indolyl)butyramid (zlúčenina 139)
K suspenzii 1,75 g (8,61 mmol) kyseliny 3-indolmaslovej (Aldrich Chemical Co.) v acetonitrile sa pri izbovej teplote pridá 7,0 ml (40,2 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu, 3,8 g (21,5 mmol) N,N-dimetylhydroxylamín-hydrochloridu a 4,19 g (9,5 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimetylaminojfosfónium-hexaflórfosfátu (reakčné činidlo BOP), výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie použitím elúcie gradientom 2 - 10 % éteru v metylénchloride sa získa 2,0 g amidu 139.
'H NMR: v súlade so štruktúrou
Benzyl-3-(3-indolyl)propylketón (zlúčenina 140)
K roztoku 147 mg (0,60 mmol) amidu 139 v 4,0 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 1,31 ml (1,31 mmol) benzylmagnézium-chloridu (l,0M v dietyléteri), reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa počas 3 hodín. Reakcia sa preruší pridaním 5 % roztoku hydrogensíranu draselného a zmes sa extrahuje éterom. Zmiešané éterické vrstvy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia nad síranom horečnatým. Pomocou flash chromatografie použitím 25 % éteru v hexáne ako elučného činidla sa získa 108 mg ketónu 140.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-5-(3-Indolyl)-l-fenyl-2-pentanol (zlúčenina 141)
K suspenzii 105 mg (0,38 mmol) ketónu 140 v 3,0 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pridá 30 mg (0,79 mmol) pevného nátriumbórohydridu a výsledná suspenzia sa mieša počas 3 hodín. Reakcia sa preruší pridaním 5 % roztoku hydrogensíranu draselného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia nad síranom horečnatým. Pomocou flash chromatografie použitím 4 % éteru v metylénchloride ako elučného činidla sa získa 81 mg alkoholu 141 vo forme bielo sfarbenej pevnej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Terc.butoxykarbonyl-(R a S)-5-(3-indolyl)-l -fenyl-2-pentylester (zlúčenina 142)
Ester 142 sa pripraví z 80 mg (0,29 mmol) alkoholu 141, 82 mg kyseliny (S)-terc.butoxykarbonyl-pipekolovej, 66 mg (0,34 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množstva 4-pyrolidínopyridínu v 2,0 ml dichlórmetánu (zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote), ako sa opísalo v prípade syntézy esteru 122 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie použitím zmesi éteru, metylénchloridu a hexánu v pomere 4 : 10 : 26 ako elučného činidla sa získa 108 mg diastereomérneho esteru 142 vo forme bielo sfarbenej penovitej látky. ’H NMR: v súlade so štruktúrou
Hydrochlorid (R a S)-5-(3-indolyl)-l-fenyl-2-pentyl-(S)-pipekolátu (zlúčenina 143)
Roztokom 103 mg (0,21 mmol) esteru 142 v 10 ml etylacetátu sa pri teplote -20 °C nechá počas 10 minút prechádzať bezvodný chlorovodík a potom sa reakčná zmes prefúka dusíkom. Zahustením sa získa 108 mg surového amínu 143 vo forme hydrochloridu.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-5-(3-Indolyl)-l-fenyl-2-pentyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyljpipekolát (zlúčenina 11)
K suspenzii 108 mg surového hydrochloridu amínu 143 v acetonitrile sa pri izbovej teplote pridá 91 μΐ (0,52 mmol) N,N-diizopropyletylamínu, 76 mg (0,31 mmol) kyseliny 124 a 111 mg (0,25 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimetylaminojfosfónium-hexafluórfosfátu (reakčné činidlo BOP), výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas dvoch dni a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 75 ml etylacetátu, potom sa postupne premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie použitím 4 % éteru v metylénchloride ako elučného činidla sa získa 56,7 mg diastereomémeho amidu 11 ako zmesi rotamérov.
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,98 (d), 7,56 (t), 7,38 - 6,73 (m), 5,38 - 5,14 (m), 3,90 (m), 3,38 (široký t), 3,10 (široký t), 2,97 - 2,60 (m), 2,31 (d), 2,10 (d), 1,98-1,17 (m), 0,8 (m)
Ri= 0,51 (elučné činidlo: 10 % éter v metylénchloride)
Príklad 6
Syntéza (R a S)-2-benzyl-4-fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (zlúčenina 16)
Kyselina (R a S)-2-benzyl-4-fenyl-l-maslová (zlúčenina 144)
K roztoku 1,06 g (6,43 mmol) kyseliny 4-fenylmaslovej v 20 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 193 mg (6,43 mmol) pevného nátriumhydridu (80 % v minerálnom oleji). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny, potom sa pridá 3,2 ml (6,43 mmol) komplexu lítiumdiizopropylamidu s tetrahydrofuránom (2,0M) a výsledný červeno sfarbený roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 45 minút. K tejto zmesi sa pridá 765 μΐ (6,43 mmol) benzylbromidu a roztok sa potom mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa preruší pomalým pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes sa potom premyje éterom. Zásadité extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia, čím sa získa 484 mg kyseliny 144.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-2-Benzyl-4-fenyl-l-butanol (zlúčenina 145)
K roztoku 469 mg (1,84 mmol) kyseliny 144 v 3,0 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 2,03 ml (2,03 mmol) lítiumalumíniumhydridu (l,0M v tetrahydrofuráne), výsledný roztok sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Reakcia sa preruší pomalým pridaním Rochellovcj soli a reakčná zmes sa roztrepe s éterom. Zmiešané éterické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia. Pomocou flash chromatografie s použitím 2 % éteru v metylénchloride ako elučného činidla sa získa 264 mg alkoholu 145. ‘H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Tcrc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-2-benzyl-4-fenyl-l-butylester (zlúčenina 146)
Ester 146 sa pripraví z 264 mg (1,10 mmol) alkoholu 145, 302 mg (1,32 mmol) kyseliny (S)-terc.butoxykarbonyl-L-pipekolovej, 253 mg (1,32 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množstva 4-pyrolidinopyridínu v 2,0 ml dichlórmetánu (zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dní), ako sa opísalo v príklade syntézy esteru 122 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi éteru, metylénchloridu a hexánu v pomere 1:5:14 ako elučného činidla sa získa 375 mg diastereomémeho esteru 146.
’H NMR: v súlade so štruktúrou
Hydrochlorid (R a S)-2-benzyl-4-fenyl-l-butyl-(S)-pipekolátu (zlúčenina 147)
Roztokom 375 mg (0,83 mmol) esteru 146 v 10 ml etylacetátu sa pri teplote -20 °C nechá počas 10 minút prechádzať bezvodný chlorovodík a potom sa reakčná zmes prefúka dusíkom. Zahustením sa získa 352 mg surového amínu 147 vo forme hydrochloridu.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-2-Benzyl-4-fenyl-l-butyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (zlúčenina 16)
K suspenzii 54 mg surového hydrochloridu amínu 147 v 2,0 ml acetonitrilu sa pri izbovej teplote pridá 60 μΐ (0,35 mmol) N,N-diizopropyletylamínu, 50 mg (0,21 mmol) kyseliny 124 a 73 mg (0,16 mmol)benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfátu (reakčné činidlo BOP), výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas troch dni a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v ml etylacetátu, potom sa postupne premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie použitím 2 % éteru v metylénchloride ako elučného činidla sa získa 52,7 mg diastereomérneho amidu 16 ako zmesi rotamérov.
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,21 až 7,01 (m), 5,41 (široký s), 4,21 (dd), 4,08 (dd), 4,12 (d), 3,88 (d), 3,95 (s), 3,91 (s), 3,49 (d), 3,39 (dt), 2,80 - 2,62 (m), 2,38 (široký t), 2,09 (široký s), 1,87 - 1,20 (m)
Rf= 0,9 (elučné činidlo: zmes metanolu, éteru a metylénchloridu v pomere 1 : 3 : 26)
Príklad 7
Syntéza (R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(terc.butylglyoxyloyl)pipekolátu (zlúčenina 21) (E a Z)-3-(l,3-Dioxan-2-yl)-l-(2-pyridyl)-l-propén (zlúčeniny 148 a 149)
K suspenzii 4,6 g (10,2 mmol) [2-(l,3-dioxan-2-yl)etyljtrifenylfosfóniumbromidu (Aldrich Chemical Co.) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 6,4 ml (10,2 mmol) n-butyllítia (1,6M v hexáne) a výsledný červeno sfarbený roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny. K tomuto roztoku sa pridá 880 μΐ (9,3 mmol) 2-pyridínkarboxaldehydu (Aldrich Chemical Co.). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa vyleje do vody a roztrepe sa s éterom. Zmiešané éterické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa 0,43 g E-3-(l,3-dioxan-2-yl)-l-(2-pyridyl)-1-propénu (zlúčenina 148) a 1,12 g Z-3-(l,3-dioxan-2-yl)-l-(2-pyridyl)-1-propénu (zlúčenina 149).
’H NMR: v súlade so štruktúrou l-(l,3-Dioxan-2-yl)-3-(2-pyridyl)propán (zlúčenina 150)
Suspenziou 800 mg (4,2 mmol) olefinu 149 a 100 mg 10 % paládia na uhlí sa nechá počas 10 minút prechádzať rovnomerný prúd plynného vodíka. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez celit a zahustí, čím sa získa 805 mg acetálu 150 vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou
4-(2-Pyridyl)-l-butyraldehyd (zlúčenina 151)
Roztok 420 mg (2,2 mmol) acetálu 150 v 4,0 ml tetrahydrofuránu a 3,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny a potom sa neutralizuje pomalým pridaním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí, čím sa získa 288 mg aldehydu 151.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (RaS)-l-Fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptanol (zlúčenina 152)
Alkohol 152 sa pripraví z 288 mg (1,93 mmol) aldehydu 151 a 2,3 ml (2,3 mmol) zlúčeniny 120 v 3,0 ml tetrahydrofuránu, ako je opísané v prípade syntézy alkoholu 121 v príklade 1, čím sa získa 520 mg surového alkoholu 152.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptylester (zlúčenina 153)
Ester 153 sa pripraví z 520 mg (1,93 mmol) alkoholu 152, 442 mg (1,93 mmol) kyseliny (S)-terc.butoxykarbonyl-L-pipekolovej, 370 mg (1,93 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrochloridu a katalytického množstva Ν,Ν-dimetylaminopyridínu v 4,0 ml dichlórmetánu a 4,0 ml dimetylformamidu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 122 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa 740 mg diastereomémeho esteru 153 vo forme olejovitej látky. 'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptyl-(S)-pipekolát (zlúčenina 154)
Amín 154 sa syntetizuje tak, že sa 740 mg (1,54 mmol) esteru 153 podrobí reakcii s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 5,0 ml dichlórmetánu, ako sa opísalo v prípade prípravy zlúčeniny 123 v príklade 1, čim sa získa 580 mg diastereomémeho amínu 154 vo forme olejovitej látky. ’H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptanol-(S)-N-metyloxalylpipekolát (zlúčenina 155)
K roztoku 48 mg (0,13 mmol) amínu 154 v 1,0 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 33 μΐ (0,19 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu a 14 μΐ (0,15 mmol) metyloxalylchloridu, výsledný roztok sa zohreje na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa nariedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa zahustí. Pomocou flash chromatografie s použitím elúcie 25 - 30 % etylacetátom v hexáne sa získa 49 mg diastereomémeho amidu 155 ako zmesi rotamérov. ’H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Fenyl-7-(2-pyridyl)-4-heptanol-(S)-N-(terc.butylglyoxyloxyl)pipekolát (zlúčenina 21)
K roztoku amidu 155 v 1,2 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridáva po kvapkách terc.butyllitium, až sa pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistí spotrebovanie východiskového materiálu. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa roztrepe s etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia. Pomocou flash chromatografie s použitím 30 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa diastereomémy amid 21 ako zmes rotamérov.
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,50 (5), 7,57 (5), 7,20 - 7,05 (m), 5,23 (d), 5,18 (d), 4,56 (d), 4,44 (široký d), 4,13 (d), 3,69 (široký d), 3,37 - 3,28 (m),
3,13 - 3,00 (m), 2,85 - 2,70 (m), 2,65 - 2,54 (m), 2,38 - 2,15 (m), 1,82 - 1,65 (m), 1,56 - 1,44 (m), 1,55 - 1,30 (m), 1,27 (s), 1,21 (s)
Príklad 8
Syntéza (R a S)-l-(3-fenylpropyl)-4-pyridín-3-yl-butylesteru kyseliny (S)-l-[2-oxo-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2-karboxylovej (zlúčenina 9) (E a Z)-3-(l,3-Dioxan-2-yl)-l-(3-pyridyl)-l-propén (zlúčenina 156)
K suspenzii 9,9 g (22,4 mmol) [2-(l,3-dioxan-2-yl)ctyljtrifenylfosfóniumbromidu (Aldrich Chemical Co.) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 14,0 ml (22,4 mmol) butyllítia (1,6M v hexáne), a výsledný červeno sfarbený roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny. K tomuto roztoku sa pridá 1,8 ml (18,7 mmol) 3-pyridinkarboxaldehydu (Aldrich Chemical Co.), reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1,5 hodiny, potom sa vyleje do vody a roztrepe s éterom. Zmiešané éterické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa 3,3 g alkénu 156 ako zmesi izomérov olefínu.
’H NMR: v súlade so štruktúrou l-(l,3-Dioxan-2-yl)-3-(3-pyridyl)propán (zlúčenina 157)
Roztokom 3,2 g (16,7 mmol) olefínu 156 a 300 mg 10 % paládia na uhlí sa nechá počas 10 minút prechádzať rovnomerný prúd plynného vodíka. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez celit a zahustí, čím sa získa 2,8 g acetálu
157 vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou
4-(3-Pyridyl)-l-butyraldehyd (zlúčenina 158)
Roztok 1,5 g (7,8 mmol) acetálu 157 v 10,0 ml tetrahydrofuránu a 10,0 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri izbovej teplote cez noc a potom sa neutralizuje pomalým pridaním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí, čím sa získa 1,1 g aldehydu
158.
