CN101432129A - 有助于改善药代动力学的新化合物 - Google Patents

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C·A·弗伦奇
J·T·兰多夫
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L·L·克莱恩
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Abstract

抑制细胞色素P450单加氧酶的式I的新化合物或其药学上可接受的盐。

Description

有助于改善药代动力学的新化合物
技术领域
本发明涉及式I的新化合物、包含式I化合物的药用组合物和改善由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学的方法。
发明背景
一些药物由细胞色素P450单加氧酶代谢，导致不利的药代动力学，需要比最优选更频繁地给药和更高的剂量。与抑制细胞色素P450单加氧酶所致代谢的物质一起给予此类药物将改善药物的药代动力学(即增加半衰期、增加峰血浆浓度的时间、增加血液水平)。
已经发现同时给予式I化合物和由细胞色素P450单加氧酶特别是P450 3A4同工酶代谢的药物，可改善此类药物的药代动力学。
发明公开
根据本发明，公开抑制细胞色素P450单加氧酶特别是P450 3A4同工酶的式I的新化合物，改善由哺乳动物细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，和包含式I化合物的药用组合物。更具体来讲，本发明涉及式I化合物
Figure A200780015110D00311
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中
R1选自芳基、杂芳基和杂环；
R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRCRD)烷基；
R4选自芳基、杂芳基和杂环；
R5和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基；
m是0-3；
n是0-3；
A1不存在或选自O和NRA1，其中RA1选自氢和低级烷基；
A2不存在或选自O和NRA2，其中RA2选自氢和低级烷基；
X1和X2各自独立选自O和S；
L选自
和
p是1-5；
R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基、(NRCRD)烷基和
R10选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基；
R11选自氢、低级烷基和芳基烷基；
R12选自芳基、杂芳基和杂环；
q是0-3；
X3选自O和S；且
A3不存在或选自O和NRA3，其中RA3选自氢和低级烷基；
RC和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NRERF)羰基和(NRERF)磺酰基；
RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；且
其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且
RA和RB独立选自氢和低级烷基。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110D00341
R10选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基和环烷基烷基；RC和RD各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
其中所述环烷基烷基的所述环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R1、R4、R5、R6、R11、R12、RA、RB、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n、p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；L选自
Figure A200780015110D00351
和
Figure A200780015110D00352
R7、R8和R9独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110D00353
R10选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基和环烷基烷基；RC和RD各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
其中所述环烷基烷基的所述环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R1、R4、R5、R6、R11、R12、RA、RB、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基；
R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110D00361
R10选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基和环烷基烷基；R12是杂芳基；RC和RD各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；R5、R6、R11、RA、RB、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n、p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基；
L选自
Figure A200780015110D00371
和
R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
R10选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基和环烷基烷基；R12是杂芳基；RC和RD各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；R5、R6、R11、RA、RB、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110D00381
RC和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基，R8和R9各自独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；R10选自氢和芳基烷基；R12是杂芳基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；R5、R6、R11、RA、RB、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n、p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
L选自
和
Figure A200780015110D00392
R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110D00393
R8和R9各自独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；R10选自氢和芳基烷基；R12是杂芳基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、R6、R11、RA、RB、RC、RD、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰基的芳基部分是苯基或萘基)、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基)、杂芳基烷基(其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡啶基、吡咯基和喹啉基)、杂环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基、(NRCRD)烷基和
RC和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；R8和R9独立选自氢、烷基和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R10选自氢和芳基烷基，其中芳基烷基是苯基甲基；R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、R6、R11、RA、RB、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n、p和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；L选自
Figure A200780015110D00411
和
Figure A200780015110D00412
R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰基的芳基部分是苯基或萘基)、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基)、杂芳基烷基(其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡啶基、吡咯基和喹啉基)、杂环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基)、(NRCRD)烷基和
RC和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；R8和R9独立选自氢、烷基和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R10选自氢和芳基烷基，其中芳基烷基是苯基甲基；R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、R6、R11、RA、RB、A1、A2、A3、X1、X2、X3、m、n和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物
Figure A200780015110D00421
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基或杂环，R4是杂芳基或杂环，其中所述杂芳基和杂环任何一种每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R2、R3、R5、R6、RA、RB和R7如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基或杂环，R4是杂芳基或杂环，R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；其中所述杂芳基、杂环、环烷基部分或环烷基烷基，所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分，杂芳基烷基的杂芳基部分和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA、RB、R5、R6和R7如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基或杂环，R4是杂芳基或杂环，R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110D00431
其中所述杂芳基、杂环、环烷基部分或环烷基烷基，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA、RB、RC、RD、R5、R6、R11、R12、A3、X3和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
RC和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
R10选自氢和芳基烷基；且
R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、R6、R11、RA、RB、A3、X3和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R5和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基，其中所述芳基烷基是苯基甲基；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰基的芳基部分选自苯基和萘基)、羧基烷基、环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基)、杂芳基烷基(其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡啶基、吡咯基和喹啉基)、杂环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基)、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110D00451
RC和RD独立选自氢、烷基、烷氧基羰基；
R10选自氢和芳基烷基；其中所述芳基烷基是苯基甲基；
R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R11、RA、RB、A3、X3和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、2-甲氧基-2-氧代乙基、甲基、2-甲基丙基、苯基甲氧基甲基、苯基甲基和环己基甲基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R5和R6是氢；R7选自氢、4-戊烯基、2，2-二甲基-4-戊烯基、6-甲氧基-6-氧代己基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、戊基、己基、3-甲基己基、3，5，5-三甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、庚基、辛基、乙酰基、苯基甲基、苯基乙基、萘基甲基、苯甲酰基、3-羧基丙基、环丙基甲基、环己基甲基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基、2-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基、1H-咪唑基甲基、吡啶基甲基、吡咯基甲基和喹啉基甲基、四氢呋喃基甲基、(NRCRD)乙基和
Figure A200780015110D00461
X3是O，A3是O，q是1；R11是氢；RC和RD独立选自氢、叔丁氧基羰基；R10选自氢和苯基甲基；R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳基，所述苯基甲氧基甲基、苯基甲基、苯基乙基和苯甲酰基的苯基部分，萘基甲基的萘基部分，2-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基的噻唑基部分，1H-咪唑基甲基的咪唑基部分，吡啶基甲基的吡啶基部分，吡咯基甲基的吡咯基部分，喹啉基甲基的喹啉基部分，和四氢呋喃基甲基的四氢呋喃基部分，所述任一部分独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄氧基、羟基、亚甲基二氧基、苯氧基、-NRARB、(NRARB)(C1-3烷基)和(NRARB)(C1-3烷基)的取代基取代；且RA和RB独立选自氢和甲基。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基和(NRCRD)烷基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂芳基烷基的杂芳基部分和所述杂环烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、R6、RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R5是氢；R5是氢；R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基和(NRCRD)烷基；且RC和RD独立选自氢和烷氧基羰基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分和所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R5是氢；R6是氢；且R7选自芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基)和芳基羰基(其中芳基羰基的芳基部分选自苯基和萘基)；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分和所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R5是氢；R6是氢；且R7选自杂芳基烷氧基羰基(其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基)、杂芳基烷基(其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡啶基、吡咯基和喹啉基)和杂环烷基(其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基)；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂芳基烷氧基羰基和杂芳基烷基的杂芳基部分以及所述杂环烷基的杂环部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R5是氢；R6是氢；R7是
Figure A200780015110D00501
R10选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基)和环烷基烷基；R12是杂芳基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分和所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R11、RA、RB、A3、X3和q如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R5是氢；R6是氢；R7是
Figure A200780015110D00502
R10是芳基烷基，其中芳基烷基是苯基甲基；R12是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基，其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分和所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R11、RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噁唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噁唑-5-基；R5是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻吩-2-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻吩-2-基；R5是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶-3-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶-3-基；R5是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑-4-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑-4-基；R5是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项每次出现时，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式II化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑-5-基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑-5-基；R5是氢；R6是氢；R7是烷基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物
Figure A200780015110D00531
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R8和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂芳基烷基和杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分以及所述杂环烷氧基羰基和杂环烷基的杂环部分中任何一项，每次出现时都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷基的取代基取代；R5、R6、RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R8和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分以及所述杂环烷氧基羰基的杂环部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；R5、R6、RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R5是氢；R6是氢；R8是烷基；R9是烷基；其中所述杂芳基和所述芳基烷基的芳基部分中任何一项每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式III化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R5是氢；R6是氢；R8和R9独立选自氢和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑-5-基；其中所述杂芳基、芳基烷基的芳基部分和所述杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分中任何一项独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物
Figure A200780015110D00561
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1、R2、R3和R4如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述杂芳基烷基的杂芳基部分以及所述杂环烷基的杂环部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和环烷基烷基(其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所述杂芳基、所述环烷基烷基的环烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一项，每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
在另一个实施方案中，本发明公开式IV化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合，其中R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；其中所述杂芳基、所述芳基烷基的芳基部分任何一项每次出现都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；RA和RB如式I定义。
本发明的代表性实例包括但不限于下列化合物：
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(1H-咪唑-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(吡唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺；
N-乙基-N，N-双-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]胺；
N-乙基-N，N-双-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-环己基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(甲氧基羰基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺；
N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基)丙基]哌嗪；
N，N′-二乙基-N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]乙二胺；
N，N′-二异丙基-N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]乙二胺；
N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-(噻唑-5-基甲氧基羰基)乙二胺；
三-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苄基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苄基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(噻唑-5-基甲氧基羰基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苯甲酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-苯基乙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-乙基丁基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-戊烯基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-羧基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-丁基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-辛基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[(2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环丙基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3，5，5-三甲基己基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基-4-戊烯基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基]-N，N-双-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(6-甲氧基-6-氧代己基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-萘基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-苯氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)]胺；
