RO117791B1 - Derivati ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament - Google Patents

Derivati ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO117791B1
RO117791B1 RO95-00599A RO9500599A RO117791B1 RO 117791 B1 RO117791 B1 RO 117791B1 RO 9500599 A RO9500599 A RO 9500599A RO 117791 B1 RO117791 B1 RO 117791B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
branched
linear
alkyl
alkenyl
group
Prior art date
Application number
RO95-00599A
Other languages
English (en)
Inventor
David M Armistead
Jeffrey O Saunders
Joshua S Boger
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RO117791B1 publication Critical patent/RO117791B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la derivati ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic cu formula (I), care mentin, cresc sau restabilesc sensibilitatea celulelor la agenti terapeutici sau profilactici. Inventia se refera, de asemenea, la compozitiile farmaceutice care contin acesti compusi si la metode de tratare si prevenire a dezvoltarii rezistentei la multiple medicamente.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2carboxilic, la un procedeu de obținere a acestora, la o compoziție farmaceutică care îi conține și la o metodă de tratament; compușii și compozițiile farmaceutice care îi conțin sunt, în special, adecvați pentru tratamentul celulelor rezistente la multiple medicamente, pentru prevenirea dezvoltării rezistenței la multiple medicamente și pentru folosirea lor în terapia canceroasă, rezistentă la multiple medicamente.
O problemă majoră care influențează eficiența chimioterapiei este evoluția celulelor care, după expunere la medicamentul chemoterapeutic, devin rezistente la o multitudine de medicamente, care nu sunt înrudite structural, și la o multitudine de agenți terapeutici. Apariția unei asemenea rezistențe la multiple medicamente se produce, adesea, în prezența unei supraexprimări a P-glicoproteinei membranele 170-kDA (gp-170). Proteina gp-170 este prezentă în membranele plasmatice ale unor țesuturi sănătoase, în plus, este prezentă în liniile celulare canceroase și este omoloagă proteinelor de transport bacterian (Hait et al. Cancer Communication, voi. 1(1), 35(1989); West, TIBS, voi. 15, 42 (1990)).
Proteina acționează ca o pompă export, conferind rezistența la medicament, prin eliminarea activă a substanțelor chimice toxice. Deși mecanismul de acționare al acestei pompe este necunoscut, s-a speculat că proteina gp-170 funcționează prin eliminarea substanțelor care conferă anumite caracteristici chimice sau fizice, cum ar fi, de exemplu, hidrofobicitatea, prezența unor grupări carbonil sau existența unui conjugat glutationic. Au fost administrați diferiți agenți chimici, pentru a reprima rezistența la multiple medicamente. în timp ce, în cazul unor medicamente, a fost îmbunătățită sensibilitatea celulelor rezistente la multiple medicamente (MDR), la agenți chemoterapeutici, acestea au fost adesea însoțite de efecte secundare clinice, nedorite (vezi Hait și colab.). De exemplu, ciclosporina A (“CsA”), un imunosupresor acceptat pe scară largă poate sensibiliza anumite celule de cardnom la agenții chemoterapeutici (Slaterși colab. Br.J.Cancer, voi. 54,235 (1986)), concentrațiile necesare pentru a realiza acel efect, producând o imunosupresie semnificativă la pacienții a căror sisteme imunitare sunt deja compromise prin chemoterapie (vezi Hait și colab.). în mod similar, agenții de blocare a transportului de calciu și inhibitorii calmodulinului sensibilizează celulele rezistente la multiple medicamente (“MDR’’), dar fiecare produce efecte fiziologice nedorite (vezi Hait și colab.; Twentyman și colab. Br.J.Cancer, voi. 56, 55 (1987)).
Cercetările recente au condus la obținerea unor agenți cu o valoare clinică de un potențial mai mare, în ceea ce privește sensibilizarea celulelor rezistente la multiple medicamente. Acești agenți includ analogi ai CsA, care nu exercită un efect imunodepresor, cum ar fi, de exemplu, 11-metil-leucin-ciclosporina (11-met-leu CsA) (vezi Hait și colab.; Twentyman și colab.) sau agenți care pot fi eficienți la doze mici, cum ar fi, de exemplu, imunosupresorul FK-506 (Epand și Epand, Anti-Cancer Drug Design 6,189 (1991)). în ciuda acestor cercetări, rămâne totuși necesitatea găsirii unor agenți eficienți, care pot fi utilizați pentru resensibilizarea celulelor rezistente la multiple medicamente, la agenți terapeutici sau profilactici sau pentru prevenirea dezvoltării rezistenței la multiple medicamente.
Astfel, se cunosc compuși imunosupresori, care au afinitate pentru proteina de legare a FK-506 (FKBP), reprezentați prin formula:
B
D
RO 117791 Β1 și sărurile lor acceptabile farmaceutic, în care B și D au semnificații bine stabilite, unul dintre compușii preferați fiind derivatul cu formula:
compozițiile acestora și metode de tratament care implică administrarea compușilor mențio- 65 nați (US 5192773, US 5330993).
Prezenta invenție are, ca obiect, derivați ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2carboxilic, cu formula generală structurală (I):
ΐ B (I) în care A este oxigen, NH sau N-alchil(C1-C4):
în care L este U și M este oxigen;
în care U este O-alchiKC,-^) liniar sau ramificat sau O-alchenil(C2-C4) liniar sau 80 ramificat, alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, cicloalchil(C5-C7) sau cicloalchenil(C5-C7) substituiți cu alchilțCȚ-CJ liniar sau ramificat sau cu alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, [alctiil(C1-C4) sau alchenil(C2-C4)]-Y sau Y;
în care J este hidrogen, alchil^-Cj) sau benzii; K este alchiKC^CJ liniar sau ramificat, benzii sau ciclohexilmetil, sau în care J și K luați împreună pot forma un heterociclu 85 cu 5...7 atomi care poate conține un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO Și SO2;
în care m este 0...3; și în care (a) B și D sunt, în mod independent: 90 (i) Ar, alchilțC^C^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil (C2-C10) liniar sau ramificat, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil Cs-C7, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil C5-C7) alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, sau alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat substituit cu Ar, în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de 95 alchil, alchenil sau alchinil poate fi opțional înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat din grupul constând din alchiKCț-CJ liniar sau ramificat, alchenil(C2-C4) sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat, și punte de alchil(C1-C4), în care puntea este formată între atomul de azot și un atom de carbon
RO 117791 Β1 al numitei catene care conține heteroatom, pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este, opțional, condensat cu o grupare Ar; sau în care Q este hidrogen, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi, substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchil(C.|-C4) și O-alchenil(C2-C4); cu condiția ca cel puțin unul dintre B și D să fie, în mod independent, selectat din grupul constând din alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchilțCs-Cy), alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil(C5-C7) și alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar;
în care Ar este o grupare carbociclică aromatică selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1 H-indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil (Ci-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2metilendioxi, amino, carboxil, N-[alchil(C1-C5) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamidă, N.N-di-lalchiKC^Cj) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamide, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamide, N-picolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Y este o grupare carbociclică aromatică, selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fliorenil și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică, așa cum a fost definită mai sus;
în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiKCj-Ce) liniar sau ramificat, alchenilțC^-Ce) liniar sau ramificat, O-alchil(C1-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil; sau (b) B și D sunt, în mod independent:
(ii) Ar, alchiliC^C^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchiKC^CJ liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalchil(C5-C7), alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchilțC^Cg) liniar sau ramificat substituit cu Ar, sau alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituiți cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre
RO 117791 Β1 grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi, opțional, înlocuită printr-un heteroatom selelctat din grupul constând din O, S, SO și SO2; sau 150
(ii) 155 în care Q este hidrogen, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-Cg) liniar sau ramificat;
în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, 160 O-alchilțC^-CJ și O-alchenil(C2-C4);
cu condiția ca cel puțin unul dintre B sau D să fie, în mod independent, selectat din grupul constând din alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil(C5-C7) și alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar; 165 în care Ar este selelctat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul, fie în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selectați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf; 170 în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțCi-Cg) liniar sau ramificat, alchenil((^-Cg) liniar sau ramificat, O-alchilțC^-CJ liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-țalchilțC^g) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-Cs) liniar sau ramificat] carbox- 175 amidă, N.N-di-IalchiliC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2; 180 în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul, fie în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selectați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf; 185 în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenilțCj-Cg) liniar sau ramificat, O-alchil(C,-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil; sau 190 (c) B și D sunt, în mod independent:
(i) Ar, alchilțC^C^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C10) liniari sau ramificați, alchilțC^-Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-Cg) liniar sau ramificat, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, sau alchilțC^Cg) liniar sau 195 ramificat substituit cu Ar, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau
RO 117791 Β1 alchinil poate fi opțional înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat din grupul constând din hidrogen, alchil(C1-C4) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat, și punte alchilfC,-^), în care puntea este formată între atomul de azot și un atom de carbon al numitei catene care conține heteroatom pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este, opțional, condensat cu o grupare Ar; sau
(ii) în care Q este hidrogen, alchilfC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchiKC^CJ și O-alchenil(C2-C4);
cu condiția ca cel puțin unul dintre B și D să fie, în mod independent, să fie selectat din grupul constând din Ar’, alchi(C1-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar’, și alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar’;
în care Ar’ este o grupare Ar substituită cu unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din N-falchiliC^Cg) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-falchilțC^Cj) sau alchenil(C2-Cs) liniar sau ramificat]carboxamidă, Nmorfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, N-picolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Ar este o grupare carbociclică aromatică selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1 H-indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, putinii, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pte rid inii, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiKC^Ce) liniar sau ramificat, alchenilfCz-Ce) liniar sau ramificat, O-alchil^-Q,) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-falchilCC^Cj) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-falchiKC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fliorenil și antracenil și o grupare heterociclică aromatică așa cum a fost definită mai sus;
RO 117791 Β1 în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiKC^Ce) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil^-Q*) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino și 250 carboxil.
Un alt obiect al prezentei invenții este un procedeu de obținere a unui compus cu formula generală structurală (I’):
L (I ’)
255
260 care cuprinde:
a) esterificarea unui aminoacid protejat cu formula (X) cu un alcool cu formula (XI):
(X)
(XI)
265
270 pentru a da un intermediar cu formula (XII):
(XII)
275
b) deprotejarea grupării care protejează gruparea amino din intermediarul cu formula
XII, pentru a da un aminoester cu formula (XIII):
280
(XIII)
285
c) acilarea grupării amină liberă din compusul cu formula (XIII) cu un compus cu formula (XIV):
OH
290
M (XIV) sau cu un derivat activat al acestuia;
295
RO 117791 Β1 în care P este o grupare protectoare și m, B, D, J, K, L și M sunt definiți ca mai sus.
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică, pentru tratarea sau prevenirea rezistenței la multiple medicamente, care cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus cu formula generală I, un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic și opțional unul sau mai mulți agenți terapeutici sau profilactici.
Un alt obiect al prezentei invenții este o metodă de tratament sau de prevenire a rezistenței la multiple medicamente, a unui pacient, care cuprinde administrarea la pacientul menționat, a unei compoziții farmaceutice, care cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus și un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic, compusul având formula generală structurală I:
(I) în care A este oxigen, NH sau N-(alchil C^CJ:
în care L este U și M este oxigen;
în care U este O-alchilțCȚ-CJ liniar sau ramificat sau O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, cicloalchil(C5-C7) sau cicloalchenil(C5-C7) substituiți cu alchil^-CJ liniar sau ramificat sau cu alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, [alchilțC^CJ sau alchenil(C2-C4)]-Y sau Y;
în care J este hidrogen, alchilțCț-CJ sau benzii; K este alchilțCrCJ liniar sau ramificat, benzii sau ciclohexilmetil, sau în care J și K luați împreună pot forma un heterociclu cu 5...7 atomi care poate conține un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO Și SO2;
în care m este 0...3; și în care (A) B și D sunt, în mod independent:
(i) hidrogen, Ar, alchilțC^C^) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchil(CrC6) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalchil(Cs-C7), alchilțC^CJ liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalchenilțCj-C^), sau alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi, opțional, înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selelctat din grupul constând din alchil^-CJ liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat, și alchil(C1-C4)-punte, în care este formată o punte între atomul de azot și un atom de carbon al numitei catene care conține heteroatom, pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este, opțional, condensat cu o grupare Ar; sau în care Q este hidrogen, alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
RO 117791 Β1 în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchilțC^CJ și O-alchenil(C2-C4);
în care Ar este o grupare carboxilică aromatică selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1 H-indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil (CrC4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2metilendioxi, amino, carboxil, N-[alchil(C,-C5) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamidă, N.N-c/i-ialchiKC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, N-picolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimîdil și q este 0...2;
în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, antracenil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioxolil, 2-imidazolil, imidazolidinil, 2Hpiranil, 4H-piranil, piperidil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, chinuclidinil și grupări heterociclice aromatice așacum au fost definite mai sus;
unde Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilCC^Ce) liniar sau ramificat, alchenilțC^-Cg) liniar sau ramificat, O-alchil(C4-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil; sau (Β) B și D sunt, în mod independent:
(ii) Ar, alchiliC^-C^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchil(C.|-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchiliCȚ-Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalcheniKCg-Cy), alchil^-Cg) liniar sau ramificat substituit cu Ar, sau alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi, opțional, înlocuită printr-un heteroatom selelctat din grupul constând din O, S, SO și SO2; sau
345
350
355
360
365
370
375
380
385
(»)
390 în care Q este hidrogen, alchi^CȚ-Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2·^) liniar sau ramificat;
RO 117791 Β1 în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selelctați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil,
O-alchilțC^C^ și O-alchenil(C2-C4);
în care Ar este selelctat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul sau în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selelctați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiKC^Ce) liniar sau ramificat, alchenil(C2-Cg) liniar sau ramificat, O-alchiKC^CJ liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-jalchilțC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-jalchilțC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul sau în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selelctați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil^-Cg) liniar sau ramificat, O-alchilțQ-CJ liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil.
Prin aplicarea prezentei invenții, se obțin avantaje care decurg din obținerea unor compuși eficienți în menținerea, creșterea și restabilirea efectelor terapeutice sau profilactice ale medicamentelor, la nivel celular, precum și la ameliorarea regimurilor chemoterapeutice în tratamentul cancerului.
Compușii prezentei invenții pot fi utilizați singuri sau în combinație cu alți agenți terapeutici sau agenți profilactici, pentru menținerea, creșterea și restabilirea efectelor terapeutice sau profilactice ale medicamentelor, în celule, în special, în celulele rezistente la multiple medicamente, sau pentru prevenirea dezvoltării celulelor rezistente la multiple medicamente. Potrivit unei variante de realizare a invenției, acești compuși, compozițiile care îi conțin și metodele în care intervin sunt utilizați avantajos pentru a ajuta sau îmbunătăți regimul chemoterapeutic, pentru tratamentul sau profilaxia cancerului și a altor maladii.
Compușii conform invenției sunt reprezentați prin formula generală structurală I:
(I)
RO 117791 Β1 în care A este oxigen, NH sau N-(alchil CȚ-CJ:
în care L este U și M este oxigen;
în care U este O-alchil^-CJ liniar sau ramificat sau O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C 5C) liniar sau ramificat, cicloalchil(C5-C7) sau cicloalchenil(C5-C7) substituiți cu alchiKC^CJ liniar sau ramificat sau cu alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, [alchil(C1-C4) sau alchenil(C2-C4)]-Y sau y;
în care J este hidrogen, alchilțC^-Cj) sau benzii; K este alchiKC^C^ liniar sau ramificat, benzii sau ciclohexilmetil, sau în care J și K pot fi luați împreună pentru a forma un heterociclu cu 5...7 atomi care poate conține un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO și SO2;
în care m este 0...3; și în care:
(a) B și D sunt, în mod independent:
(i) Ar, alchiKC^C^) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchil (CrC6) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalchil(C5-C7), alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalcheniKCg-C^, sau alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu Ar, în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi opțional înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat din grupul constând din alchil^-CJ liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat, și alchil(C1-C4)-punte, în care este formată o punte între atomul de azot și un atom de carbon al numitei catene care conține heteroatom, pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este, opțional, condensat cu o grupare Ar; sau
445
450
455
460
465
470 în care Q este hidrogen, alchilțC^-Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchil^-Cj) și O-alchenil(C2-C4);
cu condiția ca cel puțin unul dintre B și D să fie, în mod independent, selectat din grupul constând din alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil(C5-C7) și alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar;
în care Ar este o grupare carboxilică aromatică selelctată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
475
480
485
490
RO 117791 Β1 în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchil(C1-C6) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil (ΟΓΟ4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2metilendioxi, amino, carboxil, N-falchiKC^Cj) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat]carboxamidă, N.N-di-țalchiKC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, N-picolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Y este o grupare carbociclică aromatică selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fliorenil și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică așacum a fost definită mai sus;
în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC-i-Cg) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil^-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil; sau (b) B și D sunt, în mod independent:
(ii) Ar, alchiKC^C^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchilțC^CJ liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchilțC^Ce) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchil^-Ce) liniar sau ramificat substituit cu Ar, sau alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi, opțional, înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO și SO2; sau
(ii) în care Q este hidrogen, alchil(Ci-C6) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat;
în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchil(C1-C4) și O-alchenil(C2-C4);
cu condiția ca cel puțin unul dintre B sau D este, în mod independent, selectat din grupul constând din alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(Cs-C7), alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil (C5-C7) și alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar;
în care Ar este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și bidclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul sau în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selectați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi,
RO 117791 Β1 alchilCCrCg) liniar sau ramificat, alcheniKCj-C^) liniar sau ramificat, O-alchiKQ -C4) liniar sau 540 ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-falchiKC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-ialchiKC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X 545 este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul sau în 550 ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selectați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchil^-Ce) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchiKC^C*) liniar sau 555 ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil; sau (c) B și D sunt, în mod independent:
(i) Ar, alchil(C1-C10) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchil (CrC6) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-Cg) liniar sau ramificat, substituiți cu ciclo- 560 alchilțCs-Cy), alchilț^-Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C^-Cg) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalchenil(C5-C7), sau alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi opțional înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat 565 din grupul constând din hidrogen, alchilțC^CJ liniar sau ramificat, alchenil sau alchînil(C2-C4) liniar sau ramificat, și alchiKCȚ-CJ-punte, în care este formată o punte între atomul de azot și un atom de carbon al numitei catene care conține heteroatom, pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este, opțional, condensat cu o grupare Ar; sau
570
(ii)
575 în care Q este hidrogen, alchil(C.|-C6) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi, substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchiKCrCJ și O-alchenil(C2-C4); 580 cu condiția ca cel puțin unul dintre B și D să fie, în mod independent, selectat din grupul constând din Ari, alchiiC^Cg) liniar sau ramificat substituit cu Ari, și alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ari;
în care Ari este o grupare Ar substituită cu unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din N-falchilCC^C.,) liniar sau ramificat] 585 carboxamidă, N.N-di-falchi^C^Cj) sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat]carboxamidă, Nmorfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CHz)q-O-X și CH=CH-X; în care X
RO 117791 Β1 este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil,
2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Ar este o grupare carboxilică aromatică selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilCC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil(C,-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-îalchilțC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-jalchiliC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-îCHJq-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fliorenil și antracenil și o grupare heterociclică aromatică așa cum a fost definită mai sus;
în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiltC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil^-Cg) liniar sau ramificat, O-alchil^-CJ liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil.
Stereochimia la pozițiile 1 și 2 (formula I) poate fi, în mod independent, R sau S. De preferință, cel puțin unul dintre B sau D este, în mod independent, o catenă liniară, terminată printr-o grupare arii, de exemplu, o grupare reprezentată prin formula -(CH2)-(X)-(CH2)-Ar, în care reste 0...4; s este 0...1; Ar este definit ca mai sus, și fiecare X este independent selectat dintr-o grupare care constă din CH21 O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat dintr-o grupare care constă din alchiKC^CJ liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat și legătură în punte alchilțC^CJ, în care legătura în punte este formată între atomul de azot și o grupare Ar.
Potrivit unei variante a acestei invenții, grupările aromatice heterociclice sunt selectate dintr-un grup care constă din furan, tiofen, pirol, piridină, indolizină, îndoi, izoindol, benzo[b]furan, benzo[b]tiofen, 4H-chinolizin, chinolină, izochinolină, 1,2,3,4-tetrahidrochinolină, izoxazol și 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină.
Potrivit unei alte variante de realizare a prezentei invenții, cel puțin unul dintre B sau D este selectat dintr-o grupare care constă din alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, cicloalchiKCs-Cy) substituit cu alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, cicloalchenil(C5-C7) substituit cu alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, și Ar substituit cu alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat.
într-o altă variantă a prezentei invenții, sunt compușii cu formula (I), în care cel puțin unul din B sau D este selectat dintr-o grupare care constă din Ar’, Ar’-substituit alchil^-Cg) liniar sau ramificat și Ar’-substituit alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat sau alchinil liniar sau ramificat; în care Ar1 este o grupare Ar substituită cu unul până la trei substituenți care sunt selectați, independent, dintr-o grupare care constă din N-(C1-C5)alchil liniar sau ramificat sau
RO 117791 Β1 alchenil(C2-Cs) liniar sau ramificat carboxamide, N,N-di-(alchil C^Cj) sau liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat carboxamidă, N-morfolincarboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, N-picolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil în care q este 0...2.
Exemple de compuși preferați cu formula (I), în care J și K formează împreună un ciclu heterociclic având 5...7 membri, sunt prezentate în tabelul 1 și compușii sunt ilustrați prin exemplele care urmează.
