UA63874C2 - 1-(2-oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives, a method for the preparation, a pharmaceutical composition and a method for treatment - Google Patents

1-(2-oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives, a method for the preparation, a pharmaceutical composition and a method for treatment Download PDF

Info

Publication number
UA63874C2
UA63874C2 UA95048365A UA95048365A UA63874C2 UA 63874 C2 UA63874 C2 UA 63874C2 UA 95048365 A UA95048365 A UA 95048365A UA 95048365 A UA95048365 A UA 95048365A UA 63874 C2 UA63874 C2 UA 63874C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
normal
branched structure
group
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
UA95048365A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA63874C2 publication Critical patent/UA63874C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім соединениям, которье поддерживают, повьлшают или 2 восстанавливают чувствительность клеток к терапевтическим или профилактическим средствам. Изобретениє относится также к фармацевтическим композициям, содержащим зти соединения. Зти соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения, в частности, хорошо пригоднь! для лечения клеток, устойчивьїх к действию многих лекарственньїх средств, для предотвращения развития устойчивости ко многим лекарственньмм средствам и для терапии ракового заболевания, устойчивого ко многим лекарственньім 70 средствам.
Основной проблемой в зффективности химиотерапии является развитие клеток, которне под действием химиотерапевтического лекарственного средства становятся устойчивьми ко многим структурно несвязанньм лекарственньмм средствам и терапевтическим агентам. Появление такой устойчивости ко многим лекарственньмм средствам часто имеет место в оприсутствий избьточной зкспрессии мембранного 12 Р-гликопротеина 170КОа (др-170). Белок др-170 кроме раковьїх клеточньїх линий присутствует в клеточньх мембранах некоторьїх здоровьїх тканей. Он гомологичен бактериальньм транспортньім белкам (наїї еї аї.,
Сапсег Соттипісайопе, Мо! 1(1), 35 (1989), МУевзі, ТІВ5, Мо1. 15, 42 (1990). Белок действует в качестве транспортного насоса, придащего устойчивость к лекарственньм средствам путем активного вьтеснения токсичньїх химикатов. Хотя механизм действия зтого насоса неизвестен, предполагают, что белок др-170 действуєт путем вьталкивания веществ, которнме обладают определенньми общими химическими или физическими характеристиками, например, обладают гидрофобьостью, содержат карбонильнье группь! или коньюгат глутатиона (смотри УУевзі).
Для подавления устойчивости ко многим лекарственньім средствам и восстановления восприймчивости к лекарственньім средствам вводили различнье химические средства. Хотя некоторье лекарственнье средства с 22 улучшают чувствительность МОБ-клеток к химиотерапевтическим средствам, однако, лечениє ими часто Го) сопровождается нежелательньми клиническими побочньіми действиями (смотри Наїї еї аіІ.). Например, хотя циклоспорин А (СвА), широко признанньй иммунодепрессант, может сенсибилизировать клетки некоторьх карцином к химиотерапевтичвским средствам (5іаїег еї аї., Вг. 9). Сапсег, МоіЇ. 54, 235 (1986)), концентрации его, необходимье для достижения зтого действия, вьізьвают значительную иммунодепрессию у пациента, М 30 имеющего иммунную систему, ухе ослабленную химиотерапией (смотри Наїй еї а)). Аналогично блокаторь! транспорта кальция и ингибиторьі кадмодилина сенсибилизируют уотойчивье ко многим лекарственньм средствам (МКО) клетки, но как те, так і другие, вьізьівают нежелательнье физиологические зффекть! (смотри со
Наїсег а, Вг. У. Сапсег, Мої. 56. 55 (1987)). со
Недавние достижения привели к появлению средств, которье, как сособщается, имеют потенциально более 3о вьісокую клиническую зффективность в сенсибилизации и МОК-клеток. Зти средства включают аналоги СзА, ее, которьїй не оказьівают иммунодепресоивное действиє, например, 11-метиллейцинциклоопорин (11-тей-іеи Сз5А) (смотри Наїї еї аї, Тмепіутапп еї а!.), или средства, которье могут бьїть зффективньми при низких дозах, например, иммунодепрессант ЕК-506 (Ерапа апа Ерапа, Апіі-Сапсег Огид Юезепа 6, 189 (1991)). Несмотря на зти « достижения, остаєтся необходимость в зффективньїх средствах, которне можно применять для З 70 ресеноибилизации МОВ -клеток к терапевтическим или профилактическим средствам или для предотвращения с развития устойчивости ко многим лекарственньіїм средствам. з» Настоящее изобретение предлагает нове соединения, которье полезнь для поддержания, повьішения или восстановления восприимчивости к лекарственному средству устойчивьїх к действию многих лекарственньх средств (МОК) клеток, композиции, содержащие зти соединения, и способьі применения их. Соединения 45 настоящего изобретения можно применять отдельно или в комбинации о другими терапевтическими или б профилактическими средствами для поддержания, повьішения или восстановления терапевтического или со профилактического действия лекарственньїх средств в клетках, особенно МОБМ-клетках, или для предупреждения развития МОБК-клеток. В соответствий о одним примером осуществления настоящего со изобретения зти нове соединения, композиция и способь! преимущественно применяют для того, чтобь -І 20 содействовать или усилить режим химиотерапий для лечения или профилактики рака и других заболеваний.
Настоящее изобретение предлагает также способьї получения соединений зтого изобретения и
Т» промежуточнье продуктьії, применяемьсе в зтих способах.
Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, характеризующихся способностью предотвращать устойчивость ко многим лекарственньм средствам или поддерживать, повьішать или восстанавливать чувствительность к лекарственному средству в клетках, устойчивьх ко многим лекарственньйм
ГФ) средствам ("МОК"). Более конкретно, зти соединения представленьі формулой (1): ко К В обуви» 60 т о (1) ї 65 в которой А представляет собой СН», кислород, МН или М-(С1-С4-алкнл); в которой В и О независимо представляют собой:
() водород, Аг, (С1-С10)-алкил нормального или разветвленного строения, (С2-С10)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (С5-С7)-циклоалкилзамещенньій(С1-С6б)-алкил нормального или разветвленного строения, (С2-Сб)алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (С5-С7)-циклоалкенилвамещенньй(С1-С6)-алкил нормального или разветвленного строения, (С2-С6)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения или Аг-замещенньй (С1-Сб6)-алкил нормального или разветвленного строения, (С2-Сб)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, причем в каадом случае любая одна из СН»о-групп цепей зтих алкилов, алкеенилов или алкинилов возможно может бьть замещена на гетероатом, вьібранньй из группьії, состоящей из О, 5 05, 055, М и МК, где К вьібран из группнь, 70 состоящей из водорода, (С1-С4)-алкила нормального или разветвленного строения, (С2-С4)-алкенида или алкинила нормального іди разветвленного строения и мостикового (С1-С4)-алкила, причем мостик образован между атомом азота и атомом углерода зтой содержащей гетероатом цепи и сам образует ядро, которое возможно конденсировано с группой Аг; или (і) группу формуль!: 15. е
Ї (її ви» в которой С представляет собой водород, (С1-С6б)-алкил нормального или разветвленного строения или (С2-С6)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения; в которой Т представляет собой Аг или замещенньй 5-7--ленньій циклоалкил с заместителями в положениях
З и 4, независимо вьібранньми из группьі, состоящей из оксогруппьі, водорода, гидрокоигруппь, группь!
О-(С1-С4)-алкил и О-(С2-С4)-алкенил; в которой Аг представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, вьібранную из группь, с состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, или моно- и о бицикличеокие гетероциклические системь!, состоящие из 5- или б--ленньїх ядер, которье могут содержать в одном или обоих ядрах всего 1-4 гетероатома, независимо вьібранньїх из атомов кислорода, азота и сернь, прячем такие циклические системь! включают гетероциклические ароматические группьї, вьібранньсе из группь, состоящей из 2-фурила, З-фурила, 2-тиеяила, З-тиеяида, 2-пнридила, З-пиридала, 4-пиридила, пирролила, «І оксазолила, тиазолила, имндазо-лила, пирзолила, 2-пираволиняла, пиразолиданила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадаазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4--иадиазолила, пирндазянила, пиришдинила, - пиразиннла, 1,3,5-триазшшла, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, ЗН-индолила, (ее) индолинила, бензо|рБ|Іфуранила, бензо|БІтиофенила, ІН-индазолила, бензимидазолила, бвнзтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизиннла, хинолинила, изохиноли-нила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, со хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и «(о феноксазинила; в которой Аг может содержать 1-3 заместителя, которье независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьії трифторметила, трифторметокоигруппьі, (С1-С6)-алкила « нормального или разветвленного строения, (С2-Сб)-алкенила нормального или разветвленного строения, группьї О-(С1-С4)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С2-С4)-алкенил нормального или - с разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьї, аминогруппь!, карбокоигруппь, а М-(С1-С5)-алкил или алкенил нормального или разветвленного строения)карбокоамидогрупп, "» М,М-ди-(С1-С5-алкил нормального или разветвленного строения или С2-С5-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппьії, М-тиоморфолинокарбоксамадогруппьі, -пиколиноилкарбоксамидогруппь!, группь! (о) О-Х, СНЬ-«(СНо)а-Х, О-(СНо)а-Х, (СНо)Я4-о-Х и СН-СН-Х, где Х представляет собой 4-мвтоксяфенил, 2-пиридил, о З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, З3,5-диметилизоксазоил, изокоазоил, 2-метилтназоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2; (ее) в которой І представляет собой водород или о; М представляет собой кислород или СН-У, причем, если Ї. - 50 является водородом, то М представляет собой сп-), если М является кислородом, то І представляет собой у; в которой и представляет собой водород, О-(С1-С4)-алкил нормального или разветвленного строения или чз» О-(Сб2-С4)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С1-Сб)-алкил нормального или разветвленного строения или (С2-С6б)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С3)-циклоалкенил, замещенньй (С1-С4)-алкилом нормального или разветвленного строения или (С2-С4)-алкенилом нормального или разветвленного строения, (С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкеяил|-Х или М; в которой М вьбран из группьі, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, о флуоренила, антраценила, 2-пирролинила, З-пирролинила, пирролидинила, 1,3-диоксолила, 2-имидазолинили, іме) имидазолидинила, 2Н-пиранила, 4-пиранила, пиперидила, 1,4-диоксанила, морфолинила, 1,4-дитианила, тиморфолинила, пиперазинила, хинуклидинила и указанньїх вьіше гетероциклических ароматических групп; 60 где Х может содержать 1-3 заместителя, которье независимо вьібрань ив группьї, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьії, трифторметила, трифторметоксигруппь!і, (С1-С6)-алкила нормального или разветвленного строения, (С2-С6)-алкенила нормального или разветвленного строения, О-(С1-С4)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С2-С4)-алкенил нормального или разветвленного строения,
О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьї, аминогруппьї и карбоксигруппьі; 65 в которой ) представляет собой водород, (С1-С2)-алкил или бензил; К представляет собой (С1-С4)-алкил нормального или разветвленного строения, бензил или циклогексилметил или у и К вместе образуют
5-7--леннов гетероциклическое ядро, которое может содержать гетероатом, вьібранньй із О, 5,50 и 505іи в которой т является числом 0-3.
Стереохимия в положениях 1 и 2 (формула І) может бьіть независимо К или 5.
Предпочтительно, по меньшей мере, один из В и О не зависимо является нормальной цепью, имеющей на конце арил, т.е. группой, представленной формулой - (СН) -(Х)-( СНо)в-Аг, в которой г является числом 0-4; 5 является числом 0-1;
Аг имеет указаннье вьіше значения и 70 каждьй Х независимо вьібран из группьї, состоящей из СН», О,5,5О, 5О», М и МК, где К вьібран из группь, состоящей из водорода, (С1-С4)-алкила нормального или разветвленного строения, (С2-С4)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения и мостикового алкила, причем мостик образован между атомом азота и группой Аг.
В ссоответствий с одним опримером осуществления настоящего изобретения гетероциклические /5 ароматические группь! вьібрань! из группьі, состоящей из фурана, тиофена, пиррола, пиридина, индолизина, индола, изоиндола, бензо|р|фурала, бензо|бБІтиофена, дН-хинолизина, хинолина, изохинолина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, изоксазола и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
В соответствии о другим примером осуществеиня настоящего изобретения, по меньшей мере, одинизвВи р вьібран из огруппьі, состоящей из (С2-С10)-алкинила нормального или разветвленного строения, (С5-С7)-циклоалкилзамещенного / (С2-С6)-алкинила нормального или разветвленного строения, (С5-С7)-пиклоалкенилзамещенного (С2-С6б)-алкинила нормального или разветвленного строения и Аг -замещенного (С2-С6)-алкинила нормального или разветвленного строения.
В обьеме настоящего изобретения находятся также соединения формульі (І), у которьїх, по меньшей мере, один из В и О вьібран из группьі, состоящей из Аг Аг -замещенного (С1-Сб)-алкила нормального или сч ов разветвленного строения и Аг-замещенного (С2-С6)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения, причем Агявляется группой Аг, имеющей 1-3 заместителя, которне независимо вьібрань из группь, і) состоящей из М-(С1-С5-алкил или С2-С5-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксидов,
М,М-да-«С1-С5-алкил или С2-С5-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидов,
М-морфолинокарбоксамида, М-бензилкарбоксамида, М-тиоморфолинокарбоксамида, М-пиколиноилкарбоксида, «Е зо Группьі О-Х, СН»о-Я(СНо)а-Х, О-4(СНо)а-хХ, (СН2)4-О-Х, СН-СН-Х, в которой У представляет собой 4-метокоифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, З,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, - тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2. со
Примерьї некоторьїх предпочтительньїх соединений формуль! (І), у которьїх ) и К, соединяясь, образуют 5-7--ленное гетероциклическое ядро, приведень в таблице 1 и далее иллюстрируются в примерах." о "Должно бьїть понятно, что касается особенности настоящего изобретения по применению описанньх в нем со соединений в композициях или способах лечения или предотвращения устойчивости ко многим лекарственньім средствам, то зти соединения представленьі формулой (І), указанной вше. Что касается особенности настоящего изобретения по новьім соединениям, описанньїм в нем, то зта соединения представленьї формулой (І), приведенной вше, за исключением того, что В и О не могут бьіть водородом. « - с ;» (22) (95) (ее) - 50 с»
Ф) іме) 60 б5
Таблица | " ї ж р 70 Й й о ще;
Ж,
А
Соед. | п Гі |в) р Аг 2 І 19 |3«Пиридин-2- З-Фенилпропнл 3,4,5- Триметоксифенинл 7 пл)протил 3 2 10 |3-Фенилпропил 3-Фенилпропил 34,5 Триметоксифення 5 14 2 19 |3-Феноксифеннл З«Фепшлтропил 3,4,5-Триметоксифенил с 5 2 19 |Фенниня 2-Феноксифенил 3,4,5-Триметоксифенил о 6 2 19 | Фенил 3З-Фепилитролил 3,4,5-Триметоксіквептл 7 2 10 724(Пиридіпі-2-нил)зтил | 3-Фецилпропнл о 13,4,5-Триметоксифенил й 8 2 10 ГЕ-3-(тране-(4-Гидрок- | 3-Фенилпропил У,4,5-Триметоксифенил со сициклогексил)|-2-ме- (зе) щі тилен-2-еинл шо 9 2 10 13-(Пиридин-3-нл)про- / | 3-Феннлпропил 3,4,5- Триметоксифенил пил ч , з с 19 2 10 | Беізнл 3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил :» І! 2 19 | Бензил 343-Индолил)пропил 3,4,5-Триметоксифенил 12 2 10 19-Фенитотил 3-Фенилпропил 3,4,5-Триместоксифенил їй ІЗ 2 10 12-4(4-Метоксифенил)- 3-Фенилпропил 3,4,5- Триметоксифенил со зтил ' - а 2 10 12-(44-Метоксифенил)- | 3-Фенилітропнил Фенил
Т» зтил 15 2 Т0 Е3-(М-Бензимидазолил)- | 3-Фенилиропил 3,4,5- Триметоксифенил о "7 пропил п) 16 2 ГЕ р Бензил 2-Фениплатил 3,4,5-Триметоксифенил во І 2 10 1/3-(4-Метоксифенил)- /|3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифення пропил 18 2 |0 )3-(Пиридин-3-ил)-про- | 3-Фечнлиропил Фенил б5 пил л-
19 2 10 | З«Пиридин-2-нлупро- / | З-Фениллропил Феннл пил 20 2 19 1 У(Пиридин-д-нл)-про-. | 3-Фенилпропнл 3:4,5-Тримегоксифеннл 70 пил . 21 2 0 1 34Пиридни-2-пл)-про-. | 3-Фенилпронил трет-Бутил пил
22 2 10 13-(Пиридин.2-ил)-про- / | З-Фесннлпропил У,4,5- Триметоксидфенил пнл,М-оксид о. 2 23 210 1 З4(М-47-Азапнлолил). 3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенния пропнл с 24 2 10 |3«Пиридин-З-ил)-про- / | 344- Метоксифенил)- 3.4,5-Триметоксифенил о пил пропил 25 2 19 134М-Пуришил)пропило | 3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифення «
їм 26 2 ро 134-Гидроксиметилфе- | З-Фенидпропнл 3,4,5-Триметоксифенил со пилутрепил | со , зак о 21 2 19 35«(Пиридиі-3-ил)-про-. | 3-Фенилиролні 3-Беизилоксифенинл пил « 28 2 10 5 У(ПиридинЗ-пл)-про-. | 3-Фенилпропиль 3-Аллилоксифениня - с - . пил ит 29 2 10 | 3«Пиридин-З.нл)-про-. | 3-Фенилпропнл 3-Изопропоксифенил б пнл (65) со 30 2 10 13-(Тнофен-2-нлу- 3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил - пропил І «з» 31 2 10 344-Карбоксифенил)- / | 3-Фенилпропнл 3,4,5-Триметоксифенинл пропил о 32 2 10 13-Фепилбутил 3-Фенилиропнид 3,4,5-Триметексифецнил ко 33 2 19 |2-Гидроксиметилфенил | 3-Фенилипропил 3,4,5-Триметоксифеннл. бо 34 2 10 |2-Аллилоксифенил 3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил 65
2194 1343-Гилроксимсізбж- | 3-Фени шропна 3,4,5-Тримерокспфини й наліпропил - ' . 36 2.10 13-(3.Карбоксифенил). | 3-Фенилопропил 3,4,5-Трімстоковфетіл 70 пропил , 37 2 0 |3-Гидроксимстилфення | 3-Фенилипропнл 3.4,5-Триметоксифення з 2 10 |2-Гидрохсифенил 3-Феапешропил о, 3,4,5-Триметоксифення й 39 2 10 | Пиридин-3-нл 3-Фенисппропнл 3,4,5-Триметоксифенил 40 2 10 (ТТ нофен-2-плпропил 4-Фенилбутил 3,4,5- Триметоксифенил 720 41 2 190 |5-Фешишпентнл 3-Фенилпропнл 3,4,5-Триметоксифенил 42 2 10 |3-Аллилоксипропил 3з-Фенилпропит 3,4,5-Триметоксифенил 143 2 1606 13-4-0М,М-Диметилами- |) 3-Фенилпропил 3,4,5- Триметоксифенил о нокарбонилурениліпро пил | «т 44 2 10 13-4(Морфолинп-4-кар-. | З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил в бонил)фені упролил їй 145 2 0 4 Аллилоксибутил З-Фецилпрописть 3,4,5- Триметоксифеннд (Се) 46 2 10 | 3-Аллилоксипроп-1- 3-Фепилпропил 3,4,5-Триметоксифения « дю зшил І - - 4 2 р9 13УНА(Пиперидин-1-кар- ) 3-Фснилпропил 3,4,5-Триметоксифенил бонилуфенил)пропил (22) 7 48 2 19 | 5-Аллилоксинопил 3-Фепилппропил 3,4,5- Гриметоксифениял с 49 2 |0 | Метил 3,5- Биє(бсизилокен)- 3,4,5- Ериметоксифення - 2 фепнл ї» Кі 2 10 |2-Аллилокснати 3З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил зв 3 2 10 |3-Аллилокси-(Е)-проп- | 3-Фениліпропил 3,4 5-Триметоксифенил
Ф) ЦД і-єнил з 52 2 19 134354Мерфолин-4-кар-. | З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил 7 бонил)фениліпропил 33 2 10 | Дец-9-еннля 3-Фепиліропил 3,4,5-Триметоксифенил б5
54 2 19 13444(М-Бевзиламино- | 3-Фенилпропил 34,5-Твиметоксифенил карбонил)фениліпро- пил 70 55 2 10 13444«Тноморфолин-4- | 3-Фенилипропил 3,4,5- Триметоксифенил карбонпнл)фенил|про- пил 56 2 ГО 13-«Морфолин-4-карбо- | 3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил нил)фениліпропил 57 2 10 13-441-Метпілпипера- | 3«Фенилиропил 3,4,5-Триметоксифенил зин--карбонил)фення!- с 29 пропцл о 58 2 19 )3444(41-Бензнапипера- о Г3-Фенилиропил 3,4,5-Триметоксифеннил зпн-4-карбопил)фенилі|- З ї- пропил со 59 2.19 33434 М-Бевиламино- | З3-Фепилпропня 3,4,5-Триметокеифенил о іс), кврбонил)фенил)про- тіл « 50 2.10 13414404 Пиридий.2-пл-. | 3-Фенилпропнл 3,4,5-Триметоксифенил в с з» аминокарбонил)фенилі пропил
Ф бі 2 10 3 Пиридин-З-нл 34Пиридлинп-3-пл)пропил | 3,4,5- Триметоксифенниял (65) о 62 2 10 |Проп-2-енилт 3,4-Бис(пниридніи-4-нл- 3,4,5- Триметоксифенил ї метокси)фсннл «з» 63 2 10 |Пиридин-З-ид З«Ниридин-4-нлметок- | 3,4,5-Тричетоксифенил сп)фенил І о ; ще 54 2 10 |3-Феєннлиропил 3-(Пиридин-Ф-илмехток- | 3,4,5-Триметоксифенил снп)фенил бо 65 2 10 |3-Фенилпропил 3,4-Бис(іпиридин-4-ул- 3,4,5-Триметоксифенил метоксн)фення 65
І
6 2 10 Мені ЗА вВиє(пирндті-4-1 у 345 Гричетовснфоаі і зелоксихренні ! 67 2 10 |3-Фепилпропил 2,34-Три(пиридин-З- 3,4,5-Тричметовсифения 70 піметокси)фений 58 2 10 3-Фенилпропил 3«(Морфолин-4-карбо- | 3,4,5- Гримегоксифенил 18 нил)-4-(пиридин-4-плмс- токсн)фенния 69 72 10 | Мел 3,4,5-Трн(пиридин-4- 3,4,5-Триметоксифенил 20 плметоксн)фенил то 2 10 )|3-Фенилропил 3,4,5-ТріКпиридин-4- 3,4,5-Триметоксифенил с 25 плметоксн)фенил (о) 7 2 10 рМетил 3,5-Бис(пиридня-4-илмєе- | 3,4,5- Гриметоксифенил 30 токсп)фенил М ї- 72 2 10 13,5-Бис(пиридии-яня- і Метил 3,4,5-Триметоксифеннл со маетокси)фенил о 35 іс), 1 2 310 | Метил 3,5-Бис(лиридни-4-илме- | 3,4,5- їриметоксифенил токсп)фенил « 40 74 219 Зіни 3,4,5-Три(пиридин-4- 3,4,5-Триместоксифенил З с з» пиметоксн)фенил 15 2 10 /134,5-Трі(пиридіні-Я- ||(Згил 3,4,5-Триметоксифення
Яй рве птметокен)фенил (65)
Ге є! 176 2 0 | Мепмл 3,4,5-Три(пирддин- Я 3,4,5-Триметоксифенил - ! плмуетокен)фенил «з» ті 2 10 | Метнл 3.45-Три(пиридни у. 34 ву. иметоксифенил нлметоксп)фенил (Ф, кю 78 2 19 |9Отенил 3,4,5-Трі(пиридин-4- 3,4,5-Триметоксифенил нлметокси)фенил 79 2 10 13,4,5-Три(пиридів:-4- | Зтенил 3,4,5- Триметоксифенилд нплметоксн)фенил б5 ко 2 10 | Пропні 3,4,5-Три(ипнридіці-4- 34,5-Тримегтоксифуні і паметовспіфенні
ВІ 210 154,5-Тріцпиридин-4. | Пропил 3,4,5-Триметоксифенця 70 млмиетокснуфения 82 1 19 )Мепт 3,4.5-Тристиофен-3- 3,4,5-Триметоксифенил 75 илмиетокси)фення 83 2 190 554.5-Три(тнофен-3- Метнл 3,4,5-Триметоксифеннл наметокси)фенил 20 84 2 |0 ) Метнил 2-Изопропокси-3,4-бие- | 3,4,5- Триместоксифенил (пиридин-илистохси)» с 25 фенил о 85 2 10 12-Пзопропокси-3,4,- Мет 3,4,5-Триметоксифенил зо бис(пиридин-Я-налме» ч їм токсп)фенил со
Кв І 10 | Меанл 3,4,5-Тащіпиридин-4- 3,4,5-Триметоксифенил і, 35 |се) плметокси)фенил 87 110 134 У-Триі(пириді-4- Мети 3,4,5-Тримстоксинфенил « 50 плистока дфеннл ; но) с "» 56 1 19 |Метнл 3,4,5-Три(пиридин-4- 3,4,5- Триметоксифенил нплметокси)фения (о) 859 2 |0 ;Бензилоксиметил Бензилоксифення 3,4,5-Триметоксифеннял (65)
Го! 90 2 0 /Метил 1,4,5-Трі(бензилоксн)- 3,4,5-Триметоксифенил
В фени «з» 91 2 10 |3-Фенилпропіл 34Пиридин-3-нлкарбо- | 3,4,5- Триметоксифеннл 52 нил)фенил (Ф, т 92 2 10. | 3-«Пиридин-3-някарбо- | 3-Фенилпротнл 3,4,5-Триметоксифеннл во нилуфення , 93 2 0 І3-Фенилпропнил 34Пиридин-4-нлметок- | 3,4-Диметоксифенил си)фення 65
Ши ОГО | ХФупилпропт А (ПпридогнЯ накарбю. | Бони евом 3,5 1име пи зікнні токспеепні 95 2 10 | З-Фенилпропил З(Пири дні дікарво- 1 4-Алоурівси-3 5.димо- ни Офенніу токсифенні 96 72 19 | З-Фепилпропил ЗА(Пиридни-З-илкарбо- | 3-Вспзилокен-Я-меток- /5 нилуфетил сифенил й 97 2 10 13-Фецилпропил 3(Пиридин-ф-плкарбо- | 3-Дллилокси-4-меток- пилуфення сифенил 98 2 10 |3-Фенилпропил 3(Пивидивн»-4-нлкарбо- | | 3443-Феннл-(Е) проп-2- нил)фенил енил)-4-метоксифеніі с 99 2 10 13.Фенилпропил 44Пиридить4-нлкарбо- і 4-Бензилокси-3,5-диме- о пилуфення токсифенцлт зо 109 2 10 15 Фепилпропил 4 (Пиридни-4-илкарбо- | 3 Бензилокемн-4-меток» З їм пил)фенил сифеннл со 101 2 10 |3-Фенилпропил 3З(Пиридни-4-плкарбо- | 3,4,5-Триметоксифений і. іс), пилуфенил 102 12 10 )3-Фавопролил ЗАПирилин-4-нлкарбо- | 3,4-Диметоксифетл « нил)фепил т с "» І0У 12 10 |3-Фенилиропил Фенил . 3-Бсизилокси-4-деток» спфенил
Фе
Ф 104 2 ГО 13.Фсеннлпролил Фатл 4-Бензилоксц-3,5- дагме- (65) со токсифенил -0. 2 105 11 10 13«ПиридінпеЗам)-про- | 3уФенилпропил терті-Бутнл «з» пил 29 106 12 10 134(Пиридин-3-пл)-про-. | 34Пиридни-3-нл)пропил | 3,4,5- Триметоксифенил (Ф, з пил во 107 | 10 | Бензилоксиметнил Беизилоксифенил 3,4,5-Трімістоксифенил 108 | 10 13(Пиридин-3-нл)-про-./ І 3-«Пиридип-3-нл)пропил | 3,4,5-Триметокснфення пил 65
109 216 р3(Пірньмт3нл)-про-- | ЗАП придин-3-лупройніи | М опроелиї 95 пил по 12 0 53(ПрилиноЗліл)-про- У 3«Пиридин-3-пл)пропил | Тпофенза 70 цнл
Я! 2 19 |3(«Пиридни-3-на)-про- | 344 нридин-3ліл)пропил | 3,4-Метгплепдноксифе- пил нил 15 . 112 12 510 |3-««Пиридин-3-нл)- 3-(Пиридин-3-нліпроп-2- | 3,4-Метпилендноксифе- проп-д-ннНиИлЛоО о нНнНл нил 13 012 10 | 3«Пиридин-3-нл)- 3-(Пириднн-З-ипл)проп-2- | 3,4,5- Триметоксифенил проп-2-инНил нин . Й с 4 012 10 і 3«Пиридин-2ил)-про-. 1 344Пирилин-2-пліпропил 1 54,5 Гриметоксифенил о пи 115 412 10 | Мзопролнл 3,45 Трн(іпиридии-і- 3,4,5- Триметоксифенил «Ї «тло . ї- плистоксн)фенил с
М16 052 10 |3,4,5-Трі(пиридиц-4- Пзопропил 34 -Тричетоксифеннл с плметоксн)феннл о 117 12 10 ІПроп-2-спил 3,4.5-Три(пиридіні- 3У,4,5- Тримел оксифеннл дю плметоксп)феннл 7 с- МВ О12 10 734,5Трінпридин-і- Проп-2-снил 3,4,5- Гриметоксифенил ;з» лм ОКО НеНил б Наийболее предпочтительньми соединениями настоящего изобретения являются 4-пиридин-3-ил-1-(З3-пиридин-3З-ил)іпропил)-бутиловьй зфир (5)-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифеннл)ацетил о )пиперидин-2-карбоновой кИслОтьІ и 4-пиридин-3-ил-1-(3-"-пиридин-3-ил)пропил)бутиловьй зфир
Го! (КО-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоновой кислОтьЬ, их фармацевтически пригоднье производньє и их смеси. ш- В применяемом определенийий соединения настоящего изобретения, включающие соединения формульі (І), ї» включают их фармацевтически пригодньіе производнье, "Фармацевтически пригодное производное" обозначает любую фармацевтически пригодную соль, зфир или соль такого зфира соединения изобретения или любое другое соединение, которое при введений пациенту способно образовать (непосредственно или не непосредственно) соединение изобретения, или его метаболит или остаток, характеризующийся способностью поддерживать, повьішать или восстанавливать чувствительность МОК-клеток к действию терапевтических или (Ф, профилактических средств или предотвращать развитие устойчивости ко многим лекарственньім средствам. ка Соединения настоящего изобретения, представленнье формулой (І), можно получить любьім обьічнь/м способом. Предпочтительно зти соединения химически синтезируют из легко доступньїх исходньїх соединений, бр например, альфа-аминокислот. Модулярньсе и конвергентнье способь! таюке предпочтительнь! для синтеза зтих соединений. По способу конвергенции, например, большие части конечного продукта соединяют вместе в последних стадиях синтеза, что лучше, чем получать продукт постепенньім присоединением небольших частей
Кк растущей молекулярной цепи.