N-(3-喹啉基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-二甲基氨基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苄基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环己基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合。
在一个实施方案中，本发明公开改善由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其药学上可接受的盐与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的本发明化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合的共同给予需要这样治疗的人。
在另一个实施方案中，本发明公开增加由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的人血水平的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其药学上可接受的盐与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的本发明化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合的共同给予需要这样治疗的人。
在另一个实施方案中，本发明公开抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括给予有需要的人有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的本发明化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合。
在另一个实施方案中，本发明公开抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括使细胞色素P450单加氧酶与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的本发明化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合接触。
由细胞色素P450单加氧酶代谢且得益于与式(I)、(II)或(III)化合物联合给药的药物实例包括免疫抑制剂(环孢菌素、FK-506、FK-565和雷帕霉素)、化疗剂(如紫杉醇和多西紫杉醇)、抗生素克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂如洛匹那韦、沙奎那韦、安泼那韦、福沙那韦、那非那韦、替拉那韦、茚地那韦、阿扎那韦、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、SC-52151、BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KNI-227等，及其它治疗剂如卡普韦林、香豆素类化合物、西地那非、伐地那非和他达那非。
因此，本发明的另一个实施方案公开改善由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂(或其药学上可接受的盐)的药代动力学的方法，包括同时给予式I、II或III化合物或化合物组合(或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合)。此类式I、II或III化合物或化合物组合(或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合)与由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合有助于抑制人的HIV蛋白酶，也有助于抑制、治疗或预防人的HIV感染或AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
当组合给药时，可将由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学上可接受的盐)和本发明的化合物或化合物组合(或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合)配制成在同一时间或不同时间给药的单独组合物，或者可配制成单种组合物给药。
术语“治疗”用于本文，指逆转、缓解、抑制疾病或病症的进展，或者预防疾病或病症，或者此类术语适用的此类疾病或病症的一种或多种症状。术语“疗法”用于本文，指治疗的行为，如上文刚限定的“治疗”。
当通用于本说明书和附属权利要求时，下列术语具有下列含义：
术语“链烯基”用于本文，指包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、2，2-二甲基-4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基等。
术语“链烯基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的链烯基。链烯基羰基的代表性实例包括但不限于丙烯酰基、丁-3-烯酰基、戊-3-烯酰基等。
术语“烷氧基”用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于母体分子部分的如本文限定的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“烷氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基等。
术语“烷氧基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“烷氧基羰基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、3-乙氧基-3-氧代丙基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基、5-甲氧基-5-氧代戊基、6-甲氧基-6-氧代己基等。
术语“烷基”用于本文，指包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、戊基、己基、3-甲基己基、3，5，5-三甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
术语“烷基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基等。
术语“烷基羰基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、3-氧代戊基等。
术语“烷基羰基氧基”用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于母体分子部分的如本文限定的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。
术语“烷基羰基氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基部分附加于母体分子部分的如本文限定的烷基羰基氧基。烷基羰基氧基烷基的代表性实例包括但不限于2-(乙酰氧基)乙基、3-(乙酰氧基)丙基、3-(丙酰氧基)丙基等。
术语“亚烷基”指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃链衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。
术语“炔基”用于本文，指包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等。
术语“炔基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的炔基。炔基羰基的代表性实例包括但不限于丙-2-炔酰基、丁-2-炔酰基、戊-3-炔酰基等。
术语“芳基”用于本文，指苯基、双环烃稠环系统或者三环烃稠环系统，其中一个或多个环是苯基。术语“芳基”还包括双环烃稠环系统，其中苯基与如本文限定的单环5-或6-元环烯基或者如本文限定的5-或6-元单环环烷基或者另一个苯基稠合。术语“芳基”还包括三环烃稠环系统，其中任何一种上述双环芳基与如本文限定的5-或6-元单环环烷基或者如本文限定的5-或6-元单环环链烯基或者另一个苯基稠合。芳基的代表性实例包括但不限于蒽基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明的芳基可被取代或未被取代，通过基团的任何可取代碳原子与母体分子部分连接。
术语“芳基烷氧基”用于本文，指附加如本文限定的芳基的如本文限定的烷氧基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基、5-苯基戊氧基等。
术语“芳基烷氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的芳基烷氧基。芳基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于苄氧基甲基、2-(苄氧基)乙基、(2-苯基乙氧基)甲基等。
术语“芳基烷氧基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于苄氧基羰基、萘-2-基甲氧基羰基等。
术语“芳基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、4-(苄氧基)苄基、4-甲氧基苄基、4-羟基苄基、3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙基、3-(苯氧基)苄基、3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘基甲基、3，5-二叔丁基-2-羟基苄基、3-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-(二甲基氨基)苄基、4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基、(6-甲氧基-2-萘基)甲基、2-萘-2-基乙基等。
术语“芳基烷基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的芳基烷基。芳基烷基羰基的代表性实例包括但不限于2-萘基乙酰基、苯基乙酰基等。
术语“芳基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基、萘甲酰基等。
术语“芳氧基”用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于母体分子部分的如本文限定的芳基。芳氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等。
术语“芳氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基、3-溴苯氧基甲基等。
术语“芳氧基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的芳氧基。
术语“芳硫基”用于本文，指通过硫原子附加于母体分子部分的如本文限定的芳基。芳硫基的代表性实例包括但不限于苯硫基、萘-1-基硫基、萘-2-基硫基等。
术语“芳基硫代烷氧基”用于本文，指附加有如本文限定的芳基的如本文限定的硫代烷氧基。芳基硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于(苯基甲基)硫基、(2-苯基乙基)硫基、(萘-1-基甲基)硫基等。
术语“芳基硫代烷氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的芳基硫代烷氧基。芳基硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于(苯基甲基)硫基甲基、(2-苯基乙基)硫基甲基、(萘-1-基甲基)硫基甲基等。
术语“芳硫基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的芳硫基。芳硫基烷基的代表性实例包括但不限于(苯硫基)甲基、2-(苯硫基)乙基、3-(苯硫基)丙基等。
术语“羰基”用于本文，指-C(O)-基团。
术语“羧基”用于本文，指-CO2H基团。
术语“羧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
术语“氰基”用于本文，指-CN基团。
术语“氰基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。
术语“环烯基”用于本文，指具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子和0个杂原子的非芳族、部分不饱和、单环烃环系统。环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和八氢萘基。本发明的环烯基可以未被取代或被取代，通过基团的任何可取代碳原子附加于母体分子部分。
术语“环烷基”用于本文，指包含3、4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子的饱和、单环或双环烃基。本发明的环烷基可以未被取代或被取代，通过基团的一个或多个可取代原子与母体分子部分连接。环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“环烷基烷基”用于本文，指通过如本文限定的烷基附加于母体分子部分的如本文限定的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、4-环庚基丁基等。
术语“环烷基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括但不限于环丙基羰基、2-环丁基羰基、环己基羰基等。
术语“二(烷氧基羰基)烷基”用于本文，指通过如本文限定的烷基附加于母体分子部分的如本文限定的两个独立烷氧基羰基。二(烷氧基羰基)烷基的代表性实例包括但不限于4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基、4-(乙氧基)-2-((甲氧基)羰基)-4-氧代丁基、5-(乙氧基)-3-((乙氧基)羰基)-5-氧代戊基等。
术语“乙二氧基”用于本文，指-O(CH2)2O-基团，其中乙二氧基的氧原子通过母体分子部分的两个相邻碳原子与母体分子部分连接，形成6元环。
术语“甲酰基”用于本文，指-C(O)H基团。
术语“卤代”或“卤素”用于本文，指-Cl、-Br、-I或-F。
术语“卤代烷氧基”用于本文，指其中一个或多个氢原子被如本文限定的卤素代替的如本文限定的烷氧基。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基等。
术语“卤代烷基”用于本文，指其中一个或多个氢原子被如本文限定的卤素代替的如本文限定的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯代-3-氟戊基等。
术语“杂环”或“杂环的环”或“杂环的”用于本文，指单环、双环或三环非芳族、饱和或部分不饱和的环系统。单环环系统例如任何包含独立选自氧、氮和硫的杂原子的3-或4-元环；或者包含1、2或3个杂原子(其中杂原子独立选自氮、氧和硫)的5-、6-、7-或8-元环。5-元环具有0或1个双键。6-元环具有0、1或2个双键。7-或8-元环具有0、1、2或3个双键。单环环系统的代表性实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂基、二氮杂基、1，3-二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、3-氧代-吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、2-氧代-噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、1，4-二氮杂环庚烷基、三噻烷基等。术语“杂环”还包括双环杂环环系统，其中上述任何杂环与苯基、如本文限定的5-或6-元单环环烯基、如本文限定的5-或6-元单环环烷基、或者如本文限定的另外的单环杂环基稠合。双环杂环环系统的代表性实例包括但不限于苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2，3-二氢吲哚基、吲嗪基、吡喃并吡啶基等。术语“杂环”还包括三环杂环环系统，其中上述任何双环杂环环系统与苯环、如本文限定的5-或6-元环烷基、如本文限定的5-或6-元环烯基或者如本文限定的另外的单环杂环基稠合。三环杂环环系统的代表性实例包括但不限于吩嗪基、硫代蒽烯基、噻吨基、呫吨基等。本发明的杂环基独立被取代或未被取代，通过基团中任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。氮杂原子可以季铵化或不季铵化，可以氧化或不氧化成N-氧化物。此外，可对含氮杂环进行或不进行N-保护。
术语“杂环烷氧基”用于本文，指其上附加如本文限定的杂环的如本文限定的烷氧基。杂环烷氧基的代表性实例包括但不限于2-哌啶基乙氧基等。
术语“杂环烷氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环烷氧基。杂环烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于(2-哌啶基乙氧基)甲基等。
术语“杂环烷氧基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环烷氧基。杂环烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于(2-哌啶基乙氧基)羰基、(3-哌嗪基丙氧基)羰基等。
术语“杂环烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环。杂环烷基的代表性实例包括但不限于(2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基等。
术语“杂环烷基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包括但不限于((2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基)羰基等。
术语“杂环羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环。杂环羰基的代表性实例包括但不限于2，3-二氢噻吩基羰基等。
术语“杂环氧基”用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于母体分子部分的如本文限定的杂环基。杂环氧基的代表性实例包括但不限于2，3-二氢噻吩基氧基等。
术语“杂环氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包括但不限于2，3-二氢噻吩基氧基甲基等。
术语“杂环氧基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环氧基。
术语“杂环硫基”用于本文，指通过硫原子附加于母体分子部分的如本文限定的杂环。
术语“杂环硫代烷氧基”用于本文，指其上附加如本文限定的杂环的如本文限定的硫代烷氧基。
术语“杂环硫代烷氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环硫代烷氧基。
术语“杂环硫基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂环硫基。
术语“羟基”用于本文，指-OH基团。
术语“杂芳基”用于本文，指芳族5-或6-元环，其中至少一个原子选自N、O和S且其余原子是碳。5元环具有两个双键，6元环具有三个双键。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、1，3，5-三嗪基等。术语“杂芳基”还包括双环稠环系统，其中杂芳环与苯基、如本文限定的5-或6-元单环环烯基、如本文限定的5-或6-元单环环烷基、如本文限定的5-或6-元单环杂环基或者另外的杂芳基稠合。杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶并咪唑基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻吩并吡啶基等。术语“杂芳基”还包括三环稠环系统，其中上述任何如本文限定的双环杂芳基环系统与苯基、如本文限定的5-或6-元单环环烷基、如本文限定的5-或6-元单环环烯基、5-或6-元单环杂环基或另外的如本文限定的5-或6-元单环杂芳基稠合。三环杂芳基的代表性实例包括但不限于二苯并噻吩基、二苯并呋喃基等。本发明的杂芳基可以独立被取代或未被取代，通过基团中任何可取代的碳或氮原子与母体分子部分连接。此外，氮杂原子可以季铵化或不季铵化，可以氧化或不氧化成N-氧化物。而且，可对含氮杂环进行或不进行N-保护。
术语“杂芳基烷氧基”用于本文，指其上附加如本文限定的杂芳基的如本文限定的烷氧基。杂芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、1，3-噻唑-5-基甲氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶-4-基戊氧基等。
术语“杂芳基烷氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基烷氧基。杂芳基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)甲基、(3-喹啉-3-基丙氧基)甲基、(1，3-噻唑-5-基甲氧基)甲基、2-(5-吡啶-4-基戊氧基)乙基等。
术语“杂芳基烷氧基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基烷氧基。杂芳基烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)羰基、(3-喹啉-3-基丙氧基)羰基、2-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基、(5-吡啶-4-基戊氧基)羰基等。
术语“杂芳基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于3-喹啉基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1H-吡咯-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、2-嘧啶-2-基丙基等。
术语“杂芳基烷基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基烷基。杂芳基烷基羰基的代表性实例包括但不限于((2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基)羰基、(3-喹啉基甲基)羰基、(3-吡啶基甲基)羰基、(4-吡啶基甲基)羰基、(1H-咪唑-4-基甲基)羰基、(1H-吡咯-2-基甲基)羰基、(吡啶-3-基甲基)羰基、(2-嘧啶-2-基丙基)羰基等。
术语“杂芳基羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基羰基、(1，3-噻唑-5-基)羰基、喹啉-3-基羰基等。
术语“杂芳氧基”用于本文，指通过如本文限定的氧基部分附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基。杂芳氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基、喹啉-3-基氧基等。
术语“杂芳氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳氧基。杂芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基、2-喹啉-3-基氧基乙基等。
术语“杂芳氧基羰基＂用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳氧基。
术语“杂芳硫基”用于本文，指通过硫原子附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基。杂芳硫基的代表性实例包括但不限于(3-喹啉基)硫基、(3-吡啶基)硫基、(4-吡啶基)硫基等。
术语“杂芳基硫代烷氧基”用于本文，指其上附加如本文限定的杂芳基的如本文限定的硫代烷氧基。杂芳基硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙基硫基、1，3-噻唑-5-基甲基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基、5-吡啶-4-基戊基硫基等。
术语“杂芳基硫代烷氧基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳基硫代烷氧基。杂芳基硫代烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙基硫基)甲基、(3-喹啉-3-基丙基硫基)甲基、(1，3-噻唑-5-基甲基硫基)甲基、2-(5-吡啶-4-基戊基硫基)乙基等。
术语“杂芳硫基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的杂芳硫基。杂芳硫基烷基的代表性实例包括但不限于(3-喹啉基)硫基甲基、(3-吡啶基)硫基甲基、(4-吡啶基)硫基甲基、2-((4-吡啶基)硫基)乙基等。
术语“N-保护基团”或“N-保护”用于本文指意欲保护氨基酸或肽的N-端或者保护氨基在合成操作时免受不良反应的那些基团。常用的N-保护基团公开于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成的保护基团)，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。N-保护基团包括酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烃硫基如苯基烃硫基(苯基-S-)、三苯基甲基烃硫基(三苯甲基-S-)等；亚磺酰基如对甲基苯基亚磺酰基(对甲基苯基-S(O)-)、叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)等；氨基甲酸酯形成基团如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯代-乙氧基-羰基、苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基如苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；对甲氧基苯基等；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。优选N-保护基团包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