640
645
650
655
Tabelul 1
Compus nr. n m B D Ar
2 1 0 3-(piridin-2-il)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
3 2 0 3-fenilpropil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
4 2 0 3-fenoxifenil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
5 2 0 fenil 3-fenoxifenil 3,4,5-trimetoxifenil
6 2 0 fenil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
7 2 0 2-(piridin-2-il)etil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
8 2 0 E-3-(trans-(4hidroxi-ciclohexil)2-metilen-2-enil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
9 2 0 3-(piridin-3-il)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
10 2 0 benzii 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
11 2 0 benzii 3-(3-indolil)propil 3,4,5-trimetoxifenil
12 2 0 2-feniletil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
13 2 0 2-(4-metoxifenil)etil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
14 2 0 2-(4-metoxifenil)etil 3-fenilpropil fenil
15 2 0 3-(N-benzimidazolil) propil benzii 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
660
665
670
675
RO 117791 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Compus nr. n m B D Ar
16 2 1 benzii 2-feniletil 3,4,5-trimetoxifenil
17 2 0 3-(4-metoxifenil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
18 2 0 3-(piridin-3-il)propil 3-fenilpropil fenil
19 2 0 3-(piridin-2-il)propil 3-fenilpropil fenil
20 2 0 3-(piridin-2-il)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
21 2 0 3-(piridin-2-il)propil 3-fenilpropil butii terțiar
22 2 0 3-(piridin-2-il)propil Noxid 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
23 2 0 3-(N-(7-azaindolil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
24 2 0 3-(piridin-3-il)propil 3-(4-metoxifenil) propil 3,4,5-trimetoxifenil
25 2 0 3-(N-purinil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
26 2 0 3-(4-hidroximetilfenil) propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
27 2 0 3-(piridin-3-il)propil 3-fenilpropil 3-benziloxifenil
28 2 0 3-(piridin-3-il)propil 3-fenilpropil 3-aliloxifenil
29 2 0 3-(piridin-3-il)propil 3-fenilpropil 3-izopropoxifenil
30 2 0 3-(tiofen-2-il)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
31 2 0 3-(4-carboxifenil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
32 2 0 3-fenilbutil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
33 2 0 2-hidroximetilfenil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
34 2 0 2-aliloxifenil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
35 2 0 3-(3-hidroximetilfenil) propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
36 2 0 3-(3-carboxifenil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
37 2 0 3-hidroximetilfenil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
38 2 0 2-hidroxifenil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
39 2 0 piridin-3-il 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
40 2 0 3-(tiofen-2-il)propil 4-fenilbutil 3,4,5-trimetoxifenil
41 2 0 5-fenilpentil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
42 2 0 3-aliloxipropil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
RO 117791 Β1
Tabelul 1 (continuare)
720
Compus nr. n m B D Ar
43 2 0 3-(4-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
44 2 0 3-(4-(morfolin-4carbonil)fenil-propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
45 2 0 4-aliloxibutil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
46 2 0 3-aliloxiprop-1-inil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
47 2 0 3-(4-(piperidin-1carbonil)fenil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
48 2 0 5-aliloxinonil metil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
49 2 0 metil 3,5-bis(benziloxi) fenil 3,4,5-trimetoxifenil
50 2 0 2-aliloxietil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
51 2 0 3-aliloxi-(E)-prop-1 -enil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
52 2 0 3-(3-morfolin-4carbonil)fenil)propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifeni I
53 2 0 dec-9-enil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
54 2 0 3-[4-(N-benzil-aminocarbonil)fenil]propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
55 2 0 3-[4-(tiomorfolin-4carbonil)fenil]propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
56 2 0 3-(morfolin-4-carbonil) fenilpropil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
57 2 0 3-(4-(1 -metilpiperazin-4carbonil)fenil]propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
58 2 0 3- (4-(1 -benzilpiperazin- 4- carbonil)fenil]propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
59 2 0 3-[3-(N-benzilaminocarbonil)fenil]propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
60 2 0 3-[4-(N-piridin-2-ilaminocarbonil)fenil]propil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
61 2 0 piridin-3-il 3-(piridin-3-il)propil 3,4,5-trimetoxifenil
62 2 0 prop-2-enil 3,4-b/'s-(piridin-4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
725
730
735
740
745
750
RO 117791 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Compus nr. n m B D Ar
63 2 0 piridin-3-il 3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
64 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
65 2 0 3-fenilpropil 3,4-b/s-(piridin-4il-metoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
66 2 0 metil 3,4-b/s-(piridin-4il-metoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
67 2 0 3-fenilpropil 2,3,4-tris(piridin-4ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
68 2 0 3-fenilpropil 3- (morfolin-4carbonil)-4-piridin- 4- ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
69 2 0 metil 3,4,5-tris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
70 2 0 3-fenilpropil 3,4,5-tris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
71 2 0 metil 3,5-ri/s-(piridin-4ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
72 2 0 3,5-b/s-(piridin-4ilmetoxi)fenil metil 3,4,5-trimetoxifenil
73 2 0 metil 3,5-6/s-(piridin-4il-metoxi)-4metilfenil 3,4,5-trimetoxifenil
74 2 0 etil 3,4,5-tris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
75 2 0 3,4,5-tris-(piridin-4ilmetoxi)fenil etil 3,4,5-trimetoxifenil
76 2 0 metil 3,4,5-tris-(pirazin- 2-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
77 2 0 metil 3,4,5-tris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4-dimetoxifenil
78 2 0 etenil 3,4,5-tris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
RO 117791 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Compus nr. n m B D Ar
79 2 0 3,4,5-tris-(piridin-4ilmetoxi)fenil etenil 3,4,5-trimetoxifenil
80 2 0 propil 3,4,5-tris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
81 2 0 3,4,5-tris-(piridin-4ilmetoxi)fenil propil 3,4,5-trimetoxifenil
82 2 0 metil 3,4,5-tris-(tiofen- 3-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
83 2 0 3,4,5-tris-(tiofen-3ilmetoxi)fenil metil 3,4,5-trimetoxifenil
84 2 0 metil 2-izopropoxi-3,4bis(piridin-4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
85 2 0 2-izopropoxi-3,4-0/s(piridin-4-ilmetoxi)fenil metil 3,4,5-trimetoxifenil
86 1 0 metil 3,4,5-fris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
87 1 0 3,4,5-tr/'s-(piridin-4ilmetoxi)fenil metil 3,4,5-trimetoxifenil
88 2 0 metil 3,4,5-tris-(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
89 2 0 benziloximetil benziloxifenil 3,4,5-trimetoxifenil
90 2 0 metil 3,4,5-tris(benziloxi) fenil 3,4,5-trimetoxifenil
91 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-3-ilcarbonil) fenil 3,4,5-trimetoxifenil
92 2 0 3-(piridin-3-ilcart>onil) fenil 3-fenilpropil 3,4,5-trimetoxifenil
93 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilmetoxi)fenil 3,4-dimetoxifenil
94 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 4-benziloxi-3,5-dimetoxifenil
95 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 4-aliloxi-3,5dimetoxifenil
795
800
805
810
815
820
825
RO 117791 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Compus nr. n m B D Ar
96 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 3-benziloxi-4-metoxifenil
97 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 3-aliloxi-4-metoxifenil
98 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 3- [3-fenil-(E)-prop-2-enil]- 4- metoxi-fenil
99 2 0 3-fenilpropil 4-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 4-benziloxi-3,5-dimetoxifenil
100 2 0 3-fenilpropil 4-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 3-benziloxi-4-metoxifenil
101 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
102 2 0 3-fenilpropil 3-(piridin-4-ilcarbonil)fenil 3,4-dimetoxifenil
103 2 0 3-fenilpropil fenil 3-benziloxi-4-metoxifenil
104 2 0 3-fenilpropil fenil 4-benziloxi-3,5-dimetoxifenil
105 1 0 3-(piridin-3-ilpropil) 3-fenilpropil butii terțiar
106 2 0 3-(piridin-3-ilpropil) 3-(piridin-3il)propil 3,4,5-trimetoxifenil
107 1 0 benziloximetil benziloxifenil 3,4,5-trimetoxifenil
108 1 0 3-(piridin-3il)propil 3-(piridin-3il)propil 3,4,5-trimetoxifenil
109 2 0 3-(piridin-3il)propil 3-(piridin-3il)propil izopropil
110 2 0 3-(piridin-3il)propil 3-(piridin-3il)propil tiofen-2-il
111 2 0 3-(piridin-3il)propil 3-(piridin-3il)propil 3,4-metilendioxi-fenil
112 2 0 3-(piridin-3il)prop-2-inil 3-(piridin-3il)prop-2-inil 3,4-metilendioxi-fenil
113 2 0 3-(pirdin-3il)prop-2-inil 3-(piridin-3il)prop-2-inil 3,4,5-trimetoxifenil
RO 117791 Β1
865
Tabelul 1 (continuare)
Compus nr. n m B D Ar
114 2 0 3-(piridin-2il)propil 3-(piridin-2il)propil 3,4,5-trimetoxifenil
115 2 0 izopropil 3,4,5-tris(piridin- 4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
116 2 0 3,4,5-Tris(piridin- 4-ilmetoxi)fenil izopropil 3,4,5-trimetoxifenil
117 2 0 Prop-2-enil 3,4,5-tris(piridin4-ilmetoxi)fenil 3,4,5-trimetoxifenil
118 2 0 3,4,5-tris(piridin- 4-ilmetoxi)fenil prop-2-enil 3,4,5-trimetoxifenil
870
875
Cei mai preferați compuși ai prezentei invenții sunt esterul 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3il)-propil) butilic al acidului (S)-1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil)piperidin-2-carboxilic și esterul 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il)-propil) butilic al acidului (R)-1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil)piperidin-2-carboxilic, derivați acceptabili din punct de vedere farmaceutic și amestecurile acestor compuși.
Așa cum se utilizează în descriere, compușii prezentei invenții, care sunt reprezentați de compușii cu formula (I), sunt definiți, astfel încât să includă derivații acestor compuși acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Un derivat acceptabil din punct de vedere farmaceutic” reprezintă orice sare, ester sau sare a acestui ester al compusului prezentei invenții sau ai oricărui alt compus, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care după administrare pacientului, sunt capabili de a furniza, direct sau indirect, obținerea compusului prezentei invenții sau a metabolitului sau a restului acestuia, caracterizat prin capacitatea de a menține, crește sau restabili sensibilitatea celulelor rezistente la multiple medicamente, la agenții terapeutici sau profilactici sau de a preveni dezvoltarea rezistenței la multiple medicamente.
Compușii conform prezentei invenții reprezentați prin formula (I), pot fi obținuți, utilizând orice tehnică convențională. De preferință, acești compuși sunt sintetizați chimic, din materii prime adecvate, cum ar fi, de exemplu, a/fa-aminoacizii. De asemenea, sunt preferate metodele modulare și convergente pentru sinteza acestor compuși. într-o cale convergentă, de exemplu, porțiuni mari ale produsului finit sunt reunite în fazele finale de sinteză mai degrabă, decât prin adiția incrementală a porțiunilor mici, pentru a mări catena moleculară.
Schema 1 ilustrează un exemplu reprezentativ al unui procedeu convergent pentru sinteza compușilor cu formula (I’), o subclasă preferată a compușilor cu formula (I), în care A este oxigen. Procedeul cuprinde esterificarea unui a/fa-aminoacid protejat, cu formula (X), în care P este o grupare de protecție, cu un alcool cu formula (XI). A/fa-aminoacizii protejați sunt bine cunoscuți în domeniul de specialitate și mulți dintre aceștia, sunt produse comerciale convenabile. De exemplu, grupările de protecție comune și metodele convenabile pentru protecția aminoacizilor sunt descrise de T.W.Greene, P.G.M.Wuts, în Proiective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Grupările alcoxicarbonil sunt preferate pentru protecția atomilor de azot, la compușii cu formula (X),
880
885
890
895
900
905
910
RO 117791 Β1 cu t-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz), aliloxicarbonil (Alloc) și trimetilsililetoxicarbonil (Teoc) care este mult mai preferat.
După esterificare, compușii cu formula (XII) sunt deprotejați, în condiții convenabile de deprotejare (vezi Greene, indicația de mai sus) și apoi gruparea amino liberă (XIII) este acilată cu un compus cu formula (XIV) sau cu un derivat activat al acestuia, pentru a se obține compusul cu formula (Γ). Metodele de activare a funcționalităților carboxilice în acizii carboxilici, cum ar fi, de exemplu, compușii cu formula (XIV), sunt bine cunoscute și un număr mare de agenți de activare, sunt agenți comerciali, produse disponibile comercial. Alcoolii cu formula (XI) în care m este O (ΧΓ), pot fi, de asemenea, preparați convenabil, de exemplu, așa cum este ilustrat în schemele 2 și 3. Reacția unui reactiv organometalic cu formula (XV) cu o aldehidă cu formula (XVI) duce la obținerea alcoolilor cu formula (XI’) (schema 2).
Schema 2
B—- Metalic + (XV) o
(xv»)
Schema 3
Ar,—~Haiogan
Ara—Halogen
Catalizator metalic
(XVIII) (XVII)
Ar, și Ar, sunt în mod independent grupări aril așa cum au fost definite în text ^/catalizator
RO 117791 Β1 în mod alternativ (schema 3), compusul 1,6-heptadien-4-ol, poate fi cuplat prin reacția catalizată de metal, cu halogenurile aromatice cu formula (XVII), pentru a se obține alcool cu formula (XVIII). Prin hidrogenarea ulterioară, se obține alcool cu formula (XI”), o subgrupare preferată de alcooli cu formula (XI).
Astfel, prezenta invenție furnizează un procedeu de preparare a compușilor cu formula (Γ) cuprinzând următoarele faze:
(a) esterificarea aminoacidului protejat cu formula (X), cu un alcool cu formula (XI), pentru a se obține un compus intermediar cu formula (XII);
(b) deprotejarea grupării amino protectoare din compusul intermediar cu formula (XII), pentru a se obține amino esterul cu formula (XIII) și (c) acilarea grupării amino libere din compusul cu formula (XIII) cu compusul cu formula (XIV) sau cu un derivat activat al acestuia. Așa cum se apreciază în literatura de specialitate, se poate într-adevăr prepara o mare varietate de compuși cu formula (I), conform procedeului ilustrat în schemele de sinteză 1, 2 și 3. Aceleași procedee pot fi utilizate pentru sinteza multor produse finite, diferite, prin schimbări de variabile în materiile prime. De exemplu, compușii cu formula (Γ) (neprezentați în descriere), în care A este NH sau Nalchil^-CJ, pot fi sintetizați printr-o reacție de cuplare a peptidei, cu acidul carboxilic cu formula (X) și o amină cu formula (XI”) (neprezentată în descriere), pentru a se obține o amidă cu formula (XII’). Această fază este analoagă primei reacții de esterificare din Schema 1. Fazele care conduc de la compusul (XII) la compusul (Γ), sunt așadar analoage cu cele care pornesc de la compusul (XII) la compusul (I’) așa cum se indică în Schema de reacție 1.
Compușii optic activi cu formula (I) pot fi preparați, utilizând materii prime optic active, înlăturându-se astfel necesitatea rezoluției enantiomerilor sau a separării diastereomerilor în ultima fază a sintezei.
Se apreciază, așadar, de către specialiștii în domeniu, că schemele de sinteză, preparate mai sus, nu cuprind o listă largă a tuturor mijloacelor prin care compușii intermediari ai prezentei invenții, pot fi sintetizați. Alte metode sau modificări ale schemelor generale, de mai sus, apar ca fiind evidente potrivit datelor din literatura de specialitate.
Compușii prezentei invenții pot fi modificați prin adăugarea funcționalităților corespunzătoare, pentru a se obține proprietăți biologice selective. Astfel de modificări sunt cunoscute în literatura de specialitate și includ pe cele care determină creșterea penetrației biologice în sistemul biologic dat (de exemplu, în sânge, în sistemul limfatic, în sistemul nervos central), creșterea disponibilității orale, creșterea solubilității pentru a permite administrarea pe cale injectabilă, modificări metabolice, dar și modificări ale gradului de excreție.
Compușii conform prezentei invenții sunt caracterizați prin capacitatea acestora de a crește, a restabili sau a menține sensibilizarea celuleor rezistente la multiple medicamente (MDR), la compușii citotoxici, cum ar fi, de exemplu, compușii utilizați în mod caracteristic în chimioterapie. Pe baza capacității acestor compuși ai prezentei invenții, acești compuși sunt utilizați, în mod avantajos, ca agenți de chemosensibilizare, pentru creșterea eficienței în chimioterapia la indivizi care suferă de cancer, tumori, metastaze sau alte boli canceroase, rezistente la multiple medicamente. în plus, compușii conform prezentei invenții sunt capabili de a menține sensibilitatea la agenții terapeutici sau profilactici în celule nerezistente. De aceea, compușii conform prezentei invenții sunt utilizați la pacienți, pentru tratamentul sau prevenirea rezistenței la multiple medicamente. Termenul de “pacient” utilizat în prezenta invenție, se referă la mamifere, inclusiv la om. De asemenea, termenul de “celule’ se referă la celulele mamiferelor, inclusiv la celulele umane. Așa cum este utilizat aici, termenul de “agent de sensibilizare”, “sensibilizator”, “agent chemosensibilizator”, “chemosensibilizator” și “modificator al rezistenței la multiple medicamente” se referă la un compus având capacitatea de a crește sau de a restabili sensibilitatea celulelor rezistente la multiple
960
965
970
975
980
985
990
995
1000
1005
RO 117791 Β1 medicamente sau de a menține sensibilitatea celulelor nerezistente, la unul sau mai mulți agenți terapeutici sau agenți profilactici. Termenul de “sensibilizare a rezistenței la multiple medicamente” și “sensibilizare și termenul de “resensibilizare se referă la acțiunea unui astfel de compus, de a menține, crește sau restabili sensibilitatea la medicamente.
Conform unei variante de realizare a prezentei invenții, compușii invenției care sunt utilizați pentru creșterea, restabilirea sau menținerea sensibilității la medicamente, sunt capabili deci, de a lega proteina FKBP-12 sau alte proteine de legare înrudite cu FK-506, cum ar fi, de exemplu, FKBP-13, FKBP-26 și FKBP-52. Testele realizate in vitro (datele nu sunt prezentate) ale acestor compuși demonstrează că agenții se leagă la FKBP-12. Astfel, invenția de față cuprinde, de asemenea, o clasă de agenți de chemosensibilizare, diferiți de FK-506, caracterizați prin capacitatea lor de a se lega la proteina-12 de legare la FK sau la proteinele de legare FK înrudite, de asemenea, cuprinde compozițiile farmaceutice înciuzând acești agenți și adjuvanți acceptabili din punct de vedere fiziologic, substanțe suport sau vehicule și metodele care utilizează aceste compoziții pentru tratamentul sau prevenirea rezistenței multiple la medicamente, prin administrarea la pacienți care au nevoie de acest tratament.
Compușii preferați, convenabili pentru utilizare în prevenirea rezistenței multiple la medicamente, sunt acei compuși care nu sunt, în mod semnificativ, imunosupresori, la nivelele active profilactic sau terapeutic utilizate clinic, de exemplu, efectul, chiar dacă imunosupresia nu cântărește mai mult decât valoarea activității de sensibilizare a compuslui, la pacient.
Astfel de capacități imunosupresoare pot fi asigurate, prin analizele efectuate in vitro, stabilite în Publicația Cererii de Brevet de Invenție din Statele Unite, Seria Nr. 07/547, 814 (acordare sub număr 5.192.773), 07/704, 734, 07/697, 785 și 07/881, 152, descrierile acestora fiind încorporate aici, ca referințe.
Compușii prezentei invenții pot fi utilizați sub formă de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, derivate de la acizi anorganici sau de la acizi organici și de la baze anorganice sau baze organice. Printre acestea pot fi incluse de exemplu, următoarele săruri de adiție de acid: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, 2-hidroxietansulfonat, lactat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, oxalat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenil-propionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocianat, tosilat și undecanoat. Sărurile de adiție de baze includ: de exemplu, sărurile de amoniu, sărurile metalelor alcaline ca de exemplu sărurile de sodiu și potasiu, sărurile metalelor alcalino-pământoase ca de exemplu, sărurile de magneziu și sărurile de calciu, sărurile cu baze organice, ca de exemplu sărurile de diciclohexilamină, Nmetil-D-glucamina și sărurile cu aminoacizi cum ar fi de exemplu, arginina, lizina și altele. Așadar, grupările care conțin azotul bazic, pot fi cuaternizate cu astfel de agenți ca: halogenuri de alchil inferior, ca de exemplu, clorură de metilen, clorură de etil, clorură de propil și clorură de butii; bromuri și ioduri; dialchil sulfați, cum ar fi de exemplu, dimetil, dietil, dibutil și diamil sulfați, halogenuri cu catenă lungă cum ar fi de exemplu clorurile de decil, laurii, miriștii și stearil, bromurile și iodurile, aralchil halogenurile, ca de exemplu, benzii bromurile și fenetil bromurile și alți compuși asemănători. Se pot obține de asemenea, și alți produși dispersabili sau solubili în apă în ulei.
Compușii prezentei invenții pot fi administrați pe cale orală, parenterală, prin pulverizare pentru inhalație, pe cale topică, pe cale rectală, nazală, bucală, vaginală sau ca formulări de dozare sub formă de rezervoare pentru implanturi, conținând substanțe purtătoare, adjuvanți și vehicule convenționale, netoxice, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
RO 117791 Β1
Termenul de “parenteral” utilizat în descriere include tehnicile de infuzare sau injectare subcutanată, intravenoasă, intramusculară, intraarticulară, intrasinovială, intrasternală, intracecală, intrahepatică, intralezională și intracraniană.
Compozițiile farmaceutice, conform invenției, cuprind o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus conform revendicării 1, un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic și opțional unul sau mai mulți agenți terapeutici sau profilactici.
Agentul terapeutic sau profilactic menționat este un agent chemoterapeutic sau un chemosensibilizator, altul decât compusul cu formula generală structurală I.
Compoziția farmaceutică, menționată, cuprinde cantitatea eficientă farmaceutic dintrun compus cu formula I, un purtător, un adjuvant sau un vehicul acceptabili farmaceutic și un agent chemoterapeutic.
Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții cuprind orice compus al prezentei invenții sau sărurile acestor compuși, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, în asociere cu orice substanțe purtătoare acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu orice adjuvanți sau vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Aceste substanțe purtătoare, adjuvanți sau vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care pot fi utilizate în compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții, includ, fără a se limita la aceștia, schimbători de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, proteine serice cum ar fi de exemplu albumina serică umană, substanțe tampon cum sunt fosfați, glicină, acid sorbic, sorbat de potasiu, amestecurile de gliceride parțiale cu acizi grași vegetali, saturați, apă, săruri sau electroliți, ca de exemplu, sulfat de protamină, fosfat acid disodic, fosfat acid de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, siliciul coloidal, trisilicat de magneziu, polivinil pirolidonă, substanțe pe bază de celuloză, polietilen glicol, carboximetil celuloza sodică, poliacrilați, ceruri, bloccopolimeri pe bază de polietilenă-polioxipropilenă, polietilenglicol și grăsimi din lâna animalelor.
Conform prezentei invenții, compozițiile farmaceutice pot fi sub formă de preparate injectabile sterile ca, de exemplu, soluțiile apoase, injectabile, sterile sau suspensiile uleioase, injectabile, sterile. Aceste suspensii pot fi formulate în conformitate cu tehnicile cunoscute în domeniul de specialitate, utilizând agenți de dispersare sau agenți de umectare și agenți de suspendare. Preparatul injectabil steril, poate fi așadar o soluție sau o suspensie injectabilă, sterilă, într-un diluant sau un solvent netoxic, acceptabil parenteral, de exemplu o soluție de 1,3-butandiol. Dintre vehiculele și solvenții acceptabili, care pot fi utilizați, sunt apa, soluția Ringer și soluția izotonică de clorură de sodiu. în plus, uleiurile stabilizate sterile, sunt utilizate, în mod convențional, ca un solvent sau medii pentru suspendare. Pentru acest scop, poate fi utilizat orice amestec de uleiuri stabilizate, incluzând monogliceridele sintetice, digliceridele sintetice. Acizii grași, cum ar fi de exemplu, acidul oleic și derivații acestuia, gliceridele, sunt utilizați la prepararea produselor injectabile, ca și uleiurile naturale, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, uleiul de măsline sau uleiul de ricin, în special în variantele lor polioxietilate. Aceste soluții sau suspensii uleioase pot de asemenea să conțină un alcool cu catenă lungă ca diluant sau dispersant, cum ar fi, de exemplu, Ph.Helv. sau un alcool similar. Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții pot fi administrate în orice formă de dozare acceptabilă, pe cale orală, incluzând, dar fără a se limita la acestea, capsulele, tabletele, suspensiile apoase sau soluțiile apoase. în cazul utilizării tabletelor pe cale orală, substanța purtătoare utilizată în mod obișnuit include lactoza și amidonul de grâu. De asemenea, sunt adăugați în mod caracteristic, agenții de lubrifiere, cum ar fi stearatul de magneziu. Pentru administrarea orală sub formă de capsule, diluanții utilizați Sunt lactoza și amidonul de grâu uscat. Când suspensiile apoase sunt necesare pentru utilizare pe cale orală, ingredientul activ este combinat cu agenții de emulsionare și cu agenții de suspendare. Dacă se dorește, pot fi adăugați diferiți agenți de aromatizare, îndulcitori sau coloranți.