Схема | иллюстрируеєт характерньій пример конвергентного способа синтеза соединений формуль! (1), в5 являющихся предпочтительной подгруппой соединений формуль! (І), у которьіх А представляет собой кислород.
Зтот способ предусматриваєт зтерификацню защищенной альфа-аминокислотьі формуль! (Х), в которой Р является защитной группой, спиртом формуль! (ХІ). Защищеннье альфа-аминокислоть! являются хорошо известньми соединениями, многие из них коммерчески доступньі. Например, обьічнье защитнье группь! и обьічнье способьї защитьї аминокислот описаньі в Т МУ. гоцйрве іп Огдапіс Спетізігу, 2пйа Еда., допп У/іеу апа
Зопе, Мем МЖогк (1991). Для зашитьії атома азота в соединениях формуль! (Х) предпочтительнь алкоксикарбонильнье группьі, найболее предпочтительнь! трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (СЬБ2), аллилоксикарбонил (АПос) и три-метилсилилотоксикарбонил (Теос).
После зтерификации соединения формуль! (ХІІ) освобождают от защитной группьії в подходящих условиях удаления защитньїх групп (смотри Сгеепі, Зирга) и свободную аминогруппу соединения формуль! (ХІЇЇ) затем 7/0 ацилируют соединением формуль! (ХІ) или активированньмм производньм его для получения соединения формуль! (Г). Способь активирования карбоксигрупп в карбонових кислотах, например, соединениях формуль (ХІМ), хорошо известньї и многие активирующие средства коммерчески доступнь!.
Спиртьі формуль! (ХІ), у которьіх т является ОО (ХІІ), можно также получить стандартньм способом, например, как показано на схемах 2 и 3. Реакцией металлорганического реагента формуль! (ХМ) и альдегида 7/5 формуль! (ХМІ) получают спирть! формуль! (ХІІ) (схема 2). с щі 6) « ча (ее) (зе) (Се) - с . и? (о) (95) (ее) - 50 с» іме) 60 б5
Схема | .
Кк в К В но --к- У о се - ча чу 7 о (х) о т" ху ! і 0 Р (Хі) о
Кк в у о К В
З Хі є. о ах мо (ХМ чеки ОХ, з н т т о о (хи! 4 и: ) о 0 (о
Ї тні пні ні льні ОН п пін по Он НЯ ОН плн ОО ін НН ООН Он Он поло о, о в пев ен Й с (8)
Схема 2 ! о он «І пткеаля ХХ ра но мінінньннннн дрон й їч- р н о І: (ХУ) (ХМ) (х7 со со й (Се)
Ї ять, з вия пря, «ВИН НН ПН НН, п і піні іп Ой пін іп і п пн ння ня ван нання с « хема 5 ші с - , Агреівдоген металинческий он " "з он каталнзатор хо р ї
Же --Оо ня пантеон вх дк
Ат тжлогеа ж (22) (ХП) (ХУп) (95) ери Ас шмсют звачевня, бо указвниме з техсте для Ат - 50 їз» м он
Н.) кахвлизате шир А А І ' (Ф) (ХГ) ю нн нн ВН ОН ііі ПН ПО ОН і НН ОО ОН і ООН ННЯ ННЯ ОА Оп апп с в ванвяяЯ 60 Альтернативно (схема 3) 1,6-гептадийин-4-ол можно конденсировать путем катализируемой металлом реакции с ароматическими галогенидами формуль! (ХМІЇ) для получения спирта формуль (ХМІЇ). Последующим гидрированием зтого спирта можно получить спирт формуль! (ХІ!І") из предпочтительного подкласса спиртов формули (ХІІ).
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ получения соединений формуль! (1), б5 включающий стадии: (а) зтерификации защищенной аминокислотьї формуль (Х) спиртом формуль! (Хі) для образования промежуточного продукта формуль! (ХІЇ); (Б) удаления аминозащитной группьї у промежуточного продукта формуль! (ХІЇ) для получения аминозфира формуль (ХІЇ)); и (с) адцилирования свободной аминогруппь! соединения формуль! (ХІЇЇ) соединением формуль! (ХІМ) или его активированньїм производньм.
Тем, кто работает в данной области, должно бьть понятно, что способами, иллюстрированньіми синтетическими схемами 1, 2 и 3, можно легко получить большой ряд соединений формульї (І). Те же способь можно применять для синтеза многих других конечньїх продуктов путем изменения изменяемьх групп в 7/0 МсходньХх соединениях.
Например, соєединения формуль (І) (не приведень), у которьїх А представляет собой МН или
Н-(С1-С4-алкил), можно синтезировать реакцией пептидного взаймодействия между карболовой кислотой формуль! (Х) и амином формуль (Х") (не приведена) для образования амида формуль! (ХІІ). Зта стадия аналогична первой реакции зтерификации схемь І. Стадии превращения (ХІЇ) в (17) также аналогичньі стадиям /5 превращения (ХІЇ) в (І) схемь! І.
Оптически активнье соединения формуль! (І) можно также получить с применением оптически активньх исходньїх соединений, благодаря чему отпадаєт необходимость в расщеплениий знантиомеров и разделений диастереомеров на последней стадии синтеза.
Работающим в данной области должно бьіть понятно также, что указаннье вьіше синтетические схемь! не 2о предусматривают предоставление исчерпьівающего перечня всех средств, при помощи которьїх можно синтезировать соединения или промежуточнье продуктьі настоящего изобретения. Другие способь! или модификации указанньїх вьіше общих схем должнь бьїіть яснь! для специалистов данной области.
Соединения настоящего изобретения можно модифицировать путем присоединения соответствующих функциональньх групп с целью усиления селективньїх биологических свойств. Такие модификации известнь! в с ге данной области и включают те модификации, которье повьішают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повьішают і) пероральную доступность, повьішают растворимость, чтобьі соединение можно бьло вводить иньекцией, изменяют метаболизм и изменяют скорость зкскреции соединения.
Соединения настоящего изобретения характеризуются способностью повьішать, восстанавливать или «Е зо поддерживать восприйимчивость МОК-клеток к действию цитотоксичних соединений, таких например, которье обьічно применяют в химиотерапии. Благодаря зтой способности соединения изобретения успешно применяют - в качестве химиосенсибилизирующих средств, которне повьиішают зффективность химиотерапиий у пациентов, о которье поражень устойчивьіми к лекарственньм средствам раковьми заболеваниями, опухолями, метастазами или другими заболеваниями. Кроме того, соединения изобретения способньі поддерживать о з5 Восприимчивость Кк терапевтическим или профилактическим средствам в невосприиймчивьх клетках. (у
Следовательно, соединения изобретения пригоднь! для лечения или профилактики устойчивости пациента ко многим лекарственньм средствам. Применяемьй в описаний термин "пациент!! относится к животньім, включая человека. Термин "клетка" относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека. «
Применяемьсе в описаний терминь! "сенсибилизирующее средство", "сенсибилизатор", "химиосенсибилизирущее средство", "химиосеясибилизатор" и "МОК-модификатор" обозначают соединение, - с обладающее способностью повьішать или восстанавливать восприимчивость МОК-клеток или поддергивать й восприимчивость невосприиймчивьїх клеток к одному или нескольким терапевтическим или профилактическим "» средствам. Термин "МОК-сенсибилизация" и "сенсибилизация" и "реоснсибилизация" относится к действие такого соединения в поддержаний, повьішениий или восстановлений восприимчивости к лекарственньім средствам. б В соответствий с одним примером осуществления настоящего изобретения соединения настоящего изобретения полезньі! для повьішения, восстановления или поддержания восприимчивости к лекарственньім о средствам и способнь! также связьіваться с белком ЕКВР-12 или другими, родственньіми ЕК-506 связьівающими (ее) белками, например, ЕКВР-13, ЕКВР-26 и ЕКВР-52. В проводимьіх іп міго испиьітаниях (даннье не приведень) зти соединения демонстрируют способность связьшваться с ЕКВР-12. Таким образом, зто изобретение включает і также класс химиосенсибилизирущих средств, не являющихся ЕК-506 и характеризующихся способностью
Чл» связьвваться со связьівающим белком ЕК-12 или родственньми связьівающими белками ЕК, фармацевтические композиции, включающие такие средства и физиологически пригодньій вспомогательньй компонент, носитель или наполнитель, и способьі применения зтих композиций для лечения или предупреждения устойчивости пациента ко многим лекарственньіїм средствам.
Предпочтительньмми соединениями, пригодньіми для применения щит предупреждения иди восстановлений о устойчивости ко многим лекарственньім средствам, являются те соединения, которне не проявляют заметной ко иммунодепрессивности при клинически пригодньїх или профилактически или терапевтически активньх дозах, т.е. зффект, если он вообще имеется, иммунодепрессии такого соединения не превосходит величину бо активности его по сенсибилизации пациента. Такую иммунодепрессивную способность можно установить испьітаниями іп міго, предложенньми в заявках на патент США Мо07/547814 (теперь патент США 5192773), 07/704734, 07/697785 и 07/881152, которне включень! сюда в качестве ссьлок.
Соединения настоящего изобретения дохло применять в форме фармацевтически пригодньїх солей, полученньхх из неорганических или органических кислот и оснований. Такие соли о кислотами включают: ацетат, 65 адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолоульфонат, бисульфат, осутират, цитрат, камфорат, камфорасоульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, зтансульфонат, фумарат,
глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гекоаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиотансульфонат, лактат, малеат, метансоульфонат, 2-нафталиясульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенилпропионат, пикрат, пивалат, цропионат, осукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочньїх металлов, например, соли натрия й калия, соли щелочноземельнье металлов, например, соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, например, соли дициклогексиламина, М-метил-О-глюкамина, и соли с аминокислотами, например, аргинином, лизином и т.д. Азотсодержащие основнье группьї можно также кватернизовать такими агентами, как низшие алкилгалогенидьі), например, метил-, зтил-, пропид- и бутилхлоридами, -бромидами и йодидами; 7/0 диалкилсульфать, например, диметил-, дизтил-, дибутил- и диамилсульфатами, вьісшие галогенидьі, например делил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлоридами, -бромидами и -йодидами; аралкилгалогенида, например, бензил- и фенотилбромидами и т.д. При зтом получают растворимье или диспергируемье в воде или масле продукть!.
Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, ингаляцией азрозоля, /5 местно, ректально, через нос, трансбуккально, вагинально или через имплантированньй резервуар в дозированньх формах, содержащих обьчнье нетоксичнье фармацевтически пригоднье носители, вспомогательнье компонентьі и наполнители. Применяемьй термин "парентеральньій" включает способь чрезкожной, внутривенной, внутримьшечной, интраартикулярной, внутри су отавной, интрагрудинной, подоболочечной, внутрипочечной, внутрираневой и внутричерепной иньекции или инфузии.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат любое не соединений изобретения или их фармацевтически пригодньїх содей с любьм фармацевтическя пригодньм носителем, вспомогательньм компонентом или наполнителем. Фармацевтически пригоднье носители, вспомогательнье компоненть! и наполнители, которне можно применять в фармацевтических препаратах настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, ионообменнье смоль), оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки с Сьіворотки крови, например, альбумин сьіворотки крови человека, буфернье вещества, например, фосфати, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частично глицериднье смеси насьіщенньїх растительньїх жирньх і) кислот, воду, соли или злектролитьї, например, сульфат протамина, вторичньй кисльй фосфат натрия, первичньій кисльій фосфат калия, хлористьінй натрий, соли цинка, коллоидньій диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозь), полизтиленгликоль, натриевую соль «Е зо карбокоиметилцеллюлозьі, полиакридатн, воски, блокполимерьї полизтилена и полиоксипропилана, полизтиленгликоль и ланолин. -
В соответствий с настоящим изобретением фармацевтические композиции могут бьіть в форме стерильного ду иньецируемого препарата, например, стерильной иньецируемой водной или маслянистой суспензии. Зту суспензию модно приготовлять по известньм методикам с применением подходящих диспергирующих или о з5 смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильньій иньецируемьй препарат может бьть также (9 стерильньмм иньецируемьмм раствором иди суспензией в нетоксичном парентерально пригодном разбавителе или носителе, например, раствором в 1,3-бутандаоле. Среди пригодньїх наполнителей и растворителей, которье можно применять, указьваются вода, раствор Рингера ж изотонический раствор хлористого натрия.
Кроме того, в качестве растворителя или суспендирущей средьі обьічно применяют стерильнье, нелетучие « 70 масла. Для зтой поли можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или в с диглицерида. Жирнье кислотьі, например, олеиновая кислота и ее глицериднье производнье, пригоднь! для получения иньецируемьх препаратов, для зтого пригодньіь также природнье фармацевтически пригоднье ;» масла, например, оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксизтилированнье аналоги. Зти маслянье растворьі или суспензии могут содержать также в качестве разбавителя или диспергатора вьісший спирт, например РИ. Нем. или аналогичньй спирт. б Фармацевтические препаратьї настоящего изобретения можно перорально вводить в любой перорально пригодной дозированной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсуль, таблетки, воднье суспензии или о растворьі. В случае таблеток для перорального введения применяемьсе обьічно носители включают лактозу и о кукурузньій крахмал. Обьічно добавляют также смазьвающие вещества, например, стеарат магния. Для 5р получения перорального препарата в капоулированной форме пригоднье разбавители включают лактозу и ш- вьісушенньій кукурузньій крахмал. Когда для перорального применения нужнь! воднье суспензии, активньй ї» компонент комбинируют с змульгирущими и суспендирующими агентами. При желании, можно также добавить обьічнье подслацивающие вещества, корригеньї иди окрашивающие средства.
Альтернативно фармацевтические препаратьї настоящего изобретения можно применять в форме ов Суппозиториєв для ректального введения. Их можно получать смешиванием активного компонента с подходящим, нераздражающим наполнителем, которьій является твердьмм при комнатной температуре, но (Ф, гидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, вьіовободдая ка лекарственное средство. Такие материаль! включают какао-масло, пчелиньй воск и полизтилентгликоли.
Фармацевтические препарать! настоящего изобретения можно также вводить местно, особенно когда обьект бор печения включает участки или органь, легко доступнье для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или низшей части кишечника. Подходящие препарать! для местного введения легко получают для каждого из зтих участков или органов.
Местное применение препарата для нижней части кишечника можно осуществить о использованием ректальньїх суппозиторий (смотри вьіше) или пригодной клизмьі. Можно также применять местно--рескожнье 65 пластьіри.
Для местного применения фармацевтические композициийи можно приготовить в виде подходящей маги,
содержащей активньій компонент, суспендированньій или растворенньй в одном или нескольких носителях.
Носители для местного введення соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, бельій вазелин, пропиленгликоль, полиокоизтилен, полиоксипропилен, Змульгируемьй воск и воду. Альтернативно фармацевтические композиции можно приготовлять в форме пригодного лосьона или крема, содержащего активнье компонентьі), суспендированнье или растворенньюе в одном или нескольких фармацевтически пригодньїх носителях. Пригоднье носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моноотеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловьіе зфирь! воска, цетеариловьй спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт и воду. 70 Для офтальмологического применения фармацевтические композициий можно приготовлять в форме микронньїх суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с регулированньм рН или, что предпочтительно, в форме растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с установленньім рН, возможно, с добавлением консерванта, например, хлористого бензилалкония. Альтернативно для офтальмологического применения фармацевтические композиции можно приготовить в виде мази, например, в /5 вазелине.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно также вводить через нос распьилением азрозоля или ингаляцией. Такие композиции получают способами, хорошо известньми для получения фармацевтических композиций, их можно получить в виде растворов в солевом растворе, применяя бензиловьїй спирт или другие пригоднье консервантьі, промоторьї абсорбции для повьішения биопригодности, фторкарбонь и/или другие обьічнье растворяющие или диспергирующие средства.
Количество активного компонента, которьій можно комбинировать с носителями для получения композиции в виде разовьїх доз, будет изменяться в зависимости от пациента, которому вводят препарат, и способа введения препарата. Должно бьїть понятно, однако, что определенная доза и режим л вчення для конкретного пациента будут зависеть от различньїх факторов, включая активность применяемого специфического соединения, с г5 возраста, массь! тела, общего здоровья, пола, диетьі, времени введения, скорости зкскреции, комбинации лекарственньїх средств, решения лечащего врача и остроть! конкретного заболевания, которое лечат зтим і) препаратом. Количество активного компонента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства, если оно присутствует, с которьмм активньій компонент вводят совместно.
Применяемьй термин "фармацевтически зффективное количество" относится к количеству, зффективному для «г зо предотвращения появления устойчивости ко многим лекарственньм средствам или поддержания, повьішения или восстановления восприимчивости МОК-клеток к лекарственному средству. -
Пригодньії предельй доз активного компонента между около 0.01 и около 1ООмг/кг тела в день, со предпочтительно между около 0.5н около 5Омг/кг тела в день. Типичная когпгозяцая будет содержать между около 596 и около 95956 активного соединения (масса/масса). Предпочтительно такие композиции содержат ме)
Зв Между около 20905 и около 8095 активного соединения. Ге
Когда соединения зтого изобретения применяют в комбинационной терапии с другими средствами, юс можно вводить пациенту последовательно или одновременно. Альтернативно фармацевтические или профилактические композиции в соответствий о настоящим изобретением могут содержать комбинацию соединения настоящего изобретения и другого терапевтического или профилактического средства. «
Например, соединения можно вводить отдельно или в комбинации о одним или несколькими в с терапевтическими средствами, такими как химиотерапевтичеокие средства (например, актиномицином 0, доксорубицином, винкристином, винбластином, зтопозидом, амзакрином, митоксантроном, тениразидом, ;» таксолом и колхицином) и/или химиосенсибилизирующие средства (например, циклоспорином А и его аналогами, фенотиазинами и тиоксантерами) для повьішения восприимчивости МОК-клеток пациента к зтому средству или средствам. б Для того, чтобьі настоящее изобретение можно бьло понять более полно, предложеньі следующие примерьі. Зти примерьї приведеньї только для целей иллюстрации и не должнь! рассматриваться ни коим о образом как ограничение обьема изобретения. о Общие способь
Спектрь! протонного ядерного магнитного резонанса (Н ЯНР) регистрировали на спектрометре Вгикег АМХ 7 500 при частоте 500МНІ. Химические сдвиги представляли в частях на миллион ( 5) относительно Ме, зі (5 т» 0,0). Аналитическую жидкостную хроматографию вьсокого разрешения проводили на жидкостном хроматографе УУаїегз 60О0Е или Неміек РасКага 1050.
Пример 1
Синтез (5)-1,7-дифеяил-4-гептанил-М-(3,4,5-триме-токсифенилглиоксил)пипеколата (3) 4-фенил-1-масляньій альдегид (119). В раствор 3.2мл (20.8ммоля) 4-фенил-1-Оутанола (Аїа гісп Спетісаї|.
ІФ) Са) в 20мл СНоСІ» при 0"С добавляли 3.2г порошкообразньїх молекулярньїх сит ЗА и затем 5.37г (24.9ммоля) ко хлорхромата пиридиния (РСС). Подученную суспензию перемешивали при 0"С в течение 1 часа, в зто время добавляли дополнительно 2,16г (10.О0ммоля) РОСС и реакционную смесь нагревали до комнатной температурь!. 60 После перемешивания при комнатной температуре 0.54 реакционную смесь разбавляли простьім зфиром и фильтровали через целит, получая 2.5г неочищенного продукта. Флаш-хроматографией (злюирование 5905-ньІмМ зтилацетатом в гексане) вьіделили 700мг альдегида 119. "Н ЯМВ-спектр его согласуется со структурой.