术语“羟基烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的羟基。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
术语“低级烷基”用于本文，是一组如本文限定的烷基，指包含1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“巯基”用于本文，指-SH基团。
术语“亚甲基二氧基”用于本文，指-OCH2O-基团，其中亚甲基二氧基的氧原子通过母体分子部分的两个相邻碳原子与母体分子部分连接，形成5元环。
术语“硝基”用于本文，指-NO2基团。
术语“-NRCRD”用于本文，指通过氮原子附加于母体分子部分的两个基团RC和RD。RC和RD独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NRERF)羰基和(NRERF)磺酰基。-NRCRD的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基(甲基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基、(苄氧基羰基)氨基、甲酰基氨基、(氨基磺酰基)氨基、(二甲基氨基磺酰基)氨基、(苯基磺酰基)氨基、(甲基磺酰基)氨基、(氨基羰基)氨基、(二甲基氨基羰基)氨基等。
术语“(NRCRD)烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的-NRCRD基团。(NRCRD)烷基的代表性实例包括但不限于2-(二甲基氨基)乙基、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-((苄氧基羰基)氨基)乙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、2-((二甲基氨基磺酰基)氨基)乙基、2-((甲基磺酰基)氨基)乙基、2-((苯基磺酰基)氨基)乙基等。
术语“-NRARB”用于本文，指通过氮原子附加于母体分子部分的两个基团RA和RB。RA和RB独立选自氢和低级烷基。-NRARB的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基等。
术语“(NRARB)烷氧基”用于本文，指其上附加如本文限定的-NRARB基团的如本文限定的烷氧基。(NRARB)烷氧基的代表性实例包括但不限于氨基甲氧基、2-(氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、3-(氨基)丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、4-(二甲基氨基)丁氧基等。
术语“(NRARB)烷基”用于本文，指通过如本文限定的亚烷基附加于母体分子部分的如本文限定的-NRARB基团。(NRARB)烷基的代表性实例包括但不限于氨基甲基、2-(氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(氨基)丙基、3-(二甲基氨基)丙基、4-(二甲基氨基)丁基等。
术语“(NRERF)羰基”用于本文，指通过如本文限定的羰基附加于母体分子部分的-NRERF基团，其中RE和RF独立选自氢和低级烷基。(NRERF)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基、(二乙基氨基)羰基、(乙基(甲基)氨基)羰基等。
术语“(NRERF)磺酰基”用于本文，指通过如本文限定的磺酰基附加于母体分子部分的-NRERF基团，其中RE和RF独立选自氢和低级烷基。(NRERF)磺酰基的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基、(二乙基氨基)磺酰基、(乙基(甲基)氨基)磺酰基等。
术语“氧代”用于本文，指＝O部分。
术语“氧基”用于本文，指-O-部分。
术语“磺酰基”用于本文，指-S(O)2-基团。
术语“硫代烷氧基”用于本文，指通过硫原子附加于母体分子部分的如本文限定的烷基。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
术语“前药”指适合用于接触患者组织的那些前药或两性离子，不产生异常毒性、刺激和过敏反应，具有合理的效益/风险比率，有效用于其预期用途。将“前药”视为当此类前药给予哺乳动物受试者时，体内代谢或通过溶剂分解释放活性剂式I、II或III母体化合物的任何共价结合载体。式I、II或III化合物的前药可通过修饰存在于化合物中的官能团制备，在常规操作或体内分别裂解成为母体化合物。此类修饰的实例包括但不限于用合适的衍生化剂如羧酰卤或酸酐处理含氨基、酰氨基或羟基部分的式I、II或III化合物，将含羧基部分的式I、II或III化合物处理成酯或酰胺，将含羧酸酯部分的式I、II或III化合物处理成烯醇-酯。前药包括此类化合物，其中羟基、胺、羧基或巯基与当给予哺乳动物受试者时在生理条件下裂开以分别形成游离羟基、氨基、羧基或巯基的任何基团键合。前药的实例包括但不限于式I、II或III化合物中羟基、羧基和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物。
本发明化合物可包含称为手性中心的不对称取代的碳原子。根据手性碳原子周围的取代基构型将这些手性中心指定为“R”或“S”。术语“R”和“S”用于本文是在IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中限定的构型。本发明化合物可作为单立体异构体(如单对映体或单非对映体)、立体异构体混合物(如对映体或非对映体的任何混合物)或外消旋混合物存在。所有此类单立体异构体、混合物和外消旋体都意欲包括在本发明范围内。本文单立体异构体的化合物用于描述以基本不含其对映体或其它非对映体形式存在的化合物。用“基本不含”指大于约80％不含化合物的其它对映体或非对映体，更优选大于约90％不含化合物的其它对映体或非对映体，甚至更优选大于约95％不含化合物的其它对映体或非对映体，甚至更高度优选大于约98％不含化合物的其它对映体或非对映体，最优选大于约99％不含化合物的其它对映体或非对映体。当未指定存在于本文所示化学结构的手性碳的立体化学时，所述化学结构意欲包括包含化合物中存在的各手性中心的立体异构体的化合物。
本发明化合物的个别立体异构体可通过本领域技术人员已知的多种方法其中之一制备。这些方法包括立体定向合成、层析分离非对映体、层析拆分对映体、将对映体混合物中的对映体转化为非对映体然后层析分离非对映体和再生个别对映体、酶法拆分等。
立体定向合成包括使用合适的旋光纯(对映体纯)或基本旋光纯材料和不导致手性中心立体化学外消旋或倒转的合成反应。
合成反应产生的化合物立体异构体混合物(包括外消旋混合物)通常可用本领域技术人员熟知的层析技术分离。
对映体的层析拆分可在手性层析树脂上完成。包含手性树脂的层析柱市售获得。操作时，将外消旋物置于溶液中，装在含手性固定相的柱上。然后用HPLC分离对映体。
对映体的拆分还可通过与手性助剂反应将混合物中的对映体转化为非对映体完成。然后所得非对映体可用柱层析或结晶/重结晶分离。当待分离化合物包含可与手性助剂形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，这种技术特别有用。手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸特别可用作手性助剂。一旦已经层析分离非对映体，则可再生个别对映体。通常，可以回收和再次使用手性助剂。
酶如酯酶、磷脂酶和脂酯可用于拆分对映体混合物中的对映体衍生物。例如，可以制备待分离化合物中羧基的酯衍生物。某些酶将只选择性水解混合物中的一种对映体。然后可从未水解的酯中分离所得对映体纯的酸。
或者，可通过本领域已知的任何合适方法制备混合物中对映体的盐，包括用合适的旋光纯碱(例如但不限于生物碱和苯乙胺)处理羧酸，然后使对映体纯的盐沉淀或结晶/重结晶。上文提到的方法和用于拆分/分离立体异构体混合物包括外消旋混合物的其它有用方法可参阅“Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映体、外消旋体和拆分)，”J.Jacques等，1981，John Wiley and Sons，New York，NY。
本发明化合物可具有一个或多个不饱和的碳-碳双键。所有双键异构体(顺式(Z)和反式(E)异构体)及其混合物都意欲包括在本发明范围内。当化合物以各种互变异构形式存在时，所述化合物不限于任何一种特殊互变异构体，而是意欲包括所有互变异构形式。
细胞色素P450的抑制
用特非那定作为探针底物，测试化合物抑制细胞色素P450单加氧酶活性的能力(Yun等，Drug Metabolism & Disposition，21卷，403-407(1993))。式I化合物抑制特非那定羟化酶活性(代表存在于人肝脏的最丰富形式的细胞色素P450(CYP3A4))，IC50范围为约0.05μM-约3.0μM。
药代动力学改善
通过下文描述的测试方法可证实式I、II或III化合物改善由细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物药代动力学的能力，其中用洛匹那韦举例。
将单独或与本发明的代表性化合物组合的洛匹那韦以5mg/mL浓度分别配制在20％乙醇、30％丙二醇和D5W载体中，用适当摩尔当量甲磺酸帮助溶解。通过经口管饲法(包括或不包括等剂量的本发明化合物)将5mg/kg体重剂量给予毕尔格犬(雄性和雌性；8-12kg；n＝3)。将作为给药后时间函数(经过12小时的12个时间点)获得的血浆样品提取入乙酸乙酯和己烷混合物内，浓缩，用反相HPLC-MS分析(Kempf等，Antimicrob Agents Chemother，41卷654-660(1997))。当单独给予时，洛匹那韦的最大血浆水平(Cmax)和血浆浓度曲线(AUC)为0。当给予洛匹那韦和本发明化合物时，Cmax值在0.95mcg/mL-5.07mcg/mL范围，AUC值在3.09mcg·hr/mL-22.95mcg·hr/mL范围。洛匹那韦达到最大血浆水平的相应时间(Tmax)为1.3小时-3.2小时。
缩写
用于描述以下流程和实施例的缩写是：AcOH为乙酸；atm为大气压；Boc为叔丁氧基羰基；CDI为1，1′-羰二咪唑；DCE为1，2-二氯乙烷；DEAD为偶氮二羧酸二乙酯；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲基亚砜；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；IPA为异丙醇；MeOH为甲醇；MsCl为甲磺酰氯；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；和TLC为薄层层析。
本发明化合物的制备
结合下列合成流程将更好地理解本发明的化合物和过程，所述流程说明制备本发明化合物的方法。原料可市售获得或者用本领域技术人员已知建立完善的文献方法制备。除非下文另外指出，否则基团R1、R4和R5如上文限定。
本发明意欲包括当通过合成过程或代谢过程制备时具有式I、II或III的化合物。通过代谢过程制备本发明化合物包括在人或动物体出现(体内)或体外出现的过程。
如果本文所述取代基与本发明的合成方法不相容，可用对这些方法使用的反应条件稳定的合适保护基团保护所述取代基。可在方法反应程序中的合适点脱除保护基团以得到所需中间体或靶化合物。合适的保护基团和用此类合适保护基团使不同取代基保护和脱保护的方法已为本领域技术人员熟知；其实例可参阅T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)。
流程1
Figure A200780015110D00821
可按照流程1描述制备通式(11)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R7如式I限定且R1＝R4。可将通式(1)的醇用磺酰氯(如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)和碱(如三乙胺)处理得到通式(2)的磺酸酯。可在约80℃的温度下将通式(2)磺酸酯在DMF中用叠氮钠处理，得到叠氮化物，可将其在溶剂(如乙醇)中在氢气气氛下用钯催化剂处理，得到通式(3)的胺。可用膦(如三苯基膦、三丁基膦)和偶氮试剂(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二异丙酯)处理通式(4)的醇，得到通式(5)的氮丙啶。可在约100℃的温度下在溶剂如异丙醇中用通式(5)的氮丙啶处理通式(3)的胺，得到通式(6)的三胺。可将通式(6)的三胺用碱(如三乙胺)和通式(7)的亲电子试剂(其中X是Cl、Br或I)处理，得到通式(8)的三胺。还可在还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)的存在下用醛或酮处理通式(7)的三胺，得到通式(8)的三胺。可将通式(8)的三胺用TFA或HCl(如4N HCl/1，4-二氧六环或浓HCl/乙酸乙酯)处理得到通式(9)的三胺。可将通式(9)的三胺用通式(10)的碳酸酯和碱如三乙胺处理，得到通式(11)的化合物。或者，可将通式(9)的三胺用通式(12)的醇、CDI和碱如三乙胺处理，得到通式(11)的化合物。
流程2
Figure A200780015110D00831
可按照流程2描述制备通式(18)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R7如式I限定且R1＝R4，R2＝R3。可用例如Swem条件氧化通式(1)的醇得到通式(14)的醛。可在乙酸和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)的存在下，将通式(14)的醛用0.5当量通式(15)的胺处理，其中R7是链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基烷基、炔基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基或杂环硫基烷基，得到通式(16)的三胺。可将通式(16)的三胺用TFA或HCl(如4N HCl/1，4-二氧六环或浓HCl/乙酸乙酯)处理，得到通式(17)的三胺。可按照流程1描述处理通式(17)的三胺得到通式(18)的化合物。
流程3
Figure A200780015110D00841
可按照流程3描述制备通式(21)化合物，其中R1、R2、R3和R4如式I限定且R1＝R4和R2＝R3。可在溶剂如甲醇中，用乙酸铵和还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠处理通式(14)的醛，得到通式(20)的三胺。可按照流程1描述处理通式(20)的三胺得到通式(21)的化合物。
流程4
可按照流程4描述制备通式(23)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R7如式I限定且R1＝R4，R2＝R3。可在溶剂如1，2-二氯乙烷中，将通式(21)化合物用通式(22)的醛(其中R7是链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基烷基、炔基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基或杂环硫基烷基)和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处理，得到通式(23)化合物。
可按照流程4描述制备通式(25)化合物，其中R1、R2、R3和R4如式I限定，Rx是链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、杂环烷氧基、杂环或杂环烷基，且R1＝R4，R2＝R3。可在溶剂如1，2-二氯乙烷中用通式(24)的氯化物和碱如三乙胺处理通式(21)化合物，得到通式(25)化合物。
可按照流程4描述制备通式(27)化合物，其中R1、R2、R3和R4如式I限定，Rz是芳基或杂环，且R1＝R4，R2＝R3。可用通式(26)的碳酸酯和碱如三乙胺处理通式(21)化合物得到通式(27)化合物。
流程5
Figure A200780015110D00851
可按照流程5描述制备通式(32)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R7如式I限定且R1＝R4。可在还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的存在下，在溶剂如乙醇中用通式(3)的胺处理通式(30)的醛，得到通式(31)的三胺。可按照流程1描述处理通式(31)的三胺得到通式(32)化合物。
流程6
Figure A200780015110D00861
或可按照流程6描述制备通式(18)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R7如式I限定且R1＝R4。可将通式(35)的醇用膦(如三苯基膦、三丁基膦)和偶氮试剂(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二异丙酯)处理，得到通式(36)的氮丙啶。可将通式(36)的氮丙啶在溶剂如甲苯中用苄胺加热处理得到通式(37)的胺。可在4个大气压下在溶剂如甲醇中，在氢气下用钯催化剂如20％氢氧化钯/碳处理通式(37)的胺，得到通式(38)的胺。可用通式(39)的氮丙啶处理通式(38)的胺得到通式(16)的三胺。可按照流程1和4描述处理通式(16)的三胺得到通式(18)化合物。
流程7
可按照流程7描述制备通式(43)化合物，其中R1、R2、R3和R4如式I限定，R1＝R4，R2＝R3，r是1或2。可在溶剂如1，2-二氯乙烷中，用哌嗪或六氢-1H-1，4-二氮杂、乙酸和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处理通式(14)的醛，得到通式(42)的哌嗪或高哌嗪。可按照流程1描述处理通式(42)的哌嗪或高哌嗪得到通式(43)化合物。
流程8
可按照流程8描述制备通式(46)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R8和R9如式I限定，且R1＝R4和R2＝R3。可在溶剂如1，2-二氯乙烷中，用通式(44)的二胺、乙酸和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处理通式(14)的醛，得到通式(45)的四胺。可按照流程1描述处理通式(45)的四胺得到通式(46)化合物。
流程9
Figure A200780015110D00881
可按照流程9描述制备通式(53)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R10和R12如式I限定且R1＝R4＝R12。可在溶剂如1，2-二氯乙烷中，用乙酸和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处理通式(48)的胺和通式(49)的醛，得到通式(50)的三胺。可在溶剂如1，2-二氯乙烷中，用通式(51)的醛、乙酸和还原剂(如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)处理通式(50)的三胺，得到通式(52)的四胺。可按照流程1描述处理通式(52)的四胺得到通式(53)化合物。
下列实施例意欲用作举例说明，并非限制在附属权利要求中限定的本发明范围。
实施例1
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例1A
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙基甲磺酸酯
在0℃和干燥N2气氛下将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇(3.0g，11.9mmol)在无水CH2Cl2(120mL)中的溶液用三乙胺(3.5mL，25.1mmol)处理，接着滴加甲磺酰氯(1.0mL，13.1mmol)。在0 ℃搅拌2小时后，将溶液用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以减小至体积(20mL)。将混合物用己烷(100mL)稀释，让其在环境温度下静置过夜。将无色晶体过滤收集，减压干燥，得到标题化合物(3.60g，92％)。Rf＝0.26(己烷:乙酸乙酯，2:1)；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.18(m，5H)，4.71(br s，1H)，4.28-4.05(m，3H)，2.99-2.81(m，2H)，1.40(s，9H)；MS(APCl+)m/z 254(M+H)+。
实施例1B
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙胺
在干燥N2气氛下用叠氮钠(0.9g，13.8mmol)处理无水DMF(10mL)中实施例1A的产物(1.0g，3.0mmol)。将混悬液在80℃搅拌2小时，让其冷却至环境温度，分配在水(50mL)和乙酸乙酯(2×50mL)之间。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到油状物，使其溶于乙醇(10mL)中。用Lindlar催化剂(0.2g)处理溶液，将所得混悬液在H2(1atm)下搅拌3小时。将混合物用硅藻土过滤和浓缩，得到呈油状的标题化合物(0.62g，82％)。
实施例1C
(2S)-N-叔丁氧基羰基-2-苯基甲基氮丙啶
在0℃和干燥N2气氛下将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇(2.0g，8.0mmol)在无水THF(50mL)中用三苯膦(2.5g，9.5mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1.66g，9.5mmol)处理。将混合物在0℃搅拌1小时，让其温热至环境温度，搅拌过夜。使混合物分配在水(50mL)和乙酸乙酯(2×50mL)之间。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(己烷:CH2Cl2，1:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.4g，76％)。Rf＝0.54(己烷:乙酸乙酯，2:1)；1HNMR(CDCl3)δ 7.32-7.19(m，5H)，3.01-2.90(m，1H)，2.70-2.56(m，2H)，2.30(m，1H)，2.03(m，1H)，1.44(s，9H)。
实施例1D
N，N-双[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
将异丙醇(5mL)中的实施例1B产物(0.54g，2.16mmol)和实施例1C产物(0.50g，2.14mmol)置于密封管内，在100℃加热18小时。浓缩混合物，将残留物用硅胶柱层析(24:1 CHCl3:甲醇)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(0.44g，42％)。Rf＝0.55(CHCl3:甲醇，9:1)；
                                                                       1H NMR(CDCl3)δ 7.30-7.14(m，10H)，4.61(br s，2H)，3.87(m，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.72(dd，J＝7.4，13.6Hz，2H)，2.57(d，J＝5.8Hz，4H)，1.41(s，18H)；MS(APCl+)m/z 484(M+H)+.
实施例1E
N，N-双[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-乙胺
将实施例1D产物(1.20g，2.5mmol)在甲醇(12mL)中用氰基硼氢化钠(0.25g，4.0mmol)处理，然后用乙醛(0.30mL，5.4mmol)和乙酸(0.10mL，1.7mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后减压浓缩。使残留物分配在水(100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)之间。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，2:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(1.10g，87％)。Rf＝0.35(己烷:乙酸乙酯，1:1)；
                                          1H NMR(CDCl3)δ 7.30-7.14(m，10H)，4.71(br s，2H)，3.84(m，J＝6.5，7.3Hz，2H)，2.81(d，J＝6.4Hz，4H)，2.62-2.19(m，6H)，1.41(s，18H)，0.87(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(APCI+)m/z 512(M+H)+.
实施例1F
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下将实施例1E产物(0.25g，0.49mmol)在TFA:CH2Cl2(1:2，3mL)中搅拌1.5小时。浓缩混合物，减压干燥残留物。在0℃和干燥N2气氛下将残留物在无水CH2Cl2(5mL)中用三乙胺(0.5mL，3.6mmol)、1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(0.30g，1.11mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g，0.98mmol)处理。让混合物温热至环境温度，搅拌3小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯(20mL)和NaHCO3饱和水溶液(3×20mL)之间。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，1:2)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(0.24g，83％)。Rf＝0.57(CHCl3:甲醇，9:1)；
                                   1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.30-7.11(m，10H)，5.30-5.09(m，6H)，3.94(m，2H)，2.89-2.77(m，2H)，2.73(dd，J＝6.8，13.6Hz，2H)，2.56-2.27(m，6H)，0.78(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 594(M+H)+.