1060
1065
1070
1075
1080
1085
1090
1095
1100
1105
RO 117791 Β1 în mod alternativ, compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi administrate sub formă de supozitoare, pentru administrare rectală. Acestea pot fi preparate prin amestecarea agentului activ cu un excipient adecvat, neiritant, care este solid la temperatura camerei, dar devine lichid la temperatura rectală și, astfel, se topește la nivel rectal, eliberând, în acest mod, medicamentul. Astfel de substanțe includ de exemplu untul de cacao, ceara de albine și polietilenglicolii. Compozițiile farmaceutice pot fi administrate topic, în special când ținta de tratament include suprafețe sau organe ușor accesibile prin aplicare topică, incluzând astfel bolile de ochi, de piele sau ale tractului intestinal inferior. Astfel de formule topice sunt preparate rapid, pentru fiecare dintre aceste suprafețe sau organe. Aplicarea topică pentru tractul intestinal inferior, poate fi efectuată cu formulări de supozitoare rectale prezentate mai sus, sau formulări adecvate pentru clisme. Se pot utiliza, de asemenea, și plasturi transdermice cu formulări potrivite, pentru aplicare topică. Pentru aplicațiile topice, compozițiile farmaceutice pot fi formulate într-un unguent potrivit care conține compusul activ suspendat sau dizolvat într-un vehicul sau în mai multe vehicule. Vehiculele utilizate pentru administrarea topică a compușilor prezentei invenții includ, dar fără a se limita la aceștia, uleiul mineral, uleiul medicinal, ulei de petrol alb, propilen-glicol, polioxietilenă, compuși de polioxipropilenă, ceara de emulsionare și apa. în mod alternativ, compozițiile farmaceutice pot fi formulate sub formă de loțiune corespunzătoare sau o cremă adecvată care conține compuși activi suspendați sau dizolvați într-unul sau mai multe vehicule acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Astfel de vehicule adecvate includ, dar fără a se limita la acestea, uleiul mineral, sorbitan monostearatul, Polisorbat 60, esterii cetilici din ceară, alcoolul stearilic, 2-octildodecanolul, alcoolii benzilic și apa. Pentru utilizare oftalmică, compozițiile farmaceutice pot fi formulate ca suspensii micronizate în soluții izotonice, saline, sterile, cu un pH ajustat, sau de preferință ca soluții izotonice, saline, sterile, cu un pH ajustat, cu sau fără adaus de conservant, cum ar fi, de exemplu, clorură de benzilalconiu. în mod alternativ, pentru utilizări oftalmice, compozițiile farmaceutice pot fi formulate într-un unguent cum ar fi, de exemplu, ceara de petrol.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi, de asemenea, administrate prin inhalații nazale sau aerosoli nazali. Astfel de compoziții sunt preparate conform unor tehnici cunoscute în domeniul de specialitate pentru formulări farmaceutice și pot fi preparate ca soluții saline, utilizând alcool benzilic sau alte substanțe conservante, adecvate, promotori de absorbție, pentru a se obține biodisponibilitatea, compuși de fluorcarbon și/sau alți agenți convenabili de solubilizare sau dispersie.
Un alt obiect al invenției este o metodă pentru tratarea sau prevenirea rezistenței la multiple medicamente, la un pacient, care constă în administrarea la numitul pacient a unei compoziții farmaceutice, care cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus cu formula I, un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabil farmaceutic.
Metoda preferată constă în administrarea unui compus selelctat din grupul constând din:
ester 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il)propil)butil, al acidului (S)-1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil)piperidin-2-carboxilic;
ester 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il)propil)butil, al acidului (R)-1-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil)piperidin-2-carboxilic; derivații acestora, acceptabili farmaceutic și amestecurile acestora.
Cantitatea de ingredient activ poate fi combinată cu materialele adjuvante pentru a produce o formă de dozare unică, variază în funcție de pacientul tratat și de modul special de administrare. Se înțelege că doza specifică și regimul de tratament pentru orice pacient variază totuși, în funcție de o serie de factori, cum ar fi, de exemplu, activitatea compusului specific utilizat, vârsta, greutatea corporală, starea generală a sănătății, sexul, regimul
RO 117791 Β1 alimentar, timpul de administrare, rata excreției, combinația medicamentelor și opinia medicului curant și severitatea maladiei speciale care se tratează. De asemenea, cantitatea de ingredient activ poate fi dependentă de agentul terapeutic sau agentul profilactic cu care acest ingredient este co-administrat. Așa cum se utiliezază aici, termenul de “cantitate eficientă farmaceutic”, se referă la o cantitate eficientă pentru a preveni rezistența la multilple medicamente sau pentru a menține, crește sau restabili sensibilitatea la medicamente a celulor rezistente la multiple medicamente.
Nivelele de dozare sunt cuprinse între aproximativ 0,01 și aproximativ 100 mg/kg corp/zi, de preferință între aproximativ 0,5 și aproximativ 50 mg/kg corp/zi din ingredientul activ utilizat. Un preparat tipic va conține între aproximativ 5% și aproximativ 95% din ingredientul activ (greutate/greutate). De preferință, astfel de preparate conțin între aproximativ 20% și aproximativ 80% din ingredientul activ
Când compușii prezentei invenții se administrează în terapii, în combinație cu alți agenți, acești compuși pot fi administrați la pacienți în mod secvențial sau concurent. în mod alternativ, compozițiile farmaceutice sau profilactice conform prezentei invenții, pot cuprinde o combinație a compusului prezentei invenții și un alt agent terapeutic sau agent profilactic. De exemplu, compușii pot fi administrați singuri sau în combinație cu unul sau mai mulți agenți terapeutici, cum ar fi, de exemplu, agenți chemoterapeutici (de exemplu, actinomicina D, doxorubicină, vincristină, vinblastină, etopozid, amsacrină, mitoxantronă, tenipazid, taxol și colchicin) și/sau un agent de chemosensibilizare (de exemplu, ciclosporina A și compușii analogi, fenotiazinele și tioxanterele), în scopul măririi susceptibilității celulelor rezistente la multiple medicamente, la pacient, față de agenții utilizați.
Exemple. Metode generale.
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară protonică (1H RMN) s-a înregistrat la 500 Mhz pe un aparat de tip Bruker AMX 500.
Deplasările chimice sunt raportate în părți pe milion (δ) cu referire la Me4Si (δ 0,0). Analiza cromatografică lichidă de înaltă performanță s-a efectuat prin cromatografie lichidă fie pe un aparat Waters 600 E, fie pe un aparat Hewlett Packard 1050.
Exemplul 1. Sinteza (S)-1,7-difenil-4-heptanil-N-(3,4,5-trimetoxifenil-glioxil) pipecolatului (3)
4-fenil-1-butiraldehida (119)
La o soluție de 3,2 ml (20,8 mmoli) de 4-fenil-1-butanol (Aldrich Chemical Co.,) în 20 ml de CH2CI2, la temperatura de 0°C, se adaugă 3,2 g de site moleculare 3Ă sub formă de pulbere și apoi 5,37 g (24,9 mmoli) clorocromat de piridiniu. Suspensia astfel rezultată se agită la 0°C, timp de 1 h, timp în care se mai adaugă încă 2,16 g (10,0 mmoli) de clorocromat de piridiniu și amestecul de reacție este încălzit la temperatura camerei. După agitare, la temperatura camerei, timp de 0,5 h, amestecul de reacție este diluat cu eter și filtrat prin celită, obținându-se 2,5 g de produs brut. Prin cromatografie rapidă (eluare cu 5% acetat de etil în hexan), se obțin 700 mg de aldehidă (119). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Bromură de 3-fenil-1 -propil magneziu (120)
La o suspensie formată din 736 mg (30,3 mmoli) pulbere de magneziu în 50 ml tetrahidrofuran, se adaugă la temperatura camerei 50 μΙ de 1,2-dibrometan, după care se mai adaugă sub formă de picături 5,5 g (25,1 mmoli) de 1-brom-3-fenilpropan (Aldrich Chemical Co.). După agitare la temperatura camerei timp de 0,5 h, supernatantul este transferat cu ajutorul unei canule, într-un vas cu capacitatea de 100 ml pentru depozitare și ulterior se utilizează ca o soluție 0,5 M în tetrahidrofuran a reactivului Grignard 120.
1160
1165
1170
1175
1180
1185
1190
1195
1200
RO 117791 Β1
1,7-difenil-4-heptanol (121)
La o soluție de 700 mg (4,7 mmoli) de 4-fenil-1-butanal (119) în 5,0 ml de tetrahidrofuran la temperatura de 0°C, se adaugă 10,0 ml (5,0 mmoli) bromură de 3-fenil-1-propil magneziu (120) și amestecul rezultat este agitat, la temperatura de 0°C, timp de 0,5 h. Amestecul este apoi stins prin adăugarea, prin picurare, a unei soluții saturate de NH4CI, după care se diluează cu eter. Fazele sunt separate și stratul organic este spălat cu apă și saramură, și apoi se usucă pe MgSO4. Prin concentrare se obțin 1,12 g de alcool (121) sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-1-pipecolil-1,7-difenil-4-heptanilic (122)
La o soluție formată din 164 mg (0,72 mmoli) de acid Boc-L-pipecolic în 5,0 ml CH2CI2 la temperatura camerei, se adaugă 174 mg (0,65 mmoli) de alcool (121), apoi 140 mg (0,72 mmoli) clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDC) și o cantitate catalitica de Ν,Ν-dimetilaminopiridină (DMAP). Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 0,5 h și apoi este aplicat direct pe o coloană de silicagel. Prin eluare cu 10% acetat de etil în hexan, se obțin 76,2 mg de ester (122), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(S)-1,7-difenil-4-heptanilpipecolat (123)
La o soluție de 47 mg (0,10 mmoli) de ester (122) în 1,0 ml CH2CI2 la temperatura camerei, se adaugă 1,0 ml de acid trifluoracetic. După agitare, la temperatura camerei, timp de 0,5 h, soluția astfel rezultată este neutralizată prin adiția prin picurare a unei soluții saturate de K2CO3. Straturile sunt separate și fazele organice sunt spălate cu apă, uscate pe MgSO4 și apoi concentrate, obținându-se astfel 23 mg din amina (123), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Acidul 3,4,5-trimetoxibenzoilformic (124)
La o soluție de 9,2 g (43,4 mmoli) de 3,4,5-trimetoxiacetofenonă (Aldrich Chemical Co.), în 35 ml de piridină, se adaugă 6,3 g (56,7 mmoli) de bioxid de seleniu și soluția care rezultă astfel, se încălzește la temperatura de reflux până a doua zi. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, după care se filtrează prin celită și se concentrează, obținându-se un ulei de culoare brun închis, care se dizolvă în acetat de etil și se spală cu HC11,0 N și apoi cu o soluție saturată de NaHCO3. Stratul bazic apos se diluează cu eter și se acidulează cu acid clorhidric concentrat. Straturile sunt apoi separate și faza organică se spală cu o soluție de saramură și apoi se usucă pe MgSO4, obținându-se 8,4 g de acid (124) sub formă de produs solid de culoare galben pal. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(S)-1,7-difenil-4-heptanil-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (3)
La o soluție de 23 mg (0,06 mmoli) din amina (123) în 1 ml de CH2CI2, la temperatura camerei, se adaugă 21,8 mg (0,09 mmoli) de acid (124) și apoi 17,9,g (0,09 mmoli) de EDC și soluția astfel rezultată este agitată la temperatura camerei timp de 0,5 h, apoi se aplică direct pe o coloană de silicagel. După eluare cu 15% acetat de etil în hexan, se obțin 8,4 mg de amidă (3), sub formă de amestec de rotameri.
1H RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 7,35-7,06(m), 5,32(br, s), 5,00(br, s), 4,88(br, s), 4,58(d),
4,31 (br, s), 3,95(s), 3,89(s), 3,44(d), 3,21 (t), 3,04(t), 2,54(br, s), 2,51 (br, s), 2,42(br, s),
2,30(d), 2,15(d), 1,83-1,21 (m).
RO 117791 Β1
1250
1255
Exemplul 2. Sinteza de (R și S)-1-(3-fenoxi)fenil-4-fenil-1-butii (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (4)
3-Fenoxibenzaldehida (125)
La o soluție de 1,8 ml (10,3 mmoli) alcool 3-fenoxibenzilic (Aldrich Chemical Co.), în 20 ml de CH2CI2, se adaugă la temperatura camerei, 1,5 g site moleculare 3Â sub formă de pulbere și apoi 2,5 g MnO2 activat. Suspensia astfel rezultată se agită la temperatura camerei timp de 0,5 h, timp în care se mai adaugă o cantitate suplimentară de 2,5 g MnO2. După agitare la temperatura camerei timp de 0,5 h, amestecul de reacție este filtrat printr-un filtru de celită, obținându-se astfel 1,84 g din aldehida (125), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-(3-fenoxi)-fenil-4-fenil-1-butanol (126)
Alcoolul (126) se prepară din 190 mg (0,96 mmoli) de aldehidă (125) și 2,0 ml (1,0 mmoli) reactiv Grignard (120) în 2,0 ml tetrahidrofuran, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza alcoolului (121) în exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (eluarea efectuându-se cu 10% acetat de etil în hexan) se obțin 108 mg de alcool racemic (126). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Acid (S)-N-3,4,5-(trimetoxifenil)glioxil pipecolic (127)
La o suspensie formată din 953,3 mg (3,4 mmoli) din sarea tartrat a acidului (S)pipecolic (M.Egbertson și S.J. Danishefeky, J.Org.Chem. 1989, 54,11) în 7,0 ml de CH2CI2, se adaugă la temperatura de 0°C, 3,9 ml (22,39 mmoli) de diizopropiletilamină și 2,4 ml (18,9 mmoli) de clorotrimetilsilan și soluția astfel rezultată, se lasă sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 0,5 h. într-un alt balon de reacție se adaugă 450 pl (5,2 mmoli) clorură de oxalil și 3 picături de tetrahidrofuran, la o soluție de 820 mg (3,4 mmoli) de acid (124) în 7,0 ml de CH2CI2. După ce evoluția de gaz încetează, conținutul întreg al celui de al doilea balon se adaugă în primul vas de reacție și amestecul de reacție care rezultă astfel, este menținut sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat, dizolvat în eter și spălat cu HCI 0,5 N și apoi cu o soluție saturată de NaHCO3. Faza apoasă bazică se acidulează cu HCI concentrat și se extrage apoi cu eter. Extractele eterice se spală cu apă, cu o soluție salină, apoi se usucă pe MgSO4 și se concentrează, obținându-se în acest mod 490 mg de acid (127). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-(3-fenoxi)fenil-4-fenil-1-butii (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (4)
La o soluție formată din 29,4 mg (0,08 mmoli) acid (127) în 2,0 ml CH2CI2, se adaugă la temperatura camerei 11 μΙ (0,13 mmoli) de clorură de oxalil și 3 picături de dimetilformamidă și amestecul de reacție este menținut sub agitare la temperatura camerei, timp de 1 h, apoi este concentrat și suspendat în 1,0 ml de benzen. La această suspensie se adugă apoi 32,0 mg (0,1 mmoli) de alcool (126) și 13,4 mg (0,1 mmoli) cianură de argint.
1260
1265
1270
1275
1280
1285
1290
1295
RO 117791 Β1
1300
Amestecul astfel rezultat este încălzit la temperatura de reflux până a doua zi, apoi este răcit la temperatura camerei și concentrat. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 10% acetat de etil în hexan) se obțin 8,8 mg de ester (4) ca amestec de diastereomeri. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară:
1H RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 7,34-7,19(m), 7,18-7,03(m), 7,02-6,84(m), 6,83-6.72(m), 5,73(q), 5,69-5,55(m), 5,38(t), 4,55(br, s), 4,35(dd), 3,94(s), 3,92(s), 3,89(s), 3,83(s), 3,73(s), 3,63(S), 3,48-3,35(01), 3,20(t), 3,10(t), 2,60(q), 2,40(dd), 1,95-1,91 (m), 1,90-1,45(m).
1305
1310
1315
1320
1325
1330
1335
Exemplul 3. Sinteza (R și S)-6-fenil-1-(3-piridil)-3-hexil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (7)
3-(3-piridil)-1 -propilaldehida (128)
La o soluție formată dio 2,3 g (5,46 mmoli) periodinan Dess-Martio (D.B. Dess, J.C. Martio, J.Org.Chem. 1983, 48, 4155) îo 10 ml de CH2CI2 la temperatura de 0°C, se adaugă 470 pl (3,65 mmoli) de 3-(3-piridil)-1-propanol și amestecul rezultat se lasă să se încălzească de la temperatura de 0°C la temperatura ambiantă, o perioadă de peste 1,5 h. La această soluție se adaugă 6,0 g (38,22 mmoli) de Na2S2O3 într-o soluție saturată de NaHCO3 și amestecul de reacție obținut se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 15 min. Amestecul de reacție este extras apoi cu CH2CI2, după care este uscat pe MgSO4 și concentrat. Prin cromatografie rapidă (eluare cu un amestec format din 3 părți hexan și 1 parte acetonă), se obține produsul sub formă de aldehidă (128), ca un ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-6-fenil-1-(3-piridil)-3-hexanol (129)
Alcoolul (129) se prepară din 125 mg (0,92 mmoli) aldehidă 128 și din 2,0 ml (1,0 mmoli) de (120) în 2,0 ml de tetrahidrofuran, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza alcoolului (121), în exemplul 1, pentru a se obține 221 mg de alcool brut (129). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-pipecolil-(R și S)-6-fenil-1-(3-piridil)-3-hexilic (130)
Esterul (130) se prepară din 125 mg (0,49 mmoli) de alcool (129), din 93 mg (0,41 mmoli) acid Boc-pipecolic, din 94 mg (0,49 mmoli) EDC și o cantitate catalitică de DMAP în 1 ml de CH2CI2 și 1,0 ml de dimetilformamidă DMF, așa cum s-a descris mai înainte, pentru sinteza compusului (122) din exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (eluare cu un amestec format din 2 părți hexan și 1 parte acetat de etil), se obțin 105 mg de ester diastereomeric (130), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conform cu structura compusului.
1340
RO 117791 Β1
1345 (R și S)-6-fenil-1-(3-piridil)-3-hexil (S)-pipecolatul (131)
Amina (131) se sintetizează prin tratarea a 95 mg (0,20 mmoli) de ester (130), cu 1,0 ml de acid trifluoracetic în 3,0 ml de CH2CI2, așa cum s-a descris mai sus, pentru prepararea aminei (123) din exemplul 1, obținându-se astfel 58 mg de amină diastereomerică (131), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-6-fenil-1-(3-piridil)-3-hexil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolatul (7)
Esterul (7) se prepară din 54 mg (0,15 mmoli) de amine (131), din 50 mg (0,22 mmoli) acid (124) și 42 mg (0,22 mmoli) de EDC în 3,0 ml CH2CI2, așa cum s-a descris mai sus, pentru sinteza esterului (3) din exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu un amestec format din părți egale de hexan și acetat de etil), se obțin 73 mg de ester diastereomeric (7), sub forma unui amestec'de rotameri. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară:
Ή RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 8,48-8,42(m), 7,50-7,41 (m), 7,32(d), 7,27-7,03(m), 5,31 (d), 5,06-5,01 (m), 4,97-4,93(m), 4,60(nr, s), 3,92(s), 3,88(s), 3,86(s), 3,84(s), 3,82(s), 3,79(s), 3,46(br, s), 3,27(br, t), 2,73-2,68(m), 2,38-2,29(m), 1,98-1,76(m), 1,75-1,60(m), 1,561,51(m), 1,38-1,20(m).
1350
1355
1360
1365
1370
Exemplul 4. Sinteza (Rși S)-(E)-1-[trans-(4-hidrOxiciclohexil)]-2-metH-6-fenB-3-hex-1enil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (8)
Cis și trans-4-(terțiar-butildimetilsililoxi)ciclohexan-1-ol (132) și (133)
La o soluție formată din 3,43 g (21,7 mmoli) carboxilat de cis- și trans-metil-4-hidroxiciclohexan (D.S. Noyce; D.B. Denney, J.Am.Chem.Soc. Voi. 74, 5912 (1952)) în 45 ml clorură de metilen la temperatura de 0°C, se adaugă 3,0 ml (26,0 mmoli) de 2,6-lutidină și apoi
5,5 ml (23,0 mmoli) de terțiar-butildimetilsilil-trifluormetansulfonat. Se îndepărtează apoi baia de gheață și amestecul de reacție este lăsat sub agitare la temperatura de 25°C, timp de 2 h, timp în care soluția este turnată peste o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Straturile sunt repartizate și stratul organic se spală cu o soluție saturată de sulfat de cupru și cu apă, după care se usucă pe MgSO4, pentru a se obține 5,9 g de produs brut format din esterii metilici. O soluție formată din 5,72 g (21,0 mmoli) din acest amestec, în 45 ml de tetrahidrofuran anhidru THF, se tratează cu 400 mg (10,5 mmoli) de hidrură de litiu și aluminiu. Amestecul de reacție se menține apoi sub agitare la temperatura de 25°C, timp de 0,5 h și apoi reacția este întreruptă prin adăugare lentă de soluție saturată de sare Rochelle. Amestecul este apoi diluat cu eter, straturile sunt separate și stratul apos este spălat de două ori cu acetat de etil. Extractele organice reunite se usucă apoi pe MgSO4 și se concentrează, obținându-se în acest mod 4,9 g de alcooli diastereomerici. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu un amestec Γ.5 acetat de etilrhexan), se obțin 650 mg de (132), 1,10 g de (133) și 2,40 g amestec de (132) și (133). Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară pentru compusul (132):
1375
1380
1385
1390
RO 117791 Β1 1H RMN (300 MHz, în CDCI3: δ 3,99-3,92(m), 3,46(d), 1,72-1,58(m), 1,57-1,36(m), 0,86(s),
0,08(s). Rezultatele pentru compusul (133): 1H RMN (300 MHz, în CDCI3: δ 3,47(dddd),
3,38(d), 1,86-1,67(m), 1,47-1,16(m), 1,05-0,77(m), 0,72(s), 0,02(s).