Бромид З-фендил-1-пропилмагния (120). В суспензию 7Збмг (30.Зммоля) магниевьх стружек в 5Омл ТГФ при комнатной температуре добавляли бБОмкл 1,2-дибромотана и затем по каплям 5.5г (25.1ммоля) 65 1-бром-З-фенилпропана (АїЇдгіспй Спетісі Со.). После перемешивания при комнатной температуре 0.5ч супернатант переносили при помощи трубки в сосуд для хранения обьемом 100мл и затем применяли в виде
0О.5М раствора реактива Гриньяра 120 и ТГФ. 17-дифенид-4-гептнол: (121). В раствор 700мг (4.7ммоля) 4-феннл-1-бутаналя (119) в 5.0мл ТГФ при С добавляли 10.Омл (5.Оммолей) бромистого З-фонил-1-пропилмагния (120) и полученную смесь перемешивали при ОС 0.5ч. В смесь затем добавляли по каплям насьшщенньй раствор МН //СІ и разбавляли простьїм зфиром.
Фазьі разделяли и органический слой промьшвали водой и соляньім раствором и затем сушили над Мо50О у.
После концентрирования получали 1.12г спирта 121 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (5)-Вос-1-Пипеколил-1.7-дифенил-4-г-ептаниловкий зфир. (122). В раствор 164мг (0.72ммоля)
Вос-І - пипеколиновой кислоть! в 5.0мл СНоСіо при комнатной температуре добавляли 174мг (0.б5ммоля) спирта 70...121, 140мг (0.72ммоля) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимида (ЕДС) и каталитическое количество М,М-диметиламинопиридина (ОМАР). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 0.54 и затем переносим непосредственно в колонку с силикагелем. Злюированием 10905-ньімМ зтилацетатом в гексане подучили 76,2мг зфира 122 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (5)-1,7-Дифенил-4-гептанилпипеколат (1.23). В раствор 47мг (0.1Оммоля) зфира 122 в 1.О0мл СН Сі» при 75 комнатной температуре добавляли 1.0мл трифторуксусной кислотьі. После перемешивания при комнатной температуре 0.54 полученньій раствор нейтрализовали, добавлением по каплям насьіщщенного раствора КСО.
Слой разделяли и органическую фазу промьівали водой, сушили над Ма5О у и концентрировали, получая 23мМг амина 123 в виде масла. "Н ЯМВ-спектр согласуется со структурой. 3,4,5-Триметоксибензоилмуравьиная киолота (124). в раствор 9.2г (43.4ммоля) З34,5-триметокопацетофенона (Аеагіспй Спетіса! Со.) в Збмл пиридина добавляли 6.Зг (56.7ммоля) диоксида селена и полученньій раствор нагревали о обратньм холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь, фильтровали через целит и концентрировали, получая темно-коричневое масло, которое раотворяли в зтилацетате и промьшвали 1.0М НСІЇ и затем насьіщенньм раствором МансСоО»з. Щелочной водньій слой разбавляли зфиром и подкисляли концентрированной НСІ. Слойи с разделяли и органическую фазу промьівали соляньім раствором и затем сушили над Ма 2503, получая 8.4г о кислоть 124 в на де бледно-желтого твердого вещества. "Н ЯНВ-спектр согласуется со структурой. (5)-1,7-Дифенил-4-гептанид-М-(3,4,5-триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (3). В раствор 2Змг (0.0бммоля) амина 123 в 1.0мл СНьЬСіІ» при комнатной температура добавляли 21,8мг (0.09ммоля) кислоть! 124 и затем 17.9мг (0.09ммоля) ЕЮОС и полученньій раствор перемешивали при комнатной температуре 0.5ч и затем - непосредственно перенесли в колонку с силикагелем. Злюированием 1595-ньмм зтилацетатом в гексане М вьіделили 8.4мг амина З в виде смеси ротамеров (поворотньім изомеров). "Н ЯМР-спектр (Х00ОМГЦ, СОСІз) 5 7.35-7.06 (м), 5.32 (ш.с), 5.00 (ш.с), 4.88 (ш.с), 4.58 (д), 4.31 (ш.с), 3.95 (с), 3.89 (с), 3.44 (д), 3.21 со (т), 3.04 (т), 2.54 (ш.с), 2.51 (ш.с), 2.42 (ш.с), 2.30 (д), 2.15 (д), 1.83-1.21 (м). со " у « зо ре СА 2 с сш з Пример 2
Синтез (К и 5)-1-"З-феноксифенил)-4-фенил-1-бутил-(5)--(3,4,5-триштоксифвнилглиоксил)пипеколата (4)
З-Феноксибензальдегид (125). В раствор 1.8мл (10.Зммоля) З-феноксибензилового спирта (Аїагісп Спетісої! 75 Со) в 20мл СНоСіІ» при комнатной температуре добавляли 1.5г порошкообразньїх молекулярньх сит 4А и 2.5г
Ф активированного МпО». Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 0.54, в зто время (95) добавляли дополнительно 2.5г МпО ». После перемешивания 0.54 при комнатной температуре реакционную со смесь фильтровали через целит, получая 1.84г альдегида 125 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуєтся со структурой. -і (К и 5)-1-(3-феноксифенил)-4-фенил-1-бутил (126). Спирт 126 получали из 19Омг (0.9бммоля) альдегида 125
Т» и 2.Омл (1.Оммоля) реактива Гриньяра 120 в 2.Омл ТГФ, как описано вше для синтеза спирта 121 в примере 1.
Флаш-хроматографией (злшрование 1095-ньій етилацетатом в гексане) вбіделили 108мг рацемического спирта 126. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (5)-(3.4.5-Триметоксифенил)гліоксилпипеколиновая кислота (127). Во взвесь 953.Змг (3.4ммоля) тартратной соли (5)-пипеколиновой кнслоть! (Едрегізоп, М апа ОгпізпеївзКу., 5.У. Огуд.Спет. 1989, 54, 11) в 7,0мл. СНьЬСІ» (Ф. добавляли 3.9мл (22.39ммоля) диизопропилотиламина и 2.4мл (18,9ммоля) хлортриметилсилана и полученньй ко раствор перемешивали 0,5ч4 при 0"С. В другой реакционной кодов в раствор 820мг (3.4ммоля) кислоть! 124 в 7.Омг добавляли 45Омкл (5.2мм ммоля) хлористого оксалила и три капли ДМФ. После прекращения вьіделения бо Газа все содержимое второй колбьі добавляли в первую реакционную колбу и образованную смесь перемешивали 1ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в зфире и промьшвали 0.5М НСІ и затем насьиіщенньм раствором МанНсСоО»з. Щелочную водную фазу подкисляли концентрированной НСІ и зкстрагировали зфиром. Зфирньсе зкстракть! промьівали водой, соляньім раствором, сушили над МазО, и концентрировали, получая 490Омг кислоть! 127. ТН ЯМР-спектр согласуется со структурой. 65 (Ки 0/0 5)-1-(3-феноксифенил)-4-фенил-1-бутил-(5)-М-(3.4.5-триметокоифенилгдиоксид)іпипеколат (4)... В раотвор 29.4мг (0.08ммоля) кислотьі 127 в 2.0мл СН 2Сі» при комнатной температуре добавляли 11мкл
(0.13ммоля) хлористого оксалила и три капли ДМФ и реакционную смесь перемешивали 0.5ч4 при комнатной температуре и затем концентрировали и суспензировали в 1.Омл бензола. К зтой суспензии добавляли 3220мг (О.1ммоля) спирта 126 и 13.4мг (0.їммоля) цианида серебра. Полученную смесь нагревали о обратньм
ХОЛОДИЛЬНИКОМ в течение о ночи, охлаждали до комнатной температурь и /концентрировали.
Флаш-хроматографией (злюирование 1095-ньім етилацетатом в гексане) вьіделили 8.8мг зфира 4 в виде смеси диаотереомеров. "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ3) 5 7.34-7.19 (м), 7.18-7.03 (м), 7.02-6.84 (м), 6.83-6.72 (м), 6.73 (ю, 5.69-5.55 (м), 5.38 (т), 4.55 (ш.д), 4.35 (дд), 3.94 (с), 3.92 (с), 3.89 (с), 3,83 (с), 3.73 (с), 3.63 (с), 3.84-3.35 (м), 3.20 (т), 3.10 (т), 2.60 (кю), 2.40 (дд), 1.95-1.91 (м), 1.90-1.45 (м). 710 Фе Фф , ре ? бі
Пример З
Синтез (К и 5)-6-фвнил-1-(3-пиридил)-3-гексил-(5)-М-(3,415-тримвтоксифвнилглиоксил)пипеколата (7) 3-(3-Пиридил)-1-пропилальдегид (128). В раствор 2.3г (5.4бммоля) периодината Двссо-Мартина (Оезз, 0. В.,
Мапйіп, 9У.С.). Огд. Спет. 1983, 48, 41555 в 1Омл СНЬСІ» при 0"С добавляли 47Омкл (3.б5ммоля) 3-(З-пиридил)-1-цропанола и полученную смесь оставляли для нагревания от 07С до комнатной температурь! в течение периода 1.5ч. В зтот раствор добавляли 6.0г (38.22ммоля) Ма 25203 в насьіщщенном растворе МансСоОз и реакционную смесь перемешивали 15мин при комнатной температуре. Продукт зкстрагировали с
СНЬСІ», сушили над Мо95О, и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование смесью гексана и ацетона Ге) 3:1) вьіделили альдегид 128 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (К и 5)-6-Фенил-1'(З-пиридил)-3-гексанол (129). Спирт 129 получали из 125мг (0.92ммоля) альдегида 128 и 2.Омл (1.Оммоля) соединения 120 в 2.Омл ТГФ, как описано вше для синтеза спирта 121 в примере 1. Получили - зо 221мг неочищенного спирта 129. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (5)-Вос-Пипекоил-(К и 5)-6-фенил-1-(З-пиридил)-3-гексидовьій зФир (130). Зфир 130 получали из 125мМг в. (0.49ммоля) спирта 129, 9Змг (0.41ммоля) Вос-пипеколиновой кислоть, 94мг (0.49ммоля) ЕС и каталитического со количества ОМАР в 1.0мл СНьЬСІ» и 1,0мл ДМФ, как описано вьше для синтеза 122 в примере 1.
Флаш-хроматографией (злюирование смесью гексана и зтилацетата 2:1) вбіделили 105мг диастереомерного і
Зз5 Зфира 130 в виде масла. ІН ЯмМР-спектр согласуется со структурой. Ге) (К и 5)-6-Фенил-1-(З-пиридил)-3-гексил-(З)-пипеколат (131). Амин 131 синтезировали обработкой 95мг (0.20ммоля) зфира 130 1.О0мл трифторуксусной кислоть в 3З.О0мл СНоСі»о как описано вьіше для получения амина 123 в примере 1. Получили 58мг диастереомерного амина 131 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со « структурой. (Б' и /8)-6-Фенил-1-(З-пиридил)-3-гексил-(5)-М-3,4,5-триметоксифенилглиоксид)іпипеколат (7). Зфир 7 2-0 с получали из долучала из 54мг (0.15ммоля) аминов 131, 5Омг (0.22ммоля) кислоть 124 и 42мг (0.22ммоля) ЕОС в ц З,Омл СНь»Сі», как описано вьіше в синтезе зфира З в примере 1. Флаш-хроматографией (злюирование смесью -» зтилацетата и гексана 1:1) вьіделили 7Змг диастереомерного зфира 7 в виде смеси ротаморов. "Н ЯМР-спектр (500Гц, СОСІз) 5 8.48-8.42 (м) 7.50-7.41 (м), 7.32 (д), 7.27-7.03 (м), 5.38 (д), 5.31 (д), 5.06-5.01 (м), 4.97-5.93 (м), 4.60 (ш.д), 3.92 (с), 3.88 (с), 3.86 (с), 3.84 (с), 3.82 (с), 3.79 (с), 3.46 (ш. д), 3.27 (ш.
Ме, т), 2.73-2.68 (м), 2.38-2.29 (м), 1.98-1.76 (м), 1.75-1.60 (м), 1.56-1.51 (м), 1.38-1.20 (м). (95)
Со 5 - 50
І» ФІ «Л 1 м-ку
Сьш оо Пример 4 о Синтез (к и З)-(Е)-1-Ітранс-(4-гидроксициклогексил)) -2-метил-б-фенил-3-гекс-1-енил-(5)-М-(3,4,5-триметокоифенилглирксил)пипеколата (8) ю Цис и транс-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексан-1-ол (132) и (133). В раствор 3.43г (21.7ммоля) цис- и транс-метил-4-гадроксициклогексанкарбоксилата (Моусе, Ю. 5., ЮОеппу, ЮО.В.ОУ. Ат. Спет. ос. Мої. 74, 60 5912 (1952)) в 45мл хлористого метилена при 0"С добавляла 3.Омл (26.Оммоля) 2,б6-лутидина и затем 5.5мл (23.Оммоля) трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната. Ледяную бани убирали и реакционную смесь перемешивали 2ч при 25"С, после чего раствор вьіливали в насьшщенньій раствор бикарбоната натрия. Слойи разделяли и органический слой промьівали насьшщенньїм раствором сульфата меди и водой и затем сушили над
Мао», получая 5.9г неочищенньїх кеталовьїх зфиров. Раствор 5.72г (21.О0ммоля) зтой смеси в 45мл безводного 65 ТГФ обрабатьівали 400Омг (10.5ммоля) алюмогидрида лития. Реакционную смесь перемешивали 0.5ч4 при 257С, в нее затем медленно добавляли насьщенньй раствор соли КоспеПйез. Смесь разбавляли зфиром, слой разделяли и водньій слой промьівали 2 раза етилацетатом. Обьединенньій органический зкстракт сушили над
Ма950; и концентрировали, получая 4.9г диастереомерньїх спиртов. Флаш-хроматографией (злюнрование смесью зтилацетата и гексана 1:5) вбіделили 6б5Омг изомера 132, 1.10г изомера 133 и 2.40г смеси обоих. Даннье для 132: ТН ЯМР-спектр (ЗООМГЦц, СОСІз) 5 3.99-3.92 (м), 3.46 (д), 1.72-1.58 (м), 1.57-1.36 (м), 0.86 (с), 0.08 (с). Даннье для 133: "Н ЯМР-спектр (ЗООМГц, СОСІЗ) 5 3.47 (дддд), 3.38 (д), 1.86-1.67 (м), 1.47-1.16 (м), 1.05-0.77 (м), 0.72 (с), 0.02 (с). (Е)- / зтил-3-Ітранс-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксициклогексил)|-2-метилпрод-2-еноат (134). В раствор хлористого оксалина (785мкл, 9,О0ммодя) в 1О0мл хлористого метилена при -78"С добавляли диметилсульфоксид 10. (1.Змл, 18.Оммоля). Полученньій раствор перемешивали 5мин и затем добавляли 1.1г (4.5ммоля) спирта 133 в 10мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали при -787С 45мин и в зто время добавляли 3.8мМл (27,0ммоля) тризтиламина. Раствор оставляли для нагревания до комнатной температурь». Реакцию прекращали добавлением 1.0 М НС и водньій слой зкстрагировали тремя порциями хлористого метилена.
Обьединенньй органический зкстракт сушили над Ма95О,) и вьіпаривали досуха, получая 1.0г промежуточного 75 альдегида. Раствор зтого альдегида обрабатьвали непосредственно 710мг (1.95ммоля) (карбзтоксизтилиден)утрифенилфосфорана в 5.Омл хлористого метилена. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем вьіливали в воду. Слоий разделяли и водньй слой зкстрагировав два раса хлористьмм метиленом. Обьединенньій органический сйой сушили над М95О,Х и концентрировали, получая енолят 134, содержащий небольшое количество 7-изомера. ТН. ЯМР-спектр согласуется со структурой. (Е)-. зтил-3-Ітранс-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксициклогексил)|-2-метилпрод-2-ен-1-ол (135). В раствор 8бОомг (2.бммоля) енолята 134 в 5,0мл безводного тетрагадрофурана при 257"С добавляли 5О0мг (1.3Зммоля) алюмогидрида лития и полученную смесь перемешивали ЗОмин. Реакцию прерьвали медленньім добавлением насьшщенного раствора солі Коспейез и разбавляли зтилацетатом. Слои разделяли и водньй слой с 29 зкстрагировали двумя порциями зтилацетата. Обьединенньй органический зкстракт промьшвали водой и г) соляньм раствором и сушилт над Мо5О 5. Вьшпариванием и флаш-хронатографией (злюирование 15905-ньІмМ зтилацетатом в гексанеє) вьіделили 37Омг аллилового спирта 135. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (Е)-. зтил-3-І(Ітранс-(4--рет-Бутилдиметилсилилоксициклогексил)|-2-метилпрод-2-ен-1-адь (136). В раствор хлористого оксалала (1О05мкл, 1.2ммоля) в 1.О0мл хлористого метилпроп при -78"С добавляли З диметилсульфоксид (17Омкл, 2.4ммоля). Полученньій раствор перемешивали бмин и затем добавляли 17Омг ч- (0.бммоля) спирта 135 в 1.Омл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 45 мин при -78"С, в зто время добавляли 500мкл (3.бммоля) тризтиламина и раствор оставляли для нагревания до комнатной со температурь Реакцию прекращали 1.0М НСІ и водньій слой зкстрагировали тремя порциями хлористого со метилена. Обьединенньй органический екстракт сушили над Мо9503 и вьмшпаривали досуха, получая неочищенньй альдегид 136, которьій применяли непосредственно в следующей реакции. "НН ЯМР-спектр і согласуется со структурой. (К и 0 5)А(Е)-1-Ітранс-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксициклогексил)|-2-метил-б-фенилгекс-1-ен-З-ол (137).
Спирт 137 получали из неочищенного адьдегида 136 и 1.5мл (0,75ммоля) соединения 120 в 2.Омл ТГФ, как « дю описано вьіше для синтеза спирта 121 в примере 1. Получили 220мг неочищенного-диастереомерного спирта - 137. Флаш-хроматографией (злюирование 2095-ньім зтилацетатом в гексане) вбіделили 14бмг спирта 137 в виде с мсла. "Н ЯмМР-спектр согласуется со структурой. :з» (в и 8) (Е)-1-(транс-(4-трет-Бутилдиметилсилилоксициклогексил)|-2-метил-б-фенил-3-гекс-1-енил-(5)-М-3.4.6-триметокси фенилглиоксил)пипеколат (138). В раствор 75.7мг (0.22ммоля) кислоть! 127 в 2.5мл хлористого метилена при
ФО комнатной температуре добавляли ЗОмкл (0.34ммоля) хлористого оксалила и три капли ДМФ и реакционную смесь перемешивали 0.54 при комнатной температуре и затем концентрировали и суспензировали в 1.Омл о бензола. В зту суспензию добавляли 43.4мг (0.11ммоля) спирта 137 и 28.в8мг (0.22ммоля) цианида серебра. о Полученную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной 5р Температурь и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование 495 ацетона в гексане) вьіделили 17.5мМг ш- зфира 138 в виде смеси диастереомеров. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. ї» (в и 8) (Е)-1-(Ітранс-(4-трет-4-Гидроксипиклогексил)|-2-метил-6-фенил-3-гекс-1-енил-(5)-М-3.4.6-триметоксифенилглиокс ил)пипеколат (8). В раствор 17.5мг (0.02ммоля) зфира 138 в 1.0мл СН 3зСМ при комнатной температуре дв добавляли 10 капель раствора (95:5) СНЗСМ и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0.54. Реакционную смесь нейтрализовали насьшщщенньім раствором К»СОз и зкстрагировали зфиром. Зфирнье
Ф) слой промьшвали водой, сушили над Мо9503 концентрировали, получая 7.2мг неочищенного продукта. ко Флаш-хроматогрфей (злюировали 1595 ацетона в гексане) вьіделили 4.9мг диастереомерного спирта 8 в виде смеси ротамеров. "Н ЯМР-спектр (5Х00МГц, СОСІї) 5 7.38-7.02 (м), 5.35-5.01 (м), 4.62-4.53 (м), 4.28 (т), бо 3.95 (с), 3.89 (с), 3.87 (с), 3.86 (с), 3.85 (с), 3.81 (с), 3.55 (м), 3.45 (м), 3.20 (м), 3.10-2.90 (м), 2.60-2.45 (м), 2.32 (т), 2.10 (т), 1.95 (д), 1.85-1.40 (м), 1.39-1.02 (м). б5 та рн к с
З
Ос то Пример 5
Синтез (К и 5)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-пентил-(5)-М-(3,4,5-триметоксифенилглиокоил)пипеколат (11)
М-метил-М-метокси-4--З-индолил)бутирамид (139). Во взвесь 1.75г (8.61ммоля) З-индолмасляной кислоть (АІдгісн Спетісаї Со.) в ацетонитриле при комнатной температуре доставляли 7.Омл (40.2ммоля)
М,М-диизопропилзтиламина, 3.8г (21,5ммоля) гидрохлорида М,М-диметилгидроксиламина и 4.19г (9.бммоля) т гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситри(їідиеметиламино) фосфония (реагент ВОР) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в зтилацетате и промьівали водой, 0.5М НСІ, насьщенньім раствором МансСоО»з соляньм раствором и сушили над Ма5О) и концентрировали. Флаш-хроматографией (градиентное злюирование 2-10956 зфира в ор Хпористом метилене) вьіделили 2.0г амида 139. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой.
Бвнзил-3-(З3-индолил) пропилкетон (140). В раотвор 147мг (0.6ббммоля) амида 139 в 4.0мл ТГФ при -787С добавляли 1.31мл (1.31ммоля) хлористого бензилмагния (1.0М в дизтиловом зфире) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температурь и перемешивали Зч. Реакцию прерьівали добавлением 595
КНБЗО, и зкстрагировали зфиром. Обьединенньй зфирньїй слой промьівали соляньім раствором и сушили над сч дв МазО». Флаш-хроматографией (злюирование 2595 зфира в гексане) вьіделили 108мг кетона 140. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. і) (К и 5)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-центанол (141). Во взвесь 105мг (0.3в8ммоля) кетона 140 в З.Омл Меон при 0"С добавляли ЗОомг (0.79ммоля) твердого Мавн у и образованную суспензию перемешивали Зч. В реакционную смесь добавляли 5956 КНБЗО) и зкстрагировали атилацетатом. Обьединенньй органический зкстракт промьівали «г зо боляньм раствором и сушили над Мозо /, Флаш-хроматографией (злюирование 495 зфира в хлористом метилене) вьіделили 81мг спирта 141 в виде белого твердого вещества. "ІН ЯМР-спектр согласуєтся со - структурой, с (5)-Вос-Пироколил-(К и 5)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-пентиловьій зфир (142). Зфир 142 получали из 8Омг (0,29 ммоля) спирта 141, 82мг (0,3бммоля) (5)-Вос-пипеколиновой кислотьі, ббмг (0,34ммоля) ЕОС, и о каталитического количества 4-пирролидинопиридина в 2.0мл хлористого метилена (смесь перемешивали в («о течение ночи при комнатной температуре), как описано вьше для синтеза зфира 122 в примере 1.
Флаш-хромотографией (злюирование смесью зфира, хлористого метилена, гексана, 4:10:26) вьіделили 108мг диастереомерного зфира 142 в виде белой пеньі. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. «
Гидрохлорид (К и 5)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-пентил-(5)-пипеколата (143). Безводньій НСІ барботировали в раствор 10Змг (0.21ммоля) зфира 142 в 1О0мл зтилацетата при -207"С в течение 1Омин и затем реакционную - с смесь продували Мо. Концентрированием вьіделяли 108мг неочищенного амина 143 в виде гидрохлорида. /Н ч ЯМР-спектр согласуется со структурой. » (К и 5)-5-(3-Индолил)-1-фенил-2-пентил-(5)-М-(3.4.5- триметоксифенилглиоксил)пипеколат (11). Во взвесь 108мг неочищенного гидрохлорида амина 143 в СНУСМ при комнатной температуре добавляли 91мкл (0.52ммоля) М,М-диизопропил-зтиламина, 7бмг (0.3!ммоля) кислоть! 124 и 111мг (0.25ммоля) реагента ВОР и (22) полученную смесь перемешивала два дня при комнатной температуре и затем концентрировали досуха. о Остаток растворяли в 75млотилацетата и затем последовательно промьівалт водой, 596 КНЗО /, насьшщщенньм раствором и соляньмм раствором и затем сушили над Мо5О 5 и концентрировали. Флаш-хроматографией (ее) (злюирование 495 зфира в хлористом метилене) вьіделили 56.7мг диастереомерного амида 11 в виде -І 20 ротамерной смеси, "Н ЯМР-спектр (БО0ОМГЦ, сасіз ) 5 7,93 (д), 7.56 (т), 7.38-6.73 (м), 5.38-5.14 (м), 3.90 (м), 3.38 (ш. т), 3.10 (ш, т), 2.97-2.60 (м), 2.31 (д), 2.10 (д), 1.98-1.17 (м), 0.8 (м), 0.51 (1095 зфира в
Т» хлористом метилене). я їм сс
Ф)
М воно й
Ой
Пример 6
Синтез (К и 5)-2-бензил-4-фвнил-1-бутил-(5)-М-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколата (16) 65 (К и 5)-2-Бензил-4-фенил-1-масляная кислота (144). В раствор 1.06г (6.43ммоля) 4-фенилмасляной кислоть в 2О0мл ТГФ при 0"С добавляли 193мг (6,4Зммоля) твердого Ман (8095 в минеральном масле). После перемешивания при 0"С в течение 0.5ч добавляли З,2мл (6.43ммоля) комплекса диизопропиламид лития-ТГФ (2.0М) и полученньій красньй раствор перемешивали при 0"С 45мин. В зту смесь добавляли 7б5мкл (6.43ммоля) бромистого бензила и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь медленно добавляли насьіщенньй раствор МанСоО» и затем промьввали зфиром. Щелочнье зкстракть! подкисляли твердьмм КНСО з и зкстрагировали зтилацетатом. Обьединенньій органический зкстракт промьвали соляньїм раствором, сушили над Мо5О 5 и концентрировали, получая 484мг кислоть! 144. тн
ЯМР-спектр согласуется со структурой. (К и 5)-2-Бензил-4-фенил-1-бутанол (145). В раствор 469мг (1.84ммоля) кислоть! 144 в З.Омл ТГФ при -787С 70 добавляли 2.0Змл (2.0Зммоля)алюмогидрида лития (1.0М в ТГФ) и полученньій раствор оставляли для нагревания до комнатной температурь и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь медленно добавляли соль КосПпеїІез и зкстрагировали зфиром. Обьединенньій зфирньій зкстракт промьували водой и соляньім раствором а сушили над Ма95О») и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование 295 зфира в хлористом метилене) вьіделили 264мг спирта 145. "Н ЯМР-спектр согласуется со струтурой. (5)-Вос-Пипеколил- (К и 5)-2-бензил-4-бутиловьій зфир (146). Зфир 146 получали из 264мг (1.10ммоля) спирта 145, 302мг (1.32ммоля) (5)-Вос-І -пипеколиновой кислотьї, 235мг (1.32ммоля) ЕОС и каталитического количества 4-пирролидинопиридина в 2.О0мл хлористого метилена (смесь перемешивали З дня при комнатной температуре), как описано вше для синтеза зфира 122 в примере 1. Флаш-хроматографией (злюирование смесью зфира, хлористого метилена и гексана, 1:5:14) вьіделила 375мг диастереомерного зфира 146. /Н ЯМР-спектр согласуется со структурой.