实施例2
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例2A
1H-咪唑-1-羧酸噁唑-5-基甲酯
在环境温度和干燥N2气氛下将噁唑-5-基甲醇(0.15g，1.51mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中用1，1′-羰二咪唑(0.20g，1.23mrnol)处理和搅拌2小时，得到标题化合物的CH2Cl2溶液，无需进一步处理即可用于后续实施例。
实施例2B
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下将实施例1E产物(0.25g，0.49mmol)在TFA:CH2Cl2(1:2，3mL)中搅拌2小时，浓缩和减压干燥。在0℃和干燥N2气氛下将残留物在1mL CH2Cl2(1mL)中用实施例2A产物(5mL)、三乙胺(0.35mL，2.5mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.12g，1.0mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后分配在水(10mL)和CH2Cl2(3×10mL)之间。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:异丙醇，9:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(0.23g，84％)。Rf＝0.57(CHCl3:甲醇，9:1)；
                                 　　　　                   1H NMR(CDCl3)δ 7.79(s，2H)，7.31-7.11(m，10H)，7.05(s，2H)，5.21(br.s，2H)，5.09(d，J＝13.6Hz，2H)，5.01(d，J＝13.6Hz，2H)，3.94(m，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.72(dd，J＝7.0，13.7Hz，2H)，2.55-2.26(m，6H)，0.77(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 562(M+H)+.
实施例3
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例2A和2B描述加工2-噻吩基甲醇。将残留物用硅胶柱层析(CHCl3)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题化合物。Rf＝0.38(己烷:乙酸乙酯，1:1)；
                                                                            1HNMR(CDCl3)δ 7.29-7.11(m，12H)，6.99-6.89(m，4H)，5.76-5.06(m，6H)，3.94(m，2H)，2.90-2.79(m，2H)，2.72(dd，J＝7.1，13.9Hz，2H)，2.56-2.27(m，6H)，0.77(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 592(M+H)+.
实施例4
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例2A和2B描述加工3-吡啶基甲醇。将残留物用硅胶柱层析(CHCl3:甲醇，19:1)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题化合物。Rf＝0.21(CHCl3:甲醇，9:1)；
  1H NMR(CDCl3)δ 8.52-8.45(m，4H)，7.50(d，J＝7，8Hz，2H)，7.30-7.10(m，12H)，5.24(br s，2H)，5.04(d，J＝12.6Hz，2H)，4.94(d，J＝12.6Hz，2H)，3.96(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.74(dd，J＝6.8，13.6Hz，2H)，2.59-2.28(m，6H)，0.80(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 582(M+H)+.
实施例5
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(1H-咪唑-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]胺
实施例5A
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-4-基甲 氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例2A和2B描述加工(1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-4-基)甲醇。将残留物用硅胶柱层析(CHCl3:甲醇，49:1)纯化，得到无色固体的标题化合物。Rf＝0.45(CHCl3:甲醇，19:1)；
                                               1H NMR(CDCl3)δ 7.89(d，J＝1.0Hz，2H)，7.79(m，J＝1.7，2.0，8.5Hz，4H)，7.42-7.11(m，16H)，5.22(br s，2H)，4.93(d，J＝13.2Hz，2H)，4.89(d，J＝13，2Hz，2H)，3.92(m，2H)，2.81(dd，J＝5.4，13.6Hz，2H)，2.69(dd，J＝6.8，13.9Hz，2H)，2.41(s，6H)，2.40-2.25(m，6H)，0.70(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 868(M+H)+.
实施例5B
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(1H-咪唑-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]胺
在环境温度下将实施例5A产物(0.12g，0.14mmol)和1-羟基苯并三唑(50mg，0.37mmol)在THF(2mL)中搅拌3天。减压除去溶剂，将残留物用硅胶柱层析(CHCl3:甲醇：NH4OH，90:10:1)纯化，得到无色固体的标题化合物(36mg，47％)。Rf＝0.10(CHCl3:甲醇:NH4OH，90:10:1)；
        1H NMR(CDCl3)δ 7.59(s，2H)，7.29-7.10(m，10H)，7.07(s，2H)，5.32-5.06(m，4H)，4.99-4.90(m，2H)，3.94(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.67(dd，J＝7.1，13.6Hz，2H)，2.45-2.15(m，6H)，0.64(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 560(M+H)+.
实施例6
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(吡唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例6A
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(丙炔-2-基氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例2A和2B描述加工炔丙醇。将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，1:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物。Rf＝0.42(己烷:乙酸乙酯，1:1)；
   1H NMR(CDCl3)δ 7.32-7.13(m，10H)，5.23(br s，2H)，4.70(s，2H)，4.69(s，2H)，3.94(m，2H)，2.87(dd，J＝5.9，13.7Hz，2H)，2.72(dd，J＝7.1，13.9Hz，2H)，2.57-2.27(m，8H)，0.79(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+.
实施例6B
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(吡唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度和N2气氛下将实施例6A产物(0.12g，0.25mmol)在乙醚中用二偶氮甲烷/乙醚溶液(～0.4M，3mL)处理和搅拌3天，在此期间黄色慢慢地消散。减压除去溶剂，对残留物进行硅胶柱层析(CHCl3:甲醇:NH4OH，90:10:1)。然后对材料进行HPLC(RP-18，30-70％CH3CN/0.1％TFA水溶液)，得到呈无色固体的标题化合物(14mg，10％)。Rf＝0.28(CHCl3:甲醇:NH4OH，90:10:1)；
                                 1H NMR(CDCl3)δ 7.51(d，J＝1.0Hz，2H)，7.30-7.09(m，10H)，6.29(d，J＝1.6Hz，2H)，5.40-4.90(m，6H)，3.94(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.48-2.23(m，6H)，0.67(m，3H)；MS(ESI+)m/z 560(M+H)+.
实施例7
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3- 苯基丙基]胺
和
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
实施例7A
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醛
在-78℃和干燥N2气氛下，用5分钟滴加无水CH2Cl2(3mL)中的二甲基亚砜(1.0mL，14.1mmol)处理无水CH2Cl2中的草酰氯(2.0M，6.0mL，12.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后用无水CH2Cl2(6mL)中的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇(2.0g，8.0mmol)滴加处理10分钟。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用无水CH2Cl2(6mL)中的三乙胺(4.4mL，31.7mmol)滴加处理10分钟。让混合物缓慢温热至环境温度，搅拌1小时，用CH2Cl2(100mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液(50mL)、水(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压除去溶剂，得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(2.0g)。
实施例7B
N，N-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-(2，2-二甲基丙基) 胺
用2，2-二甲基丙胺(0.47mL，4.0mmol)处理二氯乙烷(40mL)中的实施例7A产物(2.0g，8.0mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后用乙酸(0.23mL，4.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.85g，4.0mmol)处理。将混合物搅拌90分钟，加入更多乙酸(0.32mL，5.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.19g，5.6mmol)，继续搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3(100mL)内，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，39:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(1.20g)。将一批该材料用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，9:1)再纯化，得到呈无色固体的标题化合物。Rf＝0.32(己烷:乙酸乙酯，4:1)；
                           1H NMR(CDCl3)δ 7.28-7.10(m，10H)，5.02(br s，1H)，4.56(br s，1H)，3.85-3.72(m，2H)，2.95-2.64(m，4H)，2.47-1.88(m，6H)，1.42(s，9H)，1.36(s，9H)，0.84(s，4.5H)，0.80(s，4.5H)；MS(ESI+)m/z 554(M+H)+.
实施例7C
N，N-双[2-氨基-3-苯基丙基]-N-(2，2-二甲基丙基)胺
将实施例7B产物(0.50g，0.90mmol)在乙酸乙酯(15mL)中用浓HCl(0.6mL)处理和回流30分钟。减压浓缩冷却的混合物，得到淡褐色固体，使其溶于5mL水中，剧烈搅拌，同时滴加0.25M K2CO3溶液(7mL)。用乙酸乙酯(3×20mL)提取混合物，将有机层合并，用水(50mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到无色胶状的标题化合物(0.34g)。
实施例7D
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3- 苯基丙基]胺
和
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
将实施例7C产物(0.34g)在乙酸乙酯(10mL)中用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(0.63g，1.99mmol)制备]处理。在60℃和N2气氛下将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％ K2CO3水溶液(3×20mL)提取，用水(20mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷，2:1)，得到合并的两种标题化合物和第三种分离的产物。获得呈无色非晶形固体的(S，S)和(R，R)对映体混合物。Rf＝0.32(乙酸乙酯)；
                                                                                1HNMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.75(s，2H)，7.30-7.11(m，10H)，5.53(br s，2H)，5.23(d，J＝12.9Hz，2H)，5.16(d，J＝13.2Hz，2H)，3.91(m，2H)，2.90-2.79(m，2H)，2.68(dd，J＝7.5，13.6Hz，2H)，2.42(t，J＝12Hz，2H)，2.26(dd，J＝1，12Hz，2H)，1.99(d，J＝13.9Hz，1H)，1.87(d，J＝14.2Hz，1H)，0.71(s，9H)；MS(ESI+)m/z 636(M+H)+.
实施例8
N-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
用实施例7D描述的快速层析得到呈无色非晶形固体的标题化合物。Rf＝0.41(乙酸乙酯)；
                                                                 1H NMR(CDCl3)δ 8.72(s，2H)，7.79(s，2H)，7.28-7.04(m，10H)，5.20(s，4H)，4.80(br s，2H)，3.85(m，2H)，2.87(dd，J＝6.1，13.9Hz，2H)，2.73-2.62(m，2H)，2.47(d，J＝7.1Hz，4H)，2.17(s，2H)，0.78(s，9H)；MS(ESI+)m/z 636(M+H)+.
实施例9
N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例9A
N，N-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
将实施例7A产物(3.0g，11.9mmol)]在甲醇(100mL)中用乙酸铵(0.47g，6.1mmol)和氰基硼氢化钠(1.13g，18.0mmol)处理。在环境温度下将混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。使残留物分配在水(50mL)和CHCl3(3×50mL)之间。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯:己烷，4:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(0.56g，19％)。Rf＝0.55(CHCl3:甲醇，9:1)；
                                                            1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.14(m，10H)，4.73-4.58(2br s，2H)，3.88(m，2H)，2.89-2.77(m，2H)，2.77-2.67(m，2H)，2.64-2.48(m，4H)，1.41(2s，18H).
实施例9B
N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例1F描述加工实施例9A产物(0.20g，0.41mmol)，但酰化步骤在0℃搅拌3小时。将残留物用硅胶柱层析(CHCl3:甲醇，19:1)纯化，得到呈无色结晶固体的标题化合物(0.20g，85％)。Rf＝0.33(CHCl3:甲醇，9:1)；
                    1H NMR(CDCl3)δ 8.77(2s，2H)，7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，7.29-7.08(m，10H)，5.31-5.17(m，4H)，4.93(br s，2H)，3.93(m，2H)，2.88-2.66(m，4H)，2.65-2.52(m，4H)；MS(ESI+)m/z 566(M+H)+.
实施例10
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊基]胺
按照实施例1A-1F描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基-1-戊醇。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，49:1)纯化，得到标题化合物。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，2H)，7.80(s，2H)，5.32-4.90(m，6H)，3.76(m，2H)，2.56-2.26(m，6H)，1.72-1.60(m，2H)，1.30-1.19(m，4H)，0.91(d，J＝6.5Hz，12H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(APCI+)m/z 526(M+H)+.
实施例11
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺盐酸盐
按照实施例1A-1F描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇。将残留物用硅胶柱层析(49:1CH2Cl2:甲醇)纯化，得到标题化合物，为游离碱。将游离碱(60mg，0.136mmol)在乙酸乙酯(1mL)中用1N HCl/乙醚(0.136mL)处理，将所得沉淀物过滤收集，减压干燥，得到呈无色固体的盐酸盐。
                                                                    1H NMR(DMSO-d6)δ 9.10(s，2H)，7.95(brs，2H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35-5.22(m，4H)，3.98(m，2H)，3.29-3.00(m，6H)，1.30-1.07(m，9H)；MS(APCI+)m/z 442(M+H)+.
实施例12
N-乙基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺盐酸盐
按照实施例1A-1F描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，49:1)纯化，得到标题化合物，为游离碱。按照实施例11描述用1N HCl/乙醚处理游离碱，得到呈无色固体的盐酸盐。
                                   1H NMR(CDCl3)δ 8.81(br s，2H)，7.90(br s，2H)，6.65(br d，1H)，6.03(br d，1H)，5.40-5.25(m，4H)，4.13(m，2H)，3.52-3.15(m，4H)，3.05-2.83(m，2H)，1.36-1.22(m，9H)；MS(APCI+)m/z 442(M+H)+.
实施例13
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2S)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺盐酸盐
实施例13A
(2R)-N-叔丁氧基羰基-2-甲基-氮丙啶
按照实施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇得到标题化合物。
实施例13B
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙胺
按照实施例1A和1B描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇得到标题化合物。
实施例13C
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2R)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺盐酸盐
按照实施例1D-1F描述加工实施例13A产物和实施例13B产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，49:1)纯化，得到标题化合物的游离碱。按照实施例11描述用1N HCl/乙醚处理游离碱，得到呈无色固体的标题化合物。
                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，7.95(br s，2H)，7.58(br d，2H)，5.38-5.22(m，4H)，3.99(m，2H)，3.25-3.00(m，6H)，1.30-1.05(m，9H)；MS(APCI+)m/z 442(M+H)+.
实施例14
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]胺盐酸盐
实施例14A
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙醛
按照实施例7A描述加工2-(叔丁氧基羰基氨基)乙醇得到标题化合物。
实施例14B
N-乙基-N，N-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]胺
按照实施例7B描述加工实施例14A产物和乙胺得到标题化合物。
实施例14C
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]胺盐酸盐
按照实施例7C和7D描述加工实施例14B产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl3:甲醇，19:1)纯化，得到标题化合物的游离碱。按照实施例11描述用1N HCl/乙醚处理游离碱，得到玻璃状标题化合物。
                    1H NMR(CD3OD)δ 9.53(br s，2H)，8.18(br s，2H)，5.53-5.33(m，6H)，3.61-3.50(m，4H)，3.45-3.34(m，6H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI+)m/z414.(M+H)+.
实施例15
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-环己基丙基]胺
实施例15A
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基-1-丙醛
按照实施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-环己基-1-丙醇得到标题化合物。
实施例15B
N-乙基-N，N-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环己基丙基]胺
按照实施例7B描述加工实施例15A产物和乙胺得到标题化合物。
实施例15C
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-环己基丙基]胺
按照实施例7C和7D描述加工实施例15B的产物。将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，2:1)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题化合物：
                                                                          1H NMR(CDCl3)δ 8.76(s，2H)，7.81(s，2H)，5.36-4.92(m，6H)，3.75(m，2H)，2.62-2.25(m，6H)，1.80-1.50(m，10H)，1.40-1.10(m，12H)，1.05-0.78(m，7H)；MS(ESI+)m/z 606(M+H)+.