(E)-etil-3-[(trans(4-terțiar-butildimetilmetilsililoxiciclohexil)]-2-metilprop-2-enoat (134)
La o soluție menținută la temperatura de -78°C, de 785 pl clorură de oxalil (9,0 mmoli) în 10 ml clorură de metilen, se adaugă 1,3 ml (18,0 mmoli) dimetilsulfoxid. Soluția astfel rezultată se agită timp de 5 min, după care se adaugă 1,1 g (4,5 mmoli) de alcool (133) în 10 ml clorură de metilen. Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura de -78°C, timp de 45 min, timp în care se adaugă 3,8ml (27,0 mmoli) de trietilamină și soluția obținută se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. Reacția este întreruptă prin adăugare de acid clorhidric 1,0 N și stratul apos se extrage cu trei porțiuni de clorură de metilen. Extractele organice reunite, sunt uscate pe MgSO4 și evaporate la sec, obținând 1,0 g din compusul intermediar sub formă de aldehidă. O soluție de aldehidă (450 mg, 1,86 mmoli) se tratează direct cu 710 mg (1,95 mmoli) de (carbetoxietiliden)trifenilfosforan în 5,0 ml de clorură de metilen. Amestecul de reacție astfel rezultat se agită la temperatura camerei până a doua zi și apoi se toarnă în apă. Straturile formate se separă și stratul apos se extrage de două ori cu clorură de metilen. Straturile organice sunt apoi reunite și uscate pe MgSO4, după care sunt concentrate, obținându-se compusul enoat (134) care conține o cantitate minoră de izomer Z. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(E)-etil-3-[(trans(4-terțiar-butildimetHsililoxiciclohexil))-2-metil-prop-2-en- 1-ol (135)
La o soluție formată din din 860 mg (2,6 mmoli) de enoat (134) în 5,0 ml de tetrahidrofuran anhidru la temperatura de 25°C, se adaugă 50 mg (1,3 mmoli) de hidrură de litiu și aluminiu și amestecul de reacție astfel rezultat se lasă sub agitare timp de 30 min. Reacția este întreruptă prin adăugarea lentă de soluție saturată de sare Rochelle, după care se diluează cu acetat de etil. Straturile se separă și stratul apos se extrage cu două porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu apă și cu saramură și apoi se usucă pe MgSO4. Prin evaporare și cromatografie rapidă (după eluare cu 15% acetat de etil în hexan), se obțin 370 mg de alcool alilic (135). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(E)-3-[(trans(4-terțiar-butildimetilsililoxiciclohexil)]-2-metilprop-2-en-1-al (136)
La o soluție menținută la temperatura de -78°C, formată din 105 μΙ clorură de oxalil (1,2 mmoli) în 1 ml clorură de metilen, se adaugă 170 μΙ (2,4 mmoli) dimetilsulfoxid. Soluția astfel rezultată se agită timp de 5 min, după care se adaugă 170 mg (0,6 mmoli) de alcool (135), în 1,0 ml clorură de metilen. Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura de -78°C, timp de 45 min, timp în care se adaugă 500 μΙ (3,6 mmoli) de trietilamină și soluția obținută se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. Reacția este întreruptă prin adăugare de acid clorhidric 1,0 N și stratul apos obținut se extrage cu trei porțiuni de clorură de metilen. Extractele organice reunite, sunt uscate pe MgSO4 și evaporate la sec, obținându-se astfel aldehida brută (136) care se utilizează direct în reacția următoare. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(RșiS)-(E)-1-[trans-(4-terțiar-butildimetilsililoxiciclohexil)]-2-metil-6-fenilhex-1-en-3-ol (137)
Alcoolul (137) se prepară din aldehida brută (136) și din 1,5 ml (0,75 mmoli) de compus (120) în 2,0 ml de tetrahidrofuran (THF), așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza alcoolului (121) din exemplul 1, pentru a se obține 220 mg de alcool diastereomeric brut (137). Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 20% acetat de etil în hexan), se obțin
146 mg de alcool alilic (137) sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
RO 117791 Β1 (RșiS)-(E)-1-[4-trans-(terțiar-butildimetilmetilsililoxiciclohexH))-2-metH-6-fenil-3-hex-1enil-(S)-N-(3,4,6-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (138)
La o soluție formată din 75,7 mg (0,22 mmoli) acid (127) în 2,5 ml CH2CI2, se adaugă la temperatura camerei, 30 pl (0,34 mmoli) de clorură de oxalil și 3 picături de DMF și amestecul de reacție este menținut sub agitare la temperatura de camerei, timp de 0,5 h și apoi este concentrat și suspendat în 1,0 ml de benzen. La această suspensie se adugă 43,4 mg (0,11 mmoli) de alcool (137) și 28,8 mg (0,22 mmoli) cianură de argint. Amestecul astfel rezultat este încălzit la temperatura de reflux până a doua zi, apoi este răcit la temperatura camerei și concentrat. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 4% acetonă în hexan) se obțin 17,5 mg de ester (138) ca amestec de diastereomeri. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-(E)-1-[trans-(4-hidroxiciclohexil)]-2-metil-6-fenil-3-hex-1-enil (S)-N-(3,4,5trimetoxifenilglioxil)pipecolat (8)
La o soluție formată din 17,5 mg (0,02 mmoli) de ester (138) în 1 ml CH3CN, la temperatura camerei, se adaugă 10 picaturi soluție formată din 95:5 CH3CN:HF 5% și amestecul astfel rezultat se menține sub agitare la temperatura camerei timp de 0,5 h. Amestecul de reacție este neutralizat cu o soluție saturată de K2CO3 și se extrage cu eter. Straturile eterice se spală cu apă, se usucă pe MgSO4 și se concentrează, obținându-se astfel 7,2 mg de produs brut. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 15% acetonă în hexan) se obțin 4,9 mg de alcool diastereomeric (8) ca amestec de rotameri. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară:
1H RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 7,38-7,02(m), 5,35-5,01 (m), 4,62^,53(m), 4,28(t), 3,95(s), 3,89(s), 3,87(s), 3,86(s), 3,85(s), 3,81 (s), 3,55(m), 3,45(m), 3,20(m), 3,10-2,90(m), 2,32(t), 2,10(t), 1,95(d), 1,85-1,40(m), 1,39-1,02(m).
1445
1450
1455
1460
1465
1470
1475
Exemplul 5. Sinteza (R și S)-5-(3-indolil)-1-fenil-2-pentil (S)-N-(3,4,5-tri-metoxifenilglioxil)pipecolatului (11)
N-metil-N-metoxi-4-(3-indolil)butiramida (139)
La o suspensie formată din 1,75 g (8,61 mmoli) de acid 3-indolbutiric (Aldrich Chemical Co.), în acetonitril la temperatura camerei, se adaugă 7,0 ml (40,2 mmoli) de N,Ndiizopropiletilamină, apoi 3,8 g (21,5 mmoli) clorhidrat de Ν,Ν-dimetilhidroxilamină și 4,19 g (9,5 mmoli) de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino) fosfonium hexafluorofosfat (reactiv BOP) și amestecul de reacție astfel obținut se menține sub agitare la temperatura camerei până a doua zi, apoi se concentrează la sec. Reziduul se dizolvă în acetat de etil și se spală cu apă, apoi cu HCI 0,5 N, cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție de saramură și apoi se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu un gradient de 2...10% eter în clorură de metilen) se obțin 2,0 g de amidă (139). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1480
1485
1490
RO 117791 Β1
Benzil-3-(3-indolil)propil cetona (140)
La o soluție formată din 147 mg (0,60 mmoli) de amidă (139) în 4,0 ml de THF la temperatura de -78°C, se adaugă 1,31 ml (1,31 mmoli) de clorură de benzii magneziu (1,10 M în Et2O) și amestecul de reacție se menține la temperatura camerei să se încălzească, sub agitare timp de 3 h. Reacția se întrerupe prin adăugare de KHSO4 5% și apoi se extrage cu eter. Straturile eterice reunite se spală cu o soluție de saramură și se usucă pe MgSO4. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 25% eter în hexan) se obțin 108 mg de cetonă (140). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-5-(3-indolil)-1-fenil-2-pentanol (141)
La o suspensie formată din 105 mg (0,38 mmoli) de cetonă (140), în 3,0 ml de MeOH la temperatura de 0°C, se adaugă 30 mg (0,79 mmoli) de NaBH4 solid și suspensia astfel obținută se menține sub agitare timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost stins prin adăugare de KHSO4 5% și apoi extras cu acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu o soluție salină și se usucă apoi pe MgSO4. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 4% eter în clorură de metilen) se obțin 81 mg de alcool (141), sub formă de produs solid, de culoare albă. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-pipecolil-(R și S)-5-(3-indolil)-1-fenil-2-pentilic (142)
Esterul (142), se prepară din 80 mg (0,29 mmoli) de alcool (141), din 82 mg (0,36 mmoli) de acid (S)-Boc-pipecolic, din 66 mg (0,34 mmoli) de EDC și o cantitate catalitică de 4-pirolidinopiperidină în 2,0 ml CH2CI2. Amestecul este menținut sub agitare la temperatura camerei până a doua zi, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza esterului (122), în exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu amestec 4:10:26 eter:clorură de metile:hexan), se obțin 108 mg de ester diastereomeric (142) sub formă de spumă albă. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Sarea clorhidrat a (R și S)-5-(3-indolil)-1-fenil-2-pentil-(S)-pipecolatului (143) într-o soluție care conține 103 mg (0,21 mmoli) ester (142) în 10 ml de EtOAc, se barbotează acid clorhidric anhidru, la temperatura de -20°C, timp de 10 min, apoi amestecul de reacție este barbotat cu N2. Prin concentrare se obțin 108 mg de amină brută (143), sub formă de sare clorhidrat. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-5-(3-indolil)-1-fenil-2-pentil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (11)
La o suspensie formată din 108 mg de clorhidrat aminei brute (143) în CH3CN, se adaugă la temperatura camerei 91 pl (0,52 mmoli) de N,N-diizopropiletilamină, 76 mg (0,31 mmoli) de acid (124) și 111 mg (0,25 mmoli) reactiv BOP și amestecul care se obține, se aduce sub agitare la temperatura camerei timp de două zile și apoi se concentrează la sec. Reziduul este reluat în 75 ml acetat de etil și apoi este spălat secvențial cu apă, cu o soluție 5% de KHSO4, apoi cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție salină, după care se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 4% eter în clorură de metilen) se obțin 56,7 mg amidă diastereomerică (11) sub forma unui amestec rotameric. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară: Ή RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 7,98(d), 7,56(t), 7,38-6,73(m), 5,38-5,14(m), 3,90(m), 3,38(br, t), 3,10(br, t), 2,97-2,60(m), 2,31(d), 2,10(d), 1,98-1,17(m), 0,8(m). Rf 0,51 (10% eter în clorură de metilen).
RO 117791 Β1
1540
1545
1550
Exemplul 6. Sinteza (R și S)-2-benzil-4-fenil-1 -butii (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (16)
Acidul (R și S)-2-benzil-4-fenil-1-butiric (144)
La o soluție de 1,06 g (6,43 mmoli) de acid 4-fenilbutiric în 20 ml de THF, se adaugă la temperatura de 0°C, 193 de mg (6,43 mmoli) hidrură de sodiu solidă (NaOH 80% în ulei mineral). După agitare la temperatura de 0°C timp de 0,5 h, se adaugă 3,2 ml (6,43 mmoli) complex de amida de diizopropil litiu-(2,0 M) și soluția de coloare roșie astfel rezultată, se menține sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 45 min. La acest amestec se adaugă apoi 765 pl (6,43 mmoli) de bromură de benzii și soluția este menținută apoi sub agitare la temperatura camerei până a doua zi. Reacția este apoi întreruptă prin adăugare lentă de soluție saturată de NaHCO3, după care se spală cu eter. Extractele bazice se acidulează cu KHSO4 și se separă cu acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu o soluție salină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează obținându-se 484 mg din acidul (144). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-2-benzil-4-fenil-1-butanol (145)
La o soluție de 469 mg (1,84 mmoli) de acid (144) în 3,0 ml de THF la temperatura de -78°C, se adaugă 2,03 ml (2,03 mmoli) hidrură de litiu și aluminiu (1,0 M în THF) și soluția rezultată se lasă să se încălzească până la temperatura camerei și se menține sub agitare până a doua zi. Reacția este apoi întreruptă, adăugând lent sare Rochelle și apoi se separă cu eter. Extractele eterice reunite, se spală cu apă și cu o soluție salină, se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 2% eter în clorură de metilen) se obțin 264 mg de alcool (145). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-pipecolil-(R și S)-2-benzil-4-fenil-butilic (146)
Esterul (146) este preparat din 264 mg (1,10 mmoli) de alcool (145), din 302 mg (1,32 mmoli) de EDC și o cantitate catalitică de 4-pirolidinopiperidină în 2,0 ml de CH2CI2 (amestecul este menținut sub agitare la temperatura camerei timp de 3 zile), așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza esterului (122) din exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu amestec 1:5:14 eter:clorură de metilen:hexan) se obțin 375 mg de ester diastereomeric (146). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Sarea clorhidrat a (R și S)-2-benzil-4-fenil-1-butil-(S)-pipecolatului (147) într-o soluție formată din 375 mg (0,83 mmoli) de ester (146), în 10 ml AcOEt la temperatura de -20°C, se barbotează HCI anhidru, timp de 10 min, apoi, prin acest amestec se barbotează N2. Prin concentrare se obțin 352 mg din amina brută (147), sub formă de sare clorhidrat. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1555
1560
1565
1570
1575
1580
1585
RO 117791 Β1 (R și S)-2-benzil-4-fenil-1 -butii (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (16)
La o suspensie formată din 54 mg (0,14 mmoli) din clorhidratul aminei (147) în stare brută, în 2,0 ml CH3CN, se adaugă la temperatura camerei, 60 μΙ (0,35 mmoli) de N.N-diizopropiletilamină, 50 mg (0,21 mmoli) de acid (124) și 73 mg (0,16 mmoli) de reactiv BOP și amestecul de reacție rezultat, se menține sub agitare timp de 3 zile la temperatura camerei și apoi se concentrează la sec. Amestecul este reconstituit cu 75 ml acetat de etil, după care se spală secvențial cu apă, cu o soluție 5% de KHSO4, cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție salină, după care se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 2% eter în clorură de metilen) se obțin 52,7 mg amida diastereomerică (16), ca un amestec rotameric. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară:
1H RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 7,21-7,01(m), 5,41 (br s), 4,21 (dd), 4,08(dd), 4,12(d), 3,88(d), 3,95(s), 3,91 (s), 3,49(d), 3,39(dt), 2,80-2,62(m), 2,38(brt), 2,09(brs), 1,87-1,20(m). Rf 0,9 (amestec format din 1 parte metanol, 3 părți eter și 26 părți clorură de metilen).
Exemplul 7. Sinteza (R și S)-1-fenil-7-(2-piridil)-4-heptil (S)-N-(terțiar-butilglioxil) pipecilatului (21) (E și Z)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-(2-piridil)-1-propenă (148 și 149)
La o suspensie formată din 4,6 g (10,2 mmoli) de bromură de [2-(1,3-dioxan-2-il) etiljtrifenilfosfoniu (Aldrich Chemical Co.) în 50 ml THF, se adaugă la temperatura de 0°C, 6,4 ml (10,2 mmoli) de n-butil litiu (1,6 M în hexan) și soluția de culoare roșie astfel rezultată, se menține sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 0,5 h. La această soluție se adaugă 880 μΙ (9,3 mmoli) de 2-piridincarboxaldehidă (Aldrich Chemical Co.). Amestecul de reacție se menține apoi sub agitare la temperatura camerei timp de 1 h și apoi este turnat peste apă și separat cu eter. Extractele eterice reunite sunt uscate pe MgSO4 și concentrate. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu amestec de 3:1 hexan:acetat de etil) se obțin 0,43 g de E -3-(1,3-dioxan-2-il)-1-(2-piridil)-1-propenă (148) și 1,12 g de Z -3-(1,3-dioxan-2-il)-1-(2piridil)-1-propenă (149). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1-( 1,3-dioxan-2-il)-3-(2-piridil)propan (150)
Printr-o suspensie formată din 800 mg (4,2 mmoli) de olefine (149) și 100 mg 10% paladiu pe carbon, se barbotează un curent constant de hidrogen gazos, timp de 10 min. Amestecul de reacție este filtrat apoi prin celită și concentrat, obținându-se în acest mod 805 mg de acetal (150), ca un ulei incolor. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
4-(2-Piridil)-1-butiraldehida (151)
O soluție formată din 420 mg (2,2 mmoli) de acetal (150) în 4,0 ml de THF și 3,0 ml de HCI 4 N, se menține sub agitare la temperatura camerei timp de 1,5 h și apoi se neutralizează prin adiție lentă de NaHCO3. Amestecul de reacție se extrage apoi cu acetat de etil, se usucă pe MgSO4 și se concentrează, obținându-se astfel 288 mg de aldehidă (151). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
RO 117791 Β1 (R și S)-1-fenil-7-(2-piridil)-4-heptanol (152)
Alcoolul (152) este preparat din 288 mg (1,93 mmoli) de aldehidă (151) și 2,3 ml (2,3 mmoli) din compusul (120) în 3,0 ml de THF, așa cum s-a descris mai sus, pentru sinteza alcoolului (121), din exemplul 1, obținându-se în acest mod 520 mg de alcool brut (152) . Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-pipecolil-(R și S)-1-fenil-7-(2-piridil)-4-heptilic (153)
Esterul (153) se prepară din 520 mg (1,93 mmoli) de alcool (152), din 442 mg (1,93 mmoli) de acid (S)-Boc-L-pipecolic, din 370 mg (1,93 mmoli) de EDC și o cantitate catalitică de DMAP în 4,0 ml de CH2CI2 și 4,0 ml de dimetilformamidă, așa cum se descrie mai sus pentru sinteza compusului (122), în exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu amestec de 3:1 hexan:acetat de etil) se obțin 740 mg de ester diastereomeric (153) , sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-fenil-7-(2-piridil)-4-heptil (S)-pipecolat (153)
Amina (154) este sintetizată prin tratarea a 740 mg (1,54 mmoli) de ester (153), cu 2,0 ml acid trifluoracetic în 5,0 ml de CH2CI2, așa cum se descrie mai sus pentru prepararea compusului (123), în exemplul 1, obținându-se astfel 580 mg de amină diastereomerică (154) , sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-fenil-7-(2-piridil)-4-heptanol (S)-N-metiloxalil-pipecolat (155)
La o soluție formată din 48 mg (0,13 mmoli) de amină (154) în 1,0 ml de clorură de metilen, la temperatura de 0°C, se adaugă 33 pl (0,19 mmoli) de Ν,Ν-diizopropiletilamină și 14 pl (0,15 mmoli) de clorură de metiloxalil și soluția astfel rezultată este încălzită până la temperatura camerei și se menține sub agitare până a doua zi. Amestecul de reacție este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție saturată de NH4CI și cu o soluție salină, după care se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 25...30% acetat de etil în hexan), se obțin 49 mg amidă diastereomerică (155), sub formă de amestec de rotameri. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-fenil-7-(2-piridil)-4-heptanol (S)-N-terțiarbutilglioxil)-pipecolat (21)
La o soluție a amidei (155) în 1,2 ml de THF, se adaugă la temperatura de -78°C prin picurare, terțbutil litiu, până când cromatografia în strat subțire (TLC) arată consumul total de materii prime. Amestecul de reacție este stins prin adăugarea unei soluții saturate de NH4CI, după care se separă cu acetat de etil. Extractele organice reunite se spală apoi cu o soluție salină, după care se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 30% acetat de etil în hexan), se obține amida diastereomerică (21), sub formă de amestec de rotameri. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară:
1H RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 8,50(5), 7,57(5), 7,20-7,05(m), 5,23(d), 5,18(d), 4,56(d), 4,44(brd), 4,13(d), 3,69(brd), 3,37-3,28(m), 3,13-3,00(m), 2,85-2,70(m), 2,65-2,54(m), 2,382,15(m), 1,82-1,65(m), 1,56-1,44(m), 1,55-1,30(m), 1,27(s), 121 (s).
1640
1645
1650
1655
1660
1665
1670
1675
1680
1685
RO 117791 Β1
Exemplul 8. Sinteza esterului (R și S)-1-(3-fenilpropil)-4-piridin-3-il-butilic al acidului (S)-1-[2-oxo-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil]piperidina-2-carboxilic (9) (E și Z)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-(3-pindil)-1-propenă (156)
La o suspensie de 9,9 g (22,4 mmoli) de bromură de [2-(1,3-dioxan-2-il)etil] trifenilfosfoniu (Aldrich Chemical Co.) în 50 ml de THF la temperatura de 0°C, se adaugă 14,0 ml (22,4 mmoli) de butii litiu (1,6 M în hexan) și soluția de culoare roșie astfel obținută se menține sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 0,5 h. La această soluție, se adaugă
1.8 ml (18,7 mmoli) de 3-piridincarboxaldehidă (Aldrich Chemical Co.) și amestecul de reacție se menține sub agitare la temperatura camerei timp de 1,5 h și apoi se toarnă în apă și se repartizează în eter. Extractele eterice reunite sunt uscate pe MgSO4 și concentrate. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu amestec 2:1 hexan:acetat de etil), se obțin 3,3 g de alchenă (156) ca un amestec de izomeri olefinici. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1-( 1,3-dioxan-2-il)-3-(3-piridil)propan (157)
Printr-o soluție formată din 3,2 g (16,7 mmoli) de compus olefinic (156) și 300 mg de 10% paladiu pe carbon, se barbotează un curent constant de hidrogen gazos, o perioadă de 10 min. Amestecul de reacție este apoi filtrat prin celită și concentrat, obținându.-se astfel
2.8 g de acetal (157), sub formă de ulei incolor. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
4-(3-piridil)-1-butiraldehida (158)
O soluție formată din 1,5 g (7,8 mmoli) de acetal (157) în 10,0 ml de THF și 10,0 ml de acid clorhidric 4 N, se menține sub agitare la temperatura camerei până a doua zi și apoi se neutralizează prin adăugare lentă de NaHCO3 solid. Amestecul de reacție se extrage apoi cu acetat de etil, se usucă pe MgSO4 și se concentrează, obținând astfel 1,1 g de aldehidă (158). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-fenil-7-(3-piridil)-4-heptanol (159)
Alcoolul (159) se prepară din 1,1 g (7,4 mmoli) de aldehidă (158) și 8,1 ml (8,1 mmoli) din compusul 120 în 30,0 ml de THF, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza compusului (121) din exemplul 1, când se obțin 1,9 g de alcool brut (159). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-pipecolil-(R și S)-1-fenil-7-(3-piridil)-4-heptilic (160)
Esterul (160) se prepară din 1,65 g (6,12 mmoli) de alcool (159), din 1,54 g (6,73 mmoli) de acid (S)-Boc-pipecolic, din 1,29 g (6,73 mmoli) de EDC și o cantitate catalitică de DMAP în 8,0 ml de CH2CI2 și 8,0 ml dimetilformanidă, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza compusului (122) din exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu amestec 2:1 hexan:acetat de etil), se obțin 1,42 g de ester diastereomeric (160) sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-fenil-7-(3-piridil)-4-heptil (S)-pipecolat (161)
Compusul amină (161) a fost sintetizat prin tratarea a 1,42 g (2,95 mmoli) din esterul (160) cu 2,0 ml de acid trifluoracetic în 8,0 ml de CH2CI21 așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza compusului (123) din exemplul 1, obținându-se astfel 1,02 g de amină diastereomerică (161), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
RO 117791 Β1 (R și S)-1-fenil-7-(3-piridil)-4-heptil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolatului-Noxid (22)
Esterul (9) se prepară din 995 mg (2,61 mmoli) din compusul aminic (161), din 645 mg (2,87 mmoli) din acidul (124) și 551 mg (2,87 mmoli) de EDC în 6,0 ml de CH2CI2așa cum s-a descris mai sus la sinteza esterului (3) din exemplul 1. Prin cromatografie rapidă după eluare cu amestec 3:1 acetonă:hexan) se obțin 976 mg din amina diastereomerică (9), ca un amestec de rotameri. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1740
1745
1750
Exemplul 9. Sinteza de (R și S)-1-fenil-7-(3-piridil)-4-heptil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolatul-N-oxid (22)
La o soluție de 15 mg (0,02 mmoli) din amida (9) în 2,0 ml de CH2CI2 se adaugă la temperatura camerei 9,3 μΙ (0,03 mmoli) de acid 3-cloroperoxibenzoic 55% și soluția astfel rezultată se menține sub agitare la temperatura camerei până la doua zi. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 100% acetonă) se obțin 12,6 mg de N-oxid (22) sub formă de amestec de rotameri. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară: 1H RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 8,10(m), 7,46-7,02(m), 5,88(d), 5,80(d), 5,06-5,00(m), 4,954,89(m), 4,61 (m), 4,31 (dd), 3,87(s), 3,84(s), 3,83(8), 3,81 (s), 3,78(s), 3,50(br d), 3,27(ddd), 3,12(ddd), 3,00(ddd), 2,67-2,49(m), 2,32(brd), 1,86-1,78(m), 1,55-1,50(m), 1,39-1,22(m).