Гідрохлорид (К и 5)-2-бензил-4-фенил-1-бутил-(5)-пипеколата (147). Безводньй НС! барботировали в раствор З375мг (0.8Зммоля) зфира 146 в 1О0мл зтилацетата при -207"С в течение 1Омин и затем реакционную смесь продували Мо. Концентрированием продукта получили неочищенньй амин 147 в виде гидрохлорида. /Н
ЯМР-спектр согласуется со структурой. с (К и 5)-2-Бензил-4-фенил-1-бутил-(5)-М-(3.4.5-триметоксфенилглиоксил)іпипеколат (16). Во взвесь 54мг г) (0.14ммоля) неочищенного гидрохлорида амина 147 в 2,0мл СНУЗСМ при комнатной температуре добавляли бОмел (0.3Ббммоля) М,М-диизопропилотиламина, 5Омг (0,21ммоля) кислоть 124 и 7Змг (0.1бммоля) реагента ВОР и полученную смесь перемешивали З дня при комнатной температуре и затем концентрировали досуха. Остаток растворили в 75мл зтилацатата и затай промьли последовательно водой, 595 раствором КНБЗО;) насьіщенньм З раствором МанНсСоОз и осоляньім ораствором и озатем сушили над Мо5О ); и концентрировали. -|ч
Флаш-хроматографией (злюирование 295 зфира в хлористом метилене) вьіделили 52.7мг диастереомерного амида 16 в виде ротамерной смеси. "Н ЯМР-спектр (БХ00МГц, СОСІв) 5 7.21-7.01 (м), 5.41 (ш. с), 4.21 (дд), со 4.08 (дд), 4.12 (д), 3.88 (д), 3.95 (с), 3.91 (с), 3.49 (д), 3.39 (дт), 2.80-2.62 (м), 2.38 (ш. т), 2.09 (ш. «о з с), 1.87-1.20 (м). КГ0.9 (метанол, зфир, хлористьй метилен, 1:3:26). с
Са а « - с Фе 2» дл
Пример 7
Синтез (К и 5)-1-фенил-7-(2-пиридил)-4-гептил-(5)-М-(третбутилглиоксил)пипеколат (21)
Фо (Е и 2)-3-(1.3-Диоксан-2-ил)-1--2-пиридил)-1-пропен (148 и 149). В суспензию 4,6бг (10.2ммоля) бромистого
Ге) (2-1,3-диоксан-2-ил)зтилІгрифенифосфоная (АїЇдгісй Спетісаї Со) в 5Омл ТГФ при 0"С добавляли 6б.4мл (10.2ммоля) н-бутиллития (1,6М в гексанах) и полученньій красньій раствор перемешивали при 07С 0.5ч. В зтот бо раствор добавляли 880мкл (9.Зммоля) 2-пиридинкарбоксальдегида (АїЇдгісй Спетса! Со). Полученную смесь -І 20 перемешивали їч при комнатной температуре и затем вьливали в воду и озкстрагировали зфиром.
Обьединенньй зфирньй зкстракт сушиш над М950, и концентрировали, Флаш-хромтографией (злюировние
Т» смеси гексана и зтилацетата, 3:1) вьіделили 0.43г Е-3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(2-пиридил)-1-пропена (148) и 1,12г 1-3-(1,3-ди-оксан-З-ил)-1-(2-пиридил)-1-пропена (149). "Н ЯМР-спектр согласуется со структурами. 1-41.3-Диоксан-2-ил)-3--2-пиридил)пропан (150). Через суспензию 80Омг (4, 2ммоля) олефина 149 и 100мг 59 10965, палладия на угле барботировали равномерньій поток водорода в течение периода 1Омин. Реакционную
ГФ) смесь затем фильтровали через целит и концентрировали, получая 805мг ацеталя 150 в виде бесцветного
Ге масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. 4-(2-Пиридил)-1-масляньй альдегид (151). Раствор 42Омг (2.2ммоля) ацеталя 150 в 4.Омл ТГФ и 3З.Омл АМНСЇІ до Перемешивали при комнатной температуре 1.54 и затем нейтрализовали медленньм добавлением твердого
Мансо»з. реакционную смесь зкстрагировали етилацетатом, сушили над М950,; и концентрировала, получая 288мг альдегида 151. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (К и 5)-Тфенил-7-(2-пиридил)-4гептанол. (152). Спирт 152 получали из 288г (1.93ммоля) альдегида 151 и 2,3мл (2.3Зммоля) 120 в З.Омл ТГФ, как описано вьіше для синтеза спирта 121 в примере 1. Получили 520мг 65 неочищенного спирта 152. ІН ЯмМР-спектр согласуется со структурой. (5)-Вос-Пипеколил-(К и 5)-1-фенил-7-(2-пиридил)-4-гептиловьій зфир (153). Зфир 153 получали из 520мг
(1.43ммоля) спирта 152, 442мг (1.9Зммоля) (5)-Вос-| -пипеколиновой кислотьі, З7О0мг (1.9Зммоля) ЕОС и каталитического количества ОМАР в 4.Омл хлористого метилена и 4.О0мл ДМФ, как описано вьіше для синтеза 122 в примере 1. Флаш-хроматографией (злюированиеє смесью гексана и зтилацетата, 3:1) вьіделили 740мг диастереомерного зфира 153 в виде масла. ТН ЯМР-спектр согласуется со схруктурій. (К и 5)-1-Фенил-7-(2пиридил)-4-гептил-(З)-пипеколат (154). Амин 154 синтезировали обработкой 740мг (1.54ммоля) зфира 153 2.Омл трифторуксусной кислоть! в 5.0мл хлористого метилена, как описано вьіше для получения 123 в примере 1. Получили 580мг диастереомерного амина 154 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. 70 (К и 5)-1-Фенил-7-(2-пиридил)-4-гепталол-(5)-М-метилоксалилпипеколат (155). В раствор 48мг (0.1З3ммоля) амина 154 в 1.О0мл хлористого метилена, при 0"С добавляли ЗЗмкл (0.19ммоля) М,М-диизопропилотиламина и 14мкл (0.15ммоля) хлористого метилоксалила и полученньій раствор нагревали до комнатной температурь и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляла зтилацетатом, промьївали насьшщенньм раствором МНАСІ и соляньім раствором, сушили над М95О,) и затем концентрировали. Флаш-хроматографией 75 (злюирование 25-3095 зтилацетата в гексане) вьіделили 49мг диастереомерного амида 155 в виде смеси ротамеров. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (К и 5)-1-Фенил-7-(2-пиридил)-4-гептанол-(5)-М-(трет-бутилглиоксил)пипеколат (21). В раствор амида 155 в 1.2мл ТГФ при -78"С досбавляли по каплям трет-бутиллитий до полного расхода исходного соединения (определяли ТСХ). В реакционную смесь добавляли насьщенньй раствор МН СІ и зкстрагировали зтилацетатом. Обьединенньій органический зкстракт промьівали соляньмм раствором, сушили над М95О,; а концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование 3095 зтил-ацетата в гексане) вьіделили диастереомерньй амид 21 в виде смеси ротамеров. "Н ЯМР-спектр (Х00МГц, СОСІз) 5 8.50 (5), 7.57 (5), 7.20-7.05 (м), 5.23 (д), 5.18 (д), 4.56 (д), 4.44 (ш. д), 4.13 (д), 3.69 (ш. д), 3.37-3.28 (м), 3.13-3.00 (м), 2.85-2.70 (м), 2.65-2.54 (м), 2.38-2.15 (м), 1.82-1.65 (м), 1.56-1.44 (м), 1.55-1.30 (м), 1.27 (с), 1.21 (с). с о бието
Дом - а іл» 2 "Є їч-
Пример 8 со
Синтез (к и 5)-і-(З-фенилпропил)-4-пиридин-3-ил-бутилового зфира «9 (5)-1-І3-Оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил|Іпиперидин-2-карбоновой кислоть (9) (Е и 2Д)-3-(1,3-Диоксан-2-ил)-1--3-пиридил)-1-пропен (156). В суспензию 9.9г (22.4ммоля) бромистого о (2-11,3-даоксан-3-ил)зтил|Ігрифенилфосфония (АїЇдгісй Спетіса! Со) в 5ббмл ТГФ при 0"С добавляла 14.Омл (22.А4ммоля) бутиллития (1.6М в гексане) и полученньій красньій раствор перемешивали 0.5ч4 при 0"С. В зтот раствор добавляли 1.8мл (18.7ммоля) З-пиридинкарбоксальдегида (Аїдгіспй Спетіса! Со.) и реакционную смесь « перемешивали при комнатной температуре 1.54 и затем вьливали в воду и зкстрагировали зфиром. Обьединенньй зфирньй зкстракт сушили над Ма95О,у и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование не) с смесью гексана и зтилацетата, 2:11) вьіделили 3.Зг алкена 156 в виде смеси олефиновьх изомеров. /Н з ЯМР-спектр согласуется со структурой. 1-41.3-Диоксан-2-ил)-3-(З-пиридил)пропан (157). Через раствор 3.2г (16.7/ммоля) олефина 156 и ЗООмг 1090 палладия на угле барботировали равномерньій поток водорода в течение 1О0мин. Реакционную смесь затем бо що фильтровали через целит и концентрировали, получая 2.8г ацеталя 157 в виде бесцветного масла. /Н
ЯМР-спектр согласуется со структурой. (95) 4-(3-Пиридил)-1-масляньій альдегид (158). Раствор 1.5г (7.дммоля) ацеталя 157 в 10.0мл ТГФ и 10.Омл со 4МНСЇ перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем нейтрализовали медленньм добавлением твердого МанНсСО»з. Реакционную смесь зкстрагировали зитлацетатом, сушили над М95О,5 и - концентрировали, получая 1.1г альдегида 158. "Н ЯМР-спектр согласуєтся со структурой.
Т» (К и 5) -1-Фенил-7-(З-пиридил)-4-гептанол (159). Спирт 159 получали из 1,1г (7 Аммоля) альдегида 158 и 8.мл (8.1ммоля) соединения 120 в З0.Омл ТГО, как описано вше для синтеза 121 в примере 1. Получили 1.9г неочищенного спирта 159. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (5)-Вос-пипеколил(іК и 5)-1-фенил-7-(З-пиридил)-4-гептиловнй зфир) (160). Зфер 160 получали из 1.65г (6.12ммоля) спирта 159, 1.54г (6.7Зммоля) (5)-Вос-пипеколино-вой кислоть!І, 1.29г (6.7Зммоля) ЕОС и (Ф, каталитического количестве ОМАР в 8.Омл хлористого метилена з 8.0мл ДМФ, как описано вьіше для синтеза ко 122 в примере 1. Флаш-хроматографией (злюированиеє смесью гексана и зтилацетата, 2:1) вьіделили 1,42г диастереомерного зфира 160 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. 60 (К и 5)-1-фенил-7-(З-пиридил)-4-гептил-(З)-пипеколат (161). Амин 161 синтезировали обработкой 1,42г (2.95ммоля) зфира 160 2,О0мл трифторуксусной кислоть! в 8,0мл хлористого метилена, как описано вьіше для синтеза 123 в примере 1. Получали 1.02г диастереомерного амина 161 в виде масла, "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (К и 0/0 5)-1-фенил-7-(З-пиридил)-4-гептил-(5)-М-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат (9). Зфир 9 65 получал из 995мг (2.61ммоля) амина 161, 645мг (2.87ммоля) кислоть! 124 а 551мг (2,87ммоля) Едс в б,Омл хлористого метилена, как описано вьіше для синтеза зфира З в примере 1. Флащ-хроматографией
(злюирование смесью ацетона и гексана, 3:11) вьіделили 97/бмг диастереомерного амида 9 в воде смеси ротамеров. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой.
Ї о з з ЇЇ о бьж
Пример 9
Синтез М-оксида (К и 5)-1-фенил-7-(З-пиридил)-4-гептил-(5)-М-(3,4,5-триметоксифениглиоксил)-пипеколата (22)
М-Оксид (К и 5)-1-фенил-7-(З-пиридил)-4-гептид-(5)-М-(3.4.5-триметоксифенилглиоксил)пипеколата (22). В раствор 15мг (0.02ммоля) амида 9 в 2.О0мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляли 9.Змкл (0.0Зммоля) 5595 З-хлорпероксибензойной кислоть! и полученньій раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Флаш-хроматографией (злюирование 10095-ньім ацетоном) вьіделили 12.бмг М-оксида 22 в виде смеси ротамеров. "Н ЯМР-спектр (Х00МГцЦСОСІї) 85 8.10 (м), 7.46-7.02 (м), 5.83 (д), 5.80 (д), 720 5.06-5.00 (м), 4.95-4.89 (м), 4.61 (м). 4.31 (дд), 3.87 (с), 3.84 (с), 3.83 (с), 3.81 (с), 3.78 (с), 3.50 (ш. д), 3.27 (ддд), 3.12 (ддд), 3.00 (ддд), 2.67-2.49 (м), 2.32 (ш. д), 1.86-1.78 (м), 1.55-1.50 (м), 1.39-1.22 (м). ду сч о о са га | че
Її. і « їч-
Пример 10 со
Синтез (К и 5)-1-фенил-7-цуринил-4-гептил-(5)-ІМ-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколата (25) 4-Хлорфенилмасляньй альдегид (162). В раствор 19.1г (0.1бммоля) 4-хлор-1-бутанола (Аїдгісп Спетіса! Со.) (зе) з в БОмл хлористого метилена при 0"С добавляли 1,0г порошкообразньїх молекулярньх сит 4А и 38.7г с (0.1в8ммоля) бихромата пиридиния и полученную суспензию перемешивали при 07С 45мин. Реакционную смесь разбавляли зфиром, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток перегоняли в вакууме (т.кип. 45-552С), получая 5.0г альдегида 162 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (К и 5)-1-Хлор-7-фенил-4-гептанол (163). Спирт 163 получала из 182мг (1,/ммоля) альдегида 162 и 1.9мл «
М.Зммоля) соединения 120 в 20.Омл ТГФ, как описано вьіше для синтеза 121 в примере 1. Получили 123мМг 2 с спирта 163 (флаш-хроматографией в 10096-ном хлористом метилене). "Н ЯМР-спектр согласуется со й структурой. «» (53)-Вос- пипеколил-(К и 5)-1-хлор-7-фенил-4-гептиловьій зфир (164). Зфир 164 получали из 128мг (О.5бммоля) спирта 163, 156бмг (0.б6в8ммоля) (5)-Вос-пипеколиновой кислотьі, 1380мг (0.бвдммоля) ЕОС и Ккаталитического количества 4-пирролидинопиридина в 2.0мл хлористого метилена, как описано вьіше для
Ге»! синтеза 122 в примере 1. Флаш-хроматографией (злюирование смесью зфира, хлористого метилена и гексана, с 1:5:14) вьіделили 159мг диастереомерного зфира 164. "Н ЯМР-спектр согласуєтся со структурой. (5)-Вос-Пипеколил(К и 5)-1-фенил-7-пуринил-4-гептиловий зфир (165). В раствор З4мг (0.28ммоля) пурина в (ее) З.Омл ДМФ при комнатной температуре добавляли 8.4мг (0.28ммоля) твердого Ман (8095 в мнеральной масле) и -І 50 полученньй раствор перемешивала при комнатной температуре 1Омин. В зту реакционную смесь добавляли б2мг (0.14ммоля) зфира 164 и 10кг Масі и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем т» концентрировала досуха. Остаток растворяли в зтилацетате, промьівали последовательно водой, насьіщенньм раствором МаНсСоОз и соляньй о раствором и озатем сушили над Мо95О ); и концентрировали.
Флаш-хроматографией (злюирование 1595-ньім раствором смеси МН.ОН Меон и СНьоСіІ» в соотношений 5:10:35 в СНоСі») вьіделили 5бмг замещенного пурина 165 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. о Гидрохлорид (К и 5)-1-Фенил-7-пуринил-4-гептил-(5)-пипеколата (166). Безводньій НСІ. барботировали в раствор 53.7мг (0.10ммоля) зфира 165 в 10мл зтилацетата при -202С в течение 1Омин и затем реакционную ді смесь продували Мо. Концентрированиєм получили неочищенньй амин 166 в виде гидрохлорида. /Н
ЯМР-спектр согласуется со структурой. 60 (К и 5)-1-Фенил-7-пуринил-4-гептил-(5)-М-(3.4.5- триметоксифенилглиоксил)іпипеколат (25). Во взвесь неочищенного гидрохлорида амина 166 в СНУСМ при комнатной температуре добавляли 45мкл (0,2бммоля)
М,М-диизопропилзтиламина, З7мг (0.15ммоля) кислотьі! 124 и 54мг (0,12ммоля) реагента ВОР и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней а затем концентрировали досуха.
Остаток растворяли в 75мл зтилацетата и затем промьвали последовательно водой, 595-ньім КНЗО у, бо насьщеннм МаНСОз и соляньй раствором и озатем сушили над Моб5О у и концентрировали,
Флаш-хроматографией (злюирование смесью метанола, дизтилового зфира и хлористого метилена, 1:4:36) вьіделили 26.5мг диастереамерного амида 25 в виде ротамерной смеси. "Н ЯМР-спектр (5Х00МГЦц, СОСІ») 5 9.11 (с), 8.95 (м), 8.09 (м), 7.36-7.05 (м), 5.31 (м), 4.28 (м), 3.90 (м), 3.46 (ш. т), 3.20 (м), 2.58 (м), 55 2.28 (ш. д), 2.17-1.18 (м), КГО0.1 (30905 зфира в хлористом метилене).
С о 25 74 їшо ь.
Гени
Пример 11 т Синтез (к и 5)-4-І(4--(морфолин-4-карбонил)фенил/)-1-(3-фенилпропил)бутилового зфира (5)-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил|пиперидин-2-карбоновой кислоть (44)
Метиловьй зфир 4-формилбензойной кислоть (167). В суспензию 9.6г (63,бммоля) 4-карбоксибензальдегида (АІдгісн Спетіса! Со.) в 100мл хлористого метилена при 0"С добавляли избьток триметилсилилдиазометана и полученную смесь перемешиали при 0"С їчас. Смесь вьіливала в насьщенньій водньій раствор МанСОз и зкстрагировали три раза зтилацетатом. Обьединенньй органический зкстракт сушили над М95О), фильтровали и концентрировали, получая 4.Зг зфира 167 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой.
Метиловьй зфир (Е и 72)-4-(3-(1.3-диоксолан-2-ил)пропенил)бензойной кислоть! (168). Олефин получали из 4.Зг (26.2ммоля) альдегида 167, 13.94г бромистого (|1-(1,3-диоксан-2-ил)зтилІтгрифенилфосфония и 12,бмл - с ре (32.Оммоля) н-бутиллития в 75мл ТГФ, как описано вьіше для синтеза 156 в примере 8. Флаш-хроматографией (злюрованиє 1095 зтилацетата в гексане) вьіделили 3.27г олефина 168. "Н ЯМР-спектр согласуется со о структурой.
Метиловьій зфир 4-|3-(1.3-диоксан-2-ил)пропил|бензойной кислоть! (169). Олефин 169 (3,21г, 12.9ммоля) гидрировали над 328мг 1095 Ра/С в 50мл зтилового спирта, как описано для получения соединения 157 в «г примере 8. После фильтрования и вьіпаривания получила 2,85г соединения 169 в виде масла. ТН ЯМР-спектр согласуется со структурой. в
І4-(3-(1.3-диоксанил-2)пропилфенил|метанол (170). В раствор 2.85г (11.4ммоля) зфира 169 в 25мл ТГФ при Ге) 0"С добавляли 4.4мл (24.7ммоля) гидрида диизобутилалюминия и полученную смесь перемешивали при 07С 15мин. Реакцию прекращали насьіщщенньм раствором смешанного тартрата калия и натрия и зкстрагировали о
Зз5 три раза зтилацетатом. Обьединенньй органический слой сушили над Мо5О); фильтровали и («о концентрировали, получая 2,58г неочищенного спирта 170 в виде масла, "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. 2-ІЗ-(4-трет-Бутилдифенилсилилоксиметилфенил)пропил|-1.3-диоксолан (171). В раствор 2.58г (11.бммоля) « спирта 170 и 1.19г (17.5ммоля) имидазола в 5Омл хлористого метилена добавляли З,4мл (13.Тммоля) трет-бутилхлордифенилсилана и полученную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Смесь /-- с затем разбавляли зтилацетатом и промьівали 0.5М НС. Органический слой сушили над МаЗО), фильтровали и а концентрировали, Флаш-хромтографией (злюирование 595 зтилацетата в гексане) вбіделили 5.5г соединения -» 171, "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. 4-(4--рет- Бутилдифенилсилилоксиметилфенил)масляньй альдегид (172). В раствор 5.5г (11.9ммоля) диоксолана 171 в 40мл ТГФ при комнатной температуре добавляли 40 мол 4.0М НСЇ и полученньій раствор (22) перемешивали 1 час. Смесь затем нейтрализовали твердьм КоСОз зкстрагировали зтилацетатом и сю концентрировали. Неочищенную смесь растворяли в 25мл хлористого метилена, в которьій добавляли бООмг (8.вдммоля) имидазола и 1.9мл (7.Зммоля) трет-бутилхлордифенилсилана. Полученную смесь перемешивали (ее) при комнатной температуре в течение ночи и затем вьіливали в 0.5М НСІ и зкстрагировали зтилацетатом. -1 50 Зкстракт сушили над Мо950), фильтровали и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование 890 зтилацетата в гексане) вьіделили 2.12г альдегида 172 в виде масла. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. ї» 1--4-трет-Бутилдифенилсилилоксиметилфенил)-7-фенилгептан-4-ол (173). Спирт 173 получали из 2.12г (5.Оммоля) соединения 172 и 9.Омл (дУммоля) соединения 120 в 5Омл ТГФ, как описано вьіше для синтеза 121 в примере 1. Флаш-хроматографией (злюирование 1095 зтилацетата в гексане) вьіделили 3.Зг спирта 173. /Н 29 ЯМР-спектр согласуется со структурой. (ФІ (Ки 5)-2-І4-(4-трет-Бутилдифенилсилилоксиметилфенил)-1-(3-фенилпропил)бутиловьй)|-1-трет-бутиловьй зфир (5)-пи-перидин-1.2-дикарбоновой кислоть (174). Зфир 174 получали из 3.Зг (6.15ммоля) спирта 173, 1.7г о (7.Аммоля) (5)-Вос-пипеколиновой кислоть, 1.4г (7.Зммоля) ЕОС и каталитического количества ОМАР в ЗбБмл хлористого метилена, как описано вьіше для синтеза 122 в примере 1. Флаш-хроматографией (злюирование бо 1095 зтилацетата в гексане) вьіделили 2.4г зфира 174. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. 1-трет-Бтиловьй-(К и З)-2-І4-(4-гидроксиметилфенил)-1-(З3-фенилпропил) бутиловьій|зфир (5)-пиперидин-1.2-дикарбоновой кислоть! (175). В раствор 75Омг (1.О0ммоля) зфира 174 в 10мл ТГФ добавляли 1.1мл (1.їммоля) раствора фтористого тетрабутиламмония (1.0М в ТГФ) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 15мин. Смесь разбавляли зтилацетатом, промьівали 596 КНЗО); сушили над МазОХ 65 и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование 2095 зтилацетата в гексане) вьіделили ЗО0Змг спирта
175. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. 1-трет-Бутиловьій-(К и 5)-2-І(4-(4-карбоксифенил)-1--(3-фенилпропил)бутиловни|зфир (5)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоть! (176). В раствор 32бмг (0.б4ммоля) спирта 175 и З,Омл ацетона добавляли 0.5мл. (1.27ммоля) реагента Джонса к полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и затем фильтровали через целит и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюирование 295 Меон в хлористом метилене) вьіделили 155мг кислоть 176. "Н ЯМР-спектр согласуєтся со структурой.