实施例16
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(甲氧基羰基)丙 基]胺
实施例16A
(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸甲酯
按照实施例7A描述加工(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯得到标题化合物。
实施例16B
N-乙基-N，N-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(甲氧基羰基)丙基]胺
按照实施例7B描述加工实施例16A产物和乙胺得到标题化合物。
实施例16C
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(甲氧基羰基)丙 基]胺
按照实施例7C和7D描述加工实施例16B的产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，49:1)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 8.79(s，0.65H)，8.76(s，1.35H)，7.86(s，1.35H)，7.82(s，0.65H)，5.67(br s，1H)，5.45-5.17(m，5H)，4.02(m，1.35H)，3.95(m，0.65H)，3.67(s，4H)，3.66(s，2H)，2.66-2.44(m，10H)，0.95-0.90(m，3H)；MS(APCI+)m/z 558(M+H)+.
实施例17
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]胺
实施例17A
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基甲氧基丙醛
按照实施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基甲氧基-1-丙醇得到标题化合物。
实施例17B
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙胺
按照实施例1A和1B描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基甲氧基-1-丙醇得到标题化合物。
实施例17C
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]-N-[2-(叔丁 氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]胺
将实施例17B产物(0.35g，1.25mmol)和实施例17A产物(0.36g，1.29mmol)在无水乙醇(12mL)中用氰基硼氢化钠(94mg，1.50mmol)和催化量乙酸处理。在环境温度下将所得混合物搅拌过夜。使混合物分配在水(40mL)和乙酸乙酯(3×40mL)之间。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。对残留物进行硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，1:1)得到标题化合物(0.15g，22％)。
实施例17D
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]-N-[2-(叔丁 氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]-N-乙胺
将实施例17C产物(0.15g)在二氯乙烷(5mL)中用乙醛(20μL，0.36mmol)处理。在环境温度下搅拌10分钟后，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.10g，0.47mmol)和乙酸(20μL，0.35mmol)处理混合物。在环境温度下搅拌过夜后，将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2×20mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，1:1)纯化，得到标题化合物(75mg，44％)。
                                                                       1H NMR(CDCl3)δ 7.36-7.24(m，10H)，4.93(br s，2H)，4.54-4.41(m，4H)，3.77-3.63(m，2H)，3.61(dd，J＝3.4，9.2Hz，2H)，3.5-3.38(m，2H)，2.66-2.42(m，6H)，1.44(s，9H)，1.43(s，9H)，0.98(t，J＝7.1Hz，1.5H)，0.96(t，J＝7.1Hz，1.5H)；MS(APCI+)m/z 572(M+H)+.
实施例17E
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]胺
在环境温度下将实施例17D产物(67mg，0.12mmol)在1:1TFA:CH2Cl2(1mL)中搅拌1小时。浓缩混合物，减压干燥残留物。将乙酸乙酯(2mL)中的残留物用三乙胺(50μL，0.36mmol)、乙酸乙酯(1mL)中的1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，由1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(82mg，0.26mmol)制备]和4-二甲基氨基吡啶(29mg，0.24mmol)处理。在环境温度下将所得混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(3×10mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(35mg，46％)。
                                                             1H NMR(CDCl3)δ8.76(s，2H)，7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，7.34-7.26(m，10H)，5.45-5.15(m，6H)，4.50-4.40(m，4H)，3.78(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.59-2.47(m，6H)，0.96-0.88(m，3H)；MS(APCI+)m/z 654(M+H)+.
实施例18
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基) 苯基]丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基] 丙基]胺
实施例18A
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙醛
按照实施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-丙醇得到标题化合物。
实施例18B
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙胺
和
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(羟基)苯基]丙胺
按照实施例1A和1B描述加工(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1-丙醇得到约(1:1)比率的标题产物。
实施例18C
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙 基]-N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]胺
和
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(羟基)苯基]丙基]-N-[2-(叔丁 氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]胺
按照实施例17C描述加工在1，2-二氯乙烷(5mL)中实施例18A产物(0.21g)、实施例18B产物的混合物(0.19g)、氰基硼氢化钠(0.18g)和催化量乙酸(36μL)。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2→1％MeOH/CH2Cl2→3％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到二苄基产物(0.15g)和单苄基产物(0.13g)。
二苄基产物：MS(APCI+)m/z 696(M+H)+；
单苄基产物：MS(APCI+)m/z 606(M+H)+。
实施例18D
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙 基]-N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]-N-乙胺
按照实施例17D描述加工实施例18C的二苄基产物得到标题化合物。
实施例18E
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基) 苯基]丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基] 丙基]胺
按照实施例17E描述加工实施例18D的产物。将残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。
                        1H NMR(CDCl3)δ 8.82-8.72(m，2H)，7.88-7.78(m，2H)，7.44-7.30(m，10H)，7.10-6.97(m，4H)，7.89-7.83(m，4H)，5.37-5.12(m，5H)，5.03(s，4H)，4.80(br s，1H)，3.90(m，1H)，3.82(m，1H)，3.05-2.28(m，10H)，0.88(t，J＝6.9Hz，1.5H)；0.77(t，J＝7.1Hz，1.5H)；MS(ESI+)m/z806(M+H)+.
实施例19
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]胺
实施例19A
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(羟基)苯基]丙基]-N-[2-(叔丁 氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]-N-乙胺
按照实施例17D描述加工实施例18C的单苄基产物得到标题化合物。
实施例19B
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]-N-[2-(叔丁氧 基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]-N-乙胺
在环境温度和H2气氛(latm)下将实施例19A产物(82mg，0.13mmol)在无水乙醇(2mL)中用10％钯/碳(25mg)处理2小时。用硅藻土过滤混合物，浓缩溶液，得到呈无色非晶形固体的标题化合物(64mg，91％)。
     1H NMR(CDCl3)δ 7.00(d，J＝8.5Hz，4H)，6.73(d，J＝8.5Hz，4H)，4.71(br s，1.3H)，4.58(br s，0.7H)，3.82-3.71(m，2H)，2.82-2.65(m4H)，2.59-2.28(m，6H)，1.42(s，12H)，1.38(s，6H)，0.95-0.84(m，3H)；MS(APCI+)m/z 544(M+H)+.
实施例19C
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]胺
按照实施例17E描述加工实施例19B的产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，19:1)纯化，得到标题化合物。
                                  1H NMR(CDCl3)δ 8.76(s，2H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.00-6.90(m，4H)，6.72-6.67(m，4H)，5.32-5.05(m，6H)，3.93-3.78(m，2H)，2.81-2.29(m，10H)；0.92-0.78(m，3H)；MS(ESI+)m/z 626(M+H)+.
实施例20
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基) 丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺
实施例20A
N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]-N-[2-(叔丁 氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]-N-乙胺
在环境温度下将实施例19A产物(21mg，38μmol)用二偶氮甲烷/乙醚(～0.4M，1mL)处理。搅拌2天后，减压除去溶剂。使残留物溶于新鲜二偶氮甲烷溶液中，在环境温度下再搅拌2天。重复该过程，直至TLC(CHCl3:甲醇，19:1)提示反应完成。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，99:1)纯化，得到呈无色非晶形固体的标题化合物(17mg，77％)。
              1H NMR(CDCl3)δ 7.09(d，J＝8.9Hz，4H)，6.82(d，J＝8.5Hz，4H)，4.70(br s，1.3H)，4.53(br s，0.7H)，3.83-3.78(m，2H)，3.78(s，6H)，2.85-2.68(m，4H)，2.60-2.27(m，6H)，1.41(s，12H)，1.38(s，6H)，0.94-0.84(m，3H)；MS(APCI+)m/z 572(M+H)+.
实施例20B
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基) 丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺
按照实施例17E描述加工实施例20A的产物。将残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到呈非晶形固体的标题化合物。
                                                1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.81(s，0.7H)，7.79(s，1.3H)，7.07-6.99(m，4H)，6.81-6.77(m，4H)，5.29-5.10(m，5H)，4.78(brs，1H)，3.89(m，2H)，3.78(s，6H)，2.82-2.28(m，10H)，0.88(t，J＝7.1Hz，1H)，0.78(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(APCI+)m/z654(M+H)+.
实施例21
N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]哌嗪
实施例21A
N，N′-双[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]哌嗪
在环境温度下用哌嗪(0.29g，3.4mmol)处理1，2-二氯乙烷(32mL)中实施例7A的产物(1.98g，7.9mmol)。搅拌10分钟后，将混合物用乙酸(0.45mL，7.8mmol，2.3eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.15g，10.1mmol，3.0eq)处理。在环境温度下搅拌18小时后，用乙酸乙酯:10％NaHCO3(1:1，50mL)处理混合物。分离各相，用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相。将所有乙酸乙酯提取物合并，用10％ NaHCO3(50mL)、饱和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩滤液。将残留物用快速硅胶柱层析纯化，洗脱(氯仿:甲醇，98:2)得到标题化合物。Rf＝0.39(95:5CHCl3:CH3OH)；
                            1H NMR(CDCl3)δ 7.32-7.14(m，10H)，4.58(m，2H)，3.90(m，2H)，2.86(m，4H)，2.52-2.17(m，12H)，1.42(s，18H)；MS(ESI+)m/z 553(M+H)+.
实施例21B
N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]哌嗪
在环境温度下将实施例21A产物(359mg，0.65mmol)在二氯甲烷(10mL)中用三氟乙酸(5mL)处理。搅拌1小时后，浓缩混合物，加入10％ K2CO3(25mL)溶液，用氯仿(3×25mL)提取水性混合物。将氯仿提取物合并和浓缩。将残留物浸在乙酸乙酯(10mL)中，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(453mg，1.43mmol)制备]在乙酸乙酯(20mL)中的溶液处理。在环境温度下搅拌1.5小时后，用10％ K2CO3(5×30mL)洗涤反应混合物。将水性洗涤物合并，用氯仿(1×100mL)提取。将氯仿提取物与乙酸乙酯层合并，用饱和盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用快速硅胶柱层析纯化，洗脱(氯仿:甲醇，98:2)得到标题化合物(280mg，68％)。Rf＝0.32(CHCl3:CH3OH，95:5)；
                           1H NMR(CDCl3)δ 8.78(s，2H)，7.85(s，2H)，7.30-7.00(m，10H)，5.27(s，4H)，4.89(m，2H)，3.93(m，2H)，2.93(dd，2H)，2.81(dd，2H)，2.50-2.20(m，12H)；MS(ESI+)m/z 635(M+H)+.
实施例22
N，N′-二乙基-N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺
按照实施例21A和21B描述加工N，N′-二乙基乙二胺和实施例7A的产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，19:1)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物。
               1H NMR(DMSO-d6)δ 9.05(s，2H)，7.85(s，2H)，7.25-7.11(m，10H)，5.16(s，4H)，3.68(m，2H)，2.86(dd，J＝4.6，13.8Hz，2H)，2.58-2.26(m，14H)，0.89(t，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 665(M+H)+.
实施例23
N，N′-二异丙基-N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺
按照实施例21A和21B描述加工N，N′-二异丙基乙二胺和实施例7A的产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，19:1)纯化，得到标题化合物。
                                                                         1HNMR(DMSO-d6)δ 9.04(s，2H)，7.85(s，2H)，7.25-7.11(m，10H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，5.22-5.12(m，4H)，3.63(m，2H)，2.97-2.79(m，4H)，2.48-2.26(m，10H)，0.93-0.84(m，12H)；MS(ESI+)m/z 693(M+H)+.
实施例24
N，N′-双-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-(噻唑-5-基 甲氧基羰基)乙二胺
按照实施例21A和21B描述加工乙二胺和实施例7A的产物。将残留物用硅胶柱层析(CH2Cl2:甲醇，9:1)纯化，得到标题化合物。
                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ9.08-9.01(m，3H)，7.91(s，1H)，7.86(s，2H)，7.83(s，1H)，7.31-7.04(m，10H)，5.27-5.12(m，6H)，3.94(m，1H)，3.69(m，1H)；MS(ESI+)m/z 750(M+H)+.
实施例25
三-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例25A
三-N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
将实施例7A的产物(0.63g，2.5mmol)和实施例9A的产物(1.00g，2.1mmol)在二氯乙烷(30mL)中用三乙酰氧基硼氢化钠(0.70g，3.3mmol)和乙酸(0.14mL，2.4mmol)处理。在环境温度下搅拌3天后，将混合物倒入乙酸乙酯(100mL)内，用NaHCO3饱和水溶液(2×100mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯，3:1)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(1.13g，76％)。MS(ESI+)m/z 717(M+H)+。
实施例25B
三-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用TFA(8mL)处理CH2Cl2(16mL)中实施例25A的产物(1.10g，1.52mmol)。搅拌2小时后，减压浓缩混合物。使残留物分配在20％K2CO3水溶液和氯仿之间。分离各相，用氯仿(3×50mL)提取水相。合并和浓缩有机相，减压干燥所得油状物。使所得油状物溶于1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(1.59g，5.0mmol)制备]在乙酸乙酯(50mL)中的溶液内。在60℃和N2气氛下搅拌过夜后，让混合物冷却至环境温度，用10％K2CO3水溶液(3×50mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(1.01g，79％)。
                                           1H NMR(DMSO-d6)δ 8.93(s，2H)，8.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71(s，2H)，7.26-7.11(m，15H)，5.14(d，J＝12.9Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.99(d，J＝13.2Hz，2H)，3.84-3.72(m，3H)；MS(ESI+)m/z 840(M+H)+.
实施例26
N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例26A
(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙胺
按照实施例1A和1B描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇得到标题化合物。
实施例26B
N-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(叔丁氧基 羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例1D描述加工实施例26A的产物和实施例1C的产物得到标题化合物。
实施例26C
N-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(叔丁氧基 羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[9-芴基甲氧基羰基]胺
在环境温度下用三乙胺(0.39mL，2.8mmol)和9-芴基甲基氯甲酸酯(0.72g，2.8mmol)处理四氢呋喃(11mL)中实施例26B的产物(1.28g，2.6mmol)。搅拌1小时后，浓缩混合物，使残留物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用10％ NaHCO3(2×10mL)、10％柠檬酸(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用快速硅胶柱层析纯化，用氯仿洗脱(1.68g，90％)。
                                                                1H NMR(CDCl3)δ7.82-6.94(m，18H)，4.93(br s，1H)，4.66-4.43(m，2H)，4.20(t，1H)，3.87-3.35(m，4H)，3.00-2.20(m，7H)，1.38-1.23(m，18H)；MS(ESI+)m/z 706(M+H)+.