*H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptanol (zlúčenina 159)
Alkohol 159 sa pripraví z 1,1 g (7,4 mmol) aldehydu
158 a 8,1 ml (8,1 mmol) zlúčeniny 120 v 30,0 ml tetrahydrofuránu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 121 v príklade 1, čím sa získa 1,9 g surového alkoholu 159.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptylcster (zlúčenina 160)
Ester 160 sa pripraví z 1,65 g (6,12 mmol) alkoholu
159, 1,54 g (6,73 mmol) kyseliny (S)-terc.butoxykarbonylpipekolovej, 1,29 g (6,73 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množstva Ν,Ν-dimetylaminopyridínu v 4,0 ml dichlórmetánu a 8,0 ml dichlórmetánu a 8,0 ml dimetylformamidu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 122 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla sa získa
1,42 g diastereomémeho esteru 160 vo forme olejovitej látky.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-pipekolát (zlúčenina 161)
Amín 161 sa syntetizuje tak, že sa 1,42 g (2,95 mmol) esteru 160 podrobí reakcii s 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej v 8,0 ml dichlórmetánu, ako sa opísalo v prípade prípravy zlúčeniny 123 v príklade 1, čím sa získa 1,02 g diastereomémeho amínu 161 vo forme olej ovitej látky.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyljpipekolát (zlúčenina 9)
Ester 9 sa pripraví z 995 mg (2,61 mmol) amínu 161, 645 mg (2,87 mmol) kyseliny 124 a 551 mg (2,87 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 6,0 ml dichlórmetánu, ako sa opísalo v prípade syntézy esteru 3 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi acetónu a hexánu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa 976 mg diastereomémeho amidu 9 ako zmesi rotamérov.
‘H NMR: v súlade so štruktúrou
Príklad 9
Syntéza N-oxidu (R a S)-1 -fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (zlúčenina 22)
N-Oxid (R a S)-l-fenyl-7-(3-pyridyl)-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolátu (zlúčenina 22)
K roztoku 15 mg (0,02 mmol) amidu 9 v 2,0 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 9,3 μΐ (0,03 mmol) 55 % kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej a výsledný roztok sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Pomocou flash chromatografie s použitím 100 % acetónu ako elučného činidla sa získa 12,6 mg N-oxidu 22 ako zmesi rotamérov.
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 8,10 (m), 7,46 - 7,02 (m), 5,88 (d), 5,80 (d), 5,06 - 5,00 (m),
4,95 - 4,89 (m), 4,61 (m), 4,31 (dd), 3,87 (S), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,81 (S), 3,78 (s), 3,50 (široký d), 3,27 (ddd), 3,12 (ddd), 3,00 (ddd), 2,67 - 2,49 (m), 2,32 (široký d), 1,86 až
1,78 (m), 1,55 - 1,50 (m), 1,39 - 1,22 (m)
Príklad 10
Syntéza (S)-l-fenyl-7-purinyl-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyljpipekolátu (zlúčenina 25) 4-Chlórbutyraldehyd (zlúčenina 162)
K roztoku 19,1 g (0,16 mol) 4-chlór-1-butanolu (Aldrich Chemical Co.) v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 1,0 g práškového molekulového sita (0,4 nm) a 38,7 g (0,18 mol) pyridínium-dichromátu, a výsledná suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 45 minút. Reakčná zmes sa nariedi éterom, prefiltruje cez celit a zahustí. Zvyšok sa destiluje vo vákuu (teplota varu 45 - 55 °C), čím sa získa 5,0 g aldehydu 162 ako olejovitej látky.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Chlór-7-fenyl-4-heptanol (zlúčenina 163)
Alkohol 163 sa pripraví z 182 mg (1,7 mmol) aldehydu 162 a 1,9 ml (1,9 mmol) zlúčeniny 120 v 20,0 ml tetrahydrofuránu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 121 v príklade 1. Flash chromatografiou s použitím 100 % metylcnchloridu ako elučného činidla sa získa 128 mg alkoholu 163.
'H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-chlór-7-fenyl-4-heptylestcr (zlúčenina 164)
Ester 164 sa pripraví zo 128 mg (0,56 mmol) alkoholu 163, 156 mg (0,68 mmol) kyseliny (S)-terc-butoxykarbonylpipekolovej, 1380 mg (0,68 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a katalytického množstva 4-pyrolidínopyridínu v 2,0 ml dichlórmetánu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 122 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím zmesi éteru, metylénchloridu a hexánu v pomere 1:5:14 ako elučného činidla sa získa 159 mg diastereomémeho esteru 164. ’H NMR: v súlade so štruktúrou (S)-Terc.butoxykarbonylpipekolyl-(R a S)-l-fenyl-7-purinyl-4-hcptylester (zlúčenina 165)
K roztoku 34 mg (0,28 mmol) purínu v 3,0 ml dimetylformamidu sa pri izbovej teplote pridá 8,4 mg (0,28 mmol) pevného nátriumhydridu (80 % v minerálnom oleji) a výsledný roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 10 minút. K tejto reakčnej zmesi sa pridá 62 mg (0,14 mmol) esteru 164 a 10 mg chloridu sodného, táto zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa postupne vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie s použitím 15 % roztoku zmesi hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 5 : 10 : 85 v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa 56 mg substituovaného purínu 165 vo forme olejovitej látky.
'H NMR: v súlade so štruktúrou
Hydrochlorid (R a S)-l-fenyl-7-purinyl-4-heptyl-(S)-pipekolátu (zlúčenina 166)
Roztokom 53,7 mg (0,10 mmol) esteru 165 v 10 ml etylacetátu sa pri teplote -20 °C nechá počas 10 minút prechádzať bezvodný chlorovodík a potom sa reakčná zmes prefúka dusíkom. Zahustením sa získa surový amín 166 vo forme hydrochloridu.
’H NMR: v súlade so štruktúrou (R a S)-l-Fenyl-7-purinyl-4-heptyl-(S)-N-(3,4,5-trimetoxyfenylglyoxyloyl)pipekolát (zlúčenina 25)
K suspenzii surového hydrochloridu amínu 166 v acetonitrile sa pri izbovej teplote pridá 45 μΐ (0,26 mmol) N,N-diizopropyletylamínu, 37 mg (0,15 mmol) kyseliny 124 a 54 mg (0,12 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu (reakčné činidlo BOP), výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas dvoch dní a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 75 ml etylacetátu, potom sa postupne premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie použitím zmesi metanolu, dietyléteru a dichlórmetánu v pomere 1 :4:36 ako elučného činidla sa získa 26,5 mg diastereomémeho amidu 25 ako zmesi rotamérov.
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 9,11 (s), 8, 95 (m),8,09 (m), 7,36 - 7,05 (m), 5,31 (m), 4,28 (m),
3,90 (m), 3,46 (široký t), 3,20 (m), 2,58(m), 2,28 (široký d), 2, 17- 1,18 (m)
Rf= 0,1 (elučné činidlo: 30 % éter v metylénchloride)
Príklad 11
Syntéza (R a S)-4-[4-(morfolín-4-karbonyl)fenyl]-l-(3-fenylpropyl)butylesteru kyseliny (S)-l-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2-karboxylovej (zlúčenina 44) Metylester kyseliny 4-formylbenzoovej (zlúčenina 167)
K suspenzii 9,6 g (63,6 mmol) 4-karboxybenzaldehydu (Aldrich Chemical Co.) v 100 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá nadbytok trimetylsilyldiazometánu a výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Zmes sa vyleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa 4,3 g esteru 167 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu
Metylester kyseliny (E a Z)-4-[3-[l,3]-dioxolan-2-ylpropenyl]-benzoovej (zlúčenina 168)
Tento olefín sa pripraví zo 4,3 g (26,2 mmol) aldehydu 167, 13,94 g [l,(l,3-dioxan-2-yl)etyl]trifenylfosfóniumbromidu a 12,6 ml (32,0 mmol) n-butyllítia v 75 ml tetrahydrofuránu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 156 v príklade 8. Pomocou flash chromatografie s použitím 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 3,27 g olefínu 168.
’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu
Metylester kyseliny 4-[3-[l,3]-dioxolan-2-ylpropyl]benzoovej (zlúčenina 169)
3,21 g (12,9 mmol) olefínu 169 sa hydrogenuje nad 328 mg 10 % paládia na uhlí v 50 ml etanolu, ako sa opísalo v prípade zlúčeniny 157 v príklade 8. Filtráciou a odparením sa získa 2,85 g zlúčeniny 169 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu [4-(3-(1,3]-Dioxolan-2-ylpropyl)fenyl]mctanol (zlúčenina 170)
K roztoku 2,85 g (11,4 mmol) esteru 169 v 25 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 4,4 ml (24,7 mmol) diizobutylalumíniumhydridu a výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút. K reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok vínanu sodno-draselného a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa 2,58 g surového alkoholu 170 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu
2-[3-(4-Terc.butyldifenylsilyloxymetylfenyl)propyl-[ 1,3]-dioxolan (zlúčenina 171)
K roztoku 2,58 g (11,6 mmol) alkoholu 170 a 1,19 g (17,5 mmol) imidazolu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá
3,4 ml (13,1 mmol) terc.butylchlórdifenylsilánu a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Zmes sa potom nariedi etylacetátom a premyje sa 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí. Pomocou flash chromatografie s použitím 5 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 5,5 g zlúčeniny 171.
’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu
4-(4-Terc.butyldifenylsilyloxymetylfenyl)butyraldehyd (zlúčenina 172)
K roztoku 5,5 g (11,9 mmol) dioxolanu 171 v 40 ml tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote pridá 40 ml 4,ON kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok sa mieša počas 1 hodiny. Zmes sa neutralizuje pevným uhličitanom draselným, extrahuje sa etylacetátom a zahustí. Surová zmes sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu, a pridá sa 600 mg (8,8 mmol) imidazolu a 1,9 ml (7,3 mmol) terc.butylchlórdifenylsilánu. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa vyleje do 0,5N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí. Pomocou flash chromatografie s použitím 8 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 2,12 g aldehydu 172 vo forme olejovitej látky.
’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu l-(4-Terc.butyldifenylsilyloxymetylfenyl)-7-fenylheptan-4-ol (zlúčenina 173)
Alkohol 173 sa pripraví z 2,12 g (5,0 mmol) zlúčeniny 172 a 9,0 ml (9 mmol) zlúčeniny 120 v 50 ml tetrahydrofuránu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 121 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím 10 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 3,3 g alkoholu 173.
’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu (R a S)-2-[4-(4-Terc.butyldifenylsilyloxymetylfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butyl]ester-l-terc.butylester kyseliny (S)-piperidín-l,2-dikarboxylovej (zlúčenina 174)
Ester 174 sa pripraví z 3,3 g (6,15 mmol) alkoholu 173, 1,7 g (7,4 mmol) kyseliny (S)-terc.butoxykarbonylpipekolovej, 1,4 g (7,3 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu a katalytického množstva N,N-dimctylaminopyridínu v 35 ml dichlórmetánu, ako sa opísalo v prípade syntézy zlúčeniny 122 v príklade 1. Pomocou flash chromatografie s použitím 5 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 2,4 g esteru 174. ’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu
1-Terc.butylester-(R a S)-2-[4-(4-hydroxymetylfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butyl]ester kyseliny (S)-piperidín-l,2-dikarboxylovej (zlúčenina 175)
K roztoku 750 mg (1,0 mmol) esteru 174 v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,1 ml (1,1 mmol) roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (l,0M v tetrahydrofuráne) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút. Zmes sa nariedi etylacetátom, premyje sa 5 % hydrogensíranom draselným, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie s použitím 20 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získa 308 mg alkoholu 175. ’H NMR: v súlade so štruktúrou produktu
1-Terc.butylester-(R a S)-2-[4-(4-karboxyfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butyl]ester kyseliny (S)-piperidín-l,2-dikarboxylovej (zlúčenina 176)
K roztoku 326 mg (0,64 mmol) alkoholu 175 v 3,0 ml acetónu sa pridá 0,5 ml (1,27 mmol) Jonesovho činidla, výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa prefiltruje cez vrstvu celitu a zahusti. Pomocou flash chromatografie s použitím 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa 155 mg kyseliny 176. 'H NMR: v súlade so štruktúrou produktu
Trifluóracetát (R a S)-4-(4-karboxyfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butylesteru kyseliny (S)-piperidín-2-karboxylovej (zlúčenina 177)
K roztoku 155 mg (0,3 mmol) kyseliny 176 v 3,0 ml dichlórmetánu sa pridá 500 pl kyseliny trifluóroctovej, výsledný roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín, a potom sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Surový zvyšok sa suspenduje v 5,0 ml suchého benzénu a prchavé látky sa odstránia, čím sa získa bezvodná vzorka soli 177.
(R a S)-4-(4-Karboxyfenyl)-l-(3-fenylpropyl)butylester kyseliny (S)-l-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidín-2-karboxylovej (zlúčenina 178)
K suspenzii 159 mg (0,3 mmol) soli 177 v 2,5 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 110 pl (0,63 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu a potom 40 pl (0,31 mmol) chlórtrimetylsilanu, a výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. K tomuto roztoku sa pridá 85 mg (0,44 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a 106 mg (0,44 mmol) kyseliny 124, a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa nariedi etylacetátom, premyje sa 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Pomocou flash chromatografie s použitím 30 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa 97 mg produktu 178 vo forme zmesi rotamérov.
'H NMR: v súlade so štruktúrou produktu (R a S)-4-[4-(Morfolín-4-karbonyl)fenyl]-l-(3-fenylpropyljbutylesteru kyseliny (S)-l-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl]piperidin-2-karboxylovej (zlúčenina 44)
K roztoku 11,2 mg (17 pmol) kyseliny 178 v 1,0 ml dichlórmetánu sa pridá 4,1 mg (21,4 pmol) 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu a 1,8 mg (20,7 pmol) morfolínu, a výsledný roztok sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Pomocou flash chromatografie s použitím 20 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla sa získa 7,6 mg amidu 44 vo forme zmesi rotamérov.
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) - hodnoty δ: 7,32, (d), 7,30 (d), 7,26 (s), 7,21 - 7,08 (m), 5,33 (m), 5,01 (m),
4,92 (m), 3,92 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,81 - 3,53 (m), 3,42 (široký d), 3,29 - 3,21 (m), 3,05 (m), 2,61 (m), 2,42 (dd), 2,31 (d), 2,12 (m), 1,83 (m), 1,73 až 1,42 (m), 1,42- 1,20 (m)
Údaje NMR
Pomocou spôsobov podstatne podobných opísaným spôsobom v príklade 1 - 11 a spôsobom znázorneným v schémach 1 - 3 sa pripravili ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Údaje spektra nukleárnej magnetickej rezonancie týchto zlúčenín sa uvádzajú neskôr. Zlúčeniny sú číslované podľa schémy číslovania v tabuľke 1.