1755
1760
1765
1770
Exemplul 10. Sinteza (R și S)-1-fenil-7-punnil-4-heptil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil)pipecolat (25)
4-Clorbutiraldehida (162)
La o soluție formată din 19,1 g (0,16 moli) de 4-clor-1-butanol (Aldrich Chemical Co.) în 50 ml de CH2CI2 se adaugă la temperatura de 0°C 1,0 g site moleculare  pulbere și
38,7 g (0,18 moli) dicromat de piridină și suspensia astfel rezultată se menține sub agitare timp de 45 min, la temperatura de 0°C. Amestecul de reacție este apoi diluat cu eter, filtrat prin celită și concentrat. Reziduul este distilat în vid (intervalul de fierbere 45...55°C), când se obțin 5,0 g de aldehidă (162) sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1775
1780
RO 117791 Β1 (R și S)-1-clor-7-fenil-4-heptanol (163)
Alcoolul (163) se prepară din 182 mg (1,7 mmoli) de aldehidă (162) și din 1,9 ml (1,9 mmoli) din compusul (120) în 20,0 ml de tetrahidrofuran, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza compusului 121 din exemplul 1, obținându-se 128 mg de alcool (163) (cromatografie rapidă în 100% clorură de metilen). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-pipecolil-(R și S)-1-clor-7-fenil-4-heptilic (164)
Esterul (164) se prepară din 128 mg (0,56 mmoli) de alcool (163), din 156 mg (0,68 mmoli) de acid (S)-Boc-pipecolic, din 1380 mg (0,68 mmoli) de EDC și o cantitate catalitică de 4-pirolidinopiridină în 2,0 ml de CH2CI2, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza compusului (122), din exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu un amestec 5:1:14 clorură de metilen:eter:hexan) se obțin 159 mg de ester diastereomeric (164). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (S)-Boc-pipecolil-(R și S)-1-fenil-7-purinil-4-heptilic (165)
La o soluție de 34 mg (0,28 mmoli) de purină în 3,0 ml de dimetilformanidă, se adaugă la temperatura camerei, 8,4 mg (0,28 mmoli) hidrură de sodiu solidă (80% în ulei mineral) și soluția astfel obținută se menține sub agitare la temperatura camerei, timp de 10 min. La acest amestec de reacție, se adaugă apoi 62 mg (0,14 mmoli) de ester (164) și 10 mg de NaCI și acest amestec se agită la temperatura camerei până a doua zi și apoi se concentrează la sec. Reziduul este dizolvat în acetat de etil, spălat secvențial cu apă, cu o soluție saturată NaHCO3 și cu o soluție salină și apoi se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 15% amestec de 5:10:85 NH4OH:MeOH:CH2Cl2) se obțin 56 mg de purină substituită (165), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Sarea clorhidrat de (R și S)-1-fenil-7-purinil-4-heptil (S)-pipecolat (166)
Se barbotează acid clorhidric anhidru, printr-o soluței formată din 53,7 mg (0,10 mmoli) de ester (165), în 10 ml acetat de etil EtOAc, la temperatura de -20°C, timp de 10 min și apoi amestecul de reacție este barbotat cu N2. Prin concentrare, se obține amina brută (166), ca sare clorhidrat. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
(R și S)-1-fenil-7-purir>il-4-heptil (S)-N-(3,4,5-trimetoxifenilglioxil) pipecolat (25)
La o suspensie de clorhidrat de amină brut (166) în CH3CN, la temperatura camerei se adaugă 45 μΙ (0,26 mmoli) de N,N-diizopropiletilamină, 37 mg (0,15 mmoli) de acid (124) și 54 mg (0,12 mmoli) de reactiv BOP și amestecul astfel rezultat se menține la temperatura camerei sub agitare, timp de două zile și apoi se concentrează la sec. Reziduul este apoi reconstituit în 75 ml de acetat de etil și apoi spălat secvențial cu apă, cu 5% KHS04, cu o soluție saturată NaHCO3 și cu o soluție salină și apoi se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu amestec 1:4:36 MeOH:Et2O:CH2CI2) se obțin 26,5 mg de amidă diastereomerică (25), sub forma unui amestec rotameric. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară:
Ή RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 9,11(s), 8,95(m), 7,36-7,05(m), 5,31 (m), 4,28(m), 3,90(m), 3,46(brt), 3,20(m), 2,58(m), 2,28(brd), 2,17-2,18(m). Rf 0,1 (30% eter în clorură de metilen).
RO 117791 Β1
Exemplul 11. Sinteza esterului (R și S)-4-[4-(morfolino-4-carbonil)fenil]-1-(3-fenilpropil)butilic al acidului (S)-1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)aceti!]piperidin-2-carboxilic (44)
Esterul metilic al acidului 4-formilbenzoic (167)
La o suspensie formată din 9,6 g (63,6 mmoli) de 4-carboxibenzaldehidă (Aldrich Chemical Co.) în 100 ml de CH2CI2 la temperatura de 0°C, se adaugă în exces trimetilsilildiazometan și amestecul astfel rezultat se menține sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 1 h. Amestecul este apoi turnat într-o soluție apoasă saturată de NaHCO3 și extras de trei ori cu acetat de etil. Extractele organice reunite sunt uscate apoi pe MgSO4, filtrate și concentrate pentru a se obține astfel 4,3 g din esterul (167), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul metilic al acidului (E și Z)-4-[3-[1,3]-dioxolan-2-H-propenil)benzoic (168)
Produsul olefinic este preparat din 4,3 (26,2 mmoli) de aldehidă (167), din 13,94 g de bromură de [1-(1,3-dioxan-2-il)etil]trifenilfosfoniu și din 12,6 ml (32,0 mmoli) de n-BuLi în 75 ml de tetrahidrofuran așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza compusului 156 în exemplul 8. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 10% acetat de etil în hexan), se obțin 3,27 g de olefină (168). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul metilic al acidului 4-(3-(1,3]-dioxolan-2-il-propenil)benzoic (169)
Produsul olefinic (169) 3,21 g (12,9 mmoli) se hidrogenează pe 328 mg de 10% paladiu pe carbon în 50 ml de EtOH, așa cum s-a descris pentru compusul (157) din exemplul 8. Prin filtrare și evaporare se obțin 2,85 g din compuși (169), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
[4-(3-(1,3]-dioxan-2-il-propil)fenil]metanol (170)
La o soluție de 2,85 g (11,4 mmoli) din esterul (169) în 25 ml de THF la temperatura de 0°C, se adaugă 4,4 ml (24,7 mmoli) hidrură de diizobutilaluminiu și amestecul de reacție astfel rezultat este menținut sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 15 min. Reacția este întreruptă, prin adăugare de soluție saturată de tartrat de sodiu și potasiu, după care se extrage de trei ori cu acetat de etil. Extractele organice reunite sunt uscate apoi pe MgSO4, filtrate și concentrate, pentru a se obține 2,58 g din alcoolul (170) brut, sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
2-[3-(4-terțiar-butildifenilsililoximetilfenil)propil]-[1,3]-dioxolan (171)
La o soluție de 2,58 g (11,6 mmoli) de alcool (170) și 1,19 g (17,5 mmoli) de imidazol în 50 ml de CH2CI2, se adaugă 3,4 ml (13,1 mmoli) de terțiar-butil-clorodifenil-silan și amestecul de reacție astfel rezultat este menținut sub agitare la temperatura de camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție este apoi diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 0,5 N. Stratul organic este uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 5% acetat de etil în hexan), se obțin 5,5 g din compusul (171). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
4-(4-terțiar-butildifenilsililoximetilfenil)butiraldehida (172)
La o soluție formată din 5,5 g (11,9 mmoli) de dioxolan (171) în 40 ml de THF, la temperatura camerei, se adaugă 40 ml de HCI 4,0 N și soluția astfel rezultată se menține sub agitare timp de 1 h. Amestecul de reacție este apoi neutralizat cu K2CO3 solid extras cu acetat de etil și concentrat. Amestecul brut este dizolvat în 25 ml de CH2CI2, la care se adaugă apoi 600 mg (8,8 mmoli) de imidazol și 1,9 ml (7,3 mmoli) de terțiar-butil-dorodifenilsilan. Amestecul de reacție astfel rezultat este menținut apoi sub agitare la temperatura de
1840
1845
1850
1855
1860
1865
1870
1875
1880
RO 117791 Β1 camerei până a doua zi și apoi se toarnă peste HCI 0,5 N și se extrage cu acetat de etil.
Straturile organice sunt uscate pe MgSO4, filtrate și concentrate. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 8% acetat de etil în hexan), se obțin 2,12 g de aldehidă (172), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1-(4-terțiar-butildifenilsililoximetilfenil)-7-fenil-heptan-4-ol (173)
Alcoolul (173) se prepară din 2,12 g (5,0 mmoli) de (172) și 9,0 ml ( 9 mmoli) din compusul (120) în 50 ml de THF, așa cum s-a descris pentru sinteza compusului (121), în exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 10% acetat de etil în hexan), se obțin
3.3 g de alcool (173), sub formă de ulei. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1-Terț-butil-ester (R și S)-2-[4-(4-terț-butildifenilsililoximetilfenil)-1-(3-(fenilpropil) butiljester al acidului (S)-piperidin-l,2-dicarboxilic (174)
Esterul (174) este preparat din 3,3 g (6,15 mmoli) de alcool (173), din 1,7 g (7,4 mmoli) de acid (S)-Boc-pipecolic, din 1,4 g (7,3 mmoli) de EDC și o cantitate catalitică de DMAP în 35 ml de CH2CI2, așa cum s-a descris mai sus pentru sinteza compusului (122) din exemplul 1. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 5% acetat de etil în hexan), se obțin
2.4 g din esterul (174). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
1-Terț-butil-ester (R și S)-2-[4-(4-terț-hidroximetilfenil)-1-(3-(fenilpropil)butil]ester al acidului (S)-piperidin-l,2-dicarboxilic (175)
La o soluție de 750 ml (1,0 mmoli) din esterul (174) în 10 ml de THF, se adaugă
1,1 ml (1,1 mmoli) soluție de fluorură de tetrabutilamoniu (1,0 M în THF) și amestecul de reacție astfel rezultat se menține sub agitare la temperatura camerei timp de 15 min. Amestecul de reacție este diluat apoi cu acetat de etil, spălat cu 5% KHSO4, apoi este uscat pe MgSO4 și concentrat. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 20% acetat de etil în hexan), se obțin 308 mg de alcool (175). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul 1-terțiar butilic al acidului (S)-piperidin-l,2-dicarboxilic, (R și S)-2-(4-(4carboxifenil-1-(3-fenilpropil)-butilic (176)
La o soluție formată din 326 mg (0,64 mmoli) de alcool (175) în 3,0 ml de acetonă, se adaugă 0,5 ml (1,27 mmoli) de reactiv Jones și amestecul de reacție astfel rezultat este menținut apoi sub agitare la temperatura de camerei timp de 1 h și apoi se filtrează printr-un strat de celită și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 2% MeOH în CH2CI2), se obțin 155 mg de acid (176). Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Sarea trifluoracetat a esterului (R și S)-4-(4-carboxifenil)-1-(3-fenilpropil)butilic al acidului (S)-piperidin-2-carboxilic
La o soluție formată din 155 mg (0,3 mmoli) de acid (176) în 3,0 ml CH2CI2, se adaugă 500 pl de acid trifluoracetic și amestecul în soluție astfel rezultat este menținut apoi sub agitare la temperatura de camerei timp de 3 h, timp în care substanțele volatile sunt îndepărtate în vid. Produși brut, sub forma unui reziduu se suspendă în 5,0 ml de benzen uscat și substanțele volatile sunt îndepărtate, pentru a se obține un produs anhidru care este sarea compusului (177).
Esterul (R și S)-4-(4-carboxifenil)-1-(3-fenil-propil)butilic al acidului (S)-1-[2-oxo-2(3,4,5-trimetoxifen>l)-acetil]piperidin-2-carboxilic
La o suspensie formată din 159 mg (0,3 mmoli) din sarea compusului (177) în 2,5 ml de CH2CI2, la temperatura de 0°C, se adaugă 110 pl (0,63 mmoli) de N,N-diizopropiletilamină și apoi 40 μΙ (0,31 mmoli) de clortrimetilsilan și amestecul de reacție astfel rezultat este
RO 117791 Β1 menținut apoi sub agitare la temperatura de 0°C, timp de 30 min. La această soluție se adaugă apoi 85 mg (0,44 mmoli) de EDC și 106 mg (0,44 mmoli) de acid (124) și apoi amestecul de reacție este menținut la temperatura camerei până a doua zi. Amestecul de reacție este apoi diluat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N, cu apă, cu o soluție salină, după care se usucă pe MgSO4 și se concentrează. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 30% MeOH în CH2CI2), se obțin 97 mg din produsul (178), sub forma unui amestec de rotameri. Analiza prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H RMN) este conformă cu structura compusului.
Esterul (R și S)-4-[4-(morfolino-4-carbonil)fenil]-1-(3-fenilpropil)butilic al acidului (S)-1[2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-acetil]piperidin-2-carboxilic (44)
La o soluție de 11,2 mg (17 pmol) de acid (178), în 1 ml de CH2CI2, se adaugă
4,1 mg (21,4 pmoli) de EDC și 1,8 mg (20,7 pmoli) de morfolină și soluția astfel rezultată este menținută sub agitare la temperatura camerei până a doua zi. Prin cromatografie rapidă (după eluare cu 20% MeOH în CH2CI2), se obțin 7,6 mg din amida (44), sub forma unui amestec de rotameri. Rezultatele analizei spectroscopice de rezonanță magnetică nucleară: 1H RMN (500 MHz, în CDCI3: δ 7,32(d), 7,30(d), 7,26(s), 7,21-7,08(m), 5,33(m). 5,01(m), 4,92(m), 3,92(s), 3,89(s), 3,88(s), 3,88(s), 3,86(s), 3,85(s), 3,81-3,53(m), 3,42(bd r), 3,293,21(m), 3,05(m), 2,61(m), 2,42(dd), 2,31(d), 2,12(m), 1,83(m), 1,73-1,42(m), 1,42-1,20(m).
1935
1940
1945
1950
1955
1960
Exemplul 12. Datele RMN
Au fost preparați alți compuși cu formula (I), prin metodele substanțial similare cu cele descrise în exemplele de la 1 la 11 de mai sus și cu cele ilustrate în schemele 1-3. Datele analizei spectrale de rezonanță magnetică nucleară (RMN) pentru acești compuși sunt sumarizate mai jos. Compușii sunt numerotați conform schemei de numerotare din Tabelul 1.
Compusul 2:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,42-8,33(m), 7,51 (d), 7,42(d), 7,38(s), 7,31 (d), 7,29-7,05(m), 5,01 (s,br), 4,8(m), 4,71 (m), 4,62(m), 3,92-3,83(m), 3,81 (d), 3,60-3,51 (m), 3,50-3,45(m), 2,65-2,51 (m), 2,502,39(m), 2,38-2,22(m), 2,05(m), 1,95(m), 1,81-1,68(m), 1,67-1,49(m), 1,48-1,31 (m), 1,22(s).
Compusul 5:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,39-6,80(m), 6,75(d), 5,47(m), 4,55(m), 4,45(m), 3,95-3,78(m), 3,49-3,40(m), 3,22-3,11(m), 2,49-2,38(m), 1,88-1,67(m), 1,61-1,42(m), 1,37-1,14(m).
Compusul 6:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,36-7,19(m), 7,18-7,02(m), 5,77(t), 5,65(m), 5,39(m), 4,60-4,52(m), 4,35(rn), 3,93-3,82(m), 3,71-3,63(m), 3,48-3,42(m), 3,41-3,34(m), 3,28-3,19(m), 3,12-3,07(m), 2,652,58(m), 2,57-2,48(m), 2,42-2,31(m), 2,02-1,94(m), 1,91-1,21(m), 1,11-1,02(m).
Compusul 10:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,35-6,98(m), 5,35(d), 5,3-5,14(m), 4,52(bd), 4,24(bs), 3,97-3,87(m), 3,49(t),
3,12(q), 3,00-2,56(m), 2,46(t), 2,32(d), 2,18(d), 2,11 (d), 1,93(d), 1,83-1,56(m), 1,55-1,38(m),
1,32-1,18(m), 0,94-0,72(m).
1965
1970
1975
1980
RO 117791 Β1
Compusul 12:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,37(s), 7,31-7,06(m), 6,98(d), 5,39(dd), 5,09-5,00(m), 4,99-4,93(m), 4,73(d),
4,38(m), 3,98-3,86(m), 3,91 (s), 3,50(d), 3,34-3,24(m), 3,09(t), 2,73-2,16(m), 2,02-1,24(m).
Compusul 13:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,38(s), 7,29-7,21 (m), 7,20-7,03(m), 6,99(d), 6,88(d), 6,82-6,73(m), 5,405,32(m), 5,04-4,98(m), 4,97-4,91 (m), 4,61 (d), 4,37(d), 3,93-3,83(m), 3,81-3,74(m), 3,533,47(d,br), 3,32-3,22(m), 3,11-3,04(m), 2,65-2,12(m), 1,97-1,21(m).
Compusul 14:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,04(d), 7,97(t), 7,59-7,48(m), 7,47-7,41 (m), 7,31-7,22(m), 7,21-7,02(m), 6,986,91 (m), 6,82-6,76(m), 5,43-5,38(m), 5,12-5,03(m), 4,93(m), 4,65-4,60(m), 4,38(m), 3,79(m), 3,53-3,48(m), 3,23(q), 3,11-2,99(m), 2,68-2,29(m), 2,19(t), 1,98-1,31 (m).
Compusul 15:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,05-7,92(m), 7,78(d), 7,47-7,03(m), 6,42(bs), 5,33(d), 5,01 (m), 4,94(m), 4,59(bd), 4,32-4,14(ri), 4,08-4,00(m), 3,97-3,84(m), 3,77-3,68(m), 3,45(bd), 3,17-3,08(m), 2,97(t), 2,60(t), 2,48(t), 2,35-2,21(m), 2,11(d), 2,05-1,10(m), 0,91- 0,79 (m).
Compusul 17:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,38-6,92(m), 6,82-6,71 (m), 5,38-5,29(m), 5,06-4,85(m), 4,60(d), 4,31 (d), 3,943,81(m), 3,79-3,70(m), 3,51-3,41(m), 3,23(t,br), 3,06(t), 2,62-2,22(m), 2,15(d), 1,821,29(m).
Compusul 18: 1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,55-8,38(m), 8,08-8,00(m), 7,98(d), 7,68(t), 7,59(t), 7,50-7,45(m), 7,45-
7,41 (m), 7,29-7,25(m), 7,25-7,08(m), 5,40(m), 5,11(m), 4,93(m), 4,61 (brd), 4,38(m), 3,61 (m), 3,513,46(m), 3,26-3,15(m), 3,08-2,96(m), 2,70-2,61(m), 2,58-2,49(m), 2,38(brd), 2,19(brd), 1,83-1,78(m), 1,78-1,59(m), 1,56-1,43(01), 1,41-1,24(m).
Compusul 19:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,52-8,49(m), 8,04(d), 7,96(d), 7,64(t), 7,61-7,57(m), 7,52(t), 7,467,41(m), 7,267,22(m), 7,17(t), 7,12-7,08(m), 5,41 (d), 5,12(m), 4,93(m), 4,61 (brd), 4,38(d), 3,89-3,83(m), 3,67-3,61 (m), 3,53-3,48(m), 3,28~3,19(m), 3,06-3,00(m), 2,83(brt), 2,72(brt), 2,65(brt), 2,52(brt), 2,48(brd), 2,21 (brd), 1,89-1,73(m), 1,73-1,70(m), 1,70-1,48(m), 1,48-1,33(m).
Compusul 20:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,50(d), 7,61(dd), 7,28-7,25(m), 7,21-7,16(m), 7,12(dd), 5,38(brd), 5,09-5,02(m), 4,93-4,90(m), 4,62(brd), 4,34(m), 3,94(s), 3,92(s), 3,91 (s), 3,90(s), 3,89(s), 3,49(brddd), 3,28(ddd), 3,09(dd), 2,83(t), 2,74(m), 2,63(brd), 2,49(dd), 2,36(brd), 2,19(brd), 1,86-1,70(m),
1,70-1,62(m), 1,59-1,52(m), 1,48-1,23(m).
Compusul 23:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,30(d), 8,28(d), 7,79(d), 7,34(s), 7,31-7,00(m), 6,43(s), 5,33(d), 5,06(d), 4,94(m), 4,59(d), 4,42-4,10(m), 4,04(s), 3,96(s), 3,94(s), 3,91 (s), 3,81 (s), 3,77(s), 3,48(d), 3,27(dt), 3,05(dt), 2,67-2,47(m), 2,32(d), 2,14(d), 2,03-1,22(m), 0,94-0,81 (m).
Compusul 26:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,32(d), 7,276,99(m), 5,34-5,28(m), 5,00(s,br), 4,61(d), 4,30(d), 3,92-3,81(m), 3,02(t), 2,54-2,48(m), 2,47-2,39(m), 2,34-2,22(m), 2,14(d), 1,82-1,14(m).
Compusul 27:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,46-S,38(m), 7,68-7,50(m), 7,49-7,30(m), 7,29-7,08(m), 5,48(m), 5,16-5,02(m), 4,98-4,90(m), 4,60(d), 4,32(d), 3,51- 3,42(m), 3,26-3,12(m), 3,11-2,98(01), 2,65-2,42(m), 2,32(d,br), 2,14(d,br), 1,83-1,22(m).
Compusul 28:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,45-8,32(m), 7,62-7,53(m), 7,52-7,43(m), 7,42-7,05(m), 6,09-5,98(m), 5,445,25(m), 5,09(s,br), 4,92(s,br), 4,64-4,51(m), 4,31(d), 3,50-3,41(m), 3,24-3,12(m), 3,072,94(m), 2,68-2,45(m), 2,32(d,br), 2,14(d,br), 1,83-1,26(m).
RO 117791 Β1
Compusul 29:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,44-8,37(m), 7,58-7,51 (m), 7,50-7,08(m), 5,35(t,br), 5,10(s,br), 4,93(s,br), 4,684,54(m), 4,32(d), 3,51-3,42(m), 3,253,12(m), 3,00(q), 2,69-2,45(m), 2,38-2,29(m), 2,14(d,br), 1,82-1,20(m).
Compusul 30:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,35(s), 7,297,20(m), 7,19-7,02(m), 6,89(m), 6,77(m), 5,34(d), 5,03(m), 4,91 (m), 4,61 (d), 4,33(d), 3,95-3,88(m), 3,48(d), 3,31-3,21 (m), 3,05(t,br), 2,87-2,43(m), 2,32(d,br), 2,18(d,br), 1,87-1,21(m).
Compusul 31:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,00(s,br), 7,34(s,br), 7,31-7,02(m), 5,34(s,br), 5,31 (s,br), 5,03(s,br), 4,92(d,br), 4,61 (d,br), 4,33(s,br), 3,96-3,84(m), 3,48(d,br), 3,24(s,br), 2,76-2,42(m), 2,32(d,br), 2,15(m), 1,87-1,20(m).
Compusul 32:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,38(d), 7,307,08(m), 7,07-7,03(d), 5,35-5,31 (m), 4,98(m), 4,88(m), 4,59(m), 4,31(m), 3,97-3,86(m), 3,46(d,br), 3,293,18(m), 3,04(m), 2,65-2,42(m), 2,35-2,22(m), 1,831,14(m), 1,10(m).
Compusul 33:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,38(d), 7,32-7,24(m), 7,24(d), 7,21 (d), 7,01 (s), 7,00(s), 6,02-5,99(m), 5,925,88(m), 5,38(d), 5,36(d), 4,70(ABq), 4,69(ABq), 4,64(ABq), 4,32(brd), 3,91 (s), 3,89(s), 3,88(s), 3,74(s), 3,73(s), 3,48(brddd), 3,36(brd), 3,20(ddd), 3,06-2,97(m), 2,62(t), 2,58(t), 2,38(brd), 2,21 (brd), 2,08-2,04(m), 1,90-1,74(m), 1,73-1,46(m), 1,38-1,33(m), 1,24(t).
Compusul 34:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,33(s), 7,30(d), 7,29(s), 7,28-7,20(m), 7,18-7,11(m), 6,95-6,90(m), 6,83(d), 6,82(d), 6,31-6,28(m), 6,02-5,91 (m), 5,43-5,40(m), 5,21 (dd), 4,53(d), 3,91 (s), 3,89(s), 3,86(s), 3,85(s), 3,84(s), 3,76(s), 3,71(s), 3,45(brddd), 3,40(brddd), 3,28(ddd), 3,15(ddd), 3,02(ddd), 2,62(dd), 2,40(brd), 1,94-1,89(m), 1,87-1,67(m), 1,65-1,50(m).
Compusul 35:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,34-7,29(m), 7,28-7,11(m), 7,10-6,93(m), 5,35-5,28(m), 5,09-4,98(m), 4,90(m),
4.64- 4,44(m), 4,30(m), 3,95-3,81 (m), 3,46(t,br), 3,31-3,19(m), 3,03(m), 2,66-2,38(m), 2,342,25(m), 2,16(m), 1,85-1,19(m).