实施例26D
N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三氟乙酸(10mL)处理二氯甲烷中(20mL)实施例26C的产物(952mg，1.35mmol)。搅拌1小时后，浓缩混合物。将残留物浸在10％ K2CO3水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)提取。在环境温度下将有机相合并，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(857mg，2.71mmol，2.0eq)制备]在乙酸乙酯(5mL)中的溶液处理。搅拌1小时后，将混合物用10％ K2CO3水溶液(5×25mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，98:2)洗脱的快速硅胶柱层析纯化残留物，得到标题化合物(0.39，30％)。
                      1H NMR(CDCl3)δ 8.78(s，2H)，7.84(s，2H)，7.33-7.04(m，10H)，5.00-4.86(m，4H)，3.98-3.83(m，4H)，2.90-2.50(m，9H)；MS(ESI+)m/z 566(M+H)+.
实施例27
N-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三甲基乙醛(21μL，0.186mmol)处理1，2-二氯乙烷(3.0mL)中实施例26D的产物(87.5mg，0.155mmol)。搅拌15分钟后，将混合物先后用乙酸(11μL，0.181mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.248mmol)处理。在环境温度下搅拌24小时后，将混合物用10％NaHCO3水溶液(5.0mL)处理，用乙酸乙酯(3×10mL)提取。将乙酸乙酯提取物合并，用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用氯仿洗脱，用硅胶筒纯化残留物，得到标题化合物(12.5mg，13％)。
                                                       1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.79(s，2H)，7.28-7.05(m，10H)，5.20(s，4H)，4.88-4.76(br s，2H)，3.90-3.66(m，2H)，2.87(dd，2H)，2.75-2.60(m，2H)，2.47(d，4H)，2.17(s，2H)，0.78(s，9H)；MS(ESI+)m/z 636(M+H)+.
实施例28
N-(2-甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例27描述加工实施例26D的产物(87.5mg，0.155mmol)、2-甲基丙醛(17μl，0.186mmol)、乙酸(11μl，0.181mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.248mmol)，得到标题化合物(50mg，52％)。
              1H NMR(CDCl3)δ 8.72(s，2H)，7.78(s，2H)，7.29-7.06(m，10H)，5.20(s，4H)，4.77(br s，2H)，3.83(br s，2H)，2.88(dd，2H)，2.70(m，2H)，2.42(m，4H)，2.15(d，2H)，0.83(d，6H)；MS(ESI+)m/z 622(M+H)+.
实施例29
N-(3-甲基丁基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例27描述加工实施例26D的产物(87.5mg，0.155mmol)、3-甲基丁醛(20μl，0.186mmol)、乙酸(11μl，0.181mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.248mmol)，得到标题化合物(23mg，23％)。
             1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.79(s，2H)，7.29-7.07(m，10H)，5.20(s，4H)，4.79(br s，2H)，3.85(m，2H)，2.83(dd，2H)，2.73(m，2H)，2.43(m，5H)，1.46(m，2H)，1.17(m，2H)，0.82(d，6H)；MS(ESI+)m/z 636(M+H)+.
实施例30
N-苄基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例27描述加工实施例26D的产物(87.5mg，0.155mmol)、苯甲醛(19μl，0.186mmol)、乙酸(11μl，0.181mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.248mmol)，得到标题化合物(40mg，39％)。
              1H NMR(CDCl3)δ 8.72(s，2H)，7.80(s，2H)，7.32-.6.95(m，15H)，5.21(s，4H)，4.65(br s，2H)，3.93(br s，2H)，3.56(s，2H)，2.78(dd，2H)，2.66(brs，2H)，2.45(d，4H)；MS(ESI+)m/z 656(M+H)+.
实施例31
N，N-双-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例 31A
(2R)-N-叔丁氧基羰基-2-苯基甲基氮丙啶
按照实施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇得到标题化合物。
实施例31B
N，N-双-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例1D描述加工实施例31A的产物和实施例26A的产物得到标题化合物。
实施例31C
N，N-双[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[9-芴基甲氧 基羰基]胺
按照实施例26C描述加工31B的产物得到标题化合物。
实施例31D
N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三氟乙酸(10mL)处理二氯甲烷中(20mL)实施例31C的产物(1.68g，2.4mmol)。搅拌1小时后，浓缩混合物，加入10％K2CO3水溶液(10mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)提取混合物。将乙酸乙酯提取物合并，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(1.52g，4.8mmol)制备]在乙酸乙酯(10mL)中的溶液、三乙胺(0.67mL，4.8mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.58g，4.8mmol，2.0eq)处理。在环境温度下搅拌2小时后，将混合物用10％ K2CO3水溶液(3×25mL)、盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱的快速硅胶柱层析纯化残留物，得到标题化合物(0.49，37％)。
                                      1H NMR(CDCl3)δ 8.78(s，2H)，7.82(s，2H)，7.33-7.07(m，10H)，5.02-4.85(m，4H)，4.02-3.84(m，4H)，2.92-2.66(m，9H)；MS(ESI+)m/z 566(M+H)+.
实施例32
N-(2-甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照实施例27描述加工实施例31D的产物(80mg，0.141mmol)、2-甲基丙醛(15μl，0.170mmol)、乙酸(10μl，0.166mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.226mmol)，得到标题化合物(40mg，44％)。
              1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.76(s，2H)，7.32-7.12(m，10H)，5.35(br s，2H)，5.18(q，4H)，3.97(brs，2H)，2.83(br s，2H)，2.70(dd，2H)，2.41(t，2H)，2.21(dd，2H)，2.00(m，1H)，1.87(dd，1H)，0.72(s，6H)；MS(ESI+)m/z 622(M+H)+.
实施例33
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照实施例27描述加工实施例31D的产物(80mg，0.141mmol)、3-甲基丁醛(18μl，0.170mmol)、乙酸(10μl，0.166mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.226mmol)，得到标题化合物(40mg，45％)。
             1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.11(m，10H)，5.32-5.08(m，6H)，3.95(br s，2H)，2.83(br s，2H)，2.71(dd，2H)，2.48-2.23(m，4H)，1.43(m，2H)，1.08(m，2H)，0.76(t，6H)；MS(ESI+)m/z 636(M+H)+.
实施例34
N-苄基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 胺
按照实施例27描述加工实施例31D的产物(80mg，0.141mmol)、苯甲醛(17μl，0.170mmol)、乙酸(10μl，0.166mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.226mmol)，得到标题化合物(17mg，18％)。
             1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.08(m，15H)，5.12(br s，2H)，4.84(br s，2H)，4.12(s，2H)，3.13(dd，2H)，3.05-2.87(m，6H)，2.80-2.70(m，2H)；MS(ESI+)m/z 656(M+H)+.
实施例35
N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三氟乙酸(10mL)处理二氯甲烷(20mL)中实施例1D的产物(2.40g，5mmol)。在环境温度下搅拌2小时后，浓缩混合物，用乙酸乙酯(10mL)和1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(3.46g，10.9mmol)制备]溶液、三乙胺(1.52mL，10.9mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.21g，9.9mmol)处理。搅拌18小时后，将混合物用10％K2CO3水溶液(5×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，98:2)洗脱的快速硅胶柱层析纯化残留物，得到标题化合物(1.18g，42％)。
                         1H NMR(CDCl3)δ 8.75(s，2H)，7.83(s，2H)，7.32-6.93(m，10H)，5.33-5.03(m，5H)，4.93(br s，2H)，3.92(br s，2H)，2.89-2.62(m，6H)，2.58(dd，2H)；MS(ESI+)m/z 566(M+H)+.
实施例36
N-(噻唑-5-基甲氧基羰基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(18mg，0.058mmol)制备]溶液、三乙胺(15μl，0.106mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(6mg，0.053mmol)处理乙酸乙酯(2mL)中实施例35的产物(30mg，0.053mmol)。搅拌18小时后，将混合物用10％ K2CO3水溶液(5×2mL)、盐水(2mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱，以硅胶筒纯化残留物，得到标题化合物(13.4mg，36％)。
                        1H NMR(CDCl3)δ 8.80-8.68(m，3H)，7.81(m，3H)，7.31-6.96(m，10H)，5.27-5.05(m，6H)，4.04-3.25(m，5H)，3.11-2.98(m，2H)，2.89-2.56(m，5H)；MS(ESI+)m/z 707(M+H)+.
实施例37
N-乙酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三乙胺(14μl，0.097mmol)和乙酰氯(6.3μl，0.088mmol)处理1，2-二氯乙烷(2mL)中实施例26D的产物(50mg，0.088mmol)。搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯(8mL)处理，用10％NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱硅胶筒纯化残留物，得到标题化合物(32.1mg，60％)。
                                        1H NMR(CDCl3)δ 8.78(d，2H)，7.83(d，2H)，7.32-7.01(m，10H)，5.42(d，1H)，5.21(d，4H)，4.71(br s，1H)，4.01(br s，1H)，3.85(m，2H)，3.35(m，1H)，3.22(dd，1H)，3.00-2.55(m，5H)，1.57(s，3H)；MS(ESI+)m/z608(M+H)+.
实施例38
N-苯甲酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三乙胺(14μl，0.097mmol)和苯甲酰氯(10.3μl，0.088mmol)处理1，2-二氯乙烷(2mL)中实施例26D的产物(50mg，0.088mmol)。搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯(8mL)处理，用10％NaHCO3水溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱硅胶筒纯化残留物，得到标题化合物(28.4mg，48％)。
                                        1H NMR(CDCl3)δ 8.78(d，2H)，7.83(s，2H)，7.40-6.75(m，15H)，5.24(s，4H)，4.27(br s，2H)，3.88(br s，2H)，3.28(m，3H)，2.91(br s，1H)，2.78(br s，1H)，2.45(br s，2H)；MS(ESI+)m/z 670(M+H)+.
实施例39
N-(2-甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
在环境温度下用2-甲基丙醛(36μl，0.38mmol)处理1，2-二氯乙烷(2.0mL)中实施例35的产物(180mg，0.32mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，用乙酸(22μl，0.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)处理混合物。搅拌2小时后，将混合物用10％碳酸氢钠水溶液(2.0mL)处理，用乙酸乙酯(3×5mL)提取。将乙酸乙酯提取物合并，用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析纯化，用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱得到标题化合物(155mg，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.75(s，2H)，7.31-7.11(m，10H)，5.33(br s，2H)，5.18(q，4H)，3.96(br s，2H)，2.83(m，2H)，2.71(dd，2H)，2.42(t，2H)，2.21(dd，2H)，2.05-1.83(m，2H)，1.46(m，1H)，0.72(dd，6H)；MS(ESI+)m/z 622(M+H)+.
通用程序A
在Quest210合成仪(Argonaut Technologies)上同时制备包括实施例40至实施例58在内的实施例。
在环境温度下将19个容器各自用1，2-二氯乙烷(1.0mL)、实施例35的产物(50mg，0.088mmol)和以下实施例40-58列出的醛处理。在环境温度下搅拌15分钟后，用乙酸(6μl，0.106mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.141mmol)处理各容器。搅拌2小时后，将各容器用10％碳酸氢钠水溶液(1.0mL)处理，然后用乙酸乙酯(3×2.0mL)提取。将乙酸乙酯提取物合并，浓缩，用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱，以硅胶筒纯化各种残留物。
实施例40
N-(2-苯基乙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照通用程序A描述加工苯乙醛(13μl，0.106mmol)得到标题化合物(26.8mg，45％收率)。
                                                             1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-6.94(m，15H)，5.37-5.02(m，6H)，3.95(br s，2H)，2.90-2.59(m，5H)，2.59-2.32(m，7H)；MS(ESI+)m/z 670(M+H)+.
实施例41
N-[2-乙基丁基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照通用程序A描述加工2-乙基丁醛(13μl，0.106mmol)得到标题化合物(24.0mg，42％收率)。
                                                             1H NMR(CDCl3)δ8.74(s，2H)，7.76(s，2H)，7.32-7.08(m，10H)，5.39(br s，2H)，5.18(q，4H)，3.95(br s，2H)，2.86(br s，2H)，2.68(dd，2H)，2.40(t，2H)，2.25-2.07(m，3H)，1.85(d，1H)，1.40-1.14(m，2H)，1.14-0.92(m，3H)，0.75(t，3H)，0.64(t，3H)；MS(ESI+)m/z 650(M+H)+.
实施例42
N-(4-戊烯基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]胺
按照通用程序A描述加工4-戊烯醛(12μl，0.106mmol)得到标题化合物(13.7mg，24％收率)。
                                           1H NMR(CDCl3)δ8.73(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.08(m，10H)，5.77-5.60(m，1H)，5.355.05(m，6H)，4.95-4.85(m，2H)，3.95(br s，2H)，2.84(br s，2H)，2.70(dd，2H)，2.48-2.23(m，4H)，2.23-2.11(m，1H)，2.05-1.77(m，2H)，1.37-1.21(m，3H)；MS(ESI+)m/z 634(M+H)+.
实施例43
N-(3-羧基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照通用程序A描述加工4-氧代丁酸(67μl，0.106mmol)得到标题化合物(6.6mg，11％收率)。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ 8.71(s，2H)，7.75(s，2H)，7.32-7.06(m，10H)，5.73(d，2H)，5.14(q，4H)，4.05(br s，2H)，2.92-2.78(m，2H)，2.72-2.32(m，6H)，2.32-2.07(m，4H)，1.75-1.46(m，2H)；MS(ESI+)m/z 652(M+H)+.
实施例44
N-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工1H-咪唑-4-甲醛(11mg，0.106mmol)得到标题化合物(7.8mg，14％收率)。
                                                                        1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.46(s，1H)，7.31-7.04(m，11H)，5.19(q，4H)，4.02(br s，2H)，3.70(d，1H)，3.32(d，1H)，2.78-2.62(m，4H)，2.52-2.31(m，4H)；MS(ESI+)m/z 646(M+H)+.
实施例45
N-(3-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3- 苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工烟醛(10μl，0.106mmol)得到标题化合物(20.6mg，35％收率)。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ8.78-8.37(m，4H)，7.83-7.77(m，2H)，7.32-6.98(m，12H)，5.35-5.08(m，6H)，4.08(br s，2H)，3.74(d，1H)，3.06(d，1H)，2.78(m，2H)，2.65(dd，2H)，2.44(m，2H)，2.30(d，2H)；MS(ESI+)m/z 657(M+H)+.
实施例46
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3- 苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工异烟醛(10μl，0.106mmol)得到标题化合物(13.1mg，23％收率)。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ8.78-8.52(m，2H)，7.84-7.69(m，2H)，7.38-6.99(m，12H)，5.38-5.08(m，6H)，4.08(br s，2H)，3.74(d，1H)，3.08(d，1H)，2.78(m，2H)，2.65(dd，2H)，2.45(m，2H)，2.29(d，2H)；MS(ESI+)m/z 657(M+H)+.
实施例47
N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工1H-吡咯-2-甲醛(10mg，0.106mmol)得到标题化合物(14.1mg，25％收率)。MS(ESI+)m/z 566(M+H)+。
实施例48
N-丁基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工丁醛(10μl，0.106mmol)得到标题化合物(21.6mg，39％收率)。
                                                1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.08(m，10H)，5.33-5.07(m，6H)，3.94(br s，2H)，3.72(m，1H)，2.84(br s，2H)，2.70(dd，2H)，2.48-2.22(m，4H)，2.14(m，1H)，1.23-1.05(m，4H)，0.78(t，3H)；MS(ESI+)m/z 622(M+H)+.