Zlúčenina 2:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,42 - 8,33 (m), 7,51 (d), 7,42 (d), 7,38 (s), 7,31 (d), 7,29 - 7,05 (m), 5,01 (široký s), 4,8 (m), 4,71 (m), 4,62 (m), 3,92 - 3,83 (m), 3,81 (d),
3.60 - 3,51 (m), 3,50 - 3,45 (m), 2,65 - 2,51 (m), 2,50 - 2,39 (m), 2,38 - 2,22 (m), 2,05 (m), 1,95 (m), 1,81-1,68 (m),
1,67 - 1,49 (m), 1,48-1,31 (m), 1,22 (s)
Zlúčenina 5:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,39 - 6,80 (m), 6,75 (d), 5,47 (m), 4,55 (m), 4,45 (m), 3,95 - 3,78 (m), 3,49 až
3.40 (m), 3,22 - 3,11 (m), 2,49 - 2,38 (m), 1,88 - 1,67 (m),
1.61 - 1,42 (m), 1,37- 1,14 (m)
Zlúčenina 6:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,36 - 7,19 (m), 7,18 až 7,02 (m), 5,77 (t), 5,65 (m), 5,39 (m), 4,60 - 4,52 (m),
4,35 (m), 3,93 - 3,82 (m), 3,71 - 3,63 (m), 3,48 - 3,42 (m),
3.41 - 3,34 (m), 3,28 - 3,19 (m), 3,12 - 3,07 (m), 2,65 - 2,58 (m), 2,57 - 2,48 (m), 2,42 - 2,31 (m), 2,02 - 1,94 (m), 1,91 až 1,21 (m), 1,11 - 1,02 (m)
Zlúčenina 10:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,35 - 6,98 (m), 5,35 (d), 5,3 - 5,14 (m), 4,52 (široký d), 4,24 (široký s), 3,97 až
3,87 (m), 3,49 (t), 3,12 (q), 3,00 - 2,56 (m), 2,46 (t), 2,32 (d), 2,18 (d), 2,11 (d), 1,93 (d), 1,83 - 1,56 (m), 1,55 - 1,38 (m), 1,32 - 1,18 (m), 0,94 - 0,72 (m)
Zlúčenina 12:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,37 (s), 7,31 - 7,06 (m), 6,98 (d), 5,39 (dd), 5,09 - 5,00 (m), 4,99 - 4,93 (m),
4,73 (d), 4,38 (m), 3,98 - 3,86 (m), 3,91 (s), 3,50 (d), 3,34 až 3,24 (m), 3,09 (t), 2,73 - 2,16 (m), 2,02 - 1,24 (m)
Zlúčenina 13:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,38 (s), 7,29 - 7,21 (m), 7,20 - 7,03 (m), 6,99 (d), 6,88 (d), 6,82 - 6,73 (m),
5,40 - 4,32 (m), 5,04 - 4,98 (m), 4,97 -4,91 (m), 4,61 (d),
4,37 (d), 3,93 - 3,83 (m), 3,81 - 3,74 (m), 3,53 - 3,47 (široký d), 3,32 - 3,22 (m), 3,11 - 3,04 (m), 2,65 - 2,12 (m), 1,97 až 1,21 (m)
Zlúčenina 14:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,04 (d), 7,97 (t),
7,59 - 7,48 (m), 7,47 - 7,41 (m), 7,31 - 7,22 (m), 7,21 - 7,02 (m), 6,98 - 6,91 (m), 6,82 - 6,76 (m), 5,43 - 5,38 (m), 5,12 až 5,03 (m), 4,93 (m), 4,65 - 4,60 (m), 4,38 (m), 3,79 (m), 3,53 - 3,48 (m), 3,23 (q), 3,11 - 2,99 (m), 2,68 - 2,29 (m), 2,19(t), 1,98-1,31 (m)
Zlúčenina 15:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,05 - 7,92 (m), 7,78 (d), 7,47 - 7,03 (m), 6,42 (široký s), 5,33 (d), 5,014 (m),
4,94 (m), 4,59 (široký d), 4,32 - 4,14 (m), 4,08 - 4,00 (m),
3,97 - 3,84 (m), 3,77 - 3,68 (m), 3,45 (široký d), 3,17 - 3,08 (m), 2,97 (t), 2,60 (t), 2,48 (t), 2,35 - 2,21 (m), 2,11 (d), 2,05-1,10 (m), 0,91 -0,79 (m)
Zlúčenina 17:
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,38 - 6,92 (m), 6,82 až 6,71 (m), 5,38 - 5,29 (m), 5,06 - 4,85 (m), 4,60 (d), 4,31 (d), 3,94 - 3,81 (m), 3,79 - 3,70 (m), 3,51 - 3,41 (m), 3,23 (široký t), 3,06 (t), 2,62 - 2,22 (m), 2,15 (d), 1,82 - 1,29 (m)
Zlúčenina 18:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,55 - 8,38 (m), 8,08 až 8,00 (m), 7,98 (d), 7,68 (t), 7,59 (t), 7,50 - 7,45 (m), 7,45 až 7,41 (m), 7,29 - 7,25 (m), 7,25 - 7,08 (m), 5,40 (m), 5,11 (m), 4,93 (m), 4,61 (široký d), 4,38 (m), 3,61 (m), 3,51 až
3,46 (m), 3,26 - 3,15 (m), 3,08 - 2,96 (m), 2,70 - 2,61 (m),
2,58 - 2,49 (m), 2,38 (široký d), 2,19 (široký d), 1,83 - 1,78 (m), 1,78 - 1,59 (m), 1,56 - 1,43 (m), 1,41 -1,24 (m)
Zlúčenina 19:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,52 - 8,49 (m), 8,04 (d), 7,96 (d), 7,64 (t), 7,61 - 7,57 (m), 7,52 (t), 7,46 - 7,41 (m), 7,26 - 7,22 (m), 7,17 (t), 7,12 - 7,08 (m), 5,41 (d), 5,12 (m), 4,93 (m), 4,61 (široký d), 4,38 (d), 3,89 - 3,83 (m),
3,67 - 3,61 (m), 3,53 - 3,48 (m), 3,28 - 3,19 (m), 3,06 - 3,00 (m), 2,83 (široký t), 2,72 (široký t), 2,65 (široký t), 2,52 (široký t), 2,48 (široký d), 2,21 (široký d), 1,89 - 1,73 (m),
1,73 - 1,70 (m), 1,70- 1,48 (m), 1,48 - 1,33 (m)
Zlúčenina 20:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,50 (d), 7,61 (dd),
7,28 - 7,25 (m), 7,21 - 7,16 (m), 7,12 (dd), 5,38 (široký d), 5,09 - 5,02 (m), 4,93 - 4,90 (m), 4,62 (široký d), 4,34 (m),
3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,49 (široký ddd), 3,28 (ddd), 3,09 (dd), 2,83 (t), 2,74 (m), 2,63 (široký d), 2,49 (dd), 2,36 (široký d), 2,19 (široký d), 1,86 - 1,70 (m), 1,70 - 1,62 (m), 1,59 - 1,52 (m), 1,48 - 1,23 (m)
Zlúčenina 23:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,30 (d), 8,28 (d),
7,79 (d), 7,34 (s), 7,31 - 7,00 (m), 6,43 (s), 5,33 (d), 5,06 (d), 4,94 (m), 4,59 (d), 4,42 - 4,10 (m), 4,04 (s), 3,96 (s),
3,94 (s), 3,91 (s), 3,81 (s), 3,77 (s), 3,48 (d), 3,24 (dt), 3,05 (dt), 2,67 - 2,47 (m), 2,32 (d), 2,14 (d), 2,03 - 1,22 (m), 0,94-0,81 (m)
Zlúčenina 26:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,32 (d), 7,27 - 6,99 (m), 5,34 - 5,28 (m), 5,00 (široký s), 4,61 (d), 4,30 (d), 3,92 až 3,81 (m), 3,02 (t), 2,54 - 2,48 (m), 2,47 - 2,39 (m), 2,34 až 2,22 (m), 2,14 (d), 1,82-1,14 (m)
Zlúčenina 27:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,46 - 8,38 (m), 7,68 až 7,50 (m), 7,49 - 7,30 (m), 7,29 - 7,08 (m), 5,48 (m), 5,16 až 5,02 (m), 4,98 - 4,90 (m), 4,60 (d), 4,32 (d), 3,51 - 3,42 (m), 3,26 - 3,12 (m), 3,11 - 2,98 (m), 2,65 - 2,42 (m), 2,32 (široký d), 2,14 (široký d), 1,83 - 1,22 (m)
Zlúčenina 28:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,45 - 8,32 (m), 7,62 až 7,53 (m), 7,52 - 7,43 (m), 7,42 - 7,05 (m), 6,09 - 5,98 (m), 5,44 - 5,25 (m), 5,09 (široký s), 4,92 (široký s), 4,64 až
4,51 (m), 4,31 (d), 3,50 - 3,41 (m), 3,24 - 3,12 (m), 3,07 až
2,94 (m), 2,68 - 2,45 (m), 2,32 (široký d), 2,14 (široký d),
1.83 - 1,26 (m)
Zlúčenina 29:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,44 - 8,37 (m), 7,58 až 7,51 (m), 7,50 - 7,08 (m), 5,35 (široký t), 5,10 (široký s),
4,93 (široký s), 4,68 - 4,54 (m), 4,32 (d), 3,51 - 3,42 (m),
3,25 - 3,12 (m), 3,00 (q), 2,69 - 2,45 (m), 2,38 - 2,29 (m),
2.14 (široký d), 1,82 - 1,20 (m)
Zlúčenina 30:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,35 (s), 7,29 - 7,20 (m), 7,19 - 7,02 (m). 6,89 (m), 6,77 (m), 5,34 (d), 5,03 (m),
4,91,4,61 (d), 4,33 (d), 3,95 - 3,88 (m), 3,48 (d), 3,314 až
3,21 (m), 3,05 (široký t), 2,87 - 2,43 (m), 2,32 (široký d),
2.18 (široký d), 1,87-1,21 (m)
Zlúčenina 31:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,00 (široký s), 7,34 (široký s), 7,31 - 7,02 (m), 5,34 (široký s), 5,31 (široký s), 5,03 (široký s), 4,92 (široký d), 4,61 (široký d), 4,33 (široký s), 3,96 - 3,84 (m), 3,48 (široký d), 3,24 (široký s), 2,76 až
2,42 (m), 2,32 (široký d), 2,15 (m), 1,87 -1,20 (m)
Zlúčenina 32:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,38 (d), 7,30 - 7,08 (m), 7,07 - 7,03 (d), 5,35 - 5,31 (m), 4,98 (m), 4,88 (m),
4,59 (m), 4,31 (m), 3,97 - 3,86 (m), 3,46 (široký d), 3,29 až
3.18 (m), 3,04 (m), 2,65 - 2,42 (m), 2,35 - 2,22 (m), 1,83 až
1.14 (m), 1,10 (m)
Zlúčenina 33:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,38 (d), 7,32 - 7,24 (m), 7,24 (d), 7,21 (d), 7,01 (s), 7,00 (s), 6,02 - 5,99 (m), 5,92 - 5,88 (m), 5,38 (d), 5,36 (d), 4,70 (ABq), 4,69 (ABq), 4,64 (ABq), 4,32 (široký d), 3,91 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,74 (s), 3,73 (s), 3,48 (široký ddd), 3,36 (široký d), 3,20 (ddd), 3,06 - 2,97 (m), 2,62 (t), 2,58 (t), 2,38 (široký d), 2,21 (široký d), 2,08 - 2,04 (m), 1,90 - 1,74 (m), 1,73 - 1,46 (m),
1,38 - 1,33 (m), 1,24 (t)
Zlúčenina 34:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,33 (s), 7,30 (d),
7,29 (s), 7,28 - 7,20 (m), 7,18-7,11 (m), 6,95 - 6,90 (m),
6.83 (d), 6,82 (d), 6,31 - 6,28 (m), 6,02 - 5,91 (m), 5,43 až
5.40 (m), 5,21 (dd), 4,53 (d), 3,91 (s), 3,89 (s), 3,86 (s),
3,85 (s), 3,84 (s), 3,76 (s), 3,71 (s), 3,45 (široký ddd), 3,40 (široký ddd), 3,28 (ddd), 3,15 (ddd), 3,02 (ddd), 2,62 (dd),
2.40 (široký d), 1,94 - 1,89 (m), 1,87 - 1,67 (m), 1,65 - 1,50 (m)
Zlúčenina 35:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,34 - 7,29 (m), 7,28 až 7,11 (m), 7,10 - 6,93 (m), 5,35 - 5,28 (m), 5,09 - 4,98 (m), 4,90 (m), 4,64 - 4,44 (m), 4,30 (m), 3,95 - 3,81 (m),
3,46 (široký t), 3,31 - 3,19 (m), 3,03 (m), 2,66 - 2,38 (m), 2,34 - 2,25 (m), 2,16 (m), 1,85-1,19 (m)
Zlúčenina 36:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastcreomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,93 - 7,81 (m), 7,78 (s) , 7,41 - 7,01 (m), 5,32 (široký s), 5,02 (široký s), 4,90 (m), 4,58 (d), 4,31 (široký s), 3,95 - 3,80 (m), 3,45 (d), 3,22 (t) , 3,05 (m), 2,71 - 2,48 (m), 2,47 (d), 1,83 - 1,43 (m), 1,42 až 1,18 (m)
Zlúčenina 37:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,38 (s), 7,30 (s),
7,30 - 7,02 (m), 7,01 (s), 5,80 - 5,83 (m), 5,68 (dd), 5,62 (dd), 5,38 (d), 5,36 (d), 4,66 (s), 4,65 (ABq), 4,54 (s), 4,32 (široký d), 4,28 (široký d), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,86 (s), 3,85 (s) , 3,84 (s), 3,78 (s), 3,76 (s), 3,43 (široký ddd), 3,39 (široký ddd), 3,24 (ddd), 3,12 (ddd), 3,06 (ddd), 2,97 (ddd), 2,62 (t) , 2,57 (t), 2,48 (široký d), 2,24 (široký d), 2,01 -1,94 (m),
1,89 - 1,73 (m), 1,72 - 1,65 (m), 1,65 - 1,58 (m), 1,52 -1,49 (m), 1,40 - 1,33 (m), 1,12 - 1,08 (m)
Zlúčenina 40:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,36 (s), 7,29 - 7,19 (m), 7,18 - 7,06 (m), 6,89 (m), 6,75 (s), 5,32 (široký s),
4,94 (t), 3,95 - 3,84 (m), 3,46 (široký d), 3,22 (m), 2,82 (t),
2,61 (t), 2,30 (m), 1,82-1,19 (m)
Zlúčenina 41:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,37 (d), 7,29 - 7,08 (m), 7,04 (d), 5,34 (m), 4,97 (m), 4,61 (d), 4,33 (m), 3,96 až
3,88 (t), 3,86 (d), 3,48 (d), 3,25 (m), 3,09 (m), 2,65 - 2,52 (m), 2,48 (m), 2,32 (d), 2,18 (d), 1,86 - 1,49 (m), 1,48 až
1.15 (m)
Zlúčenina 42:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,34 (d), 7,2 (m), 7,13 (m), 7,0 - 7,1 (m), 5,87 (m), 5,32 (m), 5,22 (dd), 5,12 (dd), 5,0 (m), 4,89 (široký m), 4,57 (široký d), 4,30 (široký m), 3,80 - 3,95 (m), 3,45 (široký d), 3,40 (m), 3,32 (m),
3,22 (dt), 3,05 (široký m), 2,60 (m), 2,52 (široký m), 2,44 (m), 2,30 (m), 2,15 (široký m), 1,75 (m), 1,60 (m), 1,54 (m), 1,20- 1,45 (širokým)
Zlúčenina 43:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,36 - 7,30 (m), 7,29 až 7,20 (m), 7,19 - 7,04 (m), 5,34 (m), 5,01 (široký s), 4,91 (m), 4,59 (d), 4,31 (široký s), 3,95 - 3,86 (m), 3,47 (široký d), 3,25 (široký t), 3,14 - 2,90 (m), 2,68 - 2,52 (m), 2,45 (t),
2,32 (d), 2,18 (d), 1,85- 1,46 (m), 1,45 -1,18 (m)
Zlúčenina 45:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,35 (d), 7,25 (m),