Трифторацетатная соль (к и 5)-4-(4-карбоксифенил)-1-(З3-фенилпропил)бутилового зфира, (5)-пиперидин-2-карбоновой кислоть! (117). В раствор 155мг (0,Зммоля) кислотьі 176 в З.Омл хлористого 70 метилена добавляли 500мкл трифторуксусной кислотьі а полученньійй раствор перемешивали при комнатной температуре З часа, в зто время летучую часть удаляли в вакууме. Неочищенньй остаток суспензировали в 5.Омл сухого бензола и летучую часть удаляли, получая безводную пробу кислоть 177. (Кк и 5)-4-(4-карбоксифенил)-1-(3-фенилпропил) бутиловьй зфир (5)-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил|Іпиперидин-2-карбоновой кислоти (178). В суспензию 159мг 75 (0.Зммоля) соли 177 в 2.бБмл хлористого метилена при 0"С добавляли 11Омкл (0.бЗммоля)
М,М-диизопропилотиламина и затем 40Омкл (0.3!іммоля) хлортриметилсилана и полученную смесь перемешивали при 0"С в течение ЗОмин. В зтот раствор добавляли 85мг (0.44ммоля) ЕОС и 10бмг (0.44ммоля) кислотьі 124 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли етилацетатом и промьвшвали 0.5М Неї, водой, соляньмм раствором, сушили над Мо95О ;/ и концентрировали. Флаш-хроматографией (злюировали 3096 МеоОН в хлористом метилене) получили 97мг продукта 178 в виде смеси ротамеров. "Н ЯМР-спектр согласуется со структурой. (к и 5)-І4-(морфолин-4-карбонил)фенил|-1-(3-фенил-пропил)бутиловьй зфир (5)-1-(2-оксо-2-(3.4.5-триметоксифенил)ацетил|Іпиперидин-2-карбоновой кислотьі (44). В раствор 11.2мг (17мкмоля) кислоть 178 в 1.О0мл хлористого метилена добавляли 4,1мг (21.4мкмоля) ЕОС и 1.8мг (20,7мкмоля) с Морфолина и полученньй раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. о
Флаш-хроматографией (злюирование 2095 Меон в хлористом метилене) вьіделили 7 ,бмг амида 44 в виде смеси ротамеров "Н ЯМР-спектр (Х00ОМГц СОСІз) 5 7.32 (д), 7.30 (д), 7.26 (с), 7.21-7.03 (м), 5.33 (м), 5.01 (м), 4.92 (м), 3.92 (с), 3.89 (с), 3.88 (с), 3.87 (с), 3.86 (с), 3,85 (с), 3.81-3.53 (м), 3.42 (ш, д), 3.22-3.21 (м), 3.05 (м), 2.61 (м), 2.42 (дд), 2.31 (д), 2.12 (м), У1.83 (м), 1.73-1.42 (м), 2.42-1.20 (м). З їч- додобо со о
Й р. в й
Оле
Пример 12. Даннье ЯМР-спектров. « 20 Мь получили другие согдинения формульі (І) способами, по существу аналогичньіми способам, описанньм в з указанньїх вьіше примерах 1-11 и иллюстрированньїх в схемах 1-3. Даннье ЯМР-спектров зтих соединений с суммированьі ниже. Соединения нумеровали соответственно нумерации соединений в таблице 1. В спектрах :з» применяли следующие сокращения: с-синглет, а-дуплет, Етриплет, д-квартет, т-мультиплет, Бг-широкий.
Соединение 2: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров, т. е. поворотньйх изомеров). 5 8.42-8.33 (т), 7.51(4), 7.42(4), 7.38(8), 7.31(4), 7.29-7.05(т), 5.01(85,0г), 4.8(т), 4.71(т),
Ге» 4.62(т), 3.92-3.83(т), 3.81(4), 3.60-3.51(т), 3.50-3.45(т), 2.65-2.51 (т), 2.50-2.39(т), 2.38-2.22(т), 2.05(т), 1.95 (т),. 1.81-1.68(т), 1.67-1.49(т), 1.48-1.31(т), 1.22(8).
Мн Соединение 5: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОСІз) (оо) (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.39-6. 80 (т), 6.75(4), 5.47(т), 4.55(т), 4.45 (т), -1 50 3.95-3.78(т), 3.49-3.40(т), 3.22-3.11(т), 2.49-2.38(т), 1.88-1.67 (т), 1.61-1.42(т), 1.37-114(т).
Соеєдинение 6: "Н ЯМР-спектр (500МГгЦ, СОС») ї» (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.36-7.19 (т), 7.18-7.02(т), 5.77(с), 5.65(т), 5.39(т), 4.60-4.52(т), 4.35(т), 3.93-3.82(т), 3.71-3.63(т), 3.48-3.42 (т), 3.41-3.34 (т), 3.28-3.19(т), 3.12-3.07 (т), 2 ..65-2.58 (т), 2.57-2.48(т), 2.42-2.31(т), 2.02-1.94 (т), 1.91-1.21 (т), 1.11-1.02(т). 52 Соединение 10: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІ»з)
Ф! (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7,35-6,98 (т) 5.35(4), 5.3-5.14 (т), 4.52(ра), 4.2-1 (рв), 3.97-3.87 (т), 3.49 (0 3.12(4), 3.00-2.56(т), 2.46(О0, 2.32(а4), 2.18(9), 2.11(4), 1.93(4), 1. 83-1.56 (т), по 1.55-1.38 (т), 1.32-1.18(т), 0.94-0.72(т).
Соединение 12: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОСІ»з) 60 (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.37(85) 7.31-7.06б(т), 6.98(4), 5.39(да4), 5.09-5.00(т), 4.99-4.93(т), 4.73(4), 4.38(т), 3.98-3.86(т), 3.91(в), 3.50(4), 3.34-3.24(т), 3.09(О, 2.73-2.16(т), 2.02-1.24(т).
Соеєдинение 13'Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОСІз) (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.38 (8), 7.29-7.21(т), 7.20-7.03(т), 6.99(49), 6.88(4), 65 65.82-6.73(т), 5.40-5.32(т), 5.04-4.98(т), 4.97-4.91(т), 4.61(4), 4.37(4), 3.93-3.83(т), 3.81-3.74(т), 3.53-3.47(а,6г), 3.32-3.22(т), 3.11-3.04(т), 2.65-2.12(т), 1.97-1.21(т).
Соєдинение 14: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС») (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 6 8.04(а4), 7.97(О, 7.59-7.48(т), 7.47-7.41(т), 7.31-7.22(т), 7.21-7.02(т), 6.98-6.91(т), 6.82-6.76б(т), 5.43-5.38(т), 5.12-5.03 (т), 4.93(т), 4.65-4.60 (т), 4.38(т),
З.7т9(т), 3.53-3.48(т), 3.23(4), 3.11-2.99(т), 2.68-2.29(т), 2.19(9, 1.98-1.31(т).
Соединение 15: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.05-7.92 (т), 7.78(4), 7.47-7.03(т), 6.42(ре), 5.33(4), 5.01(т), 4.94(т), 4.59(ра), 4 .32-4.14 (т), 4.08-4.00 (т), 3.97-3.84(т), 3.77-3.68(т), 3.45(ра), 3.17-3.08(т), 2.97(О, 2.60(Б), 2.48(О, 2.35-2.21(т), 2.11(49), 2.05-1.10 (т), 0.91-0.79(т).
Соединение 17: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОСІ»з) (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.38-6.92 (т), 6.82-6.71(т), 5.38-5.29(т), 5.06-4.85(т), 4.60(а), 4.31(4), 3.94-3.81(т), 3.79-3.70(т), 3.51-3.41(т) 3.23(ББг), 3.06(О, 2.62-2.22(т), 2.15(4), 1.82-1.29(т).
Соеєдинение 18: "Н ЯМР-спектр (500МгЦц, СОС). (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.55-8.38 (т), 8.08-8.00(т), 7.98(4), 7.68(О0, 7.59(О, то 7.50-7.45 (т), 7.45-7.41(т), 7.29-7.25(т), 7.25-7.08 (т), 5.40(т), 5.11(т), 4.93 (т), 4.6І(рга), 4.38(т), 3.61(т), 3.51-3.46(т), 3.26-3.15(т), 3.08-2.96(т), 2,70-2.61 (т), 2.58-2.49(рга), 2.38(рга), 2.19(Ьга), 1.83-1.78(т), 1.78-1.59(т), 1.56-1.43(т), 1.41-1.24(т).
Соединение 19: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.52-8.49(т), 8.04(4), 7.96(4), 7.64(О, 7.61-7.57(т), 7.52(0, 7.46-7.41(т), 7.26-7.22(т), 7.17(0О0, 7.12-77.08 (т), 5.41(4), 5.12(а), 4.93(т), 4.61(рга), 4.38(9), 3.89-3.83(т), 3. 67-3. 61 (т), 3.53-3.48(т), 3.28-3.19 (т), 3.06-3.00 (т), 2.83(6БО, 2.72(ргО), 2.65(ЬгО, 2.52(рг), 2.48(рга), 2.21(Ьга), 1.89-1.73(т), 1.73-1.70(т), 1.70-1.48(т), 1.48-1.33(т).
Соєдинение 20: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), Га (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.50 (а), 7.61(да), 7.28-7.25(т), 7.21-7.16(т), 7.12(а9), 5.38(рга), 5.09-5.02(т), 4.93-4.90(т), 4.62(рга), 4.34(т), 3.94(85), 3.92(8), 3.91(8), 3.90(8), 3.89(8), о 3.49(ргада), 3.28(ааа), з.о9(ад) 28300, 2.74(т), 2.63(рга), 2.49(а4), 2.36(Бга), 2.19(рга), 1.86-1.70(т), 1.70-1.62(т), 1.59-1.52(т), 1.48-1.23(т).
Соединение 23: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), «І (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.30(4), 8.28(4), 7.79(а4), 7.34(8), 7.31-7.00(т), 6.43(5), їм 5.33(4), 5.06(4), 4.94(т), 4.59(4), 4.42-4.10 (т), 4.04(5), 3.96(85), 3.94(85), 3.91(8), 3.81(8), 3.77(8), 3.48(4), 3.27(а9, 3.о5(аю, 2.67-2.47(т), 2.32(а), 2.14(а), 2.03-1.22(т), 0.94-0.81(т). со
Соєдинение 26: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), с (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 57.32(4) 7.27-6.99(т), 5.34-5.28(т), 5.00(85,0г), 4.61(9),
Зо 4.ЗО(а), 3.92-3.81(т), 3.02(О, 2.54-2.48(т), 2.47-2.39(т), 2.34-2.22(т), 2.14(4), 1.82-1.14(т). о
Соединение 27: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС). (смесь диастереомеров, смесь ротомсров). 5 8.46-8.38(т), 7.68-7.50(т), 7.49-7.30(т), 7.29-7.08 (т), 5.48(т), 5.16-5.02(т), 4.98-4.90(т), 4.69(а), 4.32(9), 3.51-3.42(т), 3.26-3.12(т), 3.11-2.98(т), « дю 2.65-2.42(т), 2.32(49,Бг), 2.14(а,Бг), 1.83-1.22 (т). - с Соединение 28: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.45-8.32 (т), 7.62-7.53(т), 7.52-7.43 (т), 7.42-7.05 (т) з 6.09-5.98(т), 5.44-5.25(т), 5.09(85,0г), 4.92(8,0г), 4.64-4.51(т), 4.31(а4), 3.50-3.41(т), 3.24-3.12(Тт), 3.07-2.94(т), 2.68-2.45(т), 2.32(а,Бг), 2.14(а, г), 1.83-1.26(т).
Соеєдинение 29: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»),
Ге») (смесь днастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.44-8.37 (т), 7.58-7.51(т), 7.50-7.08(т), 5.35(ББг), 5.10(8,Бг), 4.93(8,Бг), 4.68-4.54(т), 4.32(4), 3.51-3.42(т), 3.25-3.12(т), 3.00(а), 2.69-2.4(ІТ), мні 2.38-2.29(т), 2.14(а,6г), 1.82-1.20(т). (ее) Соединение 30: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), -1 50 (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.35(8), 7.29-7.20(т), 7.19-7.02(т), 6.89(т), 6.77(т), 5.34(4), 5.03 (т), 4.91(т), 4.61(4), 4.33(4), 3.95-3.88 (т), 3.48(4), 3.31-3.21(т), З3.О5(Б60г), 2.87-2.43(т), їз» 2.32(а,6г3, 2.18(4,Бг), 1.87-1.21(т).
Соединение 31: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 65 8.00 (8, Б), 7.34(85,0г), 7.31-7.02(т), 5.34(8,Бг), 25 Б.31(6,Бг), 5.03(8,Бг), 4.92с(а,60), 4.61(4,60), 4.33(8,Бг), 3.96-3.84(т), 3.48(4,Бг), 3.24(8,Бг),
ГФ) 2.16-2.42(т), 2.32(4,Бг), 2.15(т), 1.87-1.20 (т). 7 Соєдинение 32: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС») (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.36(4), 7.30-7.08(пт), 7.07-7.03(4), 5.35-5.31 (т), 4.98(т), 4.83 (т), 4.59(т), 4.31(т), 3.97-3.86б(т), 3.46(а,0г), 3.29-3.18(т), 3.04 (т), 2.65-2.42(т), 2.35-2.22(т), 60 1.63-1.14(т), 1.10 (т).
Соединение 33: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.38(94), 7.32-7.24(т), 7.24(4), 7.21(4), 7.01(8), 7.00(в), 6.02-5.99(т), 5,92-5.88(т), 5.38(4), 5.36(4), 4.70(АВа), 4.69(АВа), 4.64(АВа), 4.32(рга), 3.91(8), 3.89(8), 65 3.88(5), 3.74(8), З.73(5), 3.48(ргада), 3.36(рга), 3.20(а4а), 3.06-2.97(т), 2.62(О0, 2.58(0, 2.38(рга), 2.21(рга), 2.08-2.04(т), 1.90-1.74 (т), 1.73-1.46(т), 1.38-1.33(т), 1.24(О.
Соеєдинениєе 34: "Н ЯМР-спектр (Б00МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.33 (8), 7.30(а), 7.29(8), 7.28-7.20(т), 7.18-7.11(т), 6.95-6.90(т1), 6.83(4), 6.82(а4), 6.31-6.28(т), 6.02-5.91 (т), 5.43-5.40(т), 5.21(а4), 4.53(4), 3.91(8), 3.89(85), 3.86(85), 3.85(5), 3.84(5), 3.76(85), 3.71(85), 3.45(ргада), 3.40(ргада) 3.28(ааа), з5(ааа), 3.02(аава), 2.62(аа4), 2.40(Ьга), 1.94-1.89(т), 1.87-1.67(т), 1.65-1.50(т).
Соединение 35: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.34-7.29(т), 7.28-7.11(т), 7.10-6.93(т), 5.35-5.28(т), 5.09-4.08(т), 4.90(т), 4.64-4.44(т), 4.30(т), 3.95-3.81(т), 3.46(06г), 3.31-3.19(т), 3.03(т), 2.66-2.38(т), 70. 2.34-2.25(т), 2.16(т), 1.85-1.19(т).
Соєдинение 36: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.93-7.81 (т), 7.78(8), 7.41-7.01(т), 5.32(8,Бг), 5.02(5,0г), 4.90(т), 4.58(4), 4.31(5,0г), 3.95-3.80(т), 3.45(4), 32200, 3.05(т), 2.72-2.48(т), 2.47(9), 1.83-1.43(т), 1.42-1.18(т). т Соединение 37: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОСІ»з) (смесь диастереомеров, смесь оротомеров). 5 7.38(8), 7.30(8), 7.30-7.02(т), 7.01(8), 5.80-5.83(т), 5.ба(аа), 5.62(аа4), 5.38(4), 5.36(4), 4.66(5), 4.65(АВа), 4.54(5), 4.32(рга), 4.28(рга), 3.90(85), 3.88(85), 3.86(5), 3.85(5), 3.84(5), 3.78(85), 3.76(8), 3.43(ргааа), з3.39(ргада) 3.24(ада) з3.12(ааа), з.оє(ааа), 2.97с(ааа4), 2.62(0, 2.57(О, 2.48(рБга), 2.24(Бга), 2.01-1.94(т), 1.89-1.73 (т), 1.72-1.65(т). 1.65-1.58(т), 1.52-1.49(т), 1.40-1.33(т), 1.12-1.08(т).
Соединение 40: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІ»з) (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.36 (в), 7.29-7.19(т), 7.18-7.06б(т), 6.89(т), 6.75(8), 5.32(в8,Бг), 4.94(О), 3.95-3.84(т) 3.46(4,Бг), 3.22(т), 2.82(О, 2.61(О, 2.30(т), 1.82-1.19(т). с
Соединение 41: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), о (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 6 7.37(а), 7.29-7.08(т), 7.04(4), 5.34(т), 4.97(т), 4.61(9), 4.33(т), 3.96-3.88(О, 3.86(а4), 3.48(4), 3.25(т), 3.09(т), 2.65-2.52(т), 2.48 (т), 2.32(4), 2.18(9), 1.86-1.49 (т), 1.48-1.15(т).
Соединение 42: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), «І (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.34(а4), 7.2(т), 7.13(т), 7.0-7.1(т), 5.87(т), 5.32 (т), їм 5.22(4а4), 5.12(44), 5.0(т), 4.89(рт), 4.57(ра), 4.30(рт), 3.80-3.95(т) 3.45(ра), 3.40(т), 3.32(т), 3.22(49, 3.05(рт), 2.60(т), 2.52(рт), 2.44(т), 2.30(т), 2.15(рт), 1.75(т), 1.60(т), 1.54(т), 1.20-1.45(рт). со
Соеєдинение 43: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), с (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.36-7.30(т), 7.29-7.20(т), 7.19-7.04(т), 5.34(т),
Зо БО1(в,г), 4.91(т), 4.59(4), 4.31(5,0), 3.95-3.86 (т), 3.47(4,5г), 3.25(00г), 3.14-2.90(т), 2.68-2.52(Т), о 2.45(О, 2.32(а), 2.18(9), 1.85-1.46(т), 1.45-1.18 (т).
Соединение 45: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС). (смесь диастсреомеров, смесь рогомеров). 85 7.35(94), 7.25(т), 7.15(т), 7.10(4), 7.05(4), 5.87(10), « дю 5.38(ра), 5.34(т), 5.22(а4а), 5.14(а4), 4.95(6Бт), 4.88(рт), 4.58(р4), 4.32(т), 3.82-3.95(т), 3.45(ра), - 3.490(9, 3.25(т), 3.05(рт), 2.60(рт), 2.44(т), 2.34(ра), 2.18(ра9), 1.78(т), 1.48-1.70(т), 1.20-1.45(т). с Соеєдинение 46: "Н ЯМР-спектр (500МгЦц, СОС), :з» (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.32(8), 7.25(т), 7.16(т), 7.10(0О, 5.85(т), 5.50(40, 5.за(аа), 5.25(аа4), 5.18(4), 4.58(рБт), 4.35(рт), 4.15(5), 4.06(а4), 4.02(4), 3.85-3.95(т), 3.46(ра), 3.25(т), 3.08(БО, 2.98(6О. 2.65(О), 2.58(О), 2.59(О), 2.35(6О), 2.20(ра), 1.70-1.88(т), 1.50-1.70(т), 1.20-1.42(т).
Ге») Соединение 47: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.44(4), 7.42-7.06(т), 5.45-5.30(т), 5.12-4.91(т), мні 4.03-3.83(т), 3.82-3.19(т), 2.72-2.26(т), 1.91-1.22(т) (ее) Соединение 48: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), -1 50 (смесь диастереомеров, смесь оротомеров). 5 7.34(4), 7.25(т). 7.20(4), 7.15(т), 7.10(4), 7.05(9), 5.88(т), 5.320009, 5.24(4а4), 5.14(а9), 4.96(т), 4.86б(т), 4.58(р4), 4.30(рт), 3.85-3.95(т), 3.45(ра), 3.38(О, їз» 3.32(О, 3.25(т), 3.05(т), 2.60(т), 2.32(ра), 2.16(Ба9), 1.78(т), 1.48-1.72(т), 1.20-1.45(т).
Соединение 49: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь оротомеров). 5 7.28-7.42, 6.57-6.61(т), 6.45-6.5(т), 5.80-5.87 (аа), 25 БТО-Б.77(да), 5.37-5.41(Бгі), 5.34-5.37(Бг), 4.94-5.07(да), 4.53-4.60(рга), 4.35-4.38(т), 3.80-3.95(Т),
ГФ) 3.74(85), 3.38-3.50(ргав), 3.22-3.31(ада), 3.15-3.22(ада) 2.96-3.08(т), 2.32-2.44(ргав), 1.73-1.85(т), юю 1.48-1.75(т), 1.54-1.56(а), 1.15-1.48(т).
Соединение 50: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС). (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.34(4), 7.24 (т), 7.15(т), 7.10(4), 7.04(4), 5.85(т), 5.32 бо (т), 5.22(да4), 5.15(т), 5.00(т), 4.58(ра), 4.30(ре), 3.74-3.95(т), 3.44(т), 3.25(50, 3.04 (рт), 2.62(т), 2.45(О, 2.30(ра), 2.18(ра), 1.88(т), 1.78(т), 1.46-1.72(т), 1.22-1.45(т).
Соединение 51: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.34 (8), 7.25(т), 7.20(а4), 7.14(т), 7.10(9), 7.06(9), в; 9.87(т), 5.78(а40, 5.68(т), 5.45-5.60(т), 5.35(4), 5.24(т), 5.15(4), 4.58(Ба4), 3.85-3.96(т), 3.45(т), 3.24 (т). 3.04(т), 2.62 (т), 2.56(О, 2.49(а40, 2.34(аю, 2.18(рт), 1.48-1.82 (т), 1.24-1.40(т).
Соеєдинение 52: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 6 7.40-7.03 (т), 5.38-5.28(т), 5.02(85,0г), 4.90(т), 4.60(9), 4.32(85,0г), 3.99-3.87(т), 3.86-3.31(т), 3.30-3.21(К0г), 3.11-3.02(4,07), 2.69-2.50(т), 2.47(т), 2.32(4), 2.14(а), 1.89-1.48(т), 1.47-1.21(т).
Соединение 53: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.40 (а), 7.35(а), 7.30(4), 7.28(85), 6.6О(4), 6.55(4), 6.52(О0, 6.49(О, 5.86(4), 5.78(4), 5.42(4), 5.08(5), 4.64(ра), 4.35(т), 3.88-3.98(т), 3.46(ра), 3.21(а9, 3.о5(аю, 2.36(ра), 2.18(Ба), 1.80(т), 1.74(Ба), 1.64(в), 1.56(4), 1.48-1.55(т), 1.40(а), 1.15-1.30(т).
Соединение 54: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь о ротомеров). 5 8.52 (т), 7.82-7.71(т), 7.70-7.62(т), 7.55-7.42(т), 7.38-7.01(т), 5.36-5.29(т), 5.01(т), 4.90(т), 4.79-4.67(т), 4.59(4), 4.39-4.11(т), 3.96-3.73(т), 3.44(9), 3.22(О, 3.09-3.00(4,Бг), 2.72-2.41(т), 2.30(9), 2.14(9), 1.86-1.43(т), 1.42-1.02(т), 0.98-0.73(т).
Соєдинение 55: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»). т (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.36(а4), 7.33(4), 7.29-7.02 (т), 5.32(т), 5.01(т), 4.90(т), 4.59(т), 4.30(т), 4.08-3.51(т), 3.46(4), 329-3.18(т), 3.11-2.98(49,Бг), 2.81-2.32(т), 2.30(а), 2.14(4), 1.84-1.19 (т).
Соединение 56: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 85 7.39-7.30 (т), 7.27-7.20(рг8), 7.20-715(Бг), 7.14-7.06(рга), 5.81-5.78(рг), 5.77-5.72(ргО), 5.34-5.30(рга), 5.28(8), 4.60-4.55(рга), 5.33(рге), 3.91(8), 3.88(5), 3.8О(ргв), 3.79-3.48(т), 3.47-3.30(Ьга), 3.28-3.20(рг), 3.01-2.94(рг), 2.66-2.60(О, 2.59-2.54(), 2.42-2.35(Ьга), 2.25-2.19(Ьга), 2.04-1.93(т), 1.89-1.73(т), 1.72-1.65(т), 1.64-1.57(т), 1.54(ргв), 1.39-1.25(т), 1.20(ргв).
Соеєдинение 57: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), с (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.32(а), 7.31-7.01(т), 5.31(т), 5.00(т), 4.90(т), 4.59(т)» о 4.30(т), 3.93-3.83(т), 3.82-3.63(т), З .49-3.38 (т), 3.22(О, 3.10-2.98(, 2.68-2.21(т), 2.12 (т), 1.82-1.21 (т).
Соєдинение 58: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.33-7.01 (т), 5.31(т), 4.99(т), 4.89(т), 4.59(9), 4.29(т), 3.92-3.84(т), 3.83-3.64(т), 3.55-3.28(т), 3.22(О, 3.04(т), 2.63-2.22(т), 2.14(а), 1.81-1.21(т).. в
Соединение 59: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), ч- (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.71-7.52 (т), 7.42(т), 7.39-7.04(т), 6.72-6.59(т), 5.32(т), 5.22(т), 5.11(т), 5.01(т), 4.99-4.90(т), 4.69-4.52 (т), 4.39-. 4.26(т), 3.99-3.79(т), 3.46(0, 3.22(9, со 3.11-2.94(т), 2.72-2.40(т), 2.29(9, 2.20-2.11(т), 1.88-1.19(т), 0.в9(т). Го)
Соединение 60: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), с (смесь дікісереомеров. смесь |км омаров), 5 8.53 (т) 7.801т), 7.72-7.53 (т), 7 .39-7.03 (т), 5.36 - 5.28(44), 5.12-4.98(т), 4.92(т), 4 .79-4.52(т), 4.3Мт), 3.98-3.81(т), 3.45(т), 3.31-3.19(4,Бг), 3.11-3.00(т), 2.72-2.43(т), 2.31(а), 2.20-2.11(т), 1.88-1.22(т).