实施例49
N-辛基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工辛醛(17μl，0.106mmol)得到标题化合物(19.2mg，32％收率)。
                                                1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.08(m，10H)，5.34-5.05(m，6H)，3.95(br s，2H)，2.83(br s，2H)，2.71(dd，2H)，2.48-2.33(m，4H)，2.18(m，1H)，1.37-1.02(m，12H)，0.88(t，3H)；MS(ESI+)m/z 678(M+H)+.
实施例50
N-[(2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基 甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃甲醛(17μl，0.106mmol)得到标题化合物(16.2mg，26％收率)。
          1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.08(m，10H)，5.45-4.88(m，7H)，4.67(m，1H)，3.93(br s，2H)，3.45-3.14(m，6H)，2.88-1.93(m，12H)；MS(ESI+)m/z 710(M+H)+.
实施例51
N-(环丙基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照通用程序A描述加工环丙醛(8μl，0.106mmol)得到标题化合物(22.9mg，42％收率)。
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.08(m，10H)，5.32-5.07(m，6H)，3.95(br s，2H)，2.85(br s，2H)，2.72(dd，2H)，2.58-2.38(m，6H)，2.15-2.02(m，1H)，0.58(m，1H)，0.30(m，2H)；MS(ESI+)m/z 620(M+H)+.
实施例52
N-(3，5，5-三甲基己基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工3，5，5-三甲基己醛(19μl，0.106mmol)得到标题化合物(23.6mg，39％收率)。
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.10(m，10H)，5.34-5.05(m，5H)，3.95(br s，2H)，2.83(br s，2H)，2.78-2.65(m，2H)，2.48-2.12(m，6H)，1.39-0.92(m，5H)，0.92-0.74(m，7H)，0.85(s，3H)，0.82(s，3H)；MS(ESI+)m/z 692(M+H)+.
实施例53
N-(2，2-二甲基-4-戊烯基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工2，2-二甲基-4-戊烯醛(15μl，0.106mmol)得到标题化合物(7.6mg，13％收率)。MS(ESI+)m/z 662(M+H)+。
实施例54
N-[2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基]-N，N-双-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧 基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(17μl，0.106mmol)得到标题化合物(19.6mg，31％收率)。
                                                                          1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.30-7.08(m，10H)，5.43-5.19(m，4H)，5.07(d，2H)，4.91(br s，1H)，3.96(br s，2H)，3.71(m，1H)，3.29(m，1H)，3.04(m，2H)，2.82(dd，2H)，2.73-2.18(m，5H)，1.49(s，1H)，1.42(d，9H)；MS(ESI+)m/z 709(M+H)+.
实施例55
N-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙基]-N，N-双 [(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙醛(25μl，0.106mmol)得到标题化合物(28.5mg，43％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.67(d，2H)，7.68(d，2H)，7.33-7.08(m，10H)，6.68(m，1H)，6.55-6.40(m，2H)，5.93(s，2H)，5.53-4.90(m，6H)，3.99(br s，2H)，2.93-2.61(m，4H)，2.53-1.72(m，7H)，1.25(t，1H)，0.65(m，3H)；MS(ESI+)m/z 742(M+H)+.
实施例56
N-(6-甲氧基-6-氧代己基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工6-氧代己酸甲酯(15μl，0.106mmol)得到标题化合物(16.9mg，28％收率)。
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ 8.75(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.10(m，10H)，5.41-5.04(m，6H)，3.95(br s，2H)，2.84(br s，2H)，2.69(dd，2H)，2.49-2.08(m，8H)，1.62-1.43(m，5H)，1.33-1.05(m，4H)；MS(ESI+)m/z 694(M+H)+.
实施例57
N-[4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5- 基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工2-甲酰基琥珀酸二乙酯(30μl，0.106mmol)得到标题化合物(15.4mg，23％收率)。
                                                                     1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.78(m，2H)，7.32-7.06(m，10H)，5.45-4.94(m，6H)，4.25-3.80(m，5H)，2.95-2.20(m，11H)，1.32-1.11(m，6H)；MS(ESI+)m/z 752(M+H)+.
实施例58
N-(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序A描述加工3，5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛(25mg，0.106mmol)得到标题化合物(7.8mg，11％收率)。
                                                                              1HNMR(CDCl3)δ 9.82(s，1H)，8.72(s，2H)，7.75(s，2H)，7.32-7.08(m，11H)，6.72(d，1H)，5.36(d，2H)，4.98(d，2H)，4.25(br s，2H)，4.15(d，2H)，2.98-2.59(m，5H)，2.18(dd，2H)，1.58-1.23(m，21H)；MS(ESI+)m/z 784(M+H)+.
通用程序B
在Quest210合成仪(Argonaut Technologies)上同时制备包括实施例59至实施例66在内的实施例。
在环境温度下将8个容器各自用1，2-二氯乙烷(1.0mL)、实施例26的产物(50mg，0.088mmol)和以下实施例59-66列出的醛处理。在环境温度下搅拌15分钟后，用乙酸(6μl，0.106mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.141mmol)处理各容器。搅拌2小时后，将各容器用10％碳酸氢钠水溶液(1.0mL)处理，然后用乙酸乙酯(3×2.0mL)提取。将乙酸乙酯提取物合并，浓缩，用(氯仿:甲醇，99:1)洗脱，以硅胶筒纯化各种残留物。
实施例59
N-(2-萘基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序B描述加工2-萘甲醛(17mg，0.106mmol)得到标题化合物(36.5mg，59％收率)。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，2H)，7.81(s，2H)，7.86-6.93(m，17H)，5.21(s，4H)，4.66(br s，2H)，3.98(br s，2H)，3.71(s，2H)，2.78(dd，2H)，2.66(br s，2H)，2.49(m，4H)；MS(ESI+)m/z 706(M+H)+.
实施例60
N-(3-苯氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)]胺
按照通用程序B描述加工3-苯氧基苯甲醛(19μl，0.106mmol)得到标题化合物(29.7mg，45％收率)。
                                                                       1H NMR(CDCl3)δ 8.69(s，2H)，7.78(s，2H)，7.48-6.84(m，19H)，5.21(s，4H)，4.65(br s，2H)，3.93(br s，2H)，3.52(s，2H)，2.78(dd，2H)，2.67(br s，2H)，2.45(m，4H)；MS(ESI+)m/z748(M+H)+.
实施例61
N-(3-喹啉基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序B描述加工3-喹啉甲醛(17mg，0.106mmol)得到标题化合物(15.0mg，24％收率)。
                                                                        1H NMR(CDCl3)δ 8.95-6.97(m，18H)，5.21(s，4H)，4.94(d，2H)，4.67(br s，2H)，4.02(br s，2H)，3.78(s，2H)，2.80(dd，2H)，2.63(br s，2H)，2.52(d，4H)；MS(ESI+)m/z 707(M+H)+.
实施例62
N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序B描述加工3-甲氧基苯甲醛(13μl，0.106mmol)得到标题化合物(24.9mg，41％收率)。
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ 8.72(s，2H)，7.79(s，2H)，7.28-6.99(m，11H)，6.85-6.75(m，3H)，5.20(s，4H)，4.66(br s，2H)，3.92(br s，2H)，3.73(s，3H)，3.54(s，2H)，2.79(dd，2H)，2.67(m，2H)，2.45(d，4H)；MS(ESI+)m/z 686(M+H)+.
实施例63
N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3- 苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序B描述加工3，4-二甲氧基苯甲醛(18mg，0.106mmol)得到标题化合物(24.2mg，38％收率)。
                                                                         1H NMR(CDCl3)δ 8.71(s，2H)，7.78(s，2H)，7.28-6.99(m，10H)，6.87-6.67(m，3H)，5.19(s，4H)，4.66(br s，2H)，3.93(br s，2H)，3.87(s，3H)，3.76(s，3H)，3.49(s，2H)，2.80(dd，2H)，2.66(m，2H)，2.44(d，4H)；MS(ESI+)m/z 716(M+H)+.
实施例64
N-[4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]胺
按照通用程序B描述加工4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲醛(22μl，0.106mmol)得到标题化合物(13.0mg，19％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.72(s，2H)，7.86-7.78(m，4H)，7.24-6.73(m，10H)，5.21(s，4H)，4.65(br s，2H)，4.05(dt，3H)，3.92(br s，2H)，3.48(s，2H)，2.77(dd，2H)，2.67(m，2H)，2.49-2.38(m，5H)，2.25(s，6H)，1.97(m，4H)；MS(ESI+)m/z 757(M+H)+.
实施例65
N-(4-二甲基氨基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3- 苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序B描述加工4-二甲基氨基苯甲醛(16mg，0.106mmol)得到标题化合物(15.0mg，24％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.72(s，2H)，7.80(s，2H)，7.28-6.98(m，12H)，6.61(d，2H)，5.22(s，2H)，4.68(br s，2H)，3.92(br s，2H)，3.46(s，2H)，2.92(s，6H)，2.78(dd，2H)，2.70(m，2H)，2.42(d，4H)；MS(ESI+)m/z 699(M+H)+.
实施例66
N-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序B描述加工6-甲氧基-2-萘甲醛(20mg，0.106mmol)得到标题化合物(32.5mg，50％收率)。
                                                                          1H NMR(CDCl3)δ 8.71(s，2H)，7.81(s，2H)，7.65-6.95(m，16H)，5.21(s，4H)，4.66(br s，2H)，3.97(br s，2H)，3.93(s，3H)，3.67(s，2H)，2.78(dd，2H)，2.68(m，2H)，2.48(m，4H)；MS(ESI+)m/z 736(M+H)+.
通用程序C
在Quest 210合成仪(Argonaut Technologies)上同时制备包括实施例67至实施例69在内的实施例。
将3个反应器各自用甲醇(1.0mL)、实施例1D的产物(50mg，0.103mmol，1.0eq)和以下实施例67-69列出的醛处理。在环境温度下搅拌15分钟后，用乙酸(1滴)和氰基硼氢化钠(14mg，0.227mmol，2.2eq)处理各容器。搅拌18小时后，浓缩各容器，用乙酸乙酯(3mL)处理残留物。将乙酸乙酯用水(2×3mL)洗涤和浓缩。用二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)处理各种残留物。在环境温度下搅拌1小时后，将各种混合物浓缩，用乙酸乙酯(3mL)处理，用5％ K2CO3水溶液(2×3mL)洗涤。在环境温度下将乙酸乙酯混合物用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(72mg，0.227mmol，2.2eq)制备]、三乙胺(32μl，0.227mmol，2.2eq)和N，N-二甲基氨基吡啶(25mg，0.206mmol，2.0eq)处理。搅拌18小时后，将混合物用10％ K2CO3水溶液(6×5mL)洗涤和浓缩。用氯仿洗脱，以硅胶筒纯化各种残留物。
实施例67
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照通用程序C描述加工3-甲基丁醛(11μl，0.103mmol)得到标题化合物(19mg，29％收率)。
                                                           1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.78(s，2H)，7.32-7.08(m，10H)，5.32-5.06(m，4H)，3.95(br s，2H)，2.92-2.58(m，4H)，2.48-2.23(m，4H)，2.23-2.09(m，1H)，1.49-0.81(m，6H)，0.77(t，6H)；MS(ESI+)m/z 636(M+H)+.
实施例68
N-苄基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照通用程序C描述加工苯甲醛(11μl，0.103mmol)得到标题化合物(14mg，21％收率)。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ 8.74(s，2H)，7.78(s，2H)，7.30-7.01(m，15H)，5.39(s，2H)，5.34-5.12(m，4H)，4.06(br s，2H)，3.74(d，1H)，3.04(d，1H)，2.94-2.72(m，2H)，2.64(dd，2H)，2.53-2.37(m，2H)，2.28(dd，2H)；MS(ESI+)m/z 656(M+H)+.
实施例69
N-(环己基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺
按照通用程序C描述加工环己醛(13μl，0.103mmol)得到标题化合物(26mg，38％收率)。
                           　　　　　　　　                   1H NMR(CDCl3)δ 8.73(s，2H)，7.76(s，2H)，7.32-7.11(m，10H)，5.39(s，2H)，5.34(br s，2H)，5.28-5.04(m，4H)，3.95(br s，2H)，2.85(br s，2H)，2.68(dd，2H)，2.38(t，2H)，2.22(dd，2H)，2.08(dd，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.75-1.57(m，2H)，1.50-1.37(m，2H)，1.21-0.95(m，4H)；MS(ESI+)m/z 662(M+H)+.
实施例70
N-乙基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 胺
实施例70A
(2R)-N-叔丁氧基羰基-2-苯基甲基氮丙啶
按照实施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇得到标题化合物。
实施例70B
(1R)-1-苄基-2-(苄基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中用苄胺(8.4mL，76mmol)处理甲苯(15mL)中实施例70A的产物(1.77g，7.6mmol)。在100℃加热4天后，让混合物冷却至环境温度并浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用10％柠檬酸(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤乙酸乙酯。从盐水中出现沉淀物。将盐水洗涤物过滤，使滤饼溶于乙酸乙酯中。将所有乙酸乙酯溶液合并，用10％NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，得到呈白色固体的标题化合物(2.58g)。
                                                                1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.12(m，10H)，4.98(m，1H)，4.00(brs，1H)，3.87(q，2H)，2.94-2.73(m，5H)；MS(ESI+)m/z 341(M+H)+.
实施例70C
(1R)-2-氨基-1-苄基乙基氨基甲酸叔丁酯
在50℃和氢气气氛(4个大气压)下用20％Pd(OH)2/C(湿)(335mg)处理甲醇(10mL)中实施例70B的产物(3.36g，9.9mmol)。3.25小时后，过滤溶液，浓缩滤液。将残留物减压干燥，得到呈白色固体的标题化合物(2.46g)。
                                  1H NMR(DMSO-d6)δ 7.32-7.12(m，5H)，6.54(d，1H)，3.53(m，1H)，2.79-2.69(dd，2H)，2.66-2.50(m，4H)，1.31(s，9H)；MS(ESI+)m/z251(M+H)+.