7.15 (m), 7,10 (d), 7,05 (d), 5,87 (m), 5,38 (široký d), 5,34 (m), 5,22 (dd), 5,14 (dd), 4,95 (široký m), 4,88 (široký m),
4,58 (široký d), 4,32 (m), 3,82 - 3,95 (m), 3,45 (široký d),
3,40 (t), 3,25 (m), 3,05 (široký m), 2,60 (široký m), 2,44 (m), 2,34 (široký d), 2,18 (široký d), 1,78 (m), 1,48 - 1,70 (m), 1,20- 1,45 (m)
Zlúčenina 46:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,32 (s), 7,25 (m),
7,16 (m), 7,10 (t), 5,85 (m), 5,50 (dt), 5,38 (dd), 5,25 (dd),
5,18 (d), 4,58 (široký m), 4,35 (široký m), 4,15 (s), 4,06 (d), 4,02 (d), 3,85 - 3,95 (m), 3,46 (široký d), 3,25 (m), 3,08 (široký t), 2,98 (široký t), 2,65 (t), 2,58 (t), 2,53 (t), 2,35 (široký t), 2,20 (široký d), 1,70 - 1,88 (m), 1,50 - 1,70 (m), 1,20-1,42 (m)
Zlúčenina 47:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,44 (d), 7,42 - 7,06 (m), 5,45 - 5,30 (m), 5,12 - 4,91 (m), 4,03 - 3,83 (m), 3,82 až 3,19 (m), 2,72 - 2,26 (m), 1,91 - 1,22 (m)
Zlúčenina 48:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,34 (d), 7,25 (m),
7,20 (d), 7,15 (m), 7,10 (d), 7,05 (d), 5,88 (m), 5,32 (široký t), 5,24 (dd), 5,14 (dd), 4,96 (m), 4,86 (m), 4,58 (široký d),
4.30 (široký m), 3,85 - 3,95 (m), 3,45 (široký d), 3,38 (t),
3,32 (t), 3,25 (m), 3,05 (m), 2,60 (m), 2,32 (široký d), 2,16 (široký d), 1,78 (m), 1,48 - 1,72 (m), 1,20 - 1,45 (m)
Zlúčenina 49:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,28 - 7,42, 6,57 až
6.61 (m), 6,45 - 6,51 (m), 5,80 - 5,87 (dd), 5,70 - 5,77 (dd),
5,37 - 5,41 (široký d), 5,34 - 5,37 (široký d), 4,94 - 5,07 (dd), 4,53 - 4,60 (široký d), 4,35 - 4,38 (m), 3,80 - 3,95 (m),
3,74 (s), 3,38 - 3,50 (široký dd), 3,22 - 3,31 (ddd), 3,15 až3,22 (ddd), 2,96 - 3,08 (m), 2,32 - 2,44 (široký dd), 1,73 až 1,85 (m), 1,48 - 1,75 (m), 1,54 - 1,56 (d), 1,15 - 1,48 (m)
Zlúčenina 50:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,34 (d), 7,24 (m),
7.15 (m), 7,10 (d), 7,04 (d), 5,85 (m), 5,32 (m), 5,22 (dd),
5.15 (m), 5,00 (m), 4,58 (široký d), 4,30 (široký s), 3,74 až
3,95 (m), 3,44 (m), 3,25 (široký t), 3,04 (široký m), 2,62 (m), 2,45 (t), 2,30 (široký d), 2,18 (široký d), 1,88 (m), 1,78 (m), 1,46 - 1,72 (m), 1,22 - 1,45 (m)
Zlúčenina 51:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,34 (s), 7,25 (m),
7,20 (d), 7,14 (m), 7,10 (d), 7,06 (d), 5,87 (m), 5,78 (dt),
5,68 (m), 5,45 - 5,60 (m), 5,35 (d), 5,24 (m), 5,15 (d), 4,58 (široký d), 3,85 - 3,96 (m), 3,45 (m), 3,24 (m), 3,04 (m),
2.62 (m), 2,56 (t), 2,49 (dt), 2,34 (dt), 2,18 (široký m), 1,48 až 1,82 (m), 1,24 - 1,40 (m)
Zlúčenina 52:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,40 - 7,03 (m), 5,38 až 5,28 (m), 5,02 (široký s), 4,90 (m), 4,60 (d), 4,32 (široký s), 3,99 - 3,87 (m), 3,86 - 3,31 (m), 3,30 - 3,21 (široký t),
3,11 - 3,02 (široký q), 2,69 - 2,50 (m), 2,47 (m), 2,32 (d), 2,14 (d), 1,89 - 1,48 (m), 1,47 - 1,21 (m)
Zlúčenina 53:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,40 (d), 7,35 (d),
7.30 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,55 (d), 6,52 (t), 6,49 (t), 5,86 (q), 5,78 (q), 5,42 (d), 5,08 (s), 4,64 (široký d), 4,35 (m),
3,88 - 3,98 (m), 3,46 (široký d), 3,21 (dt), 3,05 (dt), 2,36 (široký d), 2,18 (široký d), 1,80 (m), 1,74 (široký d), 1,64 (s), 1,56 (d), 1,48 - 1,55 (m), 1,40 (d), 1,15 -1,30 (m)
Zlúčenina 54:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,52 (m), 7,82 - 7,71 (m), 7,70 - 7,62 (m), 7,55 - 7,42 (m), 7,38 - 7,01 (m), 5,36 až 5,29 (m), 5,01 (m), 4,90 (m), 4,79 - 4,67 (m), 4,59 (d),
4,39 - 4,11 (m), 3,96 - 3,73 (m), 3,44 (d), 3,22 (t), 3,09 až 3,00 (široký q), 2,72 - 2,41 (m), 2,30 (d), 2,14 (d), 1,86 až
1,43 (m), 1,42 -1,02 (m), 0,98 - 0,73 (m)
Zlúčenina 55:
H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,38 (d), 7,33 (d),
7.29 - 7,02 (m), 5,32 (m), 5,01 (m), 4,90 (m), 4,59 (m),
4.30 (m), 4,08 - 3,51 (m), 3,46 (d), 3,29 - 3,18 (m), 3,11 až
2.98 (široký q), 2,81 - 2,32 (m), 2,30 (d), 2,14 (d), 1,84 až
1.19 (m)
Zlúčenina 56:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,39 - 7,30 (m), 7,27 až 7,20 (široký s), 7,20 - 7,15 (široký t), 7,14 - 7,06 (široký d), 5,81 - 5,78 (široký t), 5,77 - 5,72 (široký t), 5,34 - 5,30 (široký d), 5,28 (s), 4,60 - 4,55 (široký d), 5,33 (široký s),
3,91 (s), 3,88 (s), 3,80 (široký s), 3,79 - 3,48 (m), 3,47 až
3.30 (široký d), 3,28 - 3,20 (široký t), 3,01 - 2,94 (široký t),
2,66 - 2,60 (t), 2,59 - 2,54 (t), 2,42 - 2,35 (široký d), 2,25 až
2.19 (široký d), 2,04 - 1,93 (m), 1,89 - 1,73 (m), 1,72 - 1,65 (m), 1,64 - 1,57 (m), 1,54 (široký s), 1,39 - 1,25 (m), 1,20 (široký s)
Zlúčenina 57:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,32 (d), 7,31 - 7,01 (m), 5,31 (m), 5,00 (m), 4,90 (m), 4,59 (m), 4,30 (m), 3,93 až 3,83 (m), 3,82 - 3,63 (m), 3,49 - 3,38 (m), 3,22 (t), 3,10 až 2,98 (t), 2,68 - 2,21 (m), 2,12 (m), 1,82 -1,21 (m)
Zlúčenina 58:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,33 - 7,01 (m), 5,31 (m), 4,99 (m), 4,89 (m), 4,59 (d), 4,29 (m), 3,92 - 3,84 (m),
3,83 - 3,64 (m), 3,55 - 3,28 (m), 3,22 (t), 3,04 (m), 2,63 až
2,22 (m), 2,14 (d), 1,81 -1,21 (m)
Zlúčenina 59:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,71 - 7,52 (m), 7,42 (m), 7,39 - 7,04 (m), 6,72 - 6,59 (m), 5,32 (m), 5,22 (m),
5,11 (m), 5,01 (m), 4,99 - 4,90 (m), 4,69 - 4,52 (m), 4,39 až
4,26 (m), 3,99 - 3,79 (m), 3,46 (t), 3,22 (t), 3,11 - 2,94 (m),
2.72 - 2,40 (m), 2,29 (t), 2,20 - 2,11 (m), 1,88-1,19 (m), 0,89 (m)
Zlúčenina 60:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,53 (m), 7,80 (m),
7.72 - 7,53 (m), 7,39 - 7,03 (m), 5,36 - 5,28 (dd), 5,12 až
4.98 (m), 4,92 (m), 4,79 - 4,52 (m), 4,31 (m), 3,98 - 3,81 (m), 3,45 (m), 3,31 - 3,19 (široký q), 3,11 - 3,00 (m), 2,72 až 2,43 (m), 2,31 (d), 2,20 - 2,11 (m), 1,88 - 1,22 (m)
Zlúčenina 61:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,45 (široký s), 7,60 až 7,49 (m), 7,38 - 7,21 (m), 5,38 - 5,31 (m), 5,03 - 4,98 (m), 3,99 - 3,88 (m), 3,50 (široký d), 3,29 (q), 2,65 (m),
2,38 - 2,31 (m), 1,88-1,13 (m), 0,92 - 0,74 (m)
Zlúčenina 62:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,55 - 8,65 (m), 7,32 až 7,40 (m), 6,80 - 7,00 (m), 5,74 - 5,78 (m), 5,62 - 5,71 (m), 5,85 - 5,89 (široký d), 5,80 - 5,84 (široký d), 5,13 až
5,21 (m), 5,03 - 5,10 (m), 4,77 - 4,81 (dd), 3,87 - 3,94 (m),
3,80 (s), 3,79 (s), 3,72 (s), 3,38 - 3,46 (široký dd), 3,14 až 3,28 (m), 2,66 - 2,83 (m), 2,48 - 2,58 (m), 2,28 - 2,48 (m),
1.32 až 1,18 (m)
Zlúčenina 63:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 (d), 8,61 - 8,58 (m), 7,64 (dd), 7,59 (dd), 7,32 - 7,24 (m), 7,12 (d), 6,92 (dd), 6,89 - 6,83 (m), 6,82 (d), 6,79 (d), 6,74 (d), 5,48 (d), 5,07 (d), 4,60 (m), 4,44 (široký dd), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,86 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,78 (s), 3,44 (široký d), 3,18 (ddd),
2,92 (ddd), 2,40 (široký t), 2,32 (široký t), 1,89 - 1,70 (m), 1,62- 1,48 (m)
Zlúčenina 64:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,59 (d), 8,58 (d),
7.32 - 7,04 (m), 6,99 - 6,80 (m), 5,62 (dd), 5,61 (dd), 5,38 (dd), 5,06 (s), 5,02 (d), 4,99 (d), 4,53 (m), 4,36 (m), 3,91 (s) , 3,90 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 3,69 (s), 3,61 (s),
3,46 (široký d), 3,41 (široký d), 3,24 (dd), 3,12 (dd), 2,62 (t) , 2,58 (t), 2,34 (široký t), 1,99 - 1,92 (m), 1,86 - 1,42 (m)
Zlúčenina 66:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,56 - 8,51 (m), 7,35 až 7,28 (m), 7,27 - 7,22 (m), 7,14 (s), 7,07 (s), 6,93 - 6,88 (m), 6,87 - 6,80 (m), 6,79 - 6,71 (m), 6,65 - 6,62 (m), 5,81 (q), 5,71 (q), 5,32 - 5,27 (m), 5,20 - 4,98 (m), 4,57 - 4,47 (m), 4,28 - 4,23 (m), 3,92 - 3,70 (m), 3,40 (široký d), 3,20 (široký d), 3,11 (ddd), 3,00 - 2,89 (m), 2,33 (d), 2,26 (d),
2,20 (d), 2,07 (d), 1,80 - 1,57 (m), 1,56 - 1,25 (m), 1,24 až
1,17 (m), 1,13-1,00 (m)
Zlúčenina 67:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,63 - 8,54 (m), 8,53 až 8,44 (m), 7,38 - 7,11 (m), 7,10 - 6,99 (m), 6,78 (d), 6,72 (dd), 6,63 (dd), 6,53 (d), 6,44 (d), 6,14 (dd), 6,08 (dd), 6,00 (dd), 5,88 (dd), 5,39 (d), 5,31 (d), 5,23 - 4,95 (m), 4,61 až 4,50 (m), 4,32 - 4,29 (m), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,88 - 3,74 (m), 3,71 (s), 3,64 - 3,58 (m), 3,47 - 3,38 (m), 3,37 - 3,32 (m),
3,24 (ddd), 3,13 (ddd), 3,07 (ddd), 2,94 (ddd), 2,62 - 2,45 (m), 2,38 - 2,29 (m), 2,20 - 2,11 (m), 2,00 - 1,88 (m), 1,87 až 1,40 (m), 1,39 - 1,08 (m)
Zlúčenina 68:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,61 (d), 7,38 (d), 7,31 (s), 7,28 - 7,22 (m), 7,14 (dd), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,83 (d),
5,23 (dd), 5,14 (dd), 5,36 (d), 5,11 (široký s), 4,58 (m), 4,31 (m), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,82 - 3,79 (m),
3,78 - 3,64 (m), 3,51 - 3,44 (m), 3,40 (široký d), 3,26 - 3,10 (m), 2,63 (dd), 2,32 (široký d), 2,00 - 1,92 (m), 1,88 - 1,40 (m), 1,08 - 1,00 (m)
Zlúčenina 69:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,60 - 8,57 (m), 8,56 až 8,53 (m), 7,38 - 7,35 (m), 7,32 - 7,17 (m), 6,53 (s), 6,52 (s), 5,83 (q), 5,76 (q), 5,38 - 5,32 (m), 5,17 - 5,05 (m), 4,67 - 4,60 (m), 4,30 - 4,28 (m), 4,13 - 4,08 (m), 3,96 - 3,82 (m),
3,80 (s), 3,45 (široký d), 3,28 (ddd), 2,97 (ddd), 2,77 - 2,72 (m), 2,53 - 2,43 (m), 2,36 - 2,22 (m), 2,15 - 1,92 (m), 1,86 až 0,79 (m)
Zlúčenina 70:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,59 - 8,43 (m), 7,38 až 6,98 (m), 6,65 (s), 6,57 (s), 6,53 (m), 6,43 (m), 5,88 až
5,84 (m), 5,68 - 5,64 (m), 5,63 - 5,59 (m), 5,58 - 5,54 (m),
5,35 - 5,28 (m), 5,15 - 5,00 (m), 4,99 (d), 4,92 (d), 4,58 (d),
4.51 (d), 4,33 (d), 4,26 (d), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,83 (s), 3,79 (s), 3,72 (s), 3,65 (s), 3,45 - 3,37 (m), 3,21 (ddd), 3,10 (ddd), 2,95 - 2,83 (m), 2,62 - 2,42 (m), 2,28 (d), 2,21 (d), 1,92- 1,26 (m), 1,17 -1,12 (m), 1,11 -1,01 (m)
Zlúčenina 71:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,64 (d), 7,35 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,55 (d), 6,52 (t), 6,49 (t), 5,86 (q), 5,78 (q),
5,42 (d), 5,08 (s), 4,64 (široký d), 4,35 (m), 3,88 - 3,98 (m),
3,46 (široký d), 3,21 (dt), 3,05 (dt), 2,36 (široký d), 2,18 (široký d), 1,80 (m), 1,74 (široký d), 1,64 (s), 1,56 (d), 1,48 až 1,55 (m), 1,40 (d), 1,15-1,30 (m)
Zlúčenina 72:
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 (d), 7,35 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,50 (d), 6,45 (t), 6,42 (t), 5,85 (q), 5,73 (q),
5,40 (d), 5,10 (d), 5,04 (d), 4,58 (široký d), 4,38 (m), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,82 (s), 3,72 (s), 3,50 (široký d), 3,30 (dt), 3,01 (dt), 2,40 (široký d), 2,30 (široký d), 1,85 (m), 1,64 (široký s), 1,56 (d), 1,48 (d), 1,35 - 1,45 (m)