Compusul 36:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,93-7,81 (m), 7,78(s), 7,41-7,01 (m), 5,32(s,br), 5,02(s,br), 4,90(m), 4,58(d), 4,31 (s,br), 3,95-3,80(m), 3,45(d), 3,22(t), 3,05(m), 2,72-2,48(m), 2,47(d), 1,83-1,43(m), 1,421,18(M).
Compusul 37:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,38(s), 7,30(s), 7,30-7,02(m), 7,01 (s), 5,80-5,83(m), 5,68(dd), 5,62(dd), 5,38(d), 5,36(d), 4,66(s), 4,65(ABq), 4,54(s), 4,32(brd), 4,28(brd), 3,90(s), 3,88(s), 3,86(s), 3,85(s), 3,84(s), 3,78(s), 3,76(s), 3,43(brddd), 3,39(brddd), 3,24(ddd), 3,12(ddd), 3,06(ddd), 2,97(ddd), 2,62(t), 2,57(t), 2,48(brd), 2,24(brd), 2,01-1,94(m), 1,89-1,73(m), 1,72-1,65(m),
1.65- 1,58(m), 1,52-1,49(m), 1,40,1,33(m), 1,12-1,08(m).
Compusul 40:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,36(s), 7,29-7,1,9(m), 7,18-7,06(m), 6,89(m), 6,75(s), 5,32(s,br), 4,94(t), 3,953,84(m), 3,46(d,br), 3,22(m), 2,82(t), 2,61 (t), 2,30(m), 1,82-1,19(m).
Compusul 41: 1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,37(d), 7,29-7,08(m), 7,04(d), 5,34(m), 4,97(m), 4,61 (d), 4,33(m), 3,96-3,88(t),
3,86(d), 3,48(d), 3,25(m), 3,09(m), 2,652,52(m), 2,48(m), 2,32(d), 2,18(d), 1,86-1,49(m),
1,481,15(m).
2035
2040
2045
2050
2055
2060
2065
2070
2075
RO 117791 Β1
Compusul 42:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,34(d), 7,2(m), 7,13(m), 7,0-7,1(m), 5,87(m), 5,32(m), 5,22(dd), 5,12(dd),
5,0(m), 4,89(bm), 4,57(bd), 4,30(bm), 3,80-3,95(m), 3,45(bd), 3,40(m), 3,32(m), 3,22(dt),
3,05(bm), 2,60(m), 2,52(bm), 2,44(m), 2,30(m), 2,15(bm), 1,75(m), 1,60(m), 1,54(m), 1,201,45(bm).
Compusul 43:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,36-7,30(m), 7,29-7,20(m), 7,19-7,04(m), 5,34(m), 5,01 (s,br), 4,91 (m), 4,59(d), 4,31 (s,br), 3,95-3,86(m), 3,47(d,br), 3,25(t,br), 3,14-2,90(m), 2,68-2,52(m), 2,45(t), 2,32(d), 2,18(d), 1,85-1,46(m), 1,45-1,18(m).
Compusul 45:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,35(d), 7,25(m), 7,15(m), 7,10(d), 7,05(d), 5,87(m), 5,38(bd), 5,34(m), 5,22(dd), 5,14(dd), 4,95(bm), 4,88(bm), 4,58(bd), 4,32(m), 3,82-3,95(m), 3,45(bd), 3,40(t), 3,25(m), 3,05(bm), 2,60(bm), 2,44(m), 2,34(bd), 2,18(bd), 1,78(m), 1,48-1,70(m), 1,20-1,45(m).
Compusul 46:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,32(s), 7,25(m), 7,16(m), 7,10(t), 5,85(m), 5,50(dt), 5,38(dd), 5,25(dd), 5,18(d), 4,58(bm), 4,35(bm), 4,15(s), 4,06(d), 4,02(d), 3,85-3,95(m), 3,46(bd), 3,25(m), 3,08(bt), 2,98(bt), 2,65(t), 2,58(t), 2,53(t), 2,35(bt), 2,20(bd), 1,70-1,88(m), 1,50-1,70(m), 1,201,42(m).
Compusul 47:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,44(d), 7,427,06(m), 5,45-5,30(m), 5,12-4,91 (m), 4,03-3,83(m), 3,82-3,19(m), 2,72-2,26(m), 1,91-1,22(m).
Compusul 48:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,34(d), 7,25(m), 7,20(d), 7,15(m), 7,10(d), 7,05(d), 5,88(m), 5,32(bt), 5,24(dd), 5,14(dd), 4,96(m), 4,86(m), 4,58(bd), 4,30(bm), 3,85-3,95(m), 3,45(bd), 3,38(t), 3,32(t), 3,25(m), 3,05(m), 2,60(m), 2,32(bd), 2,16(bd), 1,78(m), 1,48-1,72(m), 1,20-1,45(m),
Compusul 49:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,28-7,42, 6,57-6,61 (m), 6,45-6,51 (m), 5,80-5,87(dd), 5,705,77(dd), 5,37-
5,41 (brd), 5,34-5,37(brd), 4,945,07(dd), 4,53-4,60(brd), 4,35-4,38(m), 3,80-3,95(m), 3,74(s), 3,38-3,50(brdd), 3,22-3,31 (ddd), 3,15-3,22(ddd), 2,96-3,08(m), 2,32-2,44(brdd), 1,731,85(m), 1,48-1,75(m), 1,54-1,56(d), 1,15-1,48(m).
Compusul 50:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,34(d), 7,24(m), 7,15(m), 7,10(d), 7,04(d), 5,85(m), 5,32(m), 5,22(dd), 5,15(m), 5,00(m), 4,58(bd), 4,30(bs), 3,743,95(m), 3,44(m), 3,25(bt), 3,04(bm), 2,62(m), 2,45(t), 2,30(bd), 2,18(bd), 1,88(m), 1,78(m), 1,46-1,72(m), 1,22-1,45(m).
Compusul 51:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,34(s), 7,25(m), 7,20(d), 7,14(m), 7,10(d), 7,C)6(d), 5,87(m), 5,78(dt), 5,68(m), 5,45-5,60(m), 5,35(d), 5,24(m), 5,15(d), 4,58(bd), 3,85-3,96(m), 3,45(m), 3,24(m), 3,04(m), 2,62(m), 2,56(t), 2,49(dt), 2,34(dt), 2,18(bm), 1,48-1,82(m), 1,24-1,40(m).
Compusul 52:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,40-7,03(m), 5,38-5,28(m), 5,02(s,br), 4,90(m), 4,60(d), 4,32(s,br), 3,993,87(m), 3,86-3,31 (m), 3,30-3,21 (t,br), 3,113,02(q,br), 2,69-2,50(m), 2,47(m), 2,32(d), 2,14(d), 1,89-1,48(m), 1,47-1,21 (m).
Compusul 53:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,40 (d), 7,35(d), 7,30(d), 7,28(s), 6,60(d), 6,55(d), 6,52(t), 6,49(t), 5,86(q), 5,78(q), 5,42(d), 5,08(s), 4,64(bd), 4,35(m), 3,88-3,98(m), 3,46(bd), 3,21 (dt), 3,05(dt), 2,36(bd), 2,18(bd), 1,80(m), 1,74(bd), 1,64(s), 1,56(d), 1,48-1,55(m), 1,40(d), 1,15-1,30(m).
Compusul 54:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 6,52(m), 7,82-7,71 (m), 7,70-7,62(m), 7,55-7,42(m), 7,38-7,01 (m), 5,36-5,29(m),
5,01(m), 4,90(m), 4,79-4,67(m), 4,59(d), 4,39-4,11(m), 3,96-3,73(m), 3,44(d), 3,22(t), 3,093,00(q,br), 2,72-2,41(m), 2,30(d), 2,14(d), 1,86-1,43(m), 1,42-1,02(m), 0,98-0,73(m).
RO 117791 Β1
Compusul 55:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,38(d), 7,33(d), 7,29-7,02(m), 5,32(m), 5,01 (m), 4,90(m), 4,59(m), 4,30(m), 4,08-3,51(m), 3,46(d), 3,29-3,18(m), 3,11-2,98(q,br), 2,81-2,32(m), 2,30(d), 2,14(d), 1,841,19(m).
Compusul 56:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,27-7,20(brs), 7,20-7,15(brt), 7,14-7,06(brd), 5,81-5,78(brt), 5,77-5,72(brt), 5,34-5,30(brd), 5,28(s), 4,60-4,55(brd), 5,33(brs), 3,91 (s), 3,88(s), 3,80(brs), 3,79-3,48(m), 3,47-3,30(brd), 3,28-3,20(brt), 3,01-2,94(brt), 2,66-2,60(t), 2,59-2,54(t), 2,42-2,35(brd), 2,252,19(brd), 2,04-1,93(m), 1,89-1,73(m), 1,72-1,65(m), 1,64-1,57(m), 1,54(brs), 1,39-1,25(m), 1,20(brs).
Compusul 57:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,32(d), 7,31-7,01 (m), 5,31 (m), 5,00(m), 4,90(m), 4,59(m), 4,30(m), 3,933,83(m), 3,82-3,63(m), 3,49-3,38(m), 3,22(t), 3,10-2,98(t), 2,68-2,21(m), 2,12(m), 1,821,21(m).
Compusul 58:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,33-7,01 (m), 5,31 (m), 4,99(m), 4,89(m), 4,59(d), 4,29(m), 3,92-3,84(m), 3,833,64(m), 3,55-3,28(m), 3,22(t), 3,04(m), 2,63-2,22(m), 2,14(d), 1,81-1,21 (m).
Compusul 59:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,71-7,52(m), 7,42(m), 7,39-7,04(m), 6,72-6,59(m), 5,32(m), 5,22(m), 5,11(m), 5,01 (m), 4,99-4,90,(m), 4,69-4,52(m), 4,39-4,26(m), 3,99-3,79(m), 3,46(t), 3,22(t), 3,112,94(m), 2,72-2,40(m), 2,29(t), 2,20-2,11(m), 1,88-1,19(m), 0,89(m).
Compusul 60:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,53(m), 7,80(m), 7,72-7,53(m), 7,39-7,03(m), 5,36-5,28(dd), 5,12-4,98(m), 4,92(m), 4,79-4,52(m), 4,31(m), 3,98-3,81(m), 3,45(m), 3,31-3,19(q,br), 3,11-3,00(m), 2,722,43(m), 2,31 (d), 2,20-2,11(m), 1,88-1,22(m),
Compusul 61: 1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,45(s,br), 7,60-7,49(m), 7,38-7,21 (m), 5,38-5,31 (m), 5,03-4,98(m), 3,993,88(m), 3,50(d,br), 3,29(q), 2,65(m), 2,38-2,31(m), 1,88-1,13(m), 0,92-0,74(m),
Compusul 62:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,55-8,65(m), 7,32-7,40(m), 6,80-7,00(m), 5,74-5,78(m), 5,62-5,71 (m), 5,855,89(brd), 5,80-5,84(brd), 5,13-5,21 (m), 5,035,10(m), 4,77-4,81 (dd), 3,87-3,94(m), 3,80(s), 3,79(s), 3,72(s), 3,38-3,46(brdd), 3,14-3,28(m), 2,66-2,83(m), 2,48-2,58(m), 2,28-2,48(m), 1,32-1,18(m),
Compusul 63:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62(d), 8,618,58(m), 7,64(dd), 7,59(dd), 7,32-7,24(m), 7,12(d), 6,92(dd), 6,896,83(m), 6,82(d), 6,79(d), 6,74(d), 5,48(d), 5,07(d), 4,60(m), 4,44(brdd), 3,91 (s), 3,90(s), 3,86(s), 3,84(s), 3,83(s), 3,78(s), 3,44(brd), 3,18(ddd), 2,92(ddd), 2,40(brt), 2,32(brt), 1,891,70(m), 1,62-1,48(m).
Compusul 64:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,59(d), 8,58(d), 7,32-7,04(m), 6,99-6,80(m), 5,62(dd), 5,61 (dd), 5,38(dd), 5,06(s), 5,02(d), 4,99(d), 4,53(m), 4,36(m), 3,91 (s), 3,90(s), 3,89(s), 3,88(s), 3,84(s), 3,69(s), 3,61 (s), 3,46(brd), 3,41 (brd), 3,24(dd), 3,12(dd), 2,62(t), 2,58(t), 2,34(,brt), 1,99-1,92(m), 1,86-1,42(m).
Compusul 66:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,56-8,51(m), 7,35-7,28(m), 7,27-7,22(m), 7,14(s), 7,07(s), 6,936,88(m), 6,876,80(m), 6,79-6,71 (m), 6,65-6,62(m), 5,81 (q), 5,71 (q), 5,32-5,27(m), 5,20-4,98(m), 4,574,47(m), 4,28-4,23(m), 3,92-3,70(m), 3,40(brd), 3,20(brd), 3,11 (ddd), 3,00-2,89(m), 2,33(d),
2,26(d), 2,20(d), 2,07(d), 1,80-1,57(m), 1,56-1,25(m), 1,24-1,17(m), 1,13-1,00(m).
2130
2135
2140
2145
2150
2155
2160
2165
2170
2175
RO 117791 Β1
Compusul 67:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,63-8,54(m), 8,53-8,44(m), 7,38-7,11(m), 7,10-6,99(m), 6,78(d), 6,72(dd),
6,63(dd), 6,53(d), 6,44(d), 6,14(dd), 6,08(dd), 6,00(dd), 5,88(dd), 5,39(d), 5,31 (d), 5,234,95(m), 4,61-4,50(m), 4,32-4,29(m), 3,91 (s), 3,90(s), 3,88-3,74(m), 3,71 (s), 3,64-3,58(m),
3.47- 3,38(m), 3,37-3,32(m), 3,24(ddd), 3,13(ddd), 3,07(ddd), 2,94(ddd), 2,62-2,45(m), 2,382,29(m), 2,20-2,11(m), 2,00-1,88(m), 1,87-1,40(m), 1,39-1,08(m).
Compusul 68:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,61(d), 7,38(d), 7,31(s), 7,28-7,22(m), 7,14(dd), 7,10(d), 7,04(d), 6,83(d), 5,23(dd), 5,14(dd), 5,36(d), 5,11(brs), 4,58(m), 4,31 (m), 3,91 (s), 3,90(s), 3,89(s), 3,88(s), 3,82-3,79(m), 3,78-3,64(m), 3,51-3,44(m), 3,40(brd), 3,26-3,10(m), 2,63(dd), 2,32(brd), 2,001,92(m), 1,88-1,40 (m), 1,08-1,00 (m).
Compusul 69:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,60-8,57(m), 8,56-8,53(m), 7,38-7,35(m), 7,32-7,17(m), 6,53(s), 6,52(s), 5,83(q), 5,76(q), 5,38-5,32(m), 5,17-5,05(m), 4,67-4,60(m), 4,30-4,28(m), 4,13-4,08(m), 3,96-3,82(m), 3,80(s), 3,45(brd), 3,28(ddd), 2,97(ddd), 2,77-2,72(m), 2,53-2,43(m), 2,362,22(m), 2,15-1,92(m), 1,86-0,79(m).
Compusul 70:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,59-8,43(m), 7,38-6,98(m), 6,65(s), 6,57(s), 6,53(m), 6,43(m), 5,885,84(171), 5,68-5,64(m), 5,63-5,59(m), 5,58-5,54(m), 5,35-5,28(m), 5,15-5,00(m), 4,99(d), 4,92(d), 4,58(d), 4,51 (d), 4,33(d), 4,26(d), 3,89(s), 3,87(s), 3,83(s), 3,79(s), 3,72(s), 3,65(s), 3,453,37(m), 3,21(ddd), 3,10(ddd), 2,95-2,83(m), 2,62-2,42(m), 2,28(d), 2,21(d), 1,92-1,26(m), 1,17-1,12(m), 1,11-1,01(m).
Compusul 71:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,64(d), 7,35(d), 7,28(s), 6,60(d), 6,55(d), 6,52(t), 6,49(t), 5,86(q), 5,78(q), 5,42(d), 5,08(s), 4,64(bd), 4,35(m), 3,88-3,98(m), 3,46(bd), 3,21 (dt), 3,05(dt), 2,36(bd), 2,18(bd), 1,80(m), 1,74(bd), 1,64(s), 1,56(d), 1,481,55(m), 1,40(d), 1,15-1,30(m).
Compusul 72:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62(d), 7,35(d), 7,28(s), 6,60((1), 6,50(d), 6,45(t), 6,42(t), 5,85(q), 5,73(q), 5,40(d), 5,10(d), 5,04(d), 4,58(bd), 4,38(m), 3„92(s), 3,88(s), 3,82(s), 3,72(s), 3,50(bd), 3,30(dt), 3,01 (dt), 2,40(bd), 2,30(bd), 1,85(m), 1,64(bs), 1,56(d), 1,48(d), 1,35-1,45(m).
Compusul 73:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,55-8,65(brd), 7,32-7,42(brdd), 7,28(s), 7,20(s), 6,50-6,55(m), 5,72-5,87(m), 5,32-5,39(m), 5,05-5,17(m), 4,58-4,64(brd), 4,53-4,58(brd), 4,34-4,36(brd), 4,25-4,29(brd),
3,71-3,96(ms), 3,40-3,48(m), 3,23-3,30(ddd), 3,13-3,22(ddd), 2,17-2,37(m), 1,10-1,86(m),
1.48- 1,52(d).
Compusul 74:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62-8,58(d), 8,57-8,51 (d), 7,38-7,35(d), 7,33-7,28(m), 7,27(s), 7,18(s), 6,61 (s), 6,59(s), 5,65-5,60(t), 5,55-5,50(t), 5,40-5,36(d), 5,18-5,05(m), 4,67-4,63(brd), 4,334,30(d), 3,96(s), 3,93(s), 3,92(s), 3,87(s), 3,50-3,43(brd), 3,25-3,16(dt), 3,05-2,97(dt), 2,32-2,28(brd), 2,14-2,08(brd), 1,95-1,85(m), 1,84-1,64(m), 1,63-1,56(brd), 1,55-1,42(m), 1,35-1,23(m), 1,22-1,12(m), 0,92-0,83(t), 0,73-0,68(t).
Compusul 75:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62-8,58(m), 8,57-8,53(d), 7,41-7,39(d), 7,38-7,35(d), 7,27(s), 7,23(s), 7,13(s),
6,61(s), 6,51(s), 5,60-5,55(t), 5,54-5,50(t), 5,39-5,35(d), 5,15(s), 5,14-5,10(m), 5,09(s),
5,07(s), 5,01 (s), 5,00(s), 4,60-4,55(brd), 4,51-4,49(t), 4,40-4,38(brd), 3,90(s), 3.85(8),
3,80(s), 3,73(s), 3,48-3,43(brd), 3,30-3,22(dt), 2,95-2,88(dt), 2,38-2,32(brd), 2,27-2,22(brd),
1,90-1,70(m), 1,69-1,62(brd), 1,59-1,50(m), 1,46-1,35(m), 1,26(s), 0,90-0,85(t), 0,82-0,78(t),
RO 117791 Β1
Compusul 76:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,95(s), 8,80(d), 8,55(m), 8,50(m), 7,34(s), 7,30(s), 1,28(s), 6,76(s), 6,73(s), 5,85(q), 5,77(q), 5,40(m), 5,20-5,35(m), 4,60(m), 4,35(m), 3,85-3,98(m), 3,80(s), 3,48(bt), 3,18-3,30(m), 3,00(m), 2,40(bd), 2,32(bd), 2,26(bd), 1,65-1,90(m), 1,60(s), 1,55(dd), 1,48(d).
Compusul 77:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,43-8,53(m), 7,20-7,56(m), 7,04(s), 7,01 (s), 6,75-6,92(m), 6,62(brs), 5,785,85(m), 5,68-5,77(m), 5,80-5,84(brd), 5,02-5,12(m), 3,76-4,00(m), 3,64-3,76(m), 3,493,60(m), 3,38-3,49(m), 3,32-3,34(d), 3,21-3,27(m), 3,02-3,18(m), 2,73-2,82(m), 2,372,53(m), 2,24-2,32(m), 2,20(s), 2,15(s), 1,27-1,72(m), 1,07-1,22(m), 0,92-0,97(dd), 0,820,86(dd).
Compusul 78:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,65-8,56(d), 8,55-8,51 (d), 7,40-7,35(d), 7,34-7,20(m), 7,16(s), 6,70-6,60(m), 6,21-6,18(d), 6,15-6,11(d), 5,97-5,88(m), 5,83-5,75(m), 5,45-5,40(d), 5,32(s), 5,28(s), 5,27(s), 5,21-5,18(m), 5,13(s), 5,11(s), 4,67-4,61 (brd), 4,51-4,49(d), 4,35-4,33(d), 4,054,00(m), 3,95(s), 3,94(s), 3,90(s), 3,84-3,82(d), 3,81 (s), 3,66-3,60(q), 3,50-3,45(brd), 3,40(s), 3,30(s), 3,23-3,17(dt), 3,03-2,97(brt), 3,86-3,80(brt), 2,60-2,55(brt), 2,50-1,40(m), 1,12 (m), 2,40(m), 2,30-2,25(brd), 2,20(s), 2,15-2,10(brd), 1,90-1,65(m), 1,64-1,60(brd), 1,56-1,43(m), 1,36-1,27(m), 1,26-1,11 (m).
Compusul 79:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,65-8,59(d), 8,58-8,52(d), 7,40-7,35(d), 7,32-7,28(d), 7,25-7,24(d), 7,13(s), 6,65(s), 6,60(s), 6,20-6,18(d), 6,12-6,10(d), 5,97-5,90(m), 5,89-5,75(m), 5,43-5,38(d), 5,335,20(m), 5,16(s), 5,15(s), 5,10(s), 4,60-4,58(brd), 4,51-4,49(d), 4,40-4,38(d), 4,05-4,00(m), 3,93-3,85(m), 3,83(s), 3,82(s), 3,79(s), 3,65-3,60(q), 3,50-3,45(brd), 3,39(s), 3,30-3,18(m), 2,95-2,80(m), 2,612,55(m), 2,39-2,32(brd), 2,20(s), 1,90-1,75(m), 1,74-1,66(m), 1,651,60(m), 1,59-1,48(m), 1,47-1,31 (m), 1,27-1,22(m), 1,20-1,18(d).
Compusul 80:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62-8,58(d), 8,56-8,52(d), 7,40-7,35(d), 7,30(brs), 7,26(s), 7,18(s), 6,62(s), 6,60(s), 5,72-5,68(t), 5,62-5,58(t), 5,40-5,36(d), 5,30(s), 5,18(s), 5,17-5,13(d), 5,10(s), 4,664,61 (brd), 4,6(M,58(m), 4,3M,29(brd), 3,96(s), 3,95(s), 3,92(s), 3,87(s), 3,49-3,43(brd), 3,24-3,16(dt), 3,04-2,96(brt), 2,32-2,28(br d), 2,17(s), 2,13-2,06(m), 2,91-2,85(m), 2,811,64(m), 1,63-1,55(m), 1,54-1,40(m), 1,36-1,00(m), 0,93-0,87(t), 0,83-0,77 (t).
Compusul 81:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62-8,58(d), 8,56-8,52(d), 7,41-7,39(d), 7,38-7,35(d), 7,33-7,28(d), 7,27(s), 7,23(s), 7,11(s), 6,60(s), 6,50(s), 5,65-5,61(t), 5,60-5,97(t), 5,38-5,35(d), 5,30(s), 5,15(s), 5,13-5,10(d), 5,08(s), 5,06(s), 5,01 (s), 4,59-4,54(brd), 4,40-4,38(brd), 3,91 (s), 3,85(s), 3,80(s), 3,74(s), 3,48-3,42(brd), 3,30-3,23(dt), 2,95-2,90(brt), 2,38-2,32(brd), 2,18(s), 1,901,75(m), 1,74-1,46(m), 1,44-1,10(m), 0,94-0,88(t), 0,87-0,82(t).