实施例70D
N，N-双[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例1D描述加工实施例70C的产物和实施例70A的产物得到标题化合物。
实施例70E
N，N-双[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-乙胺
按照实施例1E描述加工实施例70D的产物得到标题化合物。
实施例70F
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三氟乙酸(1.0mL)处理二氯甲烷(1.8mL)中实施例70E的产物(87mg，0.17mmol)。搅拌2小时后，将混合物浓缩，用10％ K2CO3水溶液(2.4mL)处理。用乙酸乙酯(3×3mL)提取水溶液。将乙酸乙酯提取物合并，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(100mg，0.36mmol)制备]在乙酸乙酯(6mL)中的溶液处理。在60℃加热18小时后，让混合物冷却至环境温度和浓缩。将残留物在(氯仿:甲醇，98:2)洗脱的快速硅胶柱层析纯化，得到标题化合物(33.5mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ　8.76(s，2H)，7.85(s，2H)，7.32-7.09(m，10H)，5.37-5.17(m，6H)，4.15(br s，2H)，3.61-2.65(m，10H)，1.24(t，3H)；MS(ESI+)m/z 594(M+H)+。
实施例71
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
实施例71A
N-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(叔丁氧基 羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
按照实施例1D描述加工实施例70C的产物和实施例1C的产物得到标题化合物。
实施例71B
N-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(叔丁氧基 羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-乙胺
按照实施例1E描述加工实施例71A的产物得到标题化合物。
实施例71C
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺
在环境温度下用三氟乙酸(1.0mL)处理二氯甲烷(1.8mL)中实施例71B的产物(86mg，0.17mmol)。搅拌2小时后，将混合物浓缩，用10％ K2CO3水溶液(2.4mL)处理。用乙酸乙酯(3×3mL)提取水性混合物。将乙酸乙酯提取物合并，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通过用NaHCO3水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯盐酸盐(99mg，0.35mmol)制备]在乙酸乙酯(6mL)中的溶液处理。在60℃加热18小时后，让混合物冷却至环境温度和浓缩。将残留物在(氯仿:甲醇，98:2)洗脱的硅胶快速柱层析纯化，得到标题化合物(34.1mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.78(s，2H)，7.85(s，2H)，7.32-7.05(m，10H)，5.40-5.17(m，6H)，4.20(brs，2H)，3.49-2.55(m，10H)，0.85(t，3H)；MS(ESI+)m/z 594(M+H)+。
术语“治疗上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”意欲描述用药学上可接受的无机和有机酸和碱衍生的两性离子或盐，保留特定化合物游离酸或碱的生物学功效，不产生过度毒性、刺激和过敏反应，具有合理的效益/危险比率，有效用于其预期用途，不产生生物学或其它方面的不良作用；用于本文时，术语“治疗上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”指本领域熟知的盐。例如S.M Berge等将药学上可接受的盐详细描述于J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977。
因此，可使用用无机或有机酸衍生的盐形式的本发明化合物。这些盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，可将碱性含氮基团用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。从而获得可溶解或分散于水或油中的产物。
可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸(如盐酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。其它盐包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁的盐或者与有机碱的盐。
给予本发明化合物中的一种化合物或组合、药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，和由细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物或其药学上可接受的盐，有助于改善由细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物在人的药代动力学(即增加半衰期、增加到达峰血浆浓度的时间、增加血液水平)。
当组合给药时，可将本发明化合物或化合物组合(或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合)和由细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物(或其药学上可接受的盐)配制成在同一时间或不同时间给药的单独组合物，或者可配制成单种组合物。
将以单一或分剂量给予人或其它哺乳动物宿主的式I、II或III化合物的总日剂量可以是例如每天0.001-300mg/kg体重，更通常是0.1-50mg/kg，甚至更通常是0.1-25mg/kg。剂量单位组合物可包含此类量的约数量(submultiples)以组成日剂量。
本领域技术人员熟知将给予人或其它哺乳动物的由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的总日剂量，可以很容易确定。剂量单位组合物可包含此类量的约数以组成日剂量。
可与载体材料合并以产生各种单一剂型药物的活性成分的量(个别或组合)将取决于被治疗的宿主和具体给药方式。
然而，应理解任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及正在治疗的具体疾病的严重度。
应理解由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学上可接受的盐)与本发明化合物或化合物组合(或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或组合)一起(作为不同组合物或作为单种组合物)可以单独给药，或者可以采用药用组合物的形式给药，其中药物(作为不同组合物或作为单种组合物)与药学上可接受的载体、助剂、稀释剂、溶媒或其组合合并给药。
术语“药学上可接受的载体、助剂、稀释剂或溶媒”用于本文，指任何类型的非毒性、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或配制辅助剂。可用作药学上可接受的载体的一些材料实例是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可豆油和栓蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它非毒性可相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中，取决于配制者的判断。
可用一种或多种上述药学上可接受的载体以常规方式配制本发明的药用组合物。
本发明的此类药用组合物(作为不同组合物或作为单一组合物)可以采用包含常规非毒性的药学上可接受的所需载体、助剂和溶媒的剂量单位制剂通过口服、胃肠外、舌下、吸入喷雾、直肠或局部给药。局部给药还可包括使用经皮给药如透皮贴剂或离子导入装置。术语胃肠外用于本文包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注方法。
可用合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射的制剂如可注射的水或油混悬液。无菌可注射制剂还可以是在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，如在1，3-丙二醇中的溶液。其中可使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，通常用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，可用脂肪酸如油酸制备注射剂。
通过使药物与合适的非刺激赋形剂如可可豆油和聚乙二醇混合可以制备直肠给药的栓剂药物，所述赋形剂在通常温度下为固体但在直肠温度为液体，因此将在直肠内融化和释放药物。
口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型还可包含(正常情况下)除外惰性稀释剂的其它物质如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。另外可用肠溶衣制备片剂和丸剂。
口服给药的液体剂型可包括包含本领域常用惰性稀释剂如水的药学上可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。此类组合物还可包含助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂，和甜味剂、调味剂和芳香剂。
还可以给予脂质体形式的本发明治疗剂的组合(作为不同组合物或作为单一组合物)。如本领域已知，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质产生。脂质体由分散于水性介质中的单-或多-层水合液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接受和可代谢的液体。脂质体形式的本发明组合物除了包含本发明化合物之外，可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然和合成均可。
形成脂质体的方法已为本领域所知。例如参阅Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33et seq.
上文只用于举例说明本发明，并非意欲限制公开化合物的本发明。本领域技术人员清楚的变更和改变意欲包含在由附属权利要求限定的本发明的范围和属性内。

Claims (46)

1.一种式I化合物
Figure A200780015110C00021
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中
R1选自芳基、杂芳基和杂环；
R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRCRD)烷基；
R4选自芳基、杂芳基和杂环；
R5和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基；
m是0-3；
n是0-3；
A1不存在或选自O和NRA1，其中RA1选自氢和低级烷基；
A2不存在或选自O和NRA2，其中RA2选自氢和低级烷基；
X1和X2各自独立选自O和S；
L选自
Figure A200780015110C00022
和
Figure A200780015110C00023
p是1-5；
R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基、(NRCRD)烷基和
R10选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基；
R11选自氢、低级烷基和芳基烷基；
R12选自芳基、杂芳基和杂环；
q是0-3；
X3选自O和S；且
A3不存在或选自O和NRA3，其中RA3选自氢和低级烷基；
RC和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NRERF)羰基和(NRERF)磺酰基；
RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；且
其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且
RA和RB独立选自氢和低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；
R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110C00051
R10选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基和环烷基烷基；
RC和RD各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基。
3.权利要求1的化合物，其中
R1是杂芳基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；
R4是杂芳基；
R7、R8和R9各自独立选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
R10选自氢、烷基和芳基烷基；R12是杂芳基；且
RC和RD各自独立选自氢、烷基和烷氧基羰基。
4.权利要求1的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110C00061
RC和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
R8和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基；
R10选自氢和芳基烷基；且
R12是杂芳基。
5.权利要求1的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R7选自氢，链烯基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基烷基，其中芳基羰基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基羰基，羧基烷基，其中环烷基烷基的环烷基部分选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烷基烷基，二(烷氧基羰基)烷基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基的杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡啶基、吡咯基和喹啉基的杂芳基烷基，其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基的杂环烷基，(NRCRD)烷基和
RC和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
R8和R9独立选自氢、烷基和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R10选自氢和芳基烷基，其中的芳基烷基是苯基甲基；且
R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基。
6.权利要求1的式II化合物
Figure A200780015110C00072
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中
R1选自芳基、杂芳基和杂环；
R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRCRD)烷基；
R4选自芳基、杂芳基和杂环；
R5和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基；
R7选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基、(NRCRD)烷基和
R10选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基；
R11选自氢、低级烷基和芳基烷基；
R12选自芳基、杂芳基和杂环；
q是0-3；
X3选自O和S；且
A3不存在或选自O和NRA3，其中RA3选自氢和低级烷基；
RC和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NRERF)羰基和(NRERF)磺酰基；
RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；
其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且
RA和RB独立选自氢和低级烷基。
7.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基烷基杂环烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110C00101
RC和RD独立选自氢、烷基和烷氧基羰基；
R10选自氢和芳基烷基；且
R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
8.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R5和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基，其中所述芳基烷基是苯基甲基；
R7选自氢，链烯基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基烷基，其中芳基羰基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基羰基，羧基烷基，其中环烷基烷基的环烷基部分选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基的环烷基烷基，二(烷氧基羰基)烷基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基的杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡啶基、吡咯基和喹啉基的杂芳基烷基，其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基的杂环烷基，(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110C00111
RC和RD独立选自氢、烷基、烷氧基羰基；
R10选自氢和芳基烷基；其中所述芳基烷基是苯基甲基；且
R12是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基。
9.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；
R7选自氢、链烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、羧基烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基和(NRCRD)烷基；且
RC和RD独立选自氢和烷氧基羰基。
10.权利要求9的化合物，所述化合物选自
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)乙基]胺；
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-环己基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(甲氧基羰基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氧基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺；
N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-乙基丁基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-戊烯基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-羧基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-丁基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-辛基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环丙基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3，5，5-三甲基己基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基-4-戊烯基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基]-N，N-双-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(6-甲氧基-6-氧代己基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环己基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
11.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R7选自其中芳基烷基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基烷基，和其中芳基羰基的芳基部分选自苯基和萘基的芳基羰基。
12.权利要求11的化合物，所述化合物选自
N-苄基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苄基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苯甲酰基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-苯基乙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丙基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3，5-二叔丁基-2-羟基苄基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-萘基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-苯氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)]胺；
N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-二甲基氨基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和
N-苄基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
13.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R7选自其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑基的杂芳基烷氧基羰基，和其中杂芳基烷基的杂芳基部分选自咪唑基、吡啶基、吡咯基和喹啉基的杂芳基烷基，和其中杂环烷基的杂环部分是四氢呋喃基的杂环烷基。
14.权利要求13的化合物，所述化合物选自
N-(噻唑-5-基甲氧基羰基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(1H-咪唑-4-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(1H-吡咯-2-基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[(2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃基)甲基]-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和
N-(3-喹啉基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
15.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；
R7是
Figure A200780015110C00171
R10选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分苯基的芳基烷基和环烷基烷基；且
R12是杂芳基。
16.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；
R7是
Figure A200780015110C00181
R10是芳基烷基，其中芳基烷基是苯基甲基；且
R12是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基。
17.权利要求16的化合物，即三-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
18.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噁唑-5-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噁唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R7是烷基。
19.权利要求18的化合物，即N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
20.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻吩-2-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻吩-2-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R7是烷基。
21.权利要求20的化合物，即N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
22.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶-3-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶-3-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R7是烷基。
23.权利要求22的化合物，即N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
24.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑-4-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑-4-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R7是烷基。
25.权利要求24的化合物，即N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(1H-咪唑-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
26.权利要求6的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑-5-基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是吡唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R7是烷基。
27.权利要求26的化合物，即N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(吡唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
28.权利要求1的式III化合物
Figure A200780015110C00201
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中
R1选自芳基、杂芳基和杂环；
R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRCRD)烷基；
R4选自芳基、杂芳基和杂环；
R5和R6各自独立选自氢、低级烷基和芳基烷基；
R8和R9各自独立选自氢、链烯基、链烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基、(NRCRD)烷基和
Figure A200780015110C00211
R10选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基，.烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRARB)烷基；
R11选自氢、低级烷基和芳基烷基；
R12选自芳基、杂芳基和杂环；
q是0-3；
X3选自O和S；且
A3不存在或选自O和NRA3，其中RA3选自氢和低级烷基；
RC和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NRERF)羰基和(NRERF)磺酰基；且
RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；
其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且
RA和RB独立选自氢和低级烷基。
29.权利要求28的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；且
R8和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基。
30.权利要求28的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R8和R9独立选自氢、烷基、杂芳基烷氧基羰基和杂环烷氧基羰基。
31.权利要求28的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；
R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；
R8是烷基；且
R9是烷基。
32.权利要求31的化合物，所述化合物选自
N，N′-二乙基-N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]乙二胺；和
N，N′-二异丙基-N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]乙二胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
33.权利要求28的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；
R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R5是氢；
R6是氢；且
R8和R9独立选自氢和杂芳基烷氧基羰基，其中杂芳基烷氧基羰基的杂芳基部分是噻唑-5-基。
34.权利要求33的化合物，即N，N′-双-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-(噻唑-5-基甲氧基羰基)乙二胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
35.权利要求1的式IV化合物
Figure A200780015110C00251
或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合，其中
R1选自芳基、杂芳基和杂环；
R2和R3各自独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基、杂环硫基烷基、羟基烷基和(NRCRD)烷基；
R4选自芳基、杂芳基和杂环；
RC和RD各自独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲酰基、(NRERF)羰基和(NRERF)磺酰基；且
RE和RF各自独立选自氢和低级烷基；
其中所述芳基，杂芳基，杂环，环烷基，所述环烷基烷基的环烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基和芳硫基烷基的芳基部分，所述杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基羰基、杂芳基硫代烷氧基烷基和杂芳硫基烷基的杂芳基部分，和所述杂环烷氧基烷基、杂环烷氧基羰基、杂环烷基、杂环烷基羰基、杂环羰基、杂环氧基烷基、杂环氧基羰基、杂环硫代烷氧基烷基和杂环硫基烷基的杂环部分，其中任一部分每次出现，都独立未被取代或被1、2、3或4个独立选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、苄氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、亚甲基二氧基、巯基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且
RA和RB独立选自氢和低级烷基。
36.权利要求35的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和环烷基烷基；且
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
37.权利要求35的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；
R2和R3独立选自氢、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中环烷基烷基的环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基的环烷基烷基；且
R4是杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基。
38.权利要求35的化合物，其中
R1是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基；
R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；
R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；且
R4是杂芳基，其中所述杂芳基是噻唑-5-基。
39.权利要求38的化合物，即N，N′-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基)丙基]哌嗪或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
40.一种改善由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其药学上可接受的盐与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合联合给予需要这样治疗的人。
41.权利要求40的方法，其中式I化合物选自
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苄基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环丙基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
42.一种增加由细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的人血水平的方法，包括将治疗有效量的所述药物或其药学上可接受的盐与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合联合给予需要这样治疗的人。
43.权利要求42的方法，其中式I化合物选自
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苄基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环丙基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
44.一种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括给予有需要的人有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或化合物组合，及其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
45.一种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括使细胞色素P450单加氧酶与有效抑制细胞色素P450单加氧酶量的式I化合物或化合物组合及其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合接触。
46.选自下列的化合物
N-乙基-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2，2-二甲基丙基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N，N-双[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苄基-N，N-双[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(环丙基甲基)-N，N-双[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲氧基苄基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和
N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。
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