Zlúčenina 73:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,55 - 8,65 (široký d),
7,32 - 7,42 (široký dd), 7,28 (s), 7,20 (s), 6,50 - 6,55 (m),
5,72 - 5,87 (m), 5,32 - 5,39 (m), 5,05 - 5,17 (m), 4,58 - 4,64 (široký d), 4,53 - 4,58 (široký d), 4,34 - 4,36 (široký d),
4.25 - 4,29 (široký d), 3,71 - 3,96 (ms), 3,40 - 3,48 (m),
3,23 - 3,30 (ddd), 3,13 - 3,22 (ddd), 2,17 - 2,37 (m), 1,10 až
1,86 (m), 1,48- 1,52 (d)
Zlúčenina 74:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (d), 8,57 až
8.51 (d), 7,38 - 7,35 (d), 7,33 - 7,28 (m), 7,27 (s), 7,18 (s), 6,61 (s), 6,59 (s), 5,65 - 5,60 (t), 5,55 - 5,50 (t), 5,40 - 5,36 (d), 5,18 - 5,05 (m), 4,67 - 4,63 (široký d), 4,33 - 4,30 (d),
3,96 (s), 3,93 (s), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,50 - 3,43 (široký d),
3.25 - 3,16 (dt), 3,05 - 2,97 (dt), 2,32 - 2,28 (široký d), 2,14 až 2,08 (široký d), 1,95 - 1,85 (m), 1,84 - 1,64 (m), 1,63 až 1,56 (široký d), 1,55 - 1,42 (m), 1,35 - 1,23 (m), 1,22-1,12 (m), 0,92 - 0,83 (t), 0,73 - 0,68 (t)
Zlúčenina 75:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (m), 8,57 až 8,53 (d), 7,41 - 7,39 (d), 7,38 - 7,35 (d), 7,27 (s), 7,23 (s) , 7,13 (s), 6,61 (s), 6,51 (s), 5,60 - 5,55 (t), 5,54 - 5,50 (t) , 5,39 - 5,35 (d), 5,15 (s), 5,14 - 5,10 (m), 5,09 (s), 5,07 (s), 5,01 (s), 5,00 (s), 4,60 - 4,55 (široký d), 4,51 - 4,49 (t),
4.40 - 4,38 (široký d), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,80 (s), 3,73 (s),
3,48 - 3,43 (široký d), 3,30 - 3,22 (dt), 2,95 - 2,88 (dt), 2,38 až 2,32 (široký d), 2,27 - 2,22 (široký d), 1,90 - 1,70 (m),
1,69 - 1,62 (široký d), 1,59 - 1,50 (m), 1,46 - 1,35 (m), 1,26 (s), 0,90 - 0,85 (t), 0,82 - 0,78 (t)
Zlúčenina 76:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,95 (s), 8,80 (d), 8,55 (m), 8,50 (m), 7,34 (s), 7,30 (s), 7,28 (s), 6,76 (s), 6,73 (s), 5,85 (q), 5,77 (q), 5,40 (m), 5,20 - 5,35 (m), 4,60 (m),
4,35 (m), 3,85 - 3,98 (m), 3,80 (s), 3,48 (široký t), 3,18 až
3,30 (m), 3,00 (m), 2,40 (široký d), 2,32 (široký d), 2,26 (široký d), 1,65 - 1,90 (m), 1,60 (s), 1,55 (dd), 1,48 (d),
1.40 (m), 1,12 (m)
Zlúčenina 77:
]H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,43 - 8,53 (m), 7,20 až 7,56 (m), 7,04 (s), 7,01 (s), 6,57 - 6,92 (m), 6,62 (široký s), 5,78 - 5,85 (m), 5,68 - 5,77 (m), 5,80 - 5,84 (široký d), 5,02 - 5,12 (m), 3,76 - 4,00 (m), 3,64 - 3,76 (m), 3,49 - 3,60 (m), 3,38 - 3,49 (m), 3,32 - 3,34 (d), 3,21 - 3,27 (m), 3,02 až 3,18 (m), 2,73 - 2,82 (m), 2,37 - 2,53 (m), 2,24 - 2,32 (m), 2,20 (s), 2,15 (s), 1,27 - 1,72 (m), 1,07 - 1,22 (m), 0,92 až 0,97 (dd), 0,82 - 0,86 (dd)
Zlúčenina 78:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,65 - 8,56 (d), 8,55 až
8.51 (d), 7,40 - 7,35 (d), 7,34 - 7,20 (m), 7,16 (s), 6,70 až
6,60 (m), 6,21 - 6,18 (d), 6,15 - 6,11 (d), 5,97 - 5,88 (m),
5.83 - 5,75 (m), 5,45 - 5,40 (d), 5,32 (s), 5,28 (s), 5,27 (s),
5,21 - 5,18 (m), 5,13 (s), 5,11 (s), 4,67 - 4,61 (široký d),
4.51 - 4,49 (d), 4,35 - 4,33 (d), 4,05 - 4,00 (m), 3,95 (s),
3.94 (s), 3,90 (s), 3,84 - 3,82 (d), 3,81 (s), 3,66 - 3,60 (q), 3,50 - 3,45 (široký d), 3,40 (s), 3,30 (s), 3,23 - 3,17 (dt), 3,03 - 2,97 (široký t), 3,86 - 3,80 (široký t), 2,60 - 2,55 (široký t), 2,50 - 2,40 (m), 2,30 - 2,25 (široký d), 2,20 (s), 2,15-2,10 (široký d), 1,90 - 1,65 (m), 1,64 - 1,60 (široký d), 1,56 - 1,43 (m), 1,36 - 1,27 (m), 1,26 -1,11 (m)
Zlúčenina 79:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,65 - 8,59 (d), 8,58 až
8.52 (d), 7,40 - 7,35 (d), 7,32 - 7,28 (d), 7,25 - 7,24 (d),
7.13 (s), 6,65 (s), 6,60 (s), 6,20 - 6,18 (d), 6,12 - 6,10 (d),
5,97 - 5,90 (m), 5,89 - 5,75 (m), 5,43 - 5,38 (d), 5,33 - 5,20 (m), 5,16 (s), 5,15 (s), 5,10 (s), 4,60 - 4,58 (široký d), 4,51 až 4,49 (d), 4,40 - 4,38 (d), 4,05 - 4,00 (m), 3,93 - 3,85 (m),
3.83 (s), 3,82 (s), 3,79 (s), 3,65 - 3,60 (q), 3,50 - 3,45 (široký d), 3,39 (s), 3,30 - 3,18 (m), 2,95 - 2,80 (m), 2,61 - 2,55 (m), 2,39 - 2,32 (široký d), 2,20 (s), 1,90 - 1,75 (m), 1,74 až
1,66 (m), 1,65 - 1,60 (m), 1,59 - 1,48 (m), 1,47-1,31 (m), 1,27- 1,22 (m), 1,20-1,18 (d)
Zlúčenina 80:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (d), 8,56 až
8,52 (d), 7,40 - 7,35 (d), 7,30 (široký s), 7,26 (s), 7,18 (s),
6,62 (s), 6,60 (s), 5,72 - 5,68 (t), 5,62 - 5,58 (t), 5,40 - 5,36 (d), 5,30 (s), 5,18 (s), 5,17 - 5,13 (d), 5,10 (s), 4,66 - 4,61 (široký d), 4,60 - 4,58 (m), 4,31 - 4,29 (široký d), 3,96 (s),
3.95 (s), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,49 - 3,43 (široký d), 3,24 - 3,16 (dt), 3,04 - 2,96 (široký t), 2,32 - 2,28 (široký d), 2,17 (s),
2.13 - 2,06 (m), 2,91 - 2,85 (m), 2,81 -1,64 (m), 1,63 - 1,55 (m), 1,54 - 1,40 (m), 1,36 - 1,00 (m), 0,93 - 0,87 (t), 0,83 až 0,77 (t)
Zlúčenina 81:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 - 8,58 (d), 8,56 až
8,52 (d), 7,41 - 7,39 (d), 7,38 - 7,35 (d), 7,33 - 7,28 (d),
7,27 (s), 7,23 (s), 7,11 (s), 6,60 (s), 6,50 (s), 5,65 - 5,61 (t),
5,60 - 5,97 (t), 5,38 - 5,35 (d), 5,30 (s), 5,15 (s), 5,13 - 5,10 (d), 5,08 (s), 5,06 (s), 5,01 (s), 4,59 - 4,54 (široký d), 4,40 až 4,38 (široký d), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,80 (s), 3,74 (s), 3,48 až 3,42 (široký d), 3,30 - 3,23 (dt), 2,95 - 2,90 (široký t),
2,38 - 2,32 (široký d), 2,18 (s), 1,90 - 1,75 (m), 1,74 - 1,46 (m), 1,44-1,10 (m), 0,94 - 0,88 (t), 0,87 - 0,82 (t)
Zlúčenina 82:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,28 - 7,35 (m), 7,26 (s), 7,24 (m), 7,14 (d), 7,10 (d), 6,65 (s), 6,57 (s), 5,85 (q),
5,78 (q), 5,40 (d), 5,13 (s), 5,07 (q), 5,04 (s), 4,60 (široký d), 4,38 (d), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,80 (s), 3,48 (široký d), 3,26 (dt), 2,95 (dt), 2,40 (široký d), 2,25 (široký d), 1,82 (m), 1,64 (široký d), 1,56 (s), 1,54 (d), 1,46 (d), 1,38 (m)
Zlúčenina 83:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,36 (s), 7,34 (m), 7,27 (m), 7,22 (d), 7,13 (dd), 7,08 (dd), 6,65 (s), 5,85 (q), 5,75 (q), 5,40 (d), 5,10 (d), 5,04 (s), 4,63 (široký d), 4,34 (d),
3,95 (s), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,46 (široký d), 3,22 (dt), 3,04 (dt), 2,33 (široký d), 2,15 (široký d), 1,80 (m), 1,70 (dt), 1,55 (d), 1,46 - 1,58 (m), 1,36 (d), 1,14 (m)
Zlúčenina 84:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,52 (d), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,27 (d), 7,17 (s), 6,52 (ABq), 5,81 (q), 5,74 (q), 5,10 (d), 5,04 (s), 5,03 (s), 4,58 - 4,50 (m), 4,31 (m), 3,91 (s),
3,88 (s), 3,87 (s), 3,85 (s), 3,41 (široký d), 3,18 (ddd), 3,00 (ddd), 2,29 (široký d), 2,12 (široký d), 1,78 - 1,72 (m), 1,68 (široký d), 1,52 (d), 1,36 (d), 1,32 (d), 1,31 (d), 1,11 (m)
Zlúčenina 85:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,51 (d), 7,42 (d), 7,31 (s) , 7,28 (d), 7,25 (s), 7,13 (s), 6,58 (s), 5,80 (q), 5,76 (q),
5,33 (d), 5,10 (s), 5,02 (s), 4,56 - 4,50 (m), 4,31 (široký d),
3,90 (s), 3,88 (s), 3,81 (s), 3,79 (s), 3,46 (široký d), 3,24 (ddd), 2,90 (ddd), 2,33 (široký d), 2,21 (široký d), 1,85 až
1,74 (m), 1,62 (m), 1,51 (d), 1,47 (d), 1,31 (d), 1,29 (d)
Zlúčenina 86:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,61 - 8,45 (m), 7,38 až 7,28 (m), 6,68 (s), 6,49 (s), 5,79 (q), 5,61 (q), 5,19 - 5,01 (m), 4,72 - 4,63 (m), 3,89 - 3,67 (m), 3,65 - 3,45 (m), 2,85 (t) , 2,58 (t), 2,39 - 2,23 (m), 2,11 - 1,92 (m), 1,72 - 1,45 (m), 1,39-1,16 (m), 0,89 (m)
Zlúčenina 87:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,60 - 8,46 (m), 7,38 až 7,15 (m), 6,74 - 6,63 (m), 6,62 (s), 6,52 - 6,47 (m), 5,75 (q), 5,61 (m), 5,32 - 5,25 (m), 5,15 - 5,01 (m), 4,72 - 4,59 (m), 3,93 - 3,80 (m), 3,75 (m), 3,62 - 3,43 (m), 2,39 - 1,55 (m), 1,50 (dd), 1,36-1,21 (m)
Zlúčenina 88:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 9,16 (d), 8,74 (d),
8,70 (d), 7,85 (d), 7,50 (t), 7,27 (d), 6,68 (s), 5,80 (m), 5,70 (m), 5,38 (široký d), 5,31 (široký d), 5,24 (s), 5,20 (d), 4,60 (m), 4,34 (dd), 3,88 - 3,95 (m), 3,84 (s), 3,75 (s), 3,45 (široký d), 3,24 (dt), 3,19 (dt), 2,98 (široký t), 2,34 (široký d),
2.30 (široký d), 2,22 (široký d), 1,10 - 1,90 (m), 1,52 (d), 1,45 (d)
Zlúčenina 89:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,36 - 7,22 (m), 5,43 (d), 5,36 (kvintet), 5,25 (kvintet), 4,60 - 4,35 (m), 3,95 (s),
3,91 (s), 3,88 (s), 3,03 (d), 3,67 (d), 3,47 - 3,40 (široký d),
3,24 (dt), 3,07 (dt), 2,38 (široký d), 2,22 (široký d), 1,85 až
1,60 (m), 1,58 - 1,25 (m)
Zlúčenina 91:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 9,01 - 8,93 (m), 8,78 (m), 8,06 (m), 7,75 (s), 7,68 (t), 7,61 (m), 7,57 (d), 7,51 až
7,41 (m), 7,28 - 7,19 (m), 7,15 (t), 7,12 - 7,05 (m), 7,03 (s), 5,82 (q), 5,73 (t), 5,33 (d), 4,55 (d), 4,33 (d), 3,93 - 3,78 (m), 3,73 (s), 3,43 (široký d), 3,21 (dt), 3,01 (t), 2,63 (t),
2,58 (t), 2,39 (široký d), 2,22 (d), 2,09 - 1,94 (m), 1,92 až
1,43 (m), 1,41 - 1,14 (m)
Zlúčenina 92:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,94 (d), 8,81 (m), 8,08 (m), 7,75 (s), 7,69 (t), 7,55 (d), 7,48 (t), 7,42 (m), 7,31 (s), 7,29 - 7,07 (m), 7,02 (d), 5,81 (t), 5,71 (t), 5,40 (d), 4,56 (d), 4,34 (d), 3,92 - 3,79 (m), 3,40 (široký d), 3,11 (dt),
2,96 (t), 2,61 (t), 2,50 (m), 2,22 - 1,91 (m), 1,90 - 1,35 (m), 1,20 (s), 1,02 (m), 0,83 (t)
Zlúčenina 93:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 - 8,55 (m), 7,66 až 7,58 (m), 7,57 - 7,56 (m), 7,52 - 7,46 (m), 7,40 - 7,30 (m), 7,29 - 7,20 (m), 7,19 - 7,04 (m), 6,96 - 6,79 (m), 6,77 až 6,69 (m), 5,85 - 5,77 (m), 5,70 - 5,62 (m), 5,43 - 5,38 (m), 5,10 - 4,98 (m), 4,64 - 4,52 (m), 4,39 - 4,35 (m), 4,08 až 4,06 (m), 4,02 - 3,99 (m), 3,98 - 3,90 (m), 3,89 - 3,84 (m), 3,83 - 3,68 (m), 3,48 - 3,40 (m), 3,18 (ddd), 3,14 (ddd), 2,96 (ddd), 2,92 (ddd), 2,68 - 2,58 (m), 2,57 - 2,51 (m), 2,37 (dd), 2,24 - 2,11 (m), 2,05 - 1,94 (m), 1,89 - 1,41 (m), 1,40- 1,23 (m), 1,22-1,10 (m)
Zlúčenina 94:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,61 - 8,55 (m), 7,47 až 7,40 (m), 7,38 - 7,02 (m), 6,92 - 6,88 (m), 6,87 - 6,82 (m), 6,81 - 6,71 (m), 6,68 - 6,64 (m), 5,77 - 5,72 (m), 5,65 až 5,59 (m), 5,40 - 5,36 (m), 5,11 - 5,04 (m), 5,02 (s), 4,97 (s), 4,58 - 4,52 (m), 4,36 - 4,33 (m), 3,87 (s), 3,83 (s), 3,77 (s), 3,70 (s), 3,57 - 3,52 (m), 3,48 - 3,36 (m), 3,24 (ddd),
3,12 (ddd), 2,99 (ddd), 2,81 (ddd), 2,66 - 2,53 (m), 2,41 až
2.31 (m), 2,28 - 2,22 (m), 2,02 - 1,92 (m), 1,88 - 1,45 (m), 1,44-1,21 (m)