Compusul 82:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,28-7,35(m), 7,26(s), 7,24(m), 7,14(d), 7,10(d), 6,65(s), 6,57(s), 5,85(q), 5,78(q), 5,40(d), 5,13(s), 5,07(q), 5,04(s), 4,60(bd), 4,38(d), 3,92(s), 3,88(s), 3,80(s), 3,48(bd), 3,26(dt), 2,95(dt), 2,40(bd), 2,25(bd), 1,82(m), 1,64(bd), 1,56(s), 1,54(d), 1,46(d), 1,38(m).
Compusul 83:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,36(s), 7,34(m), 7,27(m), 7,22(d), 7,13(dd), 7,08(dd), 6,65(s), 5,85(q),
5,75(q), 5,40(d), 5,10(d), 5,04(s), 4,63(bd), 4,34(d), 3,95(s), 3,92(s), 3,88(s), 3,46(bd),
3,22(dt), 3,04(dt), 2,33(bd), 2,15(bd), 1,80(m), 1,70(dt), 1,55(d), 1,46-1,58(m), 1,36(d),
1,14(m).
2225
2230
2235
2240
2245
2250
2255
2260
2265
RO 117791 Β1
Compusul 84:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,53(d), 8,52(d), 7,42(d), 7,31 (s), 7,27(d), 7,17(s), 6,52(ABq), 5,81 (q), 5,74(q),
5,10(d), 5,04(s), 5,03(8), 4,58-4,50(m), 4,31 (m), 3,91 (s), 3,88(s), 3,87(s), 3,85(s), 3,41 (brd),
3,18(ddd), 3,00(ddd), 2,29(brd), 2,12(brd), 1,78-1,72(m), 1,68(brd), 1,52(d), 1,36(d), 1,32(d),
1,31(d), 1,11(m),
Compusul 85:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,51 (d), 7,42(d), 7,31 (s), 7,28(d), 7,25(s), 7,13(s), 6,58(s), 5,80(q), 5,70(q), 5,33(d), 5,10(s), 5,02(s), 4,56-4,50(m), 4,31 (brd), 3,90(s), 3,88(s), 3,81 (s), 3,79(s), 3,46(brd), 3,24(ddd), 2,90(ddd), 2,33(brd), 2,21(brd), 1,85-1,74(m), 1,62(m), 1,51(d), 1,47(d), 1,31 (d), 1,29(d).
Compusul 86:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,61-8,45(m), 7,38-7,28(m), 6,68(s), 6,49(s), 5,79(q), 5,61 (q), 5,19-5,01 (m),
4,72-4,63(m), 3,89-3,67(m), 3,65-3,45(m), 2,85(t), 2,58(t), 2,39-2,23(m), 2,11-1,92(m), 1,721,45(m), 1,39-1,16(m), 0,89(m).
Compusul 87:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,60-8,46(m), 7,38-7,15(m), 6,74-6,6j(m), 6,62(s) 6,52-6,47(m), 5,75(q), 5,61 (m), 5,32-5,25(m), 5,15-5,01 (m), 4,72-4,59(m), 3,93-3,80(m), 3,75(m), 3,62-3,43(m), 2,391,55,(m), 1,50(dd), 1,36-1,21 (m).
Compusul 88:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 9,16(d), 8,74(d), 8,70(d) 7,85(d), 7,50(t), 7,27(d), 6,68(s), 5,80(m), 5,70(m), 5,38(bd), 5,31 (bd), 5,24(s), 5,20(d), 4,60(m), 4,34(dd), 3,88-3,95(m), 3,84(s), 3,75(s), 3,45(bd), 3,24(dt), 3,19(dt), 2,98(bt), 2,34(bd), 2,30(bd), 2,22(bd), 1,10-1,90(m), 1,52(d), 1,45(d).
Compusul 89:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,36-7,22(m), 5,43(d), 5,36(quintat), 5,25(quintet), 4,60-4,35(m), 3,95(s), 3,91 (s), 3,88(s), 3,03(d), 3,67(d), 3,473,40(brd), 3,24(dt), 3,07(dt), 2,38(br d), 2,22(brd), 1,85-1,60(m), 1,58-1,25(m).
Compusul 91: 1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 9,01-8,93(m), 8,78(m), 8,06(m), 7,75(s), 7,68(t), 7,61 (m), 7,57(d), 7,51-7,41(m),
7.28- 7,19(m), 7,15(t), 7,12-7,05(m), 7,03(s), 5,82(q), 5,73(t), 5,33(d), 4,55(d), 4,33(d), 3,933,78(m), 3,73(s), 3,43(d,br), 3,21 (dt), 3,01 (t), 2,63(t), 2,58(t), 2,39(d,br), 2,22(d), 2,091,94(m), 1,92-1,43(m), 1,41-1,14(m),
Compusul 92:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,94(d), 8,81 (m), 8,08(m), 7,75(s), 7,69(t), 7,55(d), 7,48(t), 7,42(m), 7,31 (s),
7.29- 7,07(m), 7,02(d), 5,81 (t), 5,71 (t), 5,40(d), 4,56(d), 4,34(d), 3,92-3,79(m), 3,40(d,br), 3,11 (dt), 2,96(t), 2,61 (t), 2,50(m), 2,22-1,91 (m), 1,90-1,35(m), 1,20(s), 1,02(m), 0,83(t).
Compusul 93:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62-8,55(m), 7,66-7,58(m), 7,57-7,56(m), 7,52-7,46(m), 7,40-7,30(m), 7,297,20(m), 7,19-7,04(m), 6,96-6,79(m), 6,77-6,69(m), 5,85-5,77(m), 5,70-5,62(m), 5,435,38(m), 5,10-4,98(m), 4,64-4,52(m), 4,39-4,35(m), 4,08-4,06(m), 4,02-3,99(m), 3,983,90(m), 3,89-3,84(m), 3,83-3,68(m), 3,48-3,40(m), 3,18(ddd), 3,14(ddd), 2,96(ddd), 2,92(ddd), 2,68-2,58(m), 2,57-2,51 (m), 2,37(dd), 2,24-2,11(m), 2,05-1,94(m), 1,89-1,41(m), 1,40-1,23(m), 1,22-1,10(m).
Compusul 94:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,61-8,55(m), 7,47-7,40(m), 7,38-7,02(m), 6,92-6,88(m), 6,87-6,82(m), 6,816,71 (m), 6,68-6,64(m), 5,77-5,72(m), 5,65-5,59(m), 5,40-5,36(m), 5,11-5,04(m), 5,02(s),
4,97(s), 4,58-4,52(m), 4,36-4,33(m), 3,87(s), 3,83(s), 3,77(s), 3,70(s), 3,57-3,52(m), 3,483,36(m), 3,24(ddd), 3,12(ddd), 2,99(ddd), 2,81(ddd), 2,66-2,53(m), 2,412,31(m), 2,282,22(m), 2,02-1,92(m), 1,88-1,45(m), 1,44-1,21 (m).
RO 117791 Β1
Compusul 95:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,91-8,75(m), 7,38-7,29(m), 7,28-7,02(m), 6,92-6,80(m), 6,79-6,76(m), 6,746,71 (m), 6,69-6,64(m), 6,09-5,98(m), 5,78-5,70(m), 5,65-5,60(m), 5,40-5,34(m), 5,325,26(m), 5,19-5,13(m), 5,09-5,00(m), 4,63-4,52(m), 4,36-4,32(m), 3,95-3,63(m), 3,46(brd), 3,41 (brd), 3,24(ddd), 3,12(ddd), 3,02-2,92(m), 2,67-2,45(m), 2,41-2,30(m), 2,27-2,21 (m), 2,20-2,12(m), 2,01-1,90(m), 1,89-1,04(m).
Compusul 96:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,59-8,54(m), 7,67-7,57(m), 7,55-7,49(m), 7,47-7,38(m), 7,37-7,05(m), 6,956,71 (m), 5,83(t), 5,78(t), 5,68(t), 5,65(t), 5,42-5,37(m), 5,28(s), 5,23-4,95(m), 4,62-4,52(m), 4,384,32(m), 3,93(s), 3,92(s), 3,88(s), 3,87(s), 3,47-3,38(m), 3,18-3,07(m), 2,98-2,87(m), 2,67-2,58(m), 2,57-2,50(m), 2,41-2,30(m), 2,22-2,17(m), 2,16-2,11(m), 2,03-1,92(m), 1,891,21(m), 1,20-1,09(M).
Compusul 97:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,62-8,52(m), 7,64-7,54(m), 7,52-7,46(m), 7,42-7,04(m), 6,97-6,78(m), 6,776,70(m), 6,12-5,97(m), 5,85-5,76(m), 5,69-5,61(m), 5,46-5,35(m), 5,33-5,24(m), 5,105,01(m,), 4,70-4,52(m), 4,39-4,33(m), 3,92(s), 3,91(s), 3,88(s), 3,87(s), 3,48-3,41(m), 3,183,10(m), 2,97-,2,90(m), 2,67-2,57(m), 2,56-2,50(m), 2,42-2,31 (m), 2,23-2,10(m), 2,041,93(m).
Compusul 98:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,59-8,53(m), 7,67-7,44(m), 7,39-7,03(m), 6,94-6,78(m), 6,77-6,66(m), 6,466,33(m), 6,03-5,93(m), 5,83(t), 5,78(t), 5,68(t), 5,64(t), 5,42-5,37(m), 5,08-4,97(m), 4,924,66(m), 4,64-4,52(m), 4,40-4,33(m), 3,94(s), 3,92(s), 3,90(s), 3,88(s), 3,87-3,84(m), 3,483,40(m), 3,20-3,08(m), 2,98-2,88(m), 2,64-2,57(m), 2,56-2,50(m), 2,41 -2,31 (m), 2,232,17(m), 2,16-2,10(m), 2,03-1,92(m), 1,88-1,08(m).
Compusul 99:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,67-8,58(m), 8,54-8,48(m), 7,49-7,03(m), 6,95-6,87(m), 6,86-6,82(m), 6,726,68(m), 5,78-5,68(m), 5,63-5,57(m), 5,40-5,31 (m), 5,14-4,93(m), 4,55-4,51 (m), 4,354,30(m), 3,90-3,78(m), 3,73(s), 3,71(s), 3,45(brd), 3,38(brd), 3,22(ddd), 3,11(ddd), 2,992,91 (m), 2,67-2,48(m), 2,42-2,39(m), 2,26-2,18(m), 2,17-2,11(m), 2,05-1,92(m), 1,891,18(m), 1,09-0,98(m).
Compusul 100:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,63-8,56(m), 7,68-7,59(m), 7,57-7,40(m), 7,39-7,20(m), 7,19-7,04(m), 7,036,98(m), 6,97-6,81 (m), 6,78-6,71 (m), 5,80(s), 5,77(s), 5,67(t), 5,62(t), 5,40-5,34(m), 5,274,94(m), 4,62-4,52(m), 4,38-4,32(m), 3,94(s), 3,92(s), 3,91 (s), 3,88(s), 3,87(s), 3,82(s), 3,81 (s), 3,47-3,37(m), 3,18-3,05(m), 3,00-2,90(m), 2,68-2,50(m), 2,43-2,29(m), 2,222,09(m), 2,07-1,95(m), 1,90-1,63(m), 1,62-1,20(m).
Compusul 101:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,64-8,58(m), 7,43-7,30(m), 7,29-7,19(m), 7,18-7,02(m), 6,98-6,94(m), 6,936,87(m), 6,86-6,83(m), 6,77-6,73(m), 5,73-(t), 5,71(t), 5,62(t), 5,60(t), 5,41-5,32(m), 5,105,05(m), 4,58-4,52(m), 4,35-4,30(m), 3,94(s), 3,93(s), 3,91 (s), 3,90(s), 3,88(s), 3,84(s), 3,83(s), 3,78(s), 3,76(s), 3,45(brd), 3,38(brd), 3,22(ddd), 3,10(ddd), 3,06-2,92(m), 2,672,53(m), 2,52-2,48(m), 2,42-2,29(m), 2,28-2,11(m), 2,04-1,94(m), 1,88-1,20(m), 1,080,98(m).
Compusul 102:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,63-8,57(m), 7,66-7,60(m), 7,58-7,54(m), 7,53-7,47(m), 7,41-7,31 (m), 7,277,20(m), 7,19-7,03(m), 6,92-6,70(m), 5,80(t), 5,77(t), 5,67(t), 5,61 (t), 5,40-5,36(m), 5,095,02(m), 4,70-4,52(m), 4,37-4,33(m), 3,92(s), 3,91 (s), 3,89(s), 3,88(s), 3,87(s), 3,86(s),
3,85(s), 3,82-3,77(m), 3,48-3,40(m), 3,18-3,09(m), 2,98-2,88(m), 2,66-2,42(m), 2,402,10(m), 2,04-1,94(m), 1,89-1,62(m), 1,61-1,18(m).
2320
2325
2330
2335
2340
2345
2350
2355
2360
2365
RO 117791 Β1
Compusul 103:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,76-7,59(m), 7,50-7,40(m), 7,38-7,18(m), 7,17-7,05(m), 6,93-6,87(m), 6,776,73(m), 6,18-6,15(m), 5,85(t), 5,79(t), 5,20(t), 5,16(t), 5,41-5,38(m), 5,21-5,08(m), 4,604,52(m), 4,37-4,32(m), 3,92(s), 3,91 (s), 3,88(s), 3,87(s), 3,47-3,37(m), 3,17-3,03(m), 2,972,91(m), 2,64-2,58(m), 1,14-1,02 (m), 1,14-1,13(m), 2,57-2,50(m), 2,42-2,33(m), 2,051,95(m), 1,90-1,80(m), 1,79-1,62(m), 1,61-1,31 (m), 1,13-1,08(m).
Compusul 104:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,47-7,41(m), 7,37-7,02(m), 5,78-5,72(m), 5,18(t), 5,12(t), 5,40-5,37(,m), 5,10(s), 5,08(s), 5,07(s), 5,05(s), 4,59-4,51(m), 4,37-4,31(m), 3,87(s), 3,85(s), 3,77(s), 3,73(s), 3,45(brd), 3,37(brd), 3,24(ddd), 3,10(ddd), 3,02-2,94(m), 2,65-2,59(m), 2,582,53(m), 2,52-2,46(m), 2,43-2,35(m), 2,27-2,22(m), 2,21-2,15(m), 2,05-1,94(m), 1,891,30(m), 1,10-1,01 (m).
Compusul 105:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,39(d), 7,64(q), 7,52(q), 7,43(m), 7,29-7,03(m), 5,02-4,88(m), 4,60(q), 4,46(q), 3,62(m), 3,52-3,38(m), 2,68-2,49(m), 2,31-2,13(m), 2,09-1,75(m), 1,74-1,44(m),
1,29-1,16(m).
Compusul 106:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,43-8,34(m), 7,46(ddt), 7,39(ddt), 7,32(s), 7,19-7,15(m), 5,32(br d), 5,28(s), 5,04-4,98(m), 4,92-4,88(m), 4,85(brd), 3,92(s), 3,90(s), 3,88(s), 3,87(s), 3,45(br d), 3,23(dt), 3,05(dt), 2,64-2,02(m), 2,29(brd), 2,13(br d), 1,82-1,48(m).
Compusul 107:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 7,34-7,23(m), 5,31(quintet), 5,12(quintet), 4,74(dd), 4,69(dd), 4,52(dq),
4,41 (dq), 3,93(s), 3,90(s), 3,82(s), 3,70(m), 3,56-3,43(m), 2,34-1,88(m).
Compusul 108:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,50-8,31 (m), 7,62(d), 7,57(d), 7,46(d), 7,44-7,31 (m), 7,30(s), 7,19(q), 7,10(q), 5,00(m), 4,80(m), 4,69(m), 4,56(m), 3,97-3,71 (m), 3,61-3,43(m), 2,68-2,41 (m), 2,342,12(m), 2,08-1,84(m), 1,83-1,72(m), 1,71-1,42(m), 1,29-1,13(m).
Compusul 109:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,48-8,32(m), 7,53(dd), 7,47(m), 7,25-7,14(m), 5,02-4,89(m), 4,79(m), 4,49(m), 3,73-3,55(m), 3,48(quintet), 3,30(quintet), 2,69-2,44(m), 2,32-1,41 (m), 1,321,04(m), 1,01(m).
Compusul 110:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,63-8,51 (m), 8,50-8,31 (m), 8,06(m), 7,93-7,85(m), 7,84-7,76(m), 7,69(d), 7,51-7,40(m), 7,23-7,11(m), 7,09(t), 5,32(d), 5,20(m), 5,08(m), 4,95(m), 4,61-4,52(m), 3,80(m), 3,61 (m), 3,39(t), 3,21 (dt), 2,94(dt), 2,74-2,44(m), 2,40(d), 2,31(m), 2,22-2,14(m), 2,13-1,91(m), 1,90-1,13(m).
Compusul 110:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,46-8,36(m), 7,61 (dd), 7,52(dd), 7,50-7,40(m), 7,22-7,15(m), 6,87(dd), 6,83(dd), 6,07(s), 6,04(dd), 5,35(d), 5,105,06(m), 4,98-4,92(m), 4,6(br d), 4,34(d), 3,4(br d), 3,15(dt), 2,98(dt), 2,68-2,50(m), 2,24(brd), 1,8-1,46(m), 1,37-1,24(m).
Compusul 112:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,7(d), 8,6(d), 7,7,-7,6(dd), 7,45(s), 7,3-7,2(m), 6,9(d), 6,1 (d), 5,3(m), 4,6(d), 4,4(d), 3,45(dd), 3,4-3,3(m), 3,1-2,9(m), 2,85-2,8(m), 2,4(dd), 1,97-1,7(m), 1,6-1,35(m).
Compusul 113:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,7(d), 8,6(d), 8,5(m), 7,7-7,6(dd), 7,3(s), 7,2(m), 5,4(d), 5,3(m), 4,6(brd), 4,4(brd), 3,95(s), 3,90(s), 3,85(s), 3,45(dd), 3,3-3,2(dd), 3,1-2,9(m), 2,4(dd), 1,95(s), 1,91,7(m), 1,6-1,35(m).
Compusul 114:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de^diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,49(d), 7,52(q), 7,31 (s), 7,18(s), 7,12-6,99(,m), 5,31(d), 4,99(m), 4,54(d),
3,92-3,79(m), 3,42(d,br), 3,22(dt), 3,02(dt), 2,81-2,62(m), 2,60(t), 2,30(d,br), 2,13(d), 1,821,19(m).
RO 117791 Β1
Compusul 115:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,63-8,53(m), 7,43-7,37(d), 7,35-7,23(m), 7,17(s), 6,56(s), 6,54(s), 5,485,42(d), 5,41-5,38(d), 5,32-5,29(d), 5,20-5,10(m), 4,68-4,62(brd), 4,32-4,30(d), 4,00-3,90(m), 3,86(s), 3,53-3,47(brd), 3,25-3,20(dt), 3,05-3,00(dt), 2,37-2,21 (brd), 2,10-2,00(m), 1,921,87(m), 1,80-1,70(m), 1,69-1,59(m), 1,57-1,43(m), 1,34-1,15(m), 0,97-0,92(d), 0,85-0,78(d), 0,77-0,75(d), 0,66-0,64(d).
Compusul 116:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,65-8,55(m), 7,42-7,40(d), 7,39-7,37(d), 7,33-7,30(d), 7,26(s), 7,22(s), 7,10(s), 6,60(s), 6,42(s), 5,42-5,40(d), 5,39-5,37(d), 5,34-5,32(d), 5,16(s), 5,15-5,11(m), 5,10(s), 5,07-4,94(q), 4,60-4,55(brd), 4,41-4,39(brd), 3,93(s), 3,84(s), 3,80(s), 3,70(s), 3,483,43(brd), 3,30-3,22(dt), 2,96-2,90(dt), 2,39-2,35(brd), 2,29-2,25(brd), 2,05-2,00(m), 1,901,75(m), 1,65-1,60(m), 1,59-1,48(m), 1,47-1,33(m), 0,95-0,87(d), 0,86-0,83(d), 0,82-0,78(d), 0,73-0,69(d).
Compusul 117:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,65-8,60(d), 8,59-8,52(d), 7,45-7,39(d), 7,38-7,23(m), 7,21 (s), 6,67(s), 6,66(s), 5,83-5,79(t), 5,78-5,75(t), 5,745,63(m), 5,53-5,48(m), 5,45-5,41 (brd), 5,20-5,05(m), 5,04(s), 5,01 (s), 4,99(s), 4,72-4,68(brd), 4,35-4,32(brd), 3,98(s), 3,97(s), 3,93(s), 3,90(s), 3,85(s), 3,55-3,48(brd), 3,32-3,24(dt), 3,10-3,03(dt), 2,70-2,62(m), 2,61-2,56(m), 2,552,45(m), 2,39-2,32(brd), 2,20-2,15(brd), 1,97-1,70(m), 1,69-1,60(m), 1,59-1,47(m), 1,401,20(m), 0,93-0,90(m).
Compusul 118:1H RMN (500 MHz în CDCI3), (amestec de diastereomeri, amestec de rotameri): δ 8,66-8,62(d), 8,61-8,59(d), 7,46-7,44(d), 7,43-7,40(d), 7,39-7,33(d), 7,31 (s), 7,28(s), 7,16(s), 6,68(s), 6,57(s), 5,80-5,75(t), 5,74-5,67(m), 5,43-5,40(d), 5,20-5,05(m), 4,64-4,60(brd), 4,43^,41 (brd), 3,96(s), 3,90(s), 3,85(s), 3,78(s), 3,53-3,49(brd), 3,353,28(dt), 3,02-2,96(brt), 2,70-2,50(m), 2,42-2,36(brd), 2,322,29(brd), 1,91-1,78(01), 1,731,68(brd), 1,63-1,55(m), 1,50-1,40(ml).
Exemplul 13. Analizele de sensibilizare a rezistenței la multiple medicamente
Pentru a analiza capacitatea compușilor prezentei invenții, de a crește activitatea antiproliferativă a unui medicament, s-au utilizat liniile celulare care sunt cunoscute a fi rezistente la un medicament particular. Aceste linii celulare includ, fără a se limita însă la acestea, L1210, P388D, CHO și liniile celulare MCF7. în mod alternativ, pot fi de asemenea, dezvoltate liniile celulare rezistente. Linia celulară este expusă la medicamentul pentru care manifestă rezistență, sau la compusul de testat; viabilitatea celulară este apoi măsurată și comparată cu viabilitatea celulelor care sunt expuse la medicament, în prezența compusului de testat.
Au fost astfel efectuate analize utilizând celulele leucemice de șoarece L1210, transformate cu retrovirusul pHaMDR1/A care poartă un MDR1 cDNA, așa cum a fost descris de către Pastan și colab. Proc.Natl.Acad.Sci. Voi. 85, 4486-4490 (1988). Linia rezistentă, marcată L1210VMDRC.06, a fost obținută de la Dr.M.M. Gottesman de la Institutul Național de Cancer. Acești transfectanți rezistenți la medicamente au fost selectați prin cultivarea celulelor în 0,06 mg/ml colchicină.
Analizele rezistenței la multiple medicamente au fost realizate prin aplatisarea celulelor (2 χ 103, 1 χ 104, sau 5 χ 104 celule/cavitate, în plăci de microtitrare cu 96 cavități și care au fost expuse la o concentrație de doxorubicină de ordinul (50 nM -10 μΜ), în prezența sau în absența compușilor modificatori ai rezistenței la multiple medicamente (“inhibitori MDR”) conform prezentei invenții (1,2,5 sau 10 μΜ) așa cum s-a descris de către Ford și colab., Cancer Res. Voi. 50,1748-1756 (1990). După o perioadă de 3 zile'de cultură, se analizează cantitativ viabilitatea celulară, utilizând MTT (Mossman) sau coloranți XTT, pentru evaluarea funcției mitocondriale. Toate determinările au fost efectuate de 4 sau 8 ori. Vezi Mossman T., J.lmmunol.Methods, Voi. 65, 55-63 (1983).