Соеєдинение 61: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»). « (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.45(85,0г), 7.60-7.49(т), 7.38-7.21(т), 5.38-5.31(1), шу с 5.03-4.98(т), 3.99-3.88(т), 3.50(4,Бг), 3.29(а), 2.65(т), 2.38-2.31(т), 1.88-1.13(т), 0.92-0.74(т). а Соединение 62: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), "» (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.55-8.65 (т), 7.32-7.40(т), 6.80-7.00(т), 5.74-5.78(т), 5.62-5.71(т), 5.85-5.89(рга), 5.80-5.84(рга), 5.13-5.21(т), 5.03-5.10(т), 4.77-4.81(а49), 3.87-3.94(т), 3.80(в), 3.79 (в), 3.72(8), 3.38-3.46(Ьгаа), 3.14-3.28 (т), 2.66-2.83 (т), 2.48-2.58(т), 2.28-2.48(т), 1.32-1.18(т). ме) Соединение 63: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), со (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.62(4), 8.61-8.58(т), 7.64(да), 7.59(аа), 7.32-7.24(т), 7.12(4), 6.92(а49), 6.89-6.83(т), 6.82(4), 6.79(а), 6.74(4), 5.48(4), 5.07(4), 4.60(т), 4.44(ргад), 3.91), со 3.90(5), 3.86(5), 3.84(85), 3.83(85), 3.78(85), 3.44(рга), з.18(ааа) 2.92(ааа4), 2.40(6О, 2.32(р), -0201.89-1.70(т), 1.62-1.48(т).
Їх Соединение 64: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.59(4), 8.58(4), 7.32-7.04(т), 6.99-6.80 (т), 5.62(а9), 5.61(аа), 5.38(а49), 5.06(5), 5.02(4), 4.99(а), 4.53(т), 4.36(т), 3.91(85), 3.90(85), 3.89(5), 3.88(85), 3.84(8), 3.69(5), 3.61(в), 3.46(Бга), 3.41(рга), 3.24савч), 3.12(а4а), 2.62(О, 2.58(О, 2.34(Ьг, 1.99-1.92(т), 1.86-1.42(т).
Соединение 66: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (Ф) (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.56-8.51(т), 7.35-7.28 (т 7.27-7.22 (т), 7.14(8), 7.07(8),
ГІ 6.93-6.88(т), 6.87-6.80(т), 6.79-6.71(т), 6.65-6.62 (т), 5.81(4), 5.71(4), 5.32-5.27 (т), 5.20-4.98 (т), 4.57-4.47(т), 4.28-4.23 (т), 3.92-3.70 (т), 3.40(Бга), 3.20(рга), з3.11(ада) 3.00-2.89(т), 2.33(9), 2.26(4), во 2.29(а), 2.07(4), 1.80-1.57(т), 1.56-1.25(т), 1.24-1.17(т), 1.13-1.00(т).
Соеєдинение 67: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.63-8.54 (т), 8.53-8.44(т), 7.38-7.11(т), 7.10-6.99 (т), 6.78 (а), 6.72(аа), 6б.63(аа), 6.53(4), 6.44(4), 6.14(ай), б.ов8(аа) 6б.об(ад), 5.88(ай), 5.39(49), 5.31(9), 5.23-4.05(т), 4.61-4.50(т), 4.32-4.29(т), 3.91(85), 3.90(85), 3.88-3.74(т), 3.71(85), 3.64-3.58(т), 3.47-3.38 65 (т), 3.37-3.32(т), 3.24(ааа), з.13(ааа), 3.07(ада) 2.94(ааа) 2.62-2.А4А5(т), 2.38-2.29(т), 2.20-2.11(т), 2.00-1.88(т), 1.87-1.40 (т), 1.39-1.08 (т).
Соєдинение 68: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.61(4), 7.38 (4), 7.31(8), 7.28-7.22(т), 7.14(аа), 7.10(9), 7.04(а4), 6.83(а), 5.23(а9), 5.14(аа), 5.36(4), 5.11(рг8), 4.58(т), 4.31(т), 3.91(85), 3.90(8), 3.89(8), 3.88(85), 3.82-3.79(т), 3.78-3.64(т), 3.51-3.44(т), 3.40(Бга), 3.26-3.10 (т), 2.63(да), 2.32(рга), 2.00-1.92 (т), 1.88-1.40(т), 1.08-1.00(т).
Соединение 69: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.60-8.57 (т), 8.56-8.53(т), 7.38-7.35(т), 7.32-7.17 (т), 6.53(5), 6.52(85), 5.83(а4), 5.76(4), 5.38-5.32(т), 5.17-5.05 (т), 4.67-4.60(т), 4.30-4.28(т), 4.13-4.08(т), 70 3.96-3.82(т), 3.80(8), 3.45(Ьга), 3.28(4аа), 2.97(ада), 2.11-2.12(т), 2.53-2.43(т), 2.36-2.22(Т), 2.15-1.92(т), 1.86-0.79(т).
Соединение 70: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.59-8.43 (т), 7.38-6.98(т), 6.65(85), 6.57(8), 6.53(т), 6.43(т), 5.88-5.84(т), 5.68-5.64(пт), 5.63-5.59(пт), 5.58-5.54(т), 5.35-5.28(14), 5.15-5.00(т), 4.99(4), 72 деР(а), 4.58(4), 4.51(4), 4.33(4), 4.26(4), 3.89(8), 3.87(8), 3.83(85), 3.79(8), 3.72(8), 3.65(8), 3.45-3.37(т), 3.21(ааа), з.1о(ада) 2.95-2.83(т), 2.62-2.42(т), 2.28(94), 2.21(9), 1.92-1.26(т), 1.17-1.12(т), 1.11-1.01(т).
Соеєдинение 71: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.64(4), 7.35(4), 7.28(85), 6.60(4), 6.55(4), 6.52(0О, 720 6.49(О, 5.86(4), 5.78(4), 5.42(4), 5.08(5), 4.64(ра), 4.35(т), 3.88-3.98(т), 3.46(ра), 3.21(а9, з.о5(аю, 2.36(ра), 2.18(Ба), 1.80(т), 1.74(ра), 1.64(5), 1.56(4), 1.48-1.55(т), 1.40(а), 1.15-1.30(т).
Соединение 72: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.62(4), 7.35(4), 7.28(85), 6.6О0(4), 6.50(4), 6.45(09, сч 25 5.А42(), 5.85(4), 5.73(4), 5.40(9), 5.10(9), 5.04(4), 4.58(04), 4.38(т), 3.92(5), 3.88(5), 3.82(8), 3.72(8), 3.50(ра), 3.зо(аю, 3.0(аю, 2.40(ра), 2.30(Ба), 1.85(т), 1.64(Б5), 1.56(4), 1.48(а4), 1.35-1.45(т). і)
Соединение 73: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 65 8.55-8.65(рга), 7.32-7.42(ргад), 7.28(8), 7.20(8), 6.50-6.55(17т1), 5.72-5.87(т), 5.32-5.39(т), 5.05-5.17(т), 4.58-4.64(рга), 4.53-4.58(Бга), 4.34-4.36(рга), «Ж 30 4.25-4.29(рга), 3.71-3.96(тв), 3.40-3.48(т), 3.23-3.30(ааа), 3.13-3.22(давд), 2.17-2.37(т), 1.10-1.86 (т), 1.48-1.52(4). "а
Соединение 74: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.62-8.58(4), 8.57-8.51(а), 7.38-7.35(4), 7.33-7.28(т), 0 7.27(8), 7.18(85), 6.61(85), 6.59(85), 5.65-5.60(Ю, 5.55-5.50 (0, 5.40-5.36(4), 5.18-5.05(т), 4.67-4.63(рЬга), со 4.33-4.30(9), 3.96(6), 3.93(8), 3.92(8), 3.87(8), 3.50-3.43(рга), 3.25-3.16(а9, 3.05-2.97(49, 35 2.32-2.28(рга), 2.14-2.08(рга), 1.95-1.85(т), 1.84-1.64(т), 1.63-1.56(рг4), 1.55-1.42(т), 1.35-1.23(т), Ф 1.22-1.12(т), 0.92-0.83(О, 0.73-0.68(0.
Соєдинение 75: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС») (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.62-8.58 (т) 8.57-8.53(4), 7.41-7.39(4), 7.38-7.35 (9), « 7.27(8), 7.23(8), 7.13(85), 6.61(85), 6.51(5), 5.60-5.55 (0, 5.54-5.50(О, 5.39-5.35(4), 5.15(85), 5.14-5.10 70 (т), 5.09(8), 5.07(8), 5.01(8), 5.00(8), 4.60-4.55(Бга), 4.51-4,49(0, 4.40-4.38(ргЯ). 3.90(5), 3.85(8), 8 с 3.80(5), 3.73(85), 3.48-3.43(рга), 3.30-3.22(а0, 2.95-2.88(40, 2.38-2.32(рга), 2.27-2.22(рга), 1.90-1.70(т), з» 1.69-1.62(Ьга), 1.59-1.50(т), 1.46-1.35(т), 1.26(з), 0.90-0.85(О, 0.82-0.78(О.
Соеєдинение 76: "Н ЯМР-спектр (500МгЦц, СОС). (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.95 (в), 8.80(4), 8.55(т), 8.50(т), 7.34(8), 7.30(8), бу що 7.28(8), і 6.76(85), 6.73(8), 5.85(4а4), 5.77(а), 5.40(т), 5.20-5.35(т), 4.60(т), 4.35(т), 3.85-3.98 (т), 3.80(5), 3.48(6О0, 3.18-3.30(т), 3.00(т). 2.40(ра), 2.32(ра), 2.26(ра), 1.65-1.90(т), 1.60(85), 1.55(а9), (65) 1.48(4), 1.40(т), 1.12(т). со Соединение 77: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.43-8.53 (т), 7.20-7.56(т), 7.04(8), 7.01(8), 6.75-6.92(т), ш- 6.62(рг5), 5.78-5.85(т), 5.68-5.77(т), 5.80-5.84(рга), 5.02-5.12(т), 3.76-4.00(т), 3.64-3.76б(т), 3.49-3.60 ї» (т), 3.38-3.49(т), 3.32-3.34(4), 3.21-3.27(т), 3.02-3.18(т) 2.73-2.82 (т), 2.37-2.53(т), 2.24-2.32(Т), 2.20(8), 2.15(8), 1.27-1.72(т), 1.07-1.22(т), 0.92-0.97(да4), 0.82-0.86(а9).
Соєдинение 78: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.65-8.56 (4), 8.55-8.51(4), 7.40-7.35(а4), 7.34-7.20(т), 7.16(8), 6.70-6.60(т). 6.21-6.18(4), 6.15-6.11(4), 5.97-5.88(т), 5.83-5.75(т). 5.45-5.40(4), 5.32(8), 5.28 о (85), 5.27(8), 5.21-5.18(т), 5.13(8), 5.11(5), 4.67-4.61(рга), 4.51-4.49(4), 4.35-4.33 (4), 4.05-4.00 (т), іме) 3.95(8), 3.94(8), 3.90(8), 3.84-3.82(4), 3.81(8), 3.66-3.60(4), 2.50-3.45(Ьга), 3.40(8), 3.30(8), 3.23-3.17(а9, 3.03-2.97(рг), 3.86-3.80(рг, 2.60-2.55(ЬгО, 2.50-2.40(9), 2.30-2.25(Ьга), 2.20(8), бо 2.15-2.10(рга), 1.90-1.65(4), 1.64-1.60(Ьга), 1.56-1.43(т), 1.36-1.27(т), 1.26-1.11(т).
Соеєдинение 79: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.65-8.59 (й), 8.58-8.52(4), 7.40-7.35(4), 7.32-7.28(9), 7.25-7.24(4), 7.13(8), 6.65(5), 6.60(5), 6.20-6.18(4), 6.12-6.109(а), 5.97-5.90(т), 5.89-5.75(т), 5.43-5.38(4), 5.3 3-5.20(т), 5.16(8), 5.15(5), 5.10(5), 4.60-4.58(рга), 4.51-4.49(4), 4.40-4.38(9), бо 4.05-4.00(т), 3.93-3.85(т), 3.83(5), 3.82(85), 3.79(85), 3.65-3.60(4), 3.50-3.45(рга), 3.39(8), 3.30-3.18(т), 2.95-2.80(т), 2.61-2.55(т), 2.39-2.32(рга), 2.20(8), 1.90-1.75(т), 1.74-1.66б(т), 1.65-1.60(т), 1.59-1.48(т),
1.47-1.31(т), 1.27-1.22(т), 1. 20-1.18(9).
Соединение 80: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.62-8.58 (4), 8.56-8.52(4), 7.40-7.35(4), 7.3О(ргв), 7.26(8), 7.18(85), 6.62(85), 6.60(85), 5.72-5.68(Ю, 5.62-5.58(Ю0), 5.40-5.36(4), 5.30(85), 5.18(8), 5.17-5.13(9), 5.10(5), 4.66-4.61(рга), 4.60-4.58(т), 4.31-4.29(рга), 3.96(5), 3.95(85), 3.92(8), 3.87(8), 3.49-3.43(Ьга), 3.24-3.16(а9, 3.04-2.96(рг), 2.32-2.28(Ьга), 2178), 2.13-2.06(т), 2.91-2.85(Іт), 2.81-1.64(т), 1.63-1.55(т), 1.54-1.40(т), 1.36-1.00(т), 0.93-0.87(О, 0.83-0.77(О.
Соеєдинение 81: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.62-8. 58 (а), 8.56-8.52(4), 7.41-7.39(4), 7.38-7.35(4), 7.33-7.28(а), 7.27(8), 7.23(8), 7.11(85), 6.6О(85), 6.50(5), 5.65-5.61(ЮО, 5.60-5.97(Ю, 5.38-5.35(4), 5.30(85), 5.15(85), 5.13-5.10(4), 5.08(5), 5.06(5), 5.01(8), 4.59-4.54(рга), 4.40-4.38(рга), 3.91(85), 3.85(85), 3.80(5), 3.74(в), 3.48-3.42(рга), 3.30-3.23(а0, 2.95-2.90(ргО), 2.38-2.32(рга), 2.18(в), 1.90-1.75(т), 1.74-1.46(т), |.
Соединение 82: "Н ЯМР-спектр (5Х00Мгц, СОС). (смесь днастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.26-7.35(т), 7.26(8), 7.24(т), 7.14(4), 7.10(4), 6.65(5). 6.57(5), 5.85(4), 5.78(4), 5.40(4), 5.13(85), 5.07(4), 5.04(85), 4.60(ра), 4.38(4), 3.92(85), 3.88(85), 3.80(8). 3.48(ра), 3.26(а4О, 2.95Ха0, 2.40(Ба), 2.25(Ба), 1.82(т), 1.64(Ба), 1.56(5), 1.54(4), 1.46(а), 1.38(т).
Соєдинение 83: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.36 (8), 7.34 (т), 7.27(т), 7.22(9), 7.13(а4), 7.08(аа), 720 6.65(5), 5.85(4), 5.75(4), 5.40(4), 5.10(4), 5.04(5), 4.63(Ба), 4.34(4), 3.95(85), 3.92(5), 3.88(5), 3.46(ра), 3.22(а9, 3.о4(аю, 2.33(ра), 2.15(Ба), 1.80(т), 1.70(а0, 1.55(а9), 1.46-1.58(т), 1.36(а), 1.14(т).
Соединение 84: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.53(4), 8.52(9), 7.42(4), 7.31(3), 7.27(4), 7.17(8), сч ов 8.52(АВа), 5.81(4), 5.74(4), 5.10(9), 5.04(5), 5.03(5), 4.58-4.50(т), 4.31(т), 3.91(5), 3.88(5), 3.87(8), 3.85(5), 3.41 (Бга), з.18(ааЯ), з.об(ада) 2.29(Бга), 2.12(рга), 1.78-1.72(т), 1.68(рга), 1.52(а4), 1.36(9), і) 1.32(а), 1.31(а), 1.11(т).
Соєдинение 85: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь о ротомеров). 5 8.510494), 7.42(4), 7.31(9), 7.28(4), 7.25(3), 7.13(8), «Ж 6.58(5), 5.80(4), 5.76(4), 5.33(4), 5.10(5), 5.02(5), 4.56-4.50(т), 4.31(рга), 3.90(85), 3.88(8), 3.81(8), 3.79(в), 3.46(рга), 3.24с(аада), 2.90(ааа), 2.33(Ьга), 2.21(рга), 1.85-1.74(т), 1.62(т), 1.51(9), 1.47(а), 1.31(а), 1.29(9). -
Соединение 86: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (ее) (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.61-8.45 (т), 7.38-7.28(т), 6.68(5), 6.49(8), 5.79(4), с 5.61(4), 5.19-5.01(т), 4.72-4.63 (т), 3.89-3.67(т), 3.65-3.45(т), 2.85(0, 2.58(0, 2.39-2.23(т), 2.11-1.92 (т), 1.72-1.45(т), 1.39-1.16(т), 0.89(т). (Се)
Соединение 87: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.60-8.46 (т), 7.38-7.15(т), 6.74-6.63 (т), 6.62(8), 6.52-6.47(т), 5.75(4), 5.61(т), 5.32-5.25(т), 5.15-5.01(т), 4.72-4.59(т), 3.93-3.80(т), 3.75(т), 3 . 62-3.. «Х 43 (т), 2.39-1.55(т), 1.50(аа4), 1.36-1.21(т). З 70 Соєдинение 88: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), с (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 9.16(4), 8.74(4), 8.70(4) 7.85(4), 7.50(0, 7.27(9), :з» 6.68(5), 5.80(т), 5.7О(т), 5.38(ра), 5.31(ра), 5.24(5), 5.20(4), 4.60(т), 4.34(а4), 3.88-3.95(т), 3.84(8), 3.75(8), 3.45(ра), 3.24(аю, з3.19(а0, 2.98(6О, 2.34(ра), 2.30(ва), 2.22(Ба), 1.10-1.90(т), 1.52(4), 1.45(9).
Соединение 89: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС),
Ф (смесь диастереомеров, смесь оротомеров). 5 7.36-7.22 (т), 5.43(4), 5.3 б(дціпіею, 5.25(диіпіе), 4.60-4.35(т), 3.95(5), 3.91(5), 3.88(5), 3.03(4), 3.67(а4), 3.47-3.40(рга), 3.24(аю0, 3.07(аю, 2.з38(Ьга), о 2.22(рга), 1.85-1.60(т), 1.58-1.25(т). (ее) Соеєдинение 91: "Н ЯМР-спектр (500МгЦц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 9.01-8.93 (т), 8.78(т), 8.0б(т), 7.75(85), 7.68(О, 7.61(т), їв. 7.57(4), 07.51-7.41(т), 7.28-7.19(т), 7.150090, 7.12-7.05(т), 7.03(8), 5.868204), 5.73(0, 5.33(9), 4.55(9), т» 4.33(4), 3.93-3.78(т), 3.73(8), 3.43(а,р3), 321040, 3.010О0, 2.63(0, 2.58(0, 2.39(0,6), 2.22(4), 2.09-1.94(т), 1.92-1.43(т), 1.41-1.14(т).
Соединение 92: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.94(4), 8.81 (т), 8.08(т), 7.75(85), 7.69(О, 7.55(4),
Ге! 7.48(0, 7.42(т), 7.31(8), 7.29-7.07(т), 7.02(а), 5.81(О0, 5.71(О, 3.11 (49, 2.96(0, 2.61(О, 2.50 (т), 2.22-1.91(т), 1.90-1.35(т), 1.20(в), 1.02(т), 0.83(0. ді Соеєдинение 93: "Н ЯМР-спектр (500МгЦц, СОС). (смесьдиастереомеров, смесь о ротомеров). 5 8.62-8.55(т), 7.66-7.58(пт), 7.57-7.56(т), 7.52-7.46(т), 60 7.40-7.30(т), 7.29-7.20(т), 7.19-7.04(т), 6.96-6.79(т), 6.77-6.69(т), 5.85-5.77(т), 5.70-5.62(т), 5.43-5.38(т), 5.10-4.98(т), 4.64-4.52(Т), 4.39-4.35(ІТ), 4.08-4.06(т), 4.02-3.99(т), 3.98-3.90(т), 3.89-3.84(т), 3.83-3.68(т), 3.48-3.40(т), З.18(ааа) 3.14(ааа) 2.96(ааЯ) 2.92(ада) 2.68-2.58(т), 2.57-2.51(т), 2.37(да), 2.24-2.11(т), 2.05-1.94(т), 1.89-1.41(т), 1.40-1.23(т), 1.22-1.10(т).
Соединение 94: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), бо (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.61-8.55(т), 7.47-7.40(т), 7.38-7.02(т), 6.92-6.88(т),
6.87-6.82(т), 6.81-6.71(т), 6.68-6.64(т), 5.77-5.72(т), 5.65-5.59(т), 5.40-5.36(т), 5.11-5.04(т), 5.02(5), 4.97(5), 4.58-4.52(т), 4.36-4.33(т), 3.87(5), 3.83(85), 3.77(85), 3.70(8), 3.57-3.52(т), 3.48-3.36(т), 3.24(ааа), 3.12(ааа), 2.99(ааа) 2.81(ада), 2.66-2.53(т), 2.41-2.31(т), 2.28-2.22(т), 2.02-1.92(т), 0 1.88-1.45(т), 1.44-1.21(т).
Соєдинение 95: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.91-8.75 (т), 7.38-7.29(т), 7.28-7.02(т), 6.92-6.80(т), 6.79-6.76(т), 6.74-6.71(т), 6.69-6.64(т), 6.09-5.98(т), 5.78-5.7О0(т), 5.65-5.60(т), 5.40-5.34(т), 5.32-5.26(т), 5.19-5.13(т), 5.09-5.00(т), 4.63-4.52(т), 4.36-4.32 (т), 3.95-3.63 (т), 3.46(рга), 3.41(Ьга), 70 3.24(ада) 3.12(ааа), 3.02-2.92(т), 2.67-2.45(т), 2.41-2.30(т), 2.27-2.21(т), 2.20-2.12(т), 2.01-1.90(т), 1.09-1.04(т).
Соединение 96: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.59-8.54 (т), 7.67-7.57(т), 7.55-7.49(т), 7.47-7.38(т), 7.37-7.05(т), 6.95-6.71(т), 5.83(О0, 5.78(0, 5.68(0, 5.65(О0, 5.42-5.37(т), 5.28(5), 5.23-4.95 Ж (т), 712 4.62-4.52 (т), 4.36-4.32(т), 3.93(85), 3.92(8), 3.88(85), 3.87(8), 3.47-3.38(4), 3.18-3.07(т), 2. 98-2.87 (т), 2.67-2.58 (т), 2.57-2.50(т), 2.41-2.30(т), 2.22-2.17 (т), 2.16-2.11 (т), 2.03-1.92(т), 1.89-1.21(т), 1.20-1.09(т).
Соединение 97: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.62-8.52(т), 7.64-7.54(т), 7.52-7.4А46(т), 7.42-7.04(т), 6.97-6.78(т), 6.77-6.70(т), 6.12-5.97(т), 5.85-5.76(т), 5.69-5.61(т), 5.46-5.35(т), 5.33-5.24(т), 5.10-5.01(т), 4.70-4.52(т), 4.39-4.33(т), 3.92(8), 3.91(8), 3.88(8), 3.87(8), 3.48-3.41(т), 3.18-3.10 (т), 2.97-.2.90(т), 2.67-2.57(т), 2.56-2.50 (т), 2.42-2.31(т), 2.23-2.10 (т), 2.04-1.93 (т), 1.89-1.10(т).
Соеєдинение 98: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.59-8.53(т), 7.67-7.44 (т), 7.39-7.03(т), 6.94-6.78 (т), 6.77-6.66 (т), 6.46-6.33(т), 6.03-5.93(т), 5.83(Ю0, 5.78(О0, 5.68(0, 5.64(0, 5.42-5.37(т), 5.08-4.97(т), с 4.92-4.66(т), 4.64-4.52(т), 4.40-4.33(т), 3.94(5), 3.92(8), 3.90(5), 3.88(5), 3.87-3.84(т), 3.48-3.40(іт),й ОО 3.20-3.08(т), 2.98-2.88(т), 2.64-2.57 (т), 2.56-2.50 (т), 2.41-2.31 (т), 2.23-2.17(т), 2.16-210Ф(т), 2.03-1.92(т), 1.88-1.08(т).
Соединение 99: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОС), « зо (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.67-8.58 (т), 8.54-8.48(т), 7.49-7.03(т), 6.95-6.87(т), 6.86-6.82(т), 6.72-6.68(т), 5.78-5.68(т), 5.63-5.57 (т), 5.40-5.31 (т), 5.14-4.93(т), 4.59-4.51(т), - 4.35-4.30(т), 3.90-3.78(т), 3.73(5), 3.71(8), 3.45(Бга), 3.38(рга), 3.22(даа), злааа) 2.99-2.91(т), Фо 2.67-2.48 (т), 2.42-2.39 (т), 2.26-2.18 (т), 2.17-2.11(т), 2.05-1.92 (т), 1.89-1.18 (т), 1.09-0.98(4).
Соединение 100: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз), о (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.63-8.56(т), 7.68-7.59(т), 7.57-7.40(т), 7.39-7.20(т), «Оо 7.19-7.04(т), 7.03-6.98(т), 6.97-6.81(т), 6.78-6.71(т), 5.5.80(5), 5.77(8), 5.67(0, 5.62(0, 5.40-5.34(т), 5.27-4.94 (т), 4.62-4.52(т), 4.38-4.32(т), 3.94(8), 3.52(85). 3.91(85). 3.88(85), 3.87(8), 3.82(8), 3.81(8), 3.47-3.37(т), 3.18-3.05(т), 3.00-2.90(т), 2.68-2.50(т), 2.43-2.29(т), 2.22-2.09(т), 2.07-1.9(т), « 1.90-1.63(т), 1.62-1.20(т), 1.14-1.02 (т).