Zlúčenina 95:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,91 - 8,75 (m), 7,38 až 7,29 (m), 7,28 - 7,02 (m), 6,92 - 6,80 (m), 6,79 - 6,76 (m), 6,74 - 6,71 (m), 6,69 - 6,64 (m), 6,09 - 5,98 (m), 5,78 až 5,70 (m), 5,65 - 5,60 (m), 5,40 - 5,34 (m), 5,32 - 5,26 (m), 5,19 - 5,13 (m), 5,09 - 5,00 (m), 4,63 - 4,52 (m), 4,36 až 4,32 (m), 3,95 - 3,63 (m), 3,46 (široký d), 3,41 (široký d), 3,24 (ddd), 3,12 (dd), 3,02 - 2,92 (m), 2,67 - 2,45 (m),
2,41 - 2,30 (m), 2,27 - 2,21 (m), 2,20 - 2,12 (m), 2,01 - 1,90 (m), 1,89 - 1,04 (m)
Zlúčenina 96:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,59 - 8,54 (m), 7,67 až 7,57 (m), 7,55 - 7,49 (m), 7,47 - 7,38 (m), 7,37 - 7,05 (m), 6,95 - 6,71 (m), 5,83 (t), 5,78 (t), 5,68 (t), 5,65 (t), 5,42 až 5,37 (m), 5,28 (s), 5,23 - 4,95 (m), 4,62 - 4,52 (m), 4,38 až 4,32 (m), 3,93 (s), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,47 - 3,38 (m), 3,18 - 3,07 (m), 2,98 - 2,87 (m), 2,67 - 2,58 (m), 2,57 až 2,50 (m), 2,41 - 2,30 (m), 2,22 - 2,17 (m), 2,16 - 2,11 (m), 2,03 - 1,92 (m), 1,89 -1,21 (m), 1,20 - 1,09 (m)
Zlúčenina 97:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,62 - 8,52 (m), 7,64 až 7,54 (m), 7,52 - 7,46 (m), 7,42 - 7,04 (m), 6,97 - 6,78 (m), 6,77 - 6,70 (m), 6,12 - 5,97 (m), 5,85 - 5,76 (m), 5,69 - 5,61 (m), 5,46 - 5,35 (m), 5,33 - 5,24 (m), 5,10 - 5,01 (m), 4,70 až 4,52 (m), 4,39 - 4,33 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s),
3,87 (s), 3,48 - 3,41 (m), 3,18 - 3,10 (m), 2,97 - 2,90 (m),
2,67 - 2,57 (m), 2,56 - 2,50 (m), 2,42 - 2,31 (m), 2,23 - 2,10 (m), 2,04 - 1,93 (m), 1,89 - 1,10 (m)
Zlúčenina 98:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,59 - 8,53 (m), 7,67 až 7,44 (m), 7,39 - 7,03 (m), 6,94 - 6,78 (m), 6,77 - 6,66 (m), 6,46 - 6,33 (m), 6,03 - 5,93 (m), 5,83 (t), 5,78 (t), 5,68 (t), 5,64 (t), 5,42 - 5,37 (m), 5,08 - 4,97 (m), 4,92 - 4,66 (m), 4,64.4,52 (m), 4,40 - 4,33 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,87 - 3,84 (m), 3,48 - 3,40 (m), 3,20 - 3,08 (m), 2,98 - 2,88 (m), 2,64 - 2,57 (m), 2,56 - 2,50 (m), 2,41 až 2,31 (m), 2,23 - 2,17 (m), 2,16-2,10 (m), 2,03 - 1,92 (m), 1,88 -1,08 (m)
Zlúčenina 99:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,67 - 8,58 (m), 8,54 až 8,48 (m), 7,49 - 7,03 (m), 6,95 - 6,87 (m), 6,86 - 6,82 (m), 6,72 - 6,68 (m), 5,78 - 5,68 (m), 5,63 - 5,57 (m), 5,40 až 5,31 (m), 5,14 - 4,93 (m), 4,59 - 4,51 (m), 4,35 - 4,30 (m), 3,90 - 3,78 (m), 3,73 (s), 3,71 (s), 3,45 (široký d), 3,38 (široký d), 3,22 (ddd), 3,11 (ddd), 2,99 - 2,91 (m), 2,67 až
2,48 (m), 2,42 - 2,39 (m), 2,26 - 2,18 (m), 2,17 - 2,11 (m), 2,05 - 1,92 (m), 1,89 -1,18 (m), 1,09 - 0,98 (m)
Zlúčenina 100:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,63 - 8,56 (m), 7,68 až 7,59 (m), 7,57 - 7,40 (m), 7,39 - 7,20 (m), 7,19 - 7,04 (m), 7,03 - 6,98 (m), 6,97 - 6,81 (m), 6,78 - 6,71 (m), 5,80 (s), 5,77 (s), 5,67 (t), 5,62 (t), 5,40 - 5,34 (m), 5,27 - 4,94 (m), 4,62 - 4,52 (m), 4,38 - 4,32 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,47 - 3,37 (m),
3,18 - 3,05 (m), 3,00 - 2,90 (m), 2,68 - 2,50 (m), 2,43 - 2,29 (m), 2,22 - 2,09 (m), 2,07 - 1,95 (m), 1,90 - 1,63 (m), 1,62 až 1,20 (m), 1,14-1,02 (m)
Zlúčenina 101:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,64 - 8,58 (m), 7,43 až 7,30 (m), 7,29 - 7,19 (m), 7,18 - 7,02 (m), 6,98 - 6,94 (m), 6,93 - 6,87 (m), 6,86 - 6,83 (m), 6,77 - 6,73 (m), 5,73 (t), 5,71 (t), 5,62 (t), 5,60 (t), 5,41 - 5,32 (m), 5,10 - 5,05 (m), 4,58 - 4,52 (m), 4,35 - 4,30 (m), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,91 (s) , 3,90 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,78 (s), 3,76 (s), 3,45 (široký d), 3,38 (široký d), 3,22 (ddd), 3,10 (ddd), 3,06 až 2,92 (m), 2,67 - 2,53 (m), 2,52 - 2,48 (m), 2,42 - 2,29 (m), 2,28 - 2,11 (m), 2,04 - 1,94 (m), 1,88 - 1,20 (m), 1,08 až 0,98 (m)
Zlúčenina 102:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,63 - 8,57 (m), 7,66 až 7,60 (m), 7,58 - 7,54 (m), 7,53 - 7,47 (m), 7,41 - 7,31 (m), 7,27 - 7,20 (m), 7,19 - 7,03 (m), 6,92 - 6,70 (m), 5,80 (t) , 5,77 (t), 5,67 (t), 5,61 (t), 5,40 - 5,36 (m), 5,09 - 5,02 (m), 4,70 - 4,52 (m), 4,37 - 4,33 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,89 (s) , 3,88 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,82 - 3,77 (m),
3,48 - 3,40 (m), 3,18 - 3,09 (m), 2,98 - 2,88 (m), 2,66 - 2,42 (m), 2,40 - 2,10 (m), 2,04 - 1,94 (m), 1,89 - 1,62 (m), 1,61 až 1,18 (m), 1,14-1,13 (m)
Zlúčenina 103:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,76 - 7,59 (m), 7,50 až 7,40 (m), 7,38 - 7,18 (m), 7,17 - 7,05 (m), 6,93 - 6,87 (m), 6,77 - 6,73 (m), 6,18 - 6,15 (m), 5,85 (t), 5,79 (t), 5,20 (t) , 5,16 (t), 5,41 - 5,38 (m), 5,21 - 5,08 (m), 4,60 - 4,52 (m), 4,37 - 4,32 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s),
3,47 - 3,37 (m), 3,17 - 3,03 (m), 2,97 - 2,91 (m), 2,64 - 2,58 (m), 2,57 - 2,50 (m), 2,42 - 2,33 (m), 2,05 - 1,95 (m), 1,90 až 1,80 (m), 1,79 - 1,62 (m), 1,61 - 1,31 (m), 1,13 - 1,08 (m)
Zlúčenina 104:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,47 - 7,41 (m), 7,37 až 7,02 (m), 5,78 - 5,72 (m), 5,18 (t), 5,12 (t), 5,40 - 5,37 (m), 5,10 (s), 5,08 (s), 5,07 (s), 5,05 (s), 4,59 - 4,51 (m), 4,37 - 4,31 (m), 3,87 (s), 3,85 (s), 3,77 (s), 3,73 (s), 3,45 (široký d), 3,37 (široký d), 3,24 (ddd), 3,10 (ddd), 3,02 až 2,94 (m), 2,65 - 2,59 (m), 2,58 - 2,53 (m), 2,52 - 2,46 (m),
2,43 - 2,35 (m), 2,27 - 2,22 (m), 2,21-2,15 (m), 2,05 - 1,94 (m), 1,89 - 1,30 (m), 1,10-1,01 (m)
Zlúčenina 105:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (zmes diastereomérov, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,39 (d), 7,64 (q),
7,52 (q), 7,43 (m), 7,29 - 7,03 (m), 5,02 - 4,88 (m), 4,60 (q), 4,46 (q), 3,62 (m), 3,52 - 3,38 (m), 2,68 - 2,49 (m),
2,31 -2,13 (m), 2,09- 1,75 (m), 1,74 - 1,44 (m), 1,29-1,16 (m)
Zlúčenina 106:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,43 - 8,34 (m), 7,46 (ddt), 7,39 (ddt), 7,32 (s), 7,19 - 7,15 (m), 5,32 (široký d),
5,28 (s), 5,04 - 4,98 (m), 4,92 - 4,88 (m), 4,85 (široký d),
3,92 (s), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,45 (široký d), 3,23 (dt), 3,05 (dt), 2,64 - 2,02 (m), 2,29 (široký d), 2,13 (široký d), 1,82 -1,48 (m)
Zlúčenina 107:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 7,34 - 7,23 (m), 5,31 (kvintet), 5,12 (kvintet), 4,74 (dd), 4,69 (dd), 4,52 (dq),
4,41 (dq) 3,93 (s), 3,90 (s), 3,82 (s), 3,70 (m), 3,56 - 3,43 (m), 2,34 - 1,88 (m)
Zlúčenina 108:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastcreomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,50 - 8,31 (m), 7,62 (d), 7,57 (d), 7,46 (d), 7,44 - 7,31 (m), 7,30 (s), 7,19 (q), 7,10 (q), 5,00 (m), 4,80 (m), 4,69 (m), 4,56 (m), 3,97 - 3,71 (m), 3,61 - 3,43 (m), 2,68 - 2,41 (m), 2,34 - 2,12 (m), 2,08 až 1,84 (m), 1,83 - 1,72 (m), 1,71 - 1,42 (m), 1,29 - 1,13 (m)
Zlúčenina 109:
’H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,48 - 8,32 (m), 7,53 (dd), 7,47 (m), 7,25 - 7,14 (m), 5,02 - 4,89 (m), 4,79 (m),
4,49 (m), 3,73 - 3,55 (m), 3,48 (kvintet), 3,30 (kvintet), 2,69 - 2,44 (m), 2,32 -1,41 (m), 1,32 - 1,04 (m), 1,01 (m)
Zlúčenina 110:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,63 - 8,51 (m), 8,50 až 8,31 (m), 8,06 (m), 7,93 - 7,85 (m), 7,84 - 7,76 (m), 7,69 (d), 7,51 - 7,40 (m), 7,23 - 7,11 (m), 7,09 (t), 5,32 (d), 5,20 (m), 5,08 (m), 4,95 (m), 4,61 - 4,52 (m), 3,80 (m), 3,61 (m),
3,39 (t), 3,21 (dt), 2,94 (dt), 2,74 - 2,44 (m), 2,40 (d), 2,31 (m), 2,22 - 2,14 (m), 2,13 - 1,91 (m), 1,90 -1,13 (m)
Zlúčenina 111:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,46 - 8,36 (m), 7,61 (dd), 7,52 (dd), 7,50 - 7,40 (m), 7,22 - 7,15 (m), 6,87 (dd),
6,83 (dd), 6,07 (s), 6,04 (dd), 5,35 (d), 5,10 - 5,06 (m), 4,98 až 4,92 (m), 4,6 (široký d), 4,34 (d), 3,4 (široký d), 3,15 (dt), 2,98 (dt), 2,68 - 2,50 (m), 2,24 (široký d), 1,8 - 1,46 (m), 1,37- 1,24 (m)
Zlúčenina 112:
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,7 (d), 8,6 (d), 7,7 až 7,6 (dd), 7,45 (s), 7,3 - 7,2 (m), 6,9 (d), 6,1 (d), 5,3 (m), 4,6 (d), 4,4 (d), 3,45 (dd), 3,4 - 3,3 (m), 3,1 - 2,9 (m), 2,85 - 2,8 (m), 2,4 (dd), 1,97 -1,7 (m), 1,6 -1,35 (m)
Zlúčenina 113:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,7 (d), 8,6 (d), 8,5 (m), 7,7 - 7,6 (dd), 7,3 (s), 7,2 (m), 5,4 (d), 5,3 (m), 4,6 (široký d), 4,4 (široký d), 3,95 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,45 (dd), 3,3 - 3,2 (dd), 3,1 - 2,9 (m), 2,4 (dd), 1,95 (s), 1,9-1,7 (m), 1,6-1,35 (m)
Zlúčenina 114:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,49 (d), 7,52 (q), 7,31 (s), 7,18 (s), 7,12 - 6,99 (m), 5,31 (d), 4,99 (m), 4,54 (d),
3,92 - 3,79 (m), 3,42 (široký d), 3,22 (dt), 3,02 (dt), 2,81 až
2,62 (m), 2,60 (t), 2,30 (široký d), 2,13 (d), 1,82 -1,19 (m)
Zlúčenina 115:
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,63 - 8,53 (m), 7,43 až 7,37 (d), 7,35 - 7,23 (m), 7,17 (s), 6,56 (s), 6,54 (s), 5,48 až 5,42 (d), 5,41 - 5,38 (d), 5,32 - 5,29 (d), 5,20 - 5,10 (m),
4,68 - 4,62 (široký d), 4,32 - 4,30 (d), 4,00 - 3,90 (m), 3,86 (s), 3,53 - 3,47 (široký d), 3,25 - 3,20 (dt), 3,05 - 3,00 (dt), 2,37 - 2,21 (široký d), 2,10 - 2,00 (m), 1,92 - 1,87 (m), 1,80 až 1,70 (m), 1,69 - 1,59 (m), 1,57 - 1,43 (m), 1,34 - 1,15 (m), 0,97 - 0,92 (d), 0,85 - 0,78 (d), 0,77 - 0,75 (d), 0,66 až 0,64 (d)
Zlúčenina 116:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,65 - 8,55 (m), 7,42 až 7,40 (d), 7,39 - 7,37 (d), 7,33 - 7,30 (d), 7,26 (s), 7,22 (s), 7,10 (s), 6,60 (s), 6,42 (s), 5,42 - 5,40 (d), 5,39 - 5,37 (d), 5,34 - 5,32 (d), 5,16 (s), 5,15 - 5,11 (m), 5,10 (s), 5,07 až 4,94 (q), 4,60 - 4,55 (široký d), 4,41 - 4,39 (široký d),
3,93 (s), 3,84 (s), 3,80 (s), 3,70 (s), 3,48 - 3,43 (široký d),
3.30 - 3,22 (dt), 2,96 - 2,90 (dt), 2,39 - 2,35 (široký d), 2,29 až 2,25 (šÍToký d), 2,05 - 2,00 (m), 1,90 - 1,75 (m), 1,65 až
1.60 (m), 1,59 - 1,48 (m), 1,47 - 1,33 (m), 0,95 - 0,87 (d), 0,86 - 0,83 (d), 0,82 - 0,78 (d), 0,73 - 0,69 (d)
Zlúčenina 117:
‘H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,65 - 8,60 (d), 8,59 až
8,52 (d), 7,45 - 7,39 (d), 7,38 - 7,23 (m), 7,21 (s), 6,67 (s), 6,66 (s), 5,83 - 5,79 (t), 5,78 - 5,75 (t), 5,74 - 5,63 (m), 5,53 až 5,48 (m), 5,45 - 5,41 (široký d), 5,20 - 5,05 (m), 5,04 (s), 5,01 (s), 4,99 (s), 4,72 - 4,68 (široký d), 4,35 - 4,32 (široký d), 3,98 (s), 3,97 (s), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,55 - 3,48 (široký d), 3,32 - 3,24 (dt), 3,10 - 3,03 (dt), 2,70 - 2,62 (m),
2.61 - 2,56 (m), 2,55 - 2,45 (m), 2,39 - 2,32 (široký d), 2,20 až 2,15 (široký d), 1,97 - 1,70 (m), 1,69 - 1,60 (m), 1,59 až
1,47 (m), 1,40 - 1,20 (m), 0,93 - 0,90 (m)