2420
2425
2430
2435
2440
2445
2450
2455
2460
2465
RO 117791 Β1
Rezultatele au fost determinate prin compararea valorilor de ICM pentru doxorubicinâ + inhibitor MDR. Raportul MDR se calculează astfel (IC50 Dox/ICS0 DOX + Inhibitor) și valoarea totală se utilizează pentru compararea intensității activității compușilor testați. în toate aceste analize, compușii prezentei invenții au fost testați în ceea ce privește activitatea antiproliferativă intrinsecă sau pentru activitatea citotoxică. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos. Așa cum se demonstrează în Tabelul 2, compușii prezintă în general citotoxicitate <10%, la concentrații de 10 μΜ sau mai mari.
De asemenea, compușii cu formula (I) au fost analizați pentru activitatea de sensibilizare a rezistenței la multiple medicamente, cu alte linii celulare rezistente la multiple medicamente, incluzând diferite linii celulare umane (de exemplu celulele mielom (8226/DOX 6, 8226/DOX 40, MDR 10 V, MR 20), celule melanom (VCR 4,5, VBL 3,0, COL-1), celule GM3639 T, cancer mamar MCF-7, adenocarcinom bronhogenix A 549, melanom LOX, P 388/A DR și P 388 VMDRC 04) și diferite medicamente chemoterapeutice (de exemplu, doxorubicinâ, vincristina, vinblastina, taxolul, colchicina și etopozidul). Rezultate similare cu cele prezentate în Tabelul 2 au fost obținute în aceste analize (datele nu sunt prezentate), demonstrându-se, în continuare, eficacitatea compușilor prezentei invenții, în sensibilizarea rezistenței la multiple medicamente.
Tabelul 2
Evaluarea compușilor pentru reversarea rezistenței la multiple medicamente
Comp. IC50 numai Dox. nM IC50 + 1 μΜ Ιθ5ο Dox + 2,5 μΜ ICjo Dox + 10 μΜ MDR grad 1μΜ MDR grad 2,5 μΜ MDR grad 10 μΜ
2 900 400 <60 2,25 >15
4 800 400 <60 2 2,7
6 900 300 <60 3 >15
8 800 500 100 1,6 8
10 6500 625 10,4
11 700 200 <60 3,5 >12
12 6500 350 18,6
15 800 400 >60 2 >13
21 1000 700 90 1,4 11,1
27 1200 900 200 1,3 6
31 1300 900 500 1,4 2,6
43 6500 600 10,8
44 400 200 <60 2 >6
47 900 800 100 1,1 9
48 1400 800 100 1,75 14
49 5000 700 7,1
52 900 500 <60 1.8 >15
RO 117791 Β1
2510
Tabelul 2 (continuare)
Comp. IC50 numai Dox. nM IC50 + 1 pM ICjo Dox + 2,5 pM IC50 Dox + 10 pM MDR grad 1pM MDR grad 2,5 pM MDR grad 10 pM
53 1600 700 200 2,3 9
54 6500 510 12,7
55 900 400 <60 2,25 >15
56 400 300 <60 1,3 >7
64 1500 700 400 2,1 3,75
66 1600 1300 400 1,3 4
69 800 400 <60 2 >13
84 6000 350 17,1
98 6000 2000 3
105 9000 2800 500 3,2 18
CsA 1800 80 22,5
FK506 400 400 100 1 4
Revendicări

Claims (16)

  1. Revendicări
    2515
    2520
    2525
    1. Derivați ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală (I):
    K B
    1 ° m (I)
    2530
    2535
    2540 în care A este oxigen, NH sau N-(alchil C^CJ:
    în care L este U și M este oxigen;
    în care U este O-alchilțC^CJ liniar sau ramificat sau O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, alchil(CrC6) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, cicloalchil(C5-C7) sau cicloalchenil(C5-C7) substituiți cu alchil(C1-C4) liniar sau ramificat sau cu alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, [alchil(C1-C4) sau alchenil(C2-C4)]-Y sau Y;
    în care J este hidrogen, alchilțC^Cj) sau benzii; K este alchiKCrCJ liniar sau ramificat, benzii sau ciclohexilmetil, sau în care J și K pot fi luați împreună pentru a forma un heterociclu cu 5...7 atomi care poate conține un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO și SO2;
    în care m este 0...3; și
    2545
    2550 în care:
    RO 117791 Β1 (A) B și D sunt, în mod independent:
    (i) Ar, alchil(C.|-C10) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil (C2-C10) liniar sau ramificat, alchiKCrCJ liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil C 5C 7 alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, alchilțC^CJ liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil C5-C7, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, sau alchilfC^Cg) liniar sau ramificat substituit cu Ar, în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi opțional înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat din grupul constând din alchiKC^CJ liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat, și alchil (Ο,-CJ-punte, în care este formată o punte între atomul de azot și un atom de carbon al numitei catene care conține heteroatom, pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este opțional condensat cu o grupare Ar; sau (ii) în care Q este hidrogen, alchil(C1-C6) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
    în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selelctați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchilțC^CJ și O-alchenil(C2-C4);
    cu condiția ca cel puțin unul dintre B și D să fie, în mod independent, selectat din grupul constând din alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil(C5-C7) și alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar;
    în care Ar este o grupare carboddică aromatică selelctată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
    în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiliCȚ-Cg) liniar sau ramificat, alchenil (C^CJ liniar sau ramificat, O-alchiKQ-CJ liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-țalchilțC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-falchilțC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
    în care Y este o grupare carboddică aromatică selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică așa cum a fost definită mai sus;
    RO 117791 Β1 în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilfC^Ce) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchiliQ-Q^) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzîl, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino și carboxil; sau (Β) B și D sunt, în mod independent:
    (ii) Ar, alchil(C1-C10) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchilfC^-Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalchil(Cs-C7), alchil(C i liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalcheniKCg-Cy), alchil^-Cg) liniar sau ramificat substituit cu Ar, sau alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituiți cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi, opțional, înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO și SO2; sau
    2605
    2610
    2615 (ii)
    2620 în care Q este hidrogen, alchil(C1-C6) liniar sau ramificat sau alchenilfC^-Cg) liniar sau ramificat;
    în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchiKC^CJ și O-alchenil(C2-C4);
    cu condiția ca cel puțin unul dintre B sau D să fie, în mod independent, selectat din grupul constând din alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(Cs-C7), alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenil(Cs-C7) și alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar;
    în care Ar este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul sau în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selectați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
    în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilfC^-Cg) liniar sau ramificat, alchenilfC^-Cg) liniar sau ramificat, O-alchil(C1 -C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-talchilfC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-Cs) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-falchiKC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
    în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil,
  2. 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul sau în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selelctați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
    2625
    2630
    2635
    2640
    2645
    2650
    RO 117791 Β1 în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilCC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil(C1-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino și carboxil; sau (C) B și D sunt, în mod independent:
    (i) Ar, alchil(C1-C10) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C10) liniari sau ramificați, alchil(C.|-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, sau alchil^-Ce) liniar sau ramificat substituit cu Ar, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi opțional înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selelctat din grupul constând din hidrogen, alchil^-CJ liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat, și alchilțC^CJ-punte, în care este formată o punte între atomul de azot și un atom de carbon al numitei catene care conține heteroatom pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este, opțional, condensat cu o grupare Ar; sau (ii) în care Q este hidrogen, alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
    în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchilțC^CJ și O-alchenil(C2-C4);
    cu condiția ca cel puțin unul dintre B sau D să fie, în mod independent, selectat din grupul constând din Ar1, alchi (ΟΓΟ6) liniar sau ramificat substituit cu Ar1, și alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ari;
    în care Ari este o grupare Ar substituită cu unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din N-țalchilCC^Cg) sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamidă, N,N-di-[alchil(C1-Cs) sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
    în care Ar este o grupare carbociclică aromatică selectată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furanil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinorizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
    RO 117791 Β1 în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchilțC, -C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, N-țalchilțC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-țalchilțC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
    în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, antracenil și o grupare heterociclică aromatică așa cum a fost definită mai sus;
    în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchilțC, -C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino și carboxil.
    2. Procedeu de obținere a unui compus cu formula (I’):
    2700
    2705
    2710
    2715
    L
    2720 (!’) caracterizat prin aceea că procedeul cuprinde etapele:
    a) esterificarea unui aminoacid protejat cu formula (X) cu un alcool cu formula (XI):
    2725
    2730
    2735 pentru a da un intermediar cu formula (XII):
    2740
    2745
    RO 117791 Β1
    b) deprotejarea grupării care protejează gruparea amino din intermediarul cu formula
    XII pentru a da un aminoester cu formula (XIII):
    (XIII)
    c) acilarea grupării amino libere din compusul cu formula (XIII) cu un compus cu formula (XIV):
    O
    OH
    M (xiv) sau cu un derivat activat al acestuia;
    în care P este o grupare protectoare și m, B, D, J, K, L și M sunt definiți ca în revendicarea 1.
  3. 3. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că numita grupare protectoare este o grupare alcoxicarbonil.
  4. 4. Compoziție farmaceutică pentru tratarea sau prevenirea rezistenței la multiple medicamente, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic, dintr-un compus conform revendicării 1, un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic și opțional unul sau mai mulți agenți terapeutici sau profilactici.
  5. 5. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că numitul agent terapeutic sau profilactic este un agent chemoterapeutic sau un chemosensibilizator, altul decât compusul definit în revendicarea 1.
  6. 6. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic, dintr-un compus conform revendicării 1, un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic și un agent chimioterapeutic.
  7. 7. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus conform revendicării 1, un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic și un chemosensibilizator, altul decât compusul definit în revendicarea 1.
  8. 8. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus conform revendicării 1, un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic, un agent chimioterapeut și un chemosensibilizator, altul decât compusul definit în revendicarea 1.
  9. 9. Metodă pentru tratarea sau prevenirea rezistenței la multiple medicamente, la un pacient, caracterizată prin aceea că metoda menționată cuprinde etapa de administrare, la numitul pacient, a unei compoziții farmaceutice, care cuprinde o cantitate eficientă farmaceutic, dintr-un compus și un purtător, un adjuvant sau un vehicul, acceptabili farmaceutic, compusul menționat fiind un compus cu formula generală structurală (I);
    RO 117791 Β1
    2795
    2800 în care A este oxigen, NH sau N-(alchil C^CJ:
    în care L este U și M este oxigen;
    în care U este O-alchilfC^CJ liniar sau ramificat sau O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, alchilțCȚ-Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C6) liniar sau ramificat, cicloalchil(C5-C7) sau cicloalchenil(C5-C7) substituiți cu alchilțC^CJ liniar sau ramificat sau cu alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, [alchil^-CJ sau alchenil(C2-C4)]-Y sau y;
    în care J este hidrogen, alchiKC^CJ sau benzii; K este alchilțC^CJ liniar sau ramificat, benzii sau ciclohexilmetil, sau în care J și K pot fi luați împreună pentru a forma un heterociclu cu 5...7 atomi care poate conține un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO și SO2;
    în care m este 0...3; și în care (A) B și D sunt, în mod independent:
    (i) Ar, alchilțCȚ-CȚo) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil (C2-C10) liniar sau ramificat, alchil(CrC6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil C5-C7, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, alchil^-Cg) liniar sau ramificat substituit cu ddoalchenil Cs-C^, alchenil sau alchinil(O2-O6) liniar sau ramificat, sau alchi^O^Og) liniar sau ramificat substituit cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările OH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi, opțional, înlocuită printr-un heteroatom selectat din grupul constând din O, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat din grupul constând din hidrogen, alchiKC,-^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(O2-C4) liniar sau ramificat, și alchil(C1-C4)-punte, în care este formată o punte între atomul de azot și un atom de carbon al numitei catene care conține heteroatom, pentru a forma un ciclu și în care numitul ciclu este opțional condensat cu o grupare Ar; sau
    2805
    2810
    2815
    2820
    2825 (ii)
    2830
    2835
    2840 în care Q este hidrogen, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat;
    în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selelctați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchiKC,-^) și O-alchenil(C2-C4);
    în care Ar este o grupare carbociclică aromatică selelctată din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau o grupare heterociclică aromatică selectată din grupul constând din 2-furil, 3-furil, 2tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil,
    RO 117791 Β1
    I piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3Hindolil, indolinil, benzo[b]furănii, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8naftiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil și fenoxazinil;
    în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Ce) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, O-alchil (Ci-C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2metilendioxi, amino, carboxil, N-IalchilțC^Cj) liniar sau ramificat sau alchenil(C^-Q) liniar sau ramificat]carboxamidă, N.N-di-talchilțC^Cs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificatjcarboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, N-picolinoilcarboxamidă, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-dimetilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
    în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, indenil, azulenil, fluorenil, antracenil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioxolil, 2-imidazolil, imidazolidinil, 2Hpiranil, 4H-piranil, piperidil, 1,4-dioxanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, chinuclidinil și grupări heterociclice aromatice așacum au fost definite mai sus;
    unde Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Cg) liniar sau ramificat, alchenilțQrCg) liniar sau ramificat, O-alchilțCȚ-CJ liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil; sau (Β) B și D sunt, în mod independent:
    (ii) Ar, alchilțC^C^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C10) liniar sau ramificat, alchi^CȚ-CJ liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil(C5-C7), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituiți cu cicloalchil(C5-C7), alchilțC^Cg) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenilțCs-C^), alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat, substituit cu cicloalchenilțCs-C^), alchil^-Cg) liniar sau ramificat substituit cu Ar, sau alchenil sau alchinil(C2-C6) liniar sau ramificat substituiți cu Ar; în care, în fiecare caz, oricare dintre grupările CH2 ale numitelor catene de alchil, alchenil sau alchinil poate fi, opțional, înlocuită printr-un heteroatom selelctat din grupul constând din O, S, SO și SO2; sau (ii) în care Q este hidrogen, alchil(C4-C6) liniar sau ramificat sau alchenil^-CJ liniar sau ramificat;
    în care T este Ar sau cicloalchil cu 5...7 atomi substituit cu substituenți în pozițiile 3 și 4 care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din oxo, hidrogen, hidroxil, O-alchiHC^-CJ sau O-alchenil(C2-C4);
    în care Ar este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil,
    2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, câre pot conține fie într-unul sau în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selectați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
    RO 117791 Β1 în care Ar poate conține unul până la trei substitutenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchilțC^Ce) liniar sau ramificat, alchenilfCj-Q) liniar sau ramificat, O-alchiHC, -C4) liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil, NȚalchilțC^Cg) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N.N-di-talchilțCpCs) liniar sau ramificat sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH^CH^-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil și q este 0...2;
    în care Y este selectat din grupul constând din fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil și sisteme de cicluri heterocicilice, mono și biciclice, cu dimensiuni ale ciclurilor individuale de 5 sau 6 atomi, care pot conține fie într-unul sau în ambele cicluri, un total de 1...4 heteroatomi selectați, în mod independent, dintre oxigen, azot și sulf;
    în care Y poate conține unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați din grupul constând din hidrogen, halogen, hidroxil, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchiKCrCe) liniar sau ramificat, alchenilfOj-Ce) liniar sau ramificat, O-alchilțC^-CJ liniar sau ramificat, O-alchenil(C2-C4) liniar sau ramificat, O-benzil, O-fenil, 1,2-metilendioxi, amino, carboxil.
  10. 10. Metodă conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că în formula (I), cel puțin unul dintre B sau D este, în mod independent, selectat din grupul constând din alchinil (C2-C10) liniar sau ramificat; alchinil (Cj-C^) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchil (C^-Q); alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu cicloalchenil (Cs-C7); și alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ar.
  11. 11. Metodă conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că în formula (I), cel puțin unul dintre B sau D este, în mod independent, selectat din grupul constând din Ari, alchil (ΟΓΟ6) liniar sau ramificat substituit cu Ari și alchenil sau alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat substituit cu Ari;
    în care Ari este o grupare Ar substituită cu unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selelctați din grupul constând din N-îalchilțC^Cg) sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat]carboxamidă, N.N-dj-falchiKC^-Cs) sau alchenil(C2-C5) liniar sau ramificat] carboxamidă, N-morfolin-carboxamidă, N-benzilcarboxamidă, N-tiomorfolincarboxamidă, Npicolinoilcarboxamidă, O-X, CH^iCH^-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X și CH=CH-X; în care X este 4-metoxifenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirazil, chinolil, 3,5-di-metilizoxazoil, izoxazoil, 2-metiltiazoil, tiazoil, 2-tienil, 3-tienil și pirimidil în care q este 0...2.
  12. 12. Metodă conform cu oricare dintre revendicările 9...11, caracterizată prin aceea că în formula (I), J și K sunt luați împreună pentru a forma un ciclu cu 5...7 atomi.
  13. 13. Metodă conform cu oricare dintre revendicările 9... 12, caracterizată prin aceea că în formula (I), cel puțin unul dintre B sau D este, în mod independent, reprezentat de formula
    - (CH2)r - (X) - (CH2)S - Ar în care:
    reste 0...4;
    seste 0...1;
    Ar este definit ca în revendicarea 1; și fiecare X este, în mod independent, selectat din grupul constând din CH2,0, S, SO, SO2, N și NR, în care R este selectat din grupul constând din hidrogen, alchilțC,-^) liniar sau ramificat, alchenil sau alchinil(C2-C4) liniar sau ramificat, și alchilțC^C^-punte, în care este formată o punte între atomul de azot și gruparea Ar.
    2895
    2900
    2905
    2910
    2915
    2920
    2925
    2930
    2935
    2940
    RO 117791 Β1
  14. 14. Metodă conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că numitul compus cu formula (I) este selectat din grupul constând din:
    ester 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il)-propil) butilic al acidului (S)-1-(2-oxo-2-(3,4,52945 trimetoxifenil)acetil)piperidin-2-carboxilic, ester 4-piridin-3-il-1-(3-piridin-3-il)-propil) butilic al acidului (R)-1-(2-oxo-2-(3,4,5trimetoxifenil)acetil)piperidin-2-carboxilic, derivații acestora, acceptabili farmaceutic și amestecurile acestor compuși.
  15. 15. Metodă conform cu oricare dintre revendicările 9...14, caracterizată prin aceea 2950 că, compusul este administrat oral.
  16. 16. Metodă conform cu oricare dintre revendicările 9...15, caracterizată prin aceea că, compusul nu este, în mod substanțial, imunosupresor la nivelul de dozare necesar pentru a determina chemosensibilizare.
RO95-00599A 1992-09-28 1993-09-27 Derivati ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament RO117791B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95229992A 1992-09-28 1992-09-28
PCT/US1993/009145 WO1994007858A1 (en) 1992-09-28 1993-09-27 1-(2-oxo-acetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi-drug-resistent cancer cell sensitizers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117791B1 true RO117791B1 (ro) 2002-07-30

Family

ID=25492759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00599A RO117791B1 (ro) 1992-09-28 1993-09-27 Derivati ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0662958B1 (ro)
JP (1) JP3635493B2 (ro)
KR (1) KR100300112B1 (ro)
CN (2) CN1494906A (ro)
AT (1) ATE229506T1 (ro)
AU (1) AU690082B2 (ro)
BG (1) BG62729B1 (ro)
CA (1) CA2144962C (ro)
CZ (1) CZ287396B6 (ro)
DE (1) DE69332563T2 (ro)
DK (1) DK0662958T3 (ro)
ES (1) ES2188595T3 (ro)
FI (1) FI951454A (ro)
HK (1) HK1013992A1 (ro)
HU (1) HUT72046A (ro)
IL (1) IL107109A (ro)
IS (1) IS4073A (ro)
MX (1) MX9305934A (ro)
MY (1) MY119483A (ro)
NO (1) NO305596B1 (ro)
NZ (2) NZ314207A (ro)
PL (1) PL308217A1 (ro)
PT (1) PT662958E (ro)
RO (1) RO117791B1 (ro)
RU (1) RU2158258C2 (ro)
SG (1) SG47517A1 (ro)
SK (1) SK284129B6 (ro)
TW (1) TW304943B (ro)
UA (1) UA63874C2 (ro)
WO (1) WO1994007858A1 (ro)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
AT500192B1 (de) * 1995-06-07 2008-05-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AT500193B1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
EP0959882A4 (en) 1996-12-31 2001-12-05 N-LINKED UREAS AND CARBAMATES OF HETEROCYCLIC THIOESTERS
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
SG129998A1 (en) * 1997-08-29 2007-03-20 Vertex Pharma Compounds possessing neuronal activity
CA2333997A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
WO1999062487A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
HUP0202249A3 (en) 1999-07-09 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
AU2010292148A1 (en) 2009-09-11 2012-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2- [methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl]amino]-N- [3-(4-pyridyl)-1-[2-[4-pyridyl)ethy]propyl]propanamide and uses thereof
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
DK0584223T3 (da) * 1991-05-09 2000-03-13 Vertex Pharma Hidtil ukendte immunsuppressive forbindelser
US5250678A (en) * 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers

Also Published As

Publication number Publication date
DK0662958T3 (da) 2003-03-31
CN1088577A (zh) 1994-06-29
ATE229506T1 (de) 2002-12-15
RU95110938A (ru) 1997-01-10
KR100300112B1 (ko) 2001-10-22
DE69332563T2 (de) 2003-11-27
PT662958E (pt) 2003-04-30
MX9305934A (es) 1994-03-31
IL107109A (en) 1999-03-12
DE69332563D1 (de) 2003-01-23
RU2158258C2 (ru) 2000-10-27
NO305596B1 (no) 1999-06-28
CN1086386C (zh) 2002-06-19
FI951454A0 (fi) 1995-03-27
CN1494906A (zh) 2004-05-12
BG62729B1 (bg) 2000-06-30
JPH08502256A (ja) 1996-03-12
CA2144962C (en) 2003-05-20
FI951454A (fi) 1995-03-27
SG47517A1 (en) 1998-04-17
SK284129B6 (sk) 2004-09-08
CZ287396B6 (en) 2000-11-15
NO951162D0 (no) 1995-03-27
MY119483A (en) 2005-06-30
AU690082B2 (en) 1998-04-23
PL308217A1 (en) 1995-07-24
NZ256772A (en) 1997-03-24
IL107109A0 (en) 1993-12-28
NO951162L (no) 1995-05-29
HUT72046A (en) 1996-03-28
NZ314207A (en) 2000-12-22
EP0662958A1 (en) 1995-07-19
UA63874C2 (en) 2004-02-16
WO1994007858A1 (en) 1994-04-14
HK1013992A1 (en) 1999-09-17
AU5164893A (en) 1994-04-26
TW304943B (ro) 1997-05-11
BG99585A (bg) 1995-12-29
EP0662958B1 (en) 2002-12-11
SK38995A3 (en) 1995-08-09
CZ76995A3 (en) 1995-12-13
ES2188595T3 (es) 2003-07-01
IS4073A (is) 1994-03-29
CA2144962A1 (en) 1994-04-14
JP3635493B2 (ja) 2005-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117791B1 (ro) Derivati ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament
US5620971A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
EP1389460A1 (en) Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
AU2006227199A1 (en) Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
RO115726B1 (ro) Derivati substituiti ai pentanamidei, procedeu de obtinere, intermediari in sinteza acestora, compozitie care ii contine, si metode de tratament
CN101432129A (zh) 有助于改善药代动力学的新化合物
EP2607352A1 (en) Pipecolate-diketoamides for treatment of psychiatric disorders
US5723459A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
EP0602306A1 (en) Retroviral protease inhibitors
EP0550924A1 (en) 2-Pyrrolidinone derivatives as HIV protease inhibitors
EP1273571A1 (en) Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same
JP2023552655A (ja) ボロン酸化合物
TW202304864A (zh) 1,3-取代的環丁基衍生物及其用途
TW201625588A (zh) 環狀胺衍生物
EP3481835A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2013206201B2 (en) Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
KR20070015639A (ko) 함질소환 화합물 및 이들을 포함하는 의약 조성물
KR20100047495A (ko) 신규 갈바닉산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물