Соединение 101: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз). - с (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.64-8.58 (т), 7.43-7.30(т), 7.29-7.19(т), 7.18-7.02(т), "» 6.98-6.94(т), 6.93-6.87(т), 6.86-6.83(т7), 6.77-6.73(т), 5.73(О, 5.71(О0, 5.62(О0, 5.60(0О; 5-41-5.32(т), " 5.10-5.05(т), 4.58-4.52 (т), 4.35-4.30(т), 3.94(5), 3.93(8), 3.91(85), 3.89(8), 3.88(85), 3.84(8), 3.83(5), 3.78(85), 3.76(5), 3.45(рга), 3.38(рга), 3.22(ааа), з.1о(ада), 3.06-2.92(т), 2.67-2.53 (т), 2.52-2.48(т), 2.42-2.29(т), 2.28-2.11(т), 2.04-1.94 (т), 1.88-1.20(т), 1.08-0.98(т). іа Соеєдинение 102: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОСІ»)
Га (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.63 - 8.57 (т), 7.66-7.60(т), 7.58-7.54 (т), 7.53-7.47(т), 7.41-7.31(т), 7.27-7.20(т), 7.19-7.03(т), 6.92-6.70(т), 5.80(0О0, 5.77(О0, 5.67(О, 5.61(О, 5.40-5.36(т), со 5.09-5.02(т), 4.70-4.52(т), 4.37-4.33(т), 3.92(85), 3.91(8), 3.89(85), 3.88(5), 3.87(85), 3.86(8), 3.85(5), -І 20 3.82-3.77(т), 3.48-3.40(т), 3.18-3.09(т), 2.98-2.88(т), 2.66-2.42(т), 2.40-2.10(т), 2.04-1.94(т), 1.89-1.62(Т), 1.61-1.18(т), 1.14-1.13(т). т» Соеєдинение 103: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 7.76-7.59(т), 7.50-7.40(т), 7.38-7.18(т), 7.17-7.05 (т), 6.93-6.87 (т), 6.77-6.73(т), 6.18-6.15(т), 5.85(О0, 5.79(О0, 5.20(О0, 5.16(0, 5.41-5.38(т), 5.21-5.08(т), 4.60-4.52(т), 4.37-4.32(т), 3.92(8), 3.91(8), 3.88(85), 3.87(85), 3.47-3.37(т), 3.17-3.03(т), 2.97-2.91(т), (Ф) 2.64-2.58(т), 2.57-2.50(т), 2.42-2.33(т), 2.05-1.95(т), 1.90-1.80(т), 1.79-1.62(т), 1.61-1.31(т), 1.13-1.08(т). ко Соединение 104: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз). (смесь диасгереомеров, смесь ротомерои). 5 7.47-7.41 (т), 7.37-7.02(т), 5.78-5.72(т), 5.18(9, 5.12(О, бо 5.40-5.37(т), 5.10(5), 5.08(5), 5.07(5), 5.05(8), 4.59-4.51(т), 4.37-4.31(т), 3.87(5), 3.85(8), 3.77(8), 3.73(8), 3.45(Бга), 3.37(Ьга), 3.24(даа), зло(ааа), 3.02-2.94(т), 2.65-2.59 (т), 2.58-2.53(т), 2.52-2.46(т), 2.43-2.35(т), 2.27-2.22 (т), 2.21-2.15(т), 2.05-1.94(т), 1.89-1.30(т), 1.10-1.01(т).
Соеєдинение 105: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС»), (смесь диастереомеров, смесьротомеров). 65 8.39(4), 7.64(а4), 7.52(а4), 7.43(т), 7.29-7.03(т), 65 5.02-4.88(т), 4.60(4), 4.46(4), 3.62(т), 3.52-3.38 (т), 2.68-2.49 (т), 2.31-2.13(т), 2.09-1.75(т), 1.74-1.44(т), 1.29-1.16 (т).
Соєдинение 106: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 65 8.43-8.34 (т), 7.46(ааО, 7.з9(ааюЮ, 7.32(8), 7.19-7.15(т), 5.32(рг а), 5.28(85), 5.04-4.98(т), 4.92-4.88(т), 4.85(рга), 3.92(5), 3.90(8), 3.88(5), 3.87(85), 3.45(БЬга),
З3.23(аю, 3.о5(аЮ, 2.64-2.02(т), 2.29(Ьга), 2.13(Ьг а), 1.82-1.48(т).
Соединение 107: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз), (смесь диастереомеров, смесь о ротомеров). 5 7.34-7.23 (т), 5.31(дціпіею, 5.12(дціпіеєюЮ, 4.74(а9), 4.69(а9), 4.52(а4), 4.41(д4), 3.93(5), 3.90(в), 3.82(8), 3.70(т), 3.56-3.43(т), 2.34-1.88(т).
Соединение 108: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.50-8.31 (т), 7.62(4), 7.57(а4), 7.46(4), 7.44-7.31(т), 7.30(8), 7.19(4), 7.10(4), 5.00(т), 4.80(т), 4.69(т), 4.56(т), 3.97-3.71(т), 3.61-3.43(т), 2.68-2.41(т), 2.34-2.12(т), 2.08-1.84(т), 1.83-1.72(т), 1.71-1.42(т), 1.29-1.13(т).
Соединение 109: "Н ЯМР-спектр (Х00Мгц, СОСІз), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.48-8.32 (т), 7.530444), 7.47(т), 7.25-714(т), то 5.02-4.89(т), 4.79 (т), 4.49(т), 3.73-3.55(т), 3.48 (дціпіе), 3.30 (дціпіе), 2.69-2.44(т), 2.32-1.41(т), 1.32-1.04(т), 1.01(т).
Соединение 110: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз). (смесь диастерсомеров, смесь роюмеров). 5 8.63-8.51 (т), 8.50-0.31(т), 8.06б(т), 7.93-7.85(т), 2о 7.84-7.16(т), 7.69(4), 7.51-7.40(т), 7.23-7.11(т), 7.09(О0, 5.32(4), 5.20(т), 5.08(т), 4.95(т), 4.61-4.52(т), 3.80(т), 3.61(т), 3.39(О, 3.21(а9, 2.94(4О, 2.74-2.44(т), 2.40(а), 2.31(т), 2.22-2.14(т), 2.13-1.91(т), 1.90-1.13(т).
Соединение 111: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.46-8.36б(т), 7.61(аа4), 7.52(аа), 7.50-7.40(т), 7.22-7.15 (т), 6.87(аа), 6.в3(аа), 6.07(5), 6б.04(аа), 5.35(а), 5.10-5.06(т), 4.98-4.92(т), 4.6(рга), 4.34(а), З.4А(Бга), с
ЗА5(аЮ,2.98(а9, 2.68-2.50(т), 2.24(Ьга), 1.8-1.46(т), 1.37-1.24(т). о
Соеєдинение 112: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.7(4), 8.6(4), 7.7.-7.6(да), 7.45(85), 7.3-7.2(т), 6.9(9), 6.1(а), 5.3(а), 4.6(9), 4.4(а4), 3.45(аа), 3.4-3.3(т), 3.1-2.9(т), 2.85-2.8(т), 2.(ава), 1.97-1.7(т), 1.6-1.35(т).
Соеєдинение 113: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС»), - (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.7(4), 8.6(4), 8.5(т), 7.7-7.6(4а), 7.3(8), 7.2(т), 5.4(4), М. 5.3З(т), 4.6(рга), 4.4(рга), 3.95(5), 3.90(85), 3.85(5), 3.45(4а), 3.3-3.2(да), 3.1-2.9(10), 2.4(4а), 1.95(5), 1.9-1.7(т), 1.6-1.35(т). со
Соєдинение 114: /Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІ»), со (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.49 (4), 7.52 (а), 7.31(8), 7.18(8), 7.12-6.99(т), 5.31(9), 4.99(т), 4.54(4), 3.92-3.79(т), 3.42(а,Бг), 3.22(а9, 3.02(а0, 2.81-2.62(т), 2.60(О, 2.30(а, г), 2.13(4), 1.82-1.19 (т). Ф
Соединение 115: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз), (смесь диастсреомеров, смесь ротомеров). 65 8.63-8.53(т), 7.43-7.37(94), 7.35-7.23(т), 7.17(8), 6.56(5), 6.54(5), 5.48-5.42(4), 5.41-5.38(4), 5.32-5.29(4), 5.20-5.10(т), 4.68-4.62(рга), 4.32-4.30(4), 4.00-3.90(т), « 3.86(8), 3.53-3.47(рга), 3.25-3.29(а9, 3.05-3.09(а9, 2.37-2.21(Ьга), 2.10-2.00(т), 1.92-1.87(т), У с 1.80-1.70(т), 1.69-1.59(т), 1.57-1.43(т), 1.34-1.15(т), 0.97-0.92(4), 0.85-0.78(а4), 0.77-0.75(4), 0.66-0.64(а4). ц Соединение 116: "Н ЯМР-спектр (500Мгц, СОСІз), "» (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.65-8.55 (т), 7.42-7.40(4), 7.39-7.37(4), 7.33-7.30(9), 7.26(8), 7.22(5), 7.10(5), 6.60(5), 6.42(8), 5.42-5.40(4), 5.39-5.37(4), 5.34-5.32(4), 5.16(8), 5.15-5.11(т), 5.10(85), 5.07-4.94(4), 4.60-4.55(рга), 4.41-4.39(рга), 3.93(85), 3.84(5), 3.80(85), 3.70(85), 3.48-3.43(рЬга),
Ге») 3.30-3.22(а0, 2.96-2.90(а4О0, 2.39-2.35(рга), 2.29-2.25(рга), 2.05-2.00(т), 1.90-1.75 (т), 1.65-1.60 (т), с 1.59-1.48(т), 1.47-1.33(т), 0.95-0.87(а4), 0.86-0.83(а4), 0.82-0.78(4), 0.73-0.69(а).
Соеєдинение 117: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС»), (ее) (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.65-8.60(4), 8.59-8.52(4), 7.45-7.39 (а), 7.38-7.23 (т), - 20 7.21(5), 6.67(85), 6.6б(в), 5.83-5.79(О0, 5.78-5.75 (О, 5.74-5.63(т), 5.53-5.48(т), 5.45-5.41(рга), 5.20-5.05 (т), 5.04(5), 5.011585), 4.99(8), 4.72-4.68(рга), 4.35-4.32(рга), 3.98(85), 3.97(85), 3.93(5), 3.90(5), 3.85(85), їз» 3.55-3.48(рга), 3.32-3.24(а0, 3.10-3.03(4О, 2.70-2.62(т), 2.61-2.56(т), 2.55-2.45(т), 2.39-2.32(рга), і 2.20-2.15(Ьга), 1.97-1.70(т), 1.69-1.60(т), 1.59-1.47(т), 1.40-1.20(т), 0. 93-0.90 (т).
Соеєдинение 118: "Н ЯМР-спектр (500МГЦ, СОС»), (смесь диастереомеров, смесь ротомеров). 5 8.66-8.62 (й), 8.61-8.59(а), 7.46-7.44(4), 7.43-7.40(9),
ГФ) 7.39-7.33(а), 7.31(8), 7.28(5), 7.16(5), 6.68(5), 6.57(85), 5.80-5.75(О, 5.74-5.67(т), 5.43-5.40 (9), 5.20-5.05 (т), 4.64-4.60(Ьга), 4.43-4.А1(Ьга), 3.96(8), 3.90(8), 3.85(85), 3.78(8), 3.53-3.49(рга), о 3.35-3.28(40, 3.02-2.96(ргО), 2.70-2.50(т), 2.42-2.36(рга), 2.32-2.29(рга), 1.91-1.78(т), 1.73-1.68(Бга), 1.63-1.55(т), 1.50-1.40(т). 60 Пример 13
Испьітания на сенсибилизацию МОК-клеток
Для испьтания способности соединений в соответствий о настоящим изобретением к повьішению антипролиферативной активности лекарственного средства можно применять клеточнье линии, которье известньі как устойчивье к конкретному лекарственному средству. Зти клеточнье линии включают, но не бо ограничиваются ими, клеточнье линийи- 11210, РЗ88О, СНО и МСЕ7. Альтернативно устойчивье клеточнье линии полно развивать. Клеточне линии подвергают действию лекарственного средства, к которому они устойчивьі, или испьітьшаемого соединения. Затем измеряют жизнеспособность клеток и сравнивают с жизнеспособностью клеток, которье подвергали действию лекарственному средства в присутствий Мспьітьваемого соединения.
Мьї! проводили )испьтания с оприменением оклеток лейкемиий мьшей 11210, трансформированньх ретровирусами рНа МОКІ/А, имеющими кКДдНК МОКІ, как описано Равіап еї аї!., Ргос. Май). Асай. Бос., Мої! 85, 4486-4490, (1988). Устойчивую линию, меченую І 12107УМОКС. 06, получили от М, М. Собезтап ої (пе Майопаї
Сапсег Іпзійціе. Зти устойчивне к лекарственньім средствам трансфектанть! отбирали культивированием клеток 7/0 В 0.Обмг/мл колхицина.
Испьтания на устойчивость ко многим лекарственньм средствам проводили путем посева клеток (2 х 103, 1 х 107 или 5 х 10"клеток/лунку) в 96 лунках микротитрационного планшета и подвергайся их действию доксорубицина с пределов концентрации 50 нм-ТОмМкМ в присутствий или отсутствие соединений-модификаторов устойчивости ко многим лекарственньім средствам (МОК-ингибиторов) настоящего 75 изобретения (1, 2,5 или 1ОмМкМ), как описано в Емго!Ї еї аЇ., Сапсег Кев. Мої. 50, 1748-1756, (1990), После культивування в течение З дней жизнеспособность клеток количественно определяли с применением красителей МТТ (Моззтап) или ХТТ для установления митохондриальной функции. Все определения проводили в 4-8 повторениях. Смотри также Моззтап Т, у) Іттипаї. Меїйподіз, Мої, 65. 55-63 (1983).
Результатьі получали сравнением ІСво только для доксорубицина с ІС бо для доксорубицина ї- МОК -мнгибитора. Подсчитьвали МОК -отношение (ІСвоОох/ ІСвбоОох т ингибитор) и целье числа применяли для сравнения зффективности соединений.
Во всех анализах соединения настоящего изобретения испьітьївали на присущую антипролиферативную или цитотоксичную активность. Результать! сумировань! в приведенной ниже таблице 2. Как указано в таблице 2, соединения обьічно вьізьівали менее 1095 цитотоксичности при концентрациях 10мМкМ или вьіше. Ге
Соединения формульі (І) испьітьвали также на МОК-сенсибилизирующую активность с применением других о
МОм-клеточньїх линий, включая несколько клеточньїх линий человека, например клетки шеломьі (8226/00ОХ6, 8226/0р0х40, МОКЛТОМ, МК20), клетка меланомь! (МСК4,5, МВІ 3.0, СОЇ -1), клетки ОМЗ369 Т, клетки карциномь! молочной железьі! МСЕ-7, бронхогенной адренокарциномь! А549, меланомь ОХ, РЗ3ВВ/АОК и РЗВВУММОКСОЯ) и различньх химиотерапевтических лекарственньх средств (например, доксорубицина, винкристина, «Ж винбластина, таксола, колхицина и зтопозида). Результатьі, аналогичнье тем, которье приведень! в таблице 2, бьіли полученьі в зтих испьітаниях (даннье не приведеньі). Они дополнительно показьівают зффективность ге соединений настоящего изобретения в сенсибилизации клеток при устойчивости их ко многим лекарственньім с средствам. с зв Ф авто рою 10000160 1002501000000000000000100000м501« юю 0090111 ов 35000063 56 с в вю б 0000001016010018 . бю вю 01001850 з юю 00135119 бе вю 010001 36001100111110865310 жо вю 15100131 3
Ф юю 01ю104111 с аю 0вю000000100ю030118 аю вю0000000вю004010001000256 со б вю010000186ю0011011810 - ря жо 1 юю 11111111 яю во 00111168 ть яю в 10010016 юю 01006 в вв 10000085 ов юю 00102318 о б вю 01000001 56001101 ю вв вю01ю10000000000002500100000010105 вою 03000003 бю 01100101 35 ов яю яю 00000004ю0301114 б вю014ю100000050000120113 в 01013500 вв 0100000юю0113 вв (ю5вю 01100001 80000328
С8А 1800 во 22.5
Еквоє! яю 11дою || юю | Ї11111111111111111г4ї
Хотя мьі описали ряд примеров осуществления настоящего изобретения, очевидно, что наши основнье построения можно изменить для того, чтобьї предложить другие примерьі! осуществления изобретения, которьіе 9 применяют продукть!, способьі! их получения и способьї применения настоящего изобретения. Следовательно, следует признать, что обьем зтого изобретения нужно определять предлагаемой формулой изобретения, а не конкретньмми примерами осуществления изобретения, которне представлень! путем приведения примеров.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Соединение формульі (І)
    Е в. кисле (о) о
    І. в которой А представляет собой СН», кислород, МН или М-(С.-С.-алкил); В и О независимо представляют собой: (І) Аг, (С4-С40)-алкил нормального или разветвленного строения, (Со-С10у)-алкенил или алкинил нормального С или разветвленного строения, (С 5-С7)-циклоалкилзамещенньй (С-4-Св)-алкил нормального или разветвленного о строения, (С о02-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (Св-С7)-циклоалкенилзамещенньій (Сі-Св)-алкил нормального или разветвленного строения, (С -Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения или Аг-замещенньй (С 1-Св)-алкил нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, причем в «І каждом случае любая одна из СН»о-групп цепей зтих алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно может М бьіть замещена на гетероатом, вьібранньй из группьі, состоящей из 5, 0, 50, 505, М и МК, где К вьібран из группьі, состоящей из водорода, (С 1-С/4)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-С/)-алкенила (ее) или алкинила нормального или разветвленного строения и мостикового (С 4-С/)-алкила, причем мостик с образован между атомом азота и атомом углерода, зтой содержащей гетероатом, цепи с образованием ядра, которое необязательно конденсировано с группой Аг; или (Се) (і) группу формуль!: й , « ЩА - - в которой С) представляет собой водород, (С 1-Св)-алкил нормального или разветвленного строения или "» (Со-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения; Т представляет собой Аг или замещенньй 5-7--ленньій циклоалкил с заместителями в положениях З и 4, Которье независимо вьбрань из группь), состоящей из оксогруппьії, водорода, гидроксигруппь!, группь! Ге) О-(С4-С);)-алкил и О-(С2-С))-алкенил; при условии, что по меньшей мере один из В и О независимо вьбран из группь), состоящей из о (Со-Сі0)-алкинила нормального или разветвленного строения, (С 5-С7)- циклоалкилзамещенного (ее) (Со-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения, (Со 5-С7)-циклоалкенилзамещенного
    50. (Со-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения и Аг-замещенного (С 2-Св)-алкинила нормального їв. или разветвленного строения; «з» в которой Аг представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, вьібранную из группь, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила и антраценила, или гетероциклическую ароматическую группу, вьібранную из группь), состоящей из 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, З-тиенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, о 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, ко 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, ЗН-индолила, индолинила, бензо|р|фуранила, бензо|Б|тиофенила, 1нН-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, бо хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила; в которой Аг может содержать 1-3 заместителя, которье независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения, (Со-Св)-алкенила нормального или разветвленого строения, группь! 65 О-(С1-С/)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С2-Су;)-алкенил нормального или разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьі, аминогруппь!, карбоксигруппь!, М-(С 4-Св-алкил или алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М,М-ди-(С 1-Св-алкил нормального или разветвленного строения или С 5-Свр-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, М-пиколиноилкарбоксамидогруппь, группьї О-Х, СНо-(СНа)д-Х, О-(СНе)д-Х, (СН2)3-0-Х и СНАСН-Х, где Х представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, опиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2; в которой І. представляет собой водород или ); М представляет собой кислород или СН-У, при условии, что, 7/0 если Ї является водородом, то М представляет собой СН-)У, если М является кислородом, то І. представляет собой у; в которой У представляет собой водород, О-(С 1-С;)-алкил нормального или разветвленного строения или Оо-(С5-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С4-Св)-алкил нормального или разветвленного строения или (С 5-Св)-алкюенил нормального или разветвленного строения, (С в5-С7)-циклоалкил или
    75. «Св-Ст)-циклоалкенил, замещенньй (С--С,)-алкилом нормального или разветвленного строения или (С5-С))-алкенилом нормального или разветвленного строения, |((С4-С)-алкил или (Со-Су;)-алкенилід|-х или У; в которой У представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, вьібранную из группьі, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила и антраценила, или гетероциклическую ароматическую группу, как определено вьіше; в которой У может содержать 1-3 заместителя, которше независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, Оо-(С4-С);)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С25-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьі, аминогруппь! и карбоксигруппь; с в которой .) представляет собой водород, (С 1-Со)-алкил или бензил; К представляет собой (С 1-Су/)-алкил нормального или разветвленного строения, бензил или циклогексилметил или і) У и К вместе образуют 5-7--ленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, вьібранньй из 0, 5, ЗО и 505; и в которой т является числом 0-3. «г зо 2. Соединение по п. 1, полезное для лечения или предупреждения устойчивости пациента ко многим лекарственньім средствам. -
    З. Соединение формуль! (І) со
    Е в. со зв кикуодь Ф (9) о
    «
    І. - с в которой А представляет собой СН», кислород, МН или М-(С.-С.-алкил); Із» В и О независимо представляют собой: () А (Сі-Сі0)лзалкил, оалкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (Св-С7)-циклоалкилзамещенньй (С.1-Св)-алкил, алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (Св-С7)-циклоалкенилзамещенньій (Сі-Св)-алкил, алкенил или алкинил нормального или разветвленного Ф строения или Аг-замещенньй (С 1-Св)-алкил, алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, о причем в каждом случаєе любая одна из СНо-групп цепей зтих алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно может бьіть замещена на гетероатом, вьібранньй из группьі, состоящей из О, 5, 50 и 50»; или со (і) - т іх Х о в которой С) представляет собой водород, (С 1-Сбв)-алкил нормального или разветвленного строения или ГФ) (С2-Св)-алкенил нормального или разветвленного строения; Т представляет собой Аг или замещенньй 5-7--ленньій циклоалкил с заместителями в положениях З и 4, о независимо вьбранньми из огруппь, состоящей из ооксогруппьі, водорода, гидроксигруппь, группь О-(С4-С);)-алкил и О-(С2-С))-алкенил; 60 при условии, что по меньшей мере один из В и О независимо вьбран из группь), состоящей из (Со-Сі0)-алкинила нормального или разветвленного строения, (С 5-С7)- циклоалкилзамещенного (Со-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения, (Со 5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения и Аг-замещенного (С 2-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения; бо в которой Аг вьібран из группьі, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, З-фурила,
    2-тиенила, З-тиенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила и моно- и бициклических гетероциклических систем, у которьїх отдельньсе ядра 5- или б--леннье и одно или оба ядра содержат всего 1-4 гетероатома, независимо вьібранньїх из атомов кислорода, азота и серь; в которой Аг может содержать 1-3 заместителя, которье независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, группьі О-(С4-С;и)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С 5-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьї, аминогруппьі, карбоксигруппь, 7/0 М-(С.--Свалкил или оалкенил нормального /- или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М,М-ди-(С4і--Св-алкил или алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, М-пиколиноилкарбоксамидогруппь!, группь! О-Х, (СН2)-(СНа)д-Х, О-(СНо)д-Х, (СНо)а-О-Х и СНАСН-Х, где Х представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 7/5 З,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2; в которой І. представляет собой водород или ); М представляет собой кислород или СН-У, при условии, что, если І является водородом, то М представляет собой СН-)У, если М является кислородом, то І представляет собой у; в которой У представляет собой водород, О-(С 1-С;)-алкил нормального или разветвленного строения или Оо-(С5-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С4-Св)-алкил нормального или разветвленного строения или (С 25-Св)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С 5-С7)-циклоалкил или (Св-С7)-циклоалкенил, замещенньй (С-і-С,)-алкилом нормального или разветвленного строения или (С5-С))-алкенилом нормального или разветвленного строения, |((С4-С)-алкил или (Со-Су;)-алкенилід|-х или У; сч в которой У вьібран из группьії, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, З-фурила, 2-тиенила, З-тиенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила и моно- и бициклических гетероциклических систем, у которьїх і) отдельнье ядра содержат 5 или 6 членов и которьіе могут содержать в одном или обоих ядрах 1-4 гетероатома, вьібранньїх из атомов кислорода, азота и серь; в которой У может содержать 1-3 заместителя, которше независимо вьібраньі из группьі, состоящей из «Е зо водорода, галогена, гидроксигруппь!, нитрогруппь), трифторметила, трифторметоксигруппь, (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, - О-(С1-С;)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С2-С/)-алкенил нормального или разветвленного (у строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьі, аминогруппь! и карбоксигруппь; в которой .) представляет собой водород, (С 1-Со)-алкил или бензил; К представляет собой (С 1-С/)-алкил ме) з5 Нормального или разветвленного строения, бензил или циклогексилметил или у) и К вместе образуют со 5-7--ленное гетероциклическое ядро, которое может содержать в качестве заместителя в нем О, 5,50 и 505; и в которой т является числом 0-3.