Zlúčenina 118:
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) (jediný diastereomér, zmes rotamérov) - hodnoty δ: 8,66 - 8,62 (d), 8,61 až
8,59 (d), 7,46 - 7,44 (d), 7,43 - 7,40 (d), 7,39 - 7,33 (d),
7.31 (s), 7,28 (s), 7,16 (s), 6,68 (s), 6,57 (s), 5,80 - 5,75 (t),
5,74 - 5,67 (m), 5,43 - 5,40 (d), 5,20 - 5,05 (m), 4,64 - 4,60 (široký d), 4,43 - 4,41 (široký d), 3,96 (s), 3,90 (s), 3,85 (s),
3,78 (s), 3,53 - 3,49 (široký d), 3,35 - 3,28 (dt), 3,02 - 2,96 (široký t), 2,70 - 2,50 (m), 2,42 - 2,36 (široký d), 2,32 až
2,29 (široký d), 1,91-1,78 (m), 1,73 - 1,68 (široký d), 1,63 až 1,55 (m), 1,50 - 1,40 (m)
Príklad 13
Testy senzitizácie MDR-buniek
Na testovanie schopnosti zlúčenín podľa vynálezu zvyšovať antiproliferačnú účinnosť liečiva sa môžu použiť bunkové línie, o ktorých je známe, že sú rezistentné proti konkrétnemu liečivu. Medzi tieto bunkové línie patria, bez toho, aby išlo o obmedzujúci výpočet, bunkové línie Ll210, P388D, CHO a MCF7. Alternatívne sa dajú rezistentné bunkové línie vyvinúť. Bunková línia sa vystaví pôsobeniu liečiva, proti ktorému je rezistentná, alebo testovanej zlúčeniny. Potom sa zmeria životaschopnosť buniek a porovná sa so životaschopnosťou buniek, ktoré sú vystavené pôsobeniu liečiva v prítomnosti testovanej zlúčeniny.
Realizovali sa testy s použitím myších leukemických buniek L1210 transformovaných retrovírusom pHaMDRl/ /A nesúcim cDNA MDR1, ako opísali Pastan a kol., Proc. Natl. Acid. Sci., zväzok 85, 4486 - 4490 (1980). Rezistentnú líniu, označenú L1210VMDRC.06, poskytol Dr. M. M. Gottesman z inštitútu National Cancer Inštitúte. Tieto transfektované bunky rezistentné proti liečivám sa selektovali pomocou kultivácie buniek v 0,06 mg/ml kolchicínu.
Testy rezistencie proti viacerým liečivám sa realizovali umiestením buniek v množstve 2 x 103, 1 x 104 alebo 5 x x 104 do mikrotitračných doštičiek s 96 jamkami a ich vystavením pôsobeniu doxorubicínu v rozmedzí koncentrácií nM - 10 uM v prítomnosti alebo neprítomnosti zlúčenín modifikujúcich rezistenciu proti viacerým liečivám („MDR-inhibítorov“) podľa vynálezu v koncentrácii 1, 2,5 alebo 10 uM, ako opísal Ford a kol., Cancer Res., zväzok 50, 1748 - 1756 (1990). Po kultivácii počas 3 dní sa určila životaschopnosť buniek s použitím farbiva 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromidu (MTT, Mossman) alebo XTT na stanovenie mitochondriálnej funkcie. Všetky zisťovania sa realizovali v štyroch alebo ôsmich opakovaniach. Pozri tiež Mossman T., J. Immunol. Methods, zväzok 65, 55 - 63 (1983).
Výsledky sa stanovili porovnaním IC50 pre samotný doxorubicin (IC50 Dox) a IC50 pre doxorubicín s MDR-inhibítorom (IC50 Dox + inhibítor). Vypočítal sa MDR pomer (IC50 Dox / IC50 Dox + inhibítor) a celková hodnota sa použila na porovnanie účinnosti zlúčenín.
Vo všetkých testoch sa pri zlúčeninách podľa vynálezu testovala skutočná antiproliferačná alebo cytotoxická aktivita. Výsledky sa zhrnuli v tabuľke 2. Ako z tabuľky 2 vyplýva, zlúčeniny všeobecne spôsobovali <10 % cytotoxicitu v koncentráciách 10 uM alebo vyšších.
Pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sa tiež testovala ich účinnosť pre MDR-senzititáciu pri iných MDR bunkových línií včítane niekoľkých ľudských bunkových líniách (napríklad myelomatických buniek (8226/DOX6, 8226 (DOX40, MDR10V, MR 20), melanomatických buniek (VCR 4.5, VBL 3.0, COL-1), buniek GM3639 T, buniek karcinómu prsníka MCF-7, buniek bronchogénneho adenokarcinómu A549, buniek melanómu LOX, P388/ADR a P388 VMDRC.04) a rôznych chemoterapeutických liečiv (napríklad doxorubicinu, vineristinu, vinblastinu, taxolu, kolchicínu a etoposidu). V týchto testoch sa získali výsledky podobné výsledkom uvedeným v tabuľke 2 (údaje sa neuvádzajú), ktoré ďalej demonštrujú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri senzitizácii buniek rezistentných proti viacerým liečivám.
Tabuľka 2
Zhodnotenie zlúčenín z hľadiska zmeny rezistencie proti viacerým liečivám
Zlú- ICjjDox ICkDox* ICmDox ZCmDox MDR MDR MDR
čeni- samotný 1 zuM + - pomer pomer pomer
na 2,5 ,υΜ 10 .uM 1 2,5 ,uM 10 ,ubí
2 900nM 400 < 60 2,25 >15
4 800 400 <60 2 2,7
6 900 300 <60 3 >15
3 800 500 100 1,6 8
10 6500 625 10,4
11 700 200 <60 3,5 >12
12 6500 350 18,6
15 800 400 <60 2 >13
21 1000 700 90 1,4 11, L
27 1200 900 200 1,3 6
31 1300 900 500 1,4 2,6
43 6500 600 L0,8
44 400 200 <60 2 >ó
47 900 800 100 L,1 9
43 L400 800 100 1,75 14
49 5000 700 7,1
52 900 500 < 60 1,3 >15
53 1600 700 200 2,3 8
54 6500 510 12,7
55 900 400 < 60 2,25 >15
56 400 300 < 60 1,3 >7
64 1500 700 400 2,1 3,75
66 160C 1300 400 L, 3 4
69 800 400 < 60 2 >13
84 6000 350 17, 1
98 6000 2000 3
105 9000 2800 500 3,2 13
CsA 1300 80 22,5
FK506 400 400 100 1 4
Hoci sa opísal celý rad uskutočnení vynálezu, je zrejmé, že základné interpretácie na vytvorenie iných realizácií, ktoré využívajú produkty a spôsoby podľa vynálezu, sa môžu líšiť. Je preto potrebné zobrať do úvahy, že rozsah vynálezu je definovaný pripojenými patentovými nárokmi a nie konkrétnymi uskutočneniami, ktoré sa uviedli ako príklady.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát kyseliny l-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) v ktorom
    A predstavuje atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, (a) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
    (i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar;
    alebo skupinu vzorca
    SK 284129 Β6
    Λ * kde
    Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka; kde
    T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a
    4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
    s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka; kde
    Ar predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu;
    alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-triazinylovú, 1,3,5-tritianylovú, indolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3//-indolylovú, indilinylovú, benzo[ŕ>]furanylovú, benzo[/>]tiofenylovú, 1/ŕ-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4/7-chinolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, cinnolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú,
    1,8-naftyridinylovú, pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu;
    pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkcnyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylovú časť obsahujúca 2 až
    5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl a lebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolinokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2),-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2;
    pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
    kde U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y, kde
    Y znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú, 1-naftylovú, 2-naftylovú, indenylovú, azulenylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu alebo heterocyklickú aromatickú skupinu, ako sú tu už definované pred týmto;
    pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu;
    (b) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
    (i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylovú alebo alkinylová skupina obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substitu ovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkcnylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2; alebo skupinu vzorca
    T A.....
    kde
    Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;
    pričom T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
    s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybratý zo súboru zahŕňajúceho alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka, substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
    kde Ar predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;
    pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenyl ové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyl Jkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvet vené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)()-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0-2;
    pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
    pričom U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y;
    kde Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;
    pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu; alebo (c) kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
    (i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo roz vetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar; alebo skupinu vzorca
    T
    Λ.....
    kde
    Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;
    pričom T znamená skupinu Ar alebo 5 až 7 člennú cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a Oalkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
    s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar' substituované alkenylové alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
    kde Ar' predstavuje skupinu Ar substituovanú jedným až tromi substituentmi, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, kde q má hodnotu 0 až 2; pričom Ar predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu; alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru za hŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-triazinylovú, 1,3,5-tritianylovú, indolizínylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3H-indolylovú, indolinylovú, benzo[b]furanylovú, benzo[ú]tiofenylovú, 1 W-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4/7-chinolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, cinnolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú,
    1,8-naftyridinylovú, ptcridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu;
    pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0-2;
    pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
    kde U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y;
    pričom Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú, 1-naftylovú, 2-naftylovú, indenylovú, azulenylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu a heterocyklické aromatické skupiny, ako sú tu definované pred týmto;
    pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu;
    pričom J znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu; K predstavuje alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO a skupinu SO2; a m má hodnotu 0 až 3.
  2. 2. Derivát kyseliny l-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    A predstavuje atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
    (i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2; alebo skupinu vzorca
    Λ * kde
    Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;
    pričom T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktoráje substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-aikylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
    s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybratý zo súboru zahŕňajúceho alkinylová skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka, substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
    kde Ar predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;
    pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2;
    pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
    pričom U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y;
    kde Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru; pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu;
    pričom J znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu; K predstavuje alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO alebo skupinu SO2; a m má hodnotu 0 až 3.
  3. 3. Derivát kyseliny l-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    A predstavuje atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
    (i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka; pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar; alebo skupinu vzorca
    T Λ '· kde
    Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;
    pričom T znamená skupinu Ar alebo 5 až 7 člennú cykloalkylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
    s tým, že aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Ar’, skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar' substituované alkenylové alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
    kde Ar' predstavuje skupinu Ar substituovanú jedným až tromi substituentmi, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, kde q má hodnotu 0 až 2; pričom Ar predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu; alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylovú, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-triazinylovú, 1,3,5-tritianylovú, indolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3/ŕ-indolylovú, indolinylovú, benzo[ŕ>]furanylovú, benzo[ŕ>]tiofenylovú, l//-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4/7-chinolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, cinnolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú,
    1,8-naftyridinylovú, pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu;
    pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyijkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0-2;
    pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
    kde U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y;
    pričom Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú, 1-naftylovú, 2-naftylovú, indenylovú, azulenylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu a heterocyklická aromatické skupiny, ako sú tu definované pred týmto;
    pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupi nu a karboxylovú skupinu;
    pričom J znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu; K predstavuje alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO a skupinu SO2; a m má hodnotu 0 až 3.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, a farmaceutický prijateľný nosič, pomocnú látku alebo riedidlo.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje chemoterapeutické činidlo.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 4 alebo 5, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje iný chemosenzibilizátor ako zlúčeninu podľa nárokov 1 až 3.
  7. 7. Derivát kyseliny l-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) v ktorom
    A predstavuje atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
    (i) atóm vodíka, skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CH2 uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík na vytvorenie kruhu je vytvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, a pričom je uvedený kruh prípadne nakondenzovaný na skupinu Ar; alebo skupinu vzorca
    T
    Λ.....
    kde
    Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú, alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka; a pričom T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
    pričom Ar predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu; alebo heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho 2-furylovú, 3-furylovú, 2-tienylovú, 3-tienylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, pyrazolylová, 2-pyrazolinylovú, pyrazolidinylovú, izoxazolylová, izotiazolylovú, 1,2,3-oxadiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,3,4-tiadiazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, 1,3,5-triazinylovú, 1,3,5-tritianylovú, indolizinylovú, indolylovú, izoindolylovú, 3//-indolylovú, indolinylovú, benzo[b]furanylovú, benzo[b]tiofenylovú, lfŕ-indazolylovú, benzimidazolylovú, benztiazolylovú, purinylovú, 4//-chinolizinylovú, chinolinylová, izochinolinylová, cinnolinylovú, ftalazinylovú, chinazolinylovú, chinoxalinylovú, 1,8-naftyridinylovú, pteridinylovú, karbazolylovú, akridinylovú, fenazinylovú, fenotiazinylovú a fenoxazinylovú skupinu;
    pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkcnylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyl)karboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazoylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2; pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
    pričom U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y; kde
    Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú, 1-naftylovú, 2-naftylovú, indenylovú, azulenylovú, fluorenylovú, antracenylovú, 2-pyrolinylovú, 3-pyrolinylovú, pyrolidinylovú, 1,3-dioxolylovú, 2-imidazolinylovú, imidazolidinylovú, 2/f-pyranylovú, 4/f-pyranylovú, piperidylovú, 1,4-dioxanylovú, morfolinylovú, 1,4-ditianylovú, tiomorfolinylovú, piperazinylovú a chinuklidinylovú skupinu a heterocyklické aromatické skupiny, ako sú tu definované pred týmto; pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, 0-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu, pričom J znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu;
    K predstavuje alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO a skupinu S02; a m má hodnotu O až 3;
    na použitie na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  8. 8. Derivát kyseliny l-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) v ktorom
    A predstavuje atóm kyslíka, skupinu NH alebo N-alkyl obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    pričom symboly B a D nezávisle od seba znamenajú:
    (i) skupinu Ar, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová a alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, pričom alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkenylová alebo alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, pričom vo všetkých týchto prípadoch môže byť ktorákoľvek zo skupín CHj uvedených alkylových, alkenylových alebo alkinylových reťazcov prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2; alebo skupinu vzorca
    T
    A ” kde
    Q predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka;
    pričom T znamená skupinu Ar alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 členov, ktorá je substituovaná v polohách 3 a 4 substituentmi vybranými nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, O-alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a O-alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka;
    Ar predstavuje skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklická kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo 6 členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru;
    pričom Ar môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupi nu, karboxylovú skupinu, N-(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolínokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CHjjq-O-X a CH=CH-X; kde X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazoylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-metyltiazoylovú skupinu tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 - 2;
    pričom L predstavuje skupinu U a M znamená atóm kyslíka;
    U predstavuje O-alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo O-alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka alebo cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 atómov uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylovou skupinou s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, skupinu [alkyl alebo alkenyl]-Y obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu Y; kde
    Y je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu a 4-pyridylovú skupinu, a mono- a bicyklické heterocyklické kruhové systémy, v ktorých jednotlivé kruhy sú 5 alebo fi členné, a ktoré môžu obsahovať v ktoromkoľvek z obidvoch kruhov celkom 1 až 4 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru; pričom Y môže obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, O-alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, O-alkenylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, O-benzylovú skupinu, O-fenylovú skupinu, 1,2-metyléndioxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú skupinu;
    J znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu;
    K predstavuje alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu, alebo J a K môžu spoločne tvoriť päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO a skupinu SO2; a m má hodnotu 0 až 3;
    na použitie na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  9. 9. Derivát kyseliny l-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 7 alebo 8, kde aspoň jeden zo symbolov B alebo D je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, a skupinou Ar substituované alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
    na použitie na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  10. 10. Derivát kyseliny l-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 7 alebo 8, kde vo všeobecnom vzorci (I) je aspoň jeden zo symbolov B alebo D nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Ar', skupinou Ar' substituované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a skupinou Ar' substituované alkenylové alebo alkinylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka;
    kde Ar' predstavuje skupinu Ar substituovanú jedným až tromi substituentmi, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahŕňajúceho N-(alkyl alebo alkenyl)karboxamidové skupiny, v ktorých je alkylová časť obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylová časť obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená, N,N-di(alkyl alebo alkenyljkarboxamidové skupiny, v ktorých sú alkylové časti obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkenylové časti obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka priame alebo rozvetvené, N-morfolínokarboxamidovú skupinu, N-benzylkarboxamidovú skupinu, N-tiomorfolinokarboxamidovú skupinu, N-pikolinoylkarboxamidovú skupinu, skupiny O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X a CH=CH-X, kde
    X znamená 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, pyrazylovú skupinu, chinolylovú skupinu, 3,5-dimetylizoxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, 2-mctyltiazoylovú skupinu, tiazoylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu alebo pyrimidylovú skupinu, a q má hodnotu 0 až 2;
    na použitie na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 10, kde vo všeobecnom vzorci (I) J a K spoločne tvoria päť až sedemčlenný kruh, na použitie na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  12. 12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 11, kde vo všeobecnom vzorci (I) aspoň jeden zo symbolov B a D nezávisle predstavuje skupinu vzorca (CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar, kde r má hodnotu nula až štyri; s má hodnotu nula až jeden;
    Ar má význam definovaný v nároku 1; a symboly X sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahŕňajúceho metylénovú skupinu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, atóm dusíka a skupiny NR, kde R je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupi ny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 2 až 4 atómy uhlíka, a mostíkové alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, pričom mostík je vytvorený medzi atómom dusíka a skupinou Ar;
    na použitie na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 7, kde uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (I) je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej 4-pyridín-3-yl-l-((3-pyridín-3-yl)propyl)butylester kyseliny (ó)-l -(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)piperidín-2-karboxylovej, 4-pyridín-3-yl-l-((3-pyridin-3-yl)propyl)butylester kyseliny (R)-1 -(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)piperidín-2-karboxylovej, ich farmaceutický prijateľné deriváty a ich zmesi;
    na použitie na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  14. 14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu rezistencie proti viacerým liečivám u pacienta.
  15. 15. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) vyznačujúci sa tým, že sa (a) esterifikuje chránená aminokyselina všeobecného vzorca (X) alkoholom všeobecného vzorca (XI) (X) na získanie medziproduktu všeobecného vzorca (XII) (XII), (b) odstráni chrániaca skupina amínovej funkčnej skupiny v medziprodukte všeobecného vzorca (XII) na získanie aminoesteru všeobecného vzorca (XIII) (XIII) a
    (c) acyluje voľná aminoskupina v zlúčenine všeobecného vzorca (XIII) zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV) alebo jej aktivovaným derivátom;
    pričom v uvedených vzorcoch P predstavuje chrániacu skupinu a symboly m, B, D, J, K, L a M majú význam definovaný v nároku 1.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedenou chrániacou skupinou je alkoxykarbonylová skupina.
SK389-95A 1992-09-28 1993-09-27 Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK284129B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95229992A 1992-09-28 1992-09-28
PCT/US1993/009145 WO1994007858A1 (en) 1992-09-28 1993-09-27 1-(2-oxo-acetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi-drug-resistent cancer cell sensitizers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK38995A3 SK38995A3 (en) 1995-08-09
SK284129B6 true SK284129B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=25492759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK389-95A SK284129B6 (sk) 1992-09-28 1993-09-27 Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0662958B1 (sk)
JP (1) JP3635493B2 (sk)
KR (1) KR100300112B1 (sk)
CN (2) CN1494906A (sk)
AT (1) ATE229506T1 (sk)
AU (1) AU690082B2 (sk)
BG (1) BG62729B1 (sk)
CA (1) CA2144962C (sk)
CZ (1) CZ287396B6 (sk)
DE (1) DE69332563T2 (sk)
DK (1) DK0662958T3 (sk)
ES (1) ES2188595T3 (sk)
FI (1) FI951454A0 (sk)
HK (1) HK1013992A1 (sk)
HU (1) HUT72046A (sk)
IL (1) IL107109A (sk)
IS (1) IS4073A (sk)
MX (1) MX9305934A (sk)
MY (1) MY119483A (sk)
NO (1) NO305596B1 (sk)
NZ (2) NZ314207A (sk)
PL (1) PL308217A1 (sk)
PT (1) PT662958E (sk)
RO (1) RO117791B1 (sk)
RU (1) RU2158258C2 (sk)
SG (1) SG47517A1 (sk)
SK (1) SK284129B6 (sk)
TW (1) TW304943B (sk)
UA (1) UA63874C2 (sk)
WO (1) WO1994007858A1 (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AT500192B1 (de) * 1995-06-07 2008-05-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
AT500193B1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
NZ336386A (en) 1996-12-31 2001-09-28 Guilford Pharm Inc An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
PL195273B1 (pl) * 1997-08-29 2007-08-31 Vertex Pharma Związki wykazujące aktywność neuronalną, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz zastosowanie tych związków
AU743199B2 (en) * 1998-06-02 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
EP1085853A1 (en) 1998-06-03 2001-03-28 GPI NIL Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
WO2001004091A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
CZ200265A3 (cs) 1999-07-09 2002-07-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrofní pyrrolidiny a piperidiny
WO2001004090A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
JP2013504591A (ja) 2009-09-11 2013-02-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−２−［メチル−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］アミノ］−ｎ−［３−（４−ピリジル）−１−［２−（４−ピリジル）エチル］プロピル］プロパンアミドの組成物およびその使用
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
WO1992019593A1 (en) * 1991-05-09 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
US5250678A (en) * 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers

Also Published As

Publication number Publication date
NZ256772A (en) 1997-03-24
JPH08502256A (ja) 1996-03-12
RO117791B1 (ro) 2002-07-30
AU690082B2 (en) 1998-04-23
CA2144962C (en) 2003-05-20
CN1088577A (zh) 1994-06-29
RU95110938A (ru) 1997-01-10
NO305596B1 (no) 1999-06-28
NZ314207A (en) 2000-12-22
CZ287396B6 (en) 2000-11-15
PT662958E (pt) 2003-04-30
BG62729B1 (bg) 2000-06-30
WO1994007858A1 (en) 1994-04-14
EP0662958A1 (en) 1995-07-19
TW304943B (sk) 1997-05-11
IS4073A (is) 1994-03-29
FI951454A (fi) 1995-03-27
DE69332563T2 (de) 2003-11-27
FI951454A0 (fi) 1995-03-27
CN1494906A (zh) 2004-05-12
CN1086386C (zh) 2002-06-19
BG99585A (bg) 1995-12-29
IL107109A (en) 1999-03-12
PL308217A1 (en) 1995-07-24
EP0662958B1 (en) 2002-12-11
CZ76995A3 (en) 1995-12-13
ES2188595T3 (es) 2003-07-01
HUT72046A (en) 1996-03-28
KR100300112B1 (ko) 2001-10-22
CA2144962A1 (en) 1994-04-14
ATE229506T1 (de) 2002-12-15
NO951162L (no) 1995-05-29
AU5164893A (en) 1994-04-26
SK38995A3 (en) 1995-08-09
RU2158258C2 (ru) 2000-10-27
DK0662958T3 (da) 2003-03-31
MX9305934A (es) 1994-03-31
HK1013992A1 (en) 1999-09-17
SG47517A1 (en) 1998-04-17
DE69332563D1 (de) 2003-01-23
NO951162D0 (no) 1995-03-27
IL107109A0 (en) 1993-12-28
MY119483A (en) 2005-06-30
UA63874C2 (en) 2004-02-16
JP3635493B2 (ja) 2005-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284129B6 (sk) Deriváty kyseliny 1-(2-oxoacetyl)piperidín-2-karboxylovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
US5620971A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
EP1138673B1 (en) Novel carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5935954A (en) Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5723459A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
CZ149197A3 (en) Novel amino acid derivatives with enhanced resistance to a plurality of medicaments
EP1868434A2 (en) Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
EP1389460A1 (en) Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
CZ364197A3 (cs) Deriváty tetralinu s aktivitou MDR, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
EP2607352A1 (en) Pipecolate-diketoamides for treatment of psychiatric disorders
AU4197599A (en) Neurotrophic difluoroamide agents
DE60008396T2 (de) Amidderivate
CN111320574B (zh) 芳基酰胺类衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090927