    4. Соединение по п. 3, полезное для лечения или предупреждения устойчивости пациента ко многим лекарственньім средствам. «
    5. Соеєдинение формульі (І) з с Е в од . щ кисле (о) б 45 о о І. бо в которой А представляет собой СН, кислород, МН или М-(С.4-С,-алкил); -і 250 В и О независимо представляют собой: (І) Аг, (С4-С40)-алкил нормального или разветвленного строения, (Со-С10у)-алкенил или алкинил нормального Т» или разветвленного строения, (С 5-С7)-циклоалкилзамещенньй (С4-Св)-алкил нормального или разветвленного строения, (С о02-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (Св-С7)-циклоалкенилзамещенньій (Сі-Св)-алкил нормального или разветвленного строения, (С -Св)-алкенил 22 или алкинил нормального или разветвленного строения или Аг-замещенньй (С 1-Св)-алкил нормального или ГФ) разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, причем в каждом случае любая одна из СН»о-групп цепей зтих алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно может о бьіть замещена на гетероатом, вьібранньй из группьі, состоящей из О, 5, 50, 505, М и МК, где К вьібран из группьі, состоящей из водорода, (С 4-С4)-алкила нормального или разветвленного строения, (Со-С/4 )-алкенила 60 ли алкинила нормального или разветвленного строения и мостикового (С 4-С/)-алкила, причем мостик образован между атомом азота и атомом углерода зтой, содержащей гетероатом, цепи и мостик образует кольцо, которое необязательно может бьіть сконденсировано с группой Аг; или (І) б5
    Т , ще в которой С) представляет собой водород, (С 1-Сбв)-алкил нормального или разветвленного строения или (Со-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения; Т представляет собой Аг или замещенньій 5-7--ленньій циклоалкил с заместителями в положениях З и 70 4, независимо вьбранньми из группьі), состоящей из оксогруппьі, водорода, гидроксигруппь!, группь О-(С4-С);)-алкил и О-(С2-С))-алкенил; при условии, что по меньшей мере один из В и О независимо вьібран из группьі, состоящей из Аг, Аг-замещенного (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения и Аг-замещенного (С2-Св)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения; 75 в которой Аг представляет собой группу Аг, имеющую 1-3 заместителя, вьібранньїх из группьї, состоящей из (С--Свралкил или Со-Сралкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М,М-ди-(С4-Св-алкил или Со-Св-алкюенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, М-пиколиноилкарбоксамидогруппь!, группьі 0-Х, (СН2)-(«СНо)д-Х, О-СН2)Х, (СН2)д-О-Х и СН-АСН-Х, где хХ представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2; в которой Аг представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, вьібранную из группь, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила и антраценила, или сч гетероциклическую ароматическую группу, вьібранную из группь), состоящей из 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, З-тиенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, о пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, ЗН-индолила, индолинила, бензо|р|фуранила, « бензо|Б|тиофенила, 1нН-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, її птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила; со в которой Аг может содержать 1-3 заместителя, которье независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьї, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (Сі-Св)-алкила (9 з5 Нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, с группьі О-(С4-С;и)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С 5-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьї, аминогруппьі, карбоксигруппь, М-(Сі--Сргалкил или алкенил нормального /- или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М,М-ди-(С4-Св-алкил или Со-Ср-алкюенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогруппь, « 20 М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, -о с М-пиколиноилкарбоксамидогруппь!, группьі 0-Х, (СН2)-(«СНо)д-Х, О-СН2)Х, (СН2)д-О-Х и СН-АСН-Х, где хХ представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, :з» 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2; в которой І. представляет собой водород или ); М представляет собой кислород или СН-У, при условии, что, б если І является водородом, то М представляет собой СН-)У, если М является кислородом, то І представляет собой у; о в которой о представляет собой водород, О-(С 1-С5)-алкил нормального или разветвленного строения или о Оо-(С5-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С4-Св)-алкил нормального или разветвленного 5р бтроения или (С 2-Св)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С в5-С7)циклоалкил или - (Св-С7)-циклоалкенил, замещенньй (С-і-С,)-алкилом нормального или разветвленного строения или Т» (С5-С))-алкенилом нормального или разветвленного строения, |((С4-С)-алкил или (Со-Су;)-алкенилід|-х или У; в которой У вьбран из группьі, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила и гетероциклических ароматических групп, как указано вьіше; в которой У может содержать 1-3 заместителя, которше независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (С4-Св)-алкила
    (Ф. нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, ГІ Оо-(С4-С);)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С25-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьі, аминогруппь! и карбоксигруппь; во в которой )/ представляет собой водород, (С 4-Со)-алкил, бензил; К представляет собой (С 1-С/)-алкил нормального или разветвленного строения, бензил, или циклогексилметил или у) и К вместе образует 5-7--ленное гетероциклическое ядро, которое может содержать гетероатом, вьібранньй из группьії, состоящей из О, 5, 50, 505; и в которой т является числом 0-3. бе б. Соединение по п. 5, полезное для лечения или предупреждения устойчивости пациента ко многим лекарственньім средствам.
    7. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения устойчивости ко многим лекарственньім средствам, содержащая фармацевтически зффективное количество соединения по любому одному из пп. 1, З или 5 и фармацевтически приемлемьій носитель, вспомогательньїй компонент или наполнитель.
    8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что содержит также хемотерапевтическое средство.
    9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, отличающаяся тем, что содержит также хемосенсибилизатор, но другой, чем соединение по любому из пп. 1, З или 5.
    10. Способ лечения или предотвращения устойчивости пациента ко многим лекарственньім средствам, 7/0 предусматривающий введение зтому пациенту фармацевтической копозиции, содержащей фармацевтически зффективное количество соединения и фармацевтически приемлемьй носитель, вспомогательньй компонент или наполнитель, причем зто соединение является соединением формуль! (І)
    Е в. ів кисле (о)
    о
    І. в которой А представляет собой СН», кислород, МН или М-(С.-С.-алкил); В и О независимо представляют собой: () водород, Аг, (С4-С10)-алкил нормального или разветвленного строения, (С 5-Сі0)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (С 5-С7)-циклоалкилзамещенньй (С-4-Св)-алкил нормального или с 29 разветвленного строения, (С 5-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, Ге) (Св-С7)-циклоалкенилзамещенньій (Сі-Св)-алкил нормального или разветвленного строения, (С -Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения или Аг-замещенньй (С 1-Св)-алкил нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, причем в каждом случае любая одна из СН»о-групп цепей зтих алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно может З бьть замещена на гетероатом, вьібранньйй из группьії, состоящей из О, 5, 50, 505, М и МК, где К вьібран из ра группьі, состоящей из водорода, (С 1-С/4)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-С/)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения и мостикового (С 4-С/)-алкила, причем мостик со образован между атомом азота и атомом углерода зтой, содержащей гетероатом, цепи и мостик образуєт «У кольцо, которое необязательно может бьіть сконденсировано с группой Аг; или (їй) (Се) й , « В - с в которой С) представляет собой водород, (С 1-Сбв)-алкил нормального или разветвленного строения или "» (Со-Св)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения; " Т представляет собой Аг или замещенньй 5-7--ленньій циклоалкил с заместителями в положениях З и 4, независимо вьбранньми из огруппь, состоящей из ооксогруппьі, водорода, гидроксигруппь, группь О-(С.-С,))-алкил и О-(Со5-Су)-алкенил; іа в которой Аг представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, вьібранную из группь, 2) состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила и антраценила, или гетероциклическую ароматическую группу, вьібранную из группьі, состоящей из 2-фурила, 3-фурила, со 2-тиенила, З-тиенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, -І 20 пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, ї» 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, ЗН-индолила, индолинила, бензо|р|фуранила, бензо|Б|тиофенила, 1нН-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила; Ф! в которой Аг может содержать 1-3 заместителя, которье независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (С4-Св)-алкила о нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, группьі О-(С4-С;и)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С 5-С;)-алкенил нормального или 60 разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьі, аминогруппь), карбоксигруппь, М-(Сі--Сргалкил или алкенил нормального /- или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М,М-ди-(С4-Св-алкил нормального или разветвленного строения или С 5-Св-алкеенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, М-пиколиноилкарбоксамидогруппь, бо группьі О-Х, (СН2)(СН»)дХ, О-(СН2)д-Х, (СНо)д-О-Х и СНАСН-Х, где Х представляет собой 4-метоксифенил,
    2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, З,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2; в которой І. представляет собой водород или ); М представляет собой кислород или СН-У, при условии, что, если Ї является водородом, то М представляет собой СН-)У, если М является кислородом, то І. представляет собой у; в которой У представляет собой водород, О-(С 1-С;)-алкил нормального или разветвленного строения или Оо-(С5-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С4-Св)-алкил нормального или разветвленного строения или (С 25-Св)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С 5-С7)-циклоалкил или
    70. «Св-Ст)-циклоалкенил, замещенньй (С--С,)-алкилом нормального или разветвленного строения или (С5-С))-алкенилом нормального или разветвленного строения, |((С4-С)-алкил или (Со-Су;)-алкенилід|-х или У; в которой У вьбран из группьі, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-пирролинила, З-пирролинила, пирролидинила, 1,3-диоксолила, 2-имидазолинила, имидазолидинила, 2Н-пиридила, 4Н-пиранила, пиперидила, 1,4-диоксанила, морфолинила, 1,4-дитианила, 7/5 ТМоморфолинила, пиперазинила, хинуклидинила и гетероциклических ароматических групп, определение которьїх приведено вьіше; в которой У может содержать 1-3 заместителя, которше независимо вьібраньі из группьі, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения,
    20. 9-(С1-С4)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С2-С4)-алкенил нормального или разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьі, аминогруппь! и карбоксигруппь; в которой .) представляет собой водород, (С 1-Со)-алкил или бензил; К представляет собой (С 1-Су/)-алкил нормального или разветвленного строения, бензил или циклогексилметил или .) и К вместе образуют 5-7--ленное гетероциклическое ядро, которое может содержать гетероатом, вьібранньй из группьії, состоящей с ов М О, 5, 5О или БО»; и в которой т является числом 0-3. і)
    11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в формуле (І), по меньшей мере, один из В и О независимо вьібран из огруппь, состоящей из (С 25-Сі3у)-алкинила нормального или разветвленного строения; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения, «г зо «Св-Ст)-циклоалкенилзамещенного (Со-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения и Аг-замещенного (Со-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения. -
    12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в формуле (І), по меньшей мере, один из В и О независимо со вьібран из группьї, состоящей из Аг, Аг-замещенного (С41-Св)-алкила нормального или разветвленного строения и Аг-замещенного (Со-Св)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения; ме) в которой Аг представляет собой группу Аг, имеющую 1-3 заместителя, независимо вьібранньх из группь, со состоящей из М-(С4-Св-алкил или Со-Св-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М,М-ди-(С4-Св-алкил или Со-Св-алкюенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, М-пиколиноилкарбоксамидогруппь!, группь! О-Х, (СН2)-(СНа)д-Х, О-(СНо)д-Х, (СНо)а-О-Х и СНАСН-Х, где Х « представляєт собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, з с 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2. ;» 13. Способ по любому одному из пп. от 10 до 12, отличающийся тем, что в формуле (І) У и К вместе образуют 5-7-ч-ленное ядро.
    14. Способ по любому одному из пп. от 10 до 13, отличающийся тем, что в формуле (І), по меньшей мере, Ге» один из В и О независимо представляет собой группу формуль (СН»),-(Х)-(СНо)»-Аг, в которой: г является числом 0-4; і з является числом 0-1; о Аг имеет значения, указанньсе в п. 1, и каждьй из Х независимо вьібран из группьі, состоящей из СН», 0, 5, 50, 505, М и МК, где К вьібран из Ш- группьі, состоящей из водорода, (С 1-С/4)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-С/)-алкенила ї» или алкинила нормального или разветвленного строения и мостикового (С.-С))-алкила, где мостик образован между атомом азота и группой Аг.
    15. Способ по п. 10, отличающийся тем, что соединение формульі (І) вьібрано из группьї, состоящей из: 4-пиридин-3-ил-1-(З3-пиридин-3-ил)пропил)бутилового зфира (5)-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоновой кислоть, Ф) 4-пиридин-3-ил-1-(З3-пиридин-3-ил)пропил)бутилового зфира ка (К)-1-(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоновой кислоть, фармацевтически приемлемьїх производньх их и их смесей. во 16. Способ по любому одному из пп. от 10 до 15, отличающийся тем, что соединение вводят перорально.
    17. Способ по любому одному из пп. от 10 до 16, отличающийся тем, что соединение не является значительно иммунодепрессивнь!м при уровне дозьі, необходимом для достижения хемосенсибилизации.
    18. Способ лечения или предотвращения устойчивости пациента ко многим лекарственньім средствам, предусматривающий введение зтому пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически 65 Ззффективное количество соединения и фармацевтически приемлемьїй носитель, вспомогательньй компонент или наполнитель, отличающийся тем, что зто соединение является соединением формуль! (1):
    Е во. ; кисле о
    І. в которой А представляет собой СН», кислород, МН или М-(С.-С.-алкил); В и О независимо представляют собой: (І) Аг, (С4-С40)-алкил нормального или разветвленного строения, (Со-С10у)-алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (Св5-С7)-циклоалкилзамещенньй (С.-Св)-алкил, алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, (С 5-С7)-циклоалкенилзамещенньй (Сі-Св)салкил, алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения или Аг-замещенньй (С -Св)галкил, алкенил или алкинил нормального или разветвленного строения, причем в каждом случаеє любая одна из СН о-групп цепей зтих алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно может бьіть замещена на гетероатом, вьібранньй из группь, состоящей из О, 5, 5О или 505; или Т , В я о в которой С) представляет собой водород, (С 1-Сбв)-алкил нормального или разветвленного строения или (С2-Св)-алкенил нормального или разветвленного строения; Т представляет собой Аг или замещенньй 5-7--ленньій циклоалкил с заместителями в положениях З и 4, независимо вьбранньми из огруппь, состоящей из ооксогруппьі, водорода, гидроксигруппь, группь - Оо-(с.1-С/)-алкил и О-(Со-Су)-алкенил; їч- в которой Аг вьібран из группьі, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, З-фурила, 2--менила, З-тиенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила и моно- и бициклических гетероциклических со кольцевьїх систем, у которьїх отдельнье ядра 5- или б-ч-леннье и одно или оба ядра содержат всего 1-4 со гетероатома, независимо вьібранньїх из атомов кислорода, азота и серь; 3о в которой Аг может содержать 1-3 заместителя, которье независимо вьібраньі из группьі, состоящей из ісе) водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппьі, (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, группьі О-(С4-С;и)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С 5-С;)-алкенил нормального или « разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьї, аминогруппьі, карбоксигруппь, М-(С.-Свалкил или оалкенил нормального /- или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, З с М,М-ди-(С4і--Св-алкил или алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, "» М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, " М-пиколиноилкарбоксамидогруппь!, группьї 0-Х, СНо-(СНо)д-Х, О-(СНо)дХ, -«СНо)2-О-Х и СН-АСН-Х, где Х представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и д является Ме числом 0-2; 2) в которой І. представляет собой водород или ); М представляет собой кислород или СН-У, при условии, что, если І является водородом, то М представляет собой СН-)У, если М является кислородом, то І представляет бо собой у; -І 20 в которой о представляет собой водород, О-(С 1-С5)-алкил нормального или разветвленного строения или О-(С3-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С4-Св)-алкил нормального или разветвленного Т» строения или (С 25-Св)-алкенил нормального или разветвленного строения, (С 5-С7)-циклоалкил или (Св-С7)-циклоалкенил, замещенньй (С-і-С,)-алкилом нормального или разветвленного строения или (С5-С))-алкенилом нормального или разветвленного строения, |((С4-С)-алкил или (Со-Су;)-алкенилід|-х или У; 59 в которой У вьібран из группьії, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, З-фурила, 2-тиенила, Ф! З-тиенила, 2-пиридила, З-пиридила, 4-пиридила и моно- и бициклических гетероциклических систем, у которьїх отдельнье кольца содержат 5 или б членов и которье могут содержать в одном или обоих кольцах 1-4 о гетероатома, вьібранньїх из атомов кислорода, азота и сернь; в которой У может содержать 1-3 заместителя, которше независимо вьібраньі из группьі, состоящей из 60 водорода, галогена, гидроксигруппьі, нитрогруппьі, трифторметила, трифторметоксигруппь!, (С4-Св)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 2-Св)-алкенила нормального или разветвленного строения, Оо-(С4-С);)-алкил нормального или разветвленного строения, О-(С25-С;)-алкенил нормального или разветвленного строения, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиоксигруппьі, аминогруппь! и карбоксигруппь; в которой .) представляет собой водород, (С 1-Со)-алкил или бензил; К представляет собой (С 1-С/)-алкил бо» нормального или разветвленного строения, бензил или циклогексилметил или У и К вместе образуют
    5-7--ленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, вьібранньй из группьі, состоящей из О, 5, ЗО или ЗО»; и в которой т является числом 0-3.
    19. Способ по п. 18, огличающийся тем, что в формуле (І) по меньшей мере один из В и О независимо вьібран из огруппь, состоящей из (С 25-Сі3у)-алкинила нормального или разветвленного строения; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (Со-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения и Аг-замещенного (Со-Св)-алкинила нормального или разветвленного строения. 70 20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что в формуле (І), по меньшей мере, один из В и О независимо вьібран из группьї, состоящей из Аг, Аг-замещенного (С41-Св)-алкила нормального или разветвленного строения и Аг-замещенного (Со-Св)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения; в которой Аг представляет собой группу Аг, имеющую 1-3 заместителя, независимо вьібранньх из группь, состоящей из М-(С4-Св-алкил или Со-Св-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, 75 МуМ-ди-(Сі-Св-алкил или Со-Св-алкенил нормального или разветвленного строения)карбоксамидогрупп, М-морфолинокарбоксамидогруппьї, М-бензилкарбоксамидогруппь, М-тиоморфолинокарбоксамидогруппь, М-пиколиноилкарбоксамидогруппь, группьї 0-Х, (СН2)-(СНа)д-Х, О-(СН2)д-Х, (СНоа)а-О-Х и СНАСН-Х, где хХ представляет собой 4-метоксифенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, З-тиенил или пиримидил и 4 является числом 0-2.
    21. Способ по любому одному из пп. от 18 до 20, отличающийся тем, что в формуле (І) ) и К вместе образуют 5-7-ч-ленное ядро.
    22. Способ по любому одному из пп. от 18 до 21, отличающийся тем, что в формуле (І), по меньшей мере, один из В и О независимо представляет собой группу формуль (СН»),-(Х)-(СНо)»-Аг, в которой: сч г является числом 0-4; з является числом 0-1; (8) Аг имеет значения, указанньєв в п. 1, и каждьй из Х независимо вьібран из группьі, состоящей из СН», О, 5, 5О, ЗО», М и МК, где К вьібран из группьі, состоящей из водорода, (С 1-С/)-алкила нормального или разветвленного строения, (С 5-С,.)-алкенила или алкинила нормального или разветвленного строения и «Е Зо Мостикового (С4-Су)-алкила, где мостик образован между атомом азота и группой Аг.
    23. Способ по любому одному из пп. от 18 до 22, отличающийся тем, что соединение вводят перорально. -
    24. Способ по любому одному из пп. от 18 до 23, отличающийся тем, что соединение не является со значительно иммунодепрессивнь!м при уровне дозьі, необходимом для достижения хемосенсибилизации.
    25. Способ синтеза соединения формуль (І): ме) Е во ФО (Те; і оо 7 т о « з 9 -
    с . І. "» о содержащий стадии: (а) зтерификации защищенной аминокислоть! формульї (Х) спиртом формульі (ХІ): 00 Ф Е 9 І зирев со 20 в о -і во с» во од» т 7 22 с образованием промежуточного продукта формульі (ХІ!Ї): о Е ВЕ Об) юку» 7 60 Р о (Б) удаления аминозащитной группьї промежуточного продукта формуль! (ХІЇ) с получением аминозфира формуль (ХІЇЇ): б5
    Е Е ; (ХІ!) КИМ сек. 7 тр 9 н (9) (с) адцилирования свободной аминогруппь! соединения формульї (ХІІї) соединением формульі (ХІМ): с ; (ХІМ) в Он М или его активированньім производньм, в которой Р представляет собой защитную группу и А, В, О, У, К, Ї и М имеют значения, указанньєв в п. 1.
    26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что защитная группа является алкоксикарбонильной группой. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о « їч- с со (Се) - с ;» (22) (95) (ее) - 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA95048365A 1992-09-28 1993-09-27 1-(2-oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives, a method for the preparation, a pharmaceutical composition and a method for treatment UA63874C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95229992A 1992-09-28 1992-09-28
PCT/US1993/009145 WO1994007858A1 (en) 1992-09-28 1993-09-27 1-(2-oxo-acetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi-drug-resistent cancer cell sensitizers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA63874C2 true UA63874C2 (en) 2004-02-16

Family

ID=25492759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA95048365A UA63874C2 (en) 1992-09-28 1993-09-27 1-(2-oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives, a method for the preparation, a pharmaceutical composition and a method for treatment

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0662958B1 (uk)
JP (1) JP3635493B2 (uk)
KR (1) KR100300112B1 (uk)
CN (2) CN1494906A (uk)
AT (1) ATE229506T1 (uk)
AU (1) AU690082B2 (uk)
BG (1) BG62729B1 (uk)
CA (1) CA2144962C (uk)
CZ (1) CZ287396B6 (uk)
DE (1) DE69332563T2 (uk)
DK (1) DK0662958T3 (uk)
ES (1) ES2188595T3 (uk)
FI (1) FI951454A0 (uk)
HK (1) HK1013992A1 (uk)
HU (1) HUT72046A (uk)
IL (1) IL107109A (uk)
IS (1) IS4073A (uk)
MX (1) MX9305934A (uk)
MY (1) MY119483A (uk)
NO (1) NO305596B1 (uk)
NZ (2) NZ314207A (uk)
PL (1) PL308217A1 (uk)
PT (1) PT662958E (uk)
RO (1) RO117791B1 (uk)
RU (1) RU2158258C2 (uk)
SG (1) SG47517A1 (uk)
SK (1) SK284129B6 (uk)
TW (1) TW304943B (uk)
UA (1) UA63874C2 (uk)
WO (1) WO1994007858A1 (uk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AT500192B1 (de) * 1995-06-07 2008-05-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
AT500193B1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US6037370A (en) 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
EA002401B1 (ru) * 1996-12-31 2002-04-25 Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
EP1007521A1 (en) * 1997-08-29 2000-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
AU743199B2 (en) 1998-06-02 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
CA2334204A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
WO2001004091A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
IL147505A0 (en) 1999-07-09 2002-08-14 Ortho Mcneil Pharm Inc Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
NZ540612A (en) 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
WO2011031926A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-n-[3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethyl]propanamide and uses thereof
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP4445956A2 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
US5250678A (en) * 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers

Also Published As

Publication number Publication date
DE69332563D1 (de) 2003-01-23
IS4073A (is) 1994-03-29
SK284129B6 (sk) 2004-09-08
BG62729B1 (bg) 2000-06-30
CA2144962A1 (en) 1994-04-14
WO1994007858A1 (en) 1994-04-14
PT662958E (pt) 2003-04-30
NO951162L (no) 1995-05-29
FI951454A (fi) 1995-03-27
BG99585A (bg) 1995-12-29
CZ287396B6 (en) 2000-11-15
JPH08502256A (ja) 1996-03-12
TW304943B (uk) 1997-05-11
IL107109A (en) 1999-03-12
PL308217A1 (en) 1995-07-24
NZ314207A (en) 2000-12-22
RU95110938A (ru) 1997-01-10
CZ76995A3 (en) 1995-12-13
SG47517A1 (en) 1998-04-17
AU5164893A (en) 1994-04-26
EP0662958B1 (en) 2002-12-11
HK1013992A1 (en) 1999-09-17
NO305596B1 (no) 1999-06-28
ATE229506T1 (de) 2002-12-15
NZ256772A (en) 1997-03-24
CN1494906A (zh) 2004-05-12
MX9305934A (es) 1994-03-31
HUT72046A (en) 1996-03-28
DK0662958T3 (da) 2003-03-31
ES2188595T3 (es) 2003-07-01
IL107109A0 (en) 1993-12-28
CA2144962C (en) 2003-05-20
KR100300112B1 (ko) 2001-10-22
JP3635493B2 (ja) 2005-04-06
SK38995A3 (en) 1995-08-09
AU690082B2 (en) 1998-04-23
DE69332563T2 (de) 2003-11-27
NO951162D0 (no) 1995-03-27
CN1086386C (zh) 2002-06-19
EP0662958A1 (en) 1995-07-19
MY119483A (en) 2005-06-30
CN1088577A (zh) 1994-06-29
RU2158258C2 (ru) 2000-10-27
RO117791B1 (ro) 2002-07-30
FI951454A0 (fi) 1995-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA63874C2 (en) 1-(2-oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives, a method for the preparation, a pharmaceutical composition and a method for treatment
US10660888B2 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
US5620971A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
EP3538526B1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
EP0891331B1 (en) N-(2 oxoacetyl or sulphonyl)-pyrrolidine/piperidine-2-carboxylic acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
EP3773555A1 (en) Factor xiia inhibitors
JP2021527666A (ja) Ｗｄ４０反復ドメインタンパク質５（ｗｄｒ５）分解／破壊化合物および使用の方法
WO2014033630A1 (en) Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors
WO2014099880A1 (en) Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
TWI245035B (en) Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US5723459A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
TWI689497B (zh) 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
TW201910312A (zh) 環狀胺衍生物及其醫藥用途
TW442469B (en) Fibrinogen receptor antagonists having substituted β-amino acid residues and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2021218992A1 (zh) 取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用