KR102667024B1 - 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드 (DOTIM) 와 같은 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 독성 시약이 필요 없고, 보다 경제적이며, 종래의 방법보다 적은 폐기물을 초래하는, 상기와 같은 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. DOTIM 및 유사 화합물은, 유전자 요법에서 핵산 전달을 위한 화학적 벡터로서 유용한, 양이온성 리포좀으로서 제형화될 수 있다.

Description

양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMPHIPHILIC IMIDAZOLINIUM COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드 (DOTIM) 와 같은 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. DOTIM 및 유사 화합물은 유전자 요법에서 핵산 전달을 위한 화학적 벡터로서 유용한, 양이온성 리포좀으로서 제형화될 수 있다.
유전자 요법은 유전적 결함 및 매우 다양한 후천적 질환에 대한 치료법으로서 핵산을 사용하며, 큰 DNA 분자 (플라스미드 DNA; pDNA) 뿐 아니라 작은 DNA (올리고뉴클레오티드; ODN) 및 RNA (리보자임, SiRNA 및 mRNA) 분자를 포함한다. 유전자 요법의 성공은 화학적 담체와 같은 바이러스성 벡터 또는 비(非)바이러스성 벡터일 수 있는 유전자 전달 벡터의 발달, 또는 물리적 방법에 의한 네이키드 (naked) DNA 의 전달에 크게 의존한다. 비바이러스성 벡터는 단순한 대규모 생산, 면역원성의 결핍, 및 낮은 독성을 포함하여, 바이러스 벡터에 비해 많은 이점을 갖는다.
양으로 하전된 리포좀을 형성할 수 있는 양이온성 지질은 유전자 전달을 위하여 가장 널리 사용되는 비바이러스성 벡터 중 하나이다 (Zhi et al., Bioconjugate Chemistry, 2013, 24: 478-519). 양이온성 지질은 양친매성 분자이고, 일반적으로 소수성 도메인 (예를 들어, 지방족 사슬, 스테로이드 고리), 친수성 헤드기 (예를 들어, 아민, 4차 암모늄 염, 구아니디늄, 헤테로사이클), 및 2 개의 도메인을 연결하는 링커기 (예를 들어, 에테르, 에스테르, 카르바메이트 또는 아미드 결합) 로 이루어진다. 친수성 헤드기는 유전자의 음으로 하전된 포스페이트기와의 정전기적 상호작용에 의해 핵산의 축합을 가능하게 하며, 나아가 트렌스펙션 효율을 좌우한다. 양이온성 지질은 통상적으로 디올레오일 포스파티딜 에탄올아민 (DOPE) 또는 콜레스테롤과 같은 중성 공-지질 (co-lipid) 과 함께 양이온성 리포좀으로서 제형화되어 트렌스펙션을 개선시킨다. 음으로 하전된 DNA 와 혼합되는 경우, 양으로 하전된 리포좀은 자발적으로 리포플렉스 (lipoplex) 로 불리는 독특한 콤팩트한 구조를 형성한다.
Solodin 과 동료들은 세포 내로의 유전자 전달을 위한 합성 담체로서 이미다졸리늄 양이온성 지질의 이용을 보고하였다 (Solodin et al., Biochemistry, 1995, 34(41): 13537-13544). 이러한 지질에는 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드 (DOTIM), 및 이의 유사체 1-[2-(헥사데카노일옥시)에틸]-2-펜타데실-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드 (DPTIM) 및 1-[2-(테트라데카노일옥시)에틸]-2-트리데실-3-(2-히드록시에틸)-이미다졸리늄 클로라이드 (DMTIM) 가 포함된다. DOTIM 이 시험관내 트렌스펙션 및 생체내 유전자 전달 둘 모두를 위하여 3 가지 화합물 중에서 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. DMTIM, DPTIM, 및 DOTIM 의 구조는 하기와 같다:
Figure 112017115161771-pct00001
.
다관능성 화합물 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민에서 출발하는 지방족 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법은, 미국 특허 제 5,705,655 호 (Heath), 제 5,830,878 호 (Gorman), 및 제 8,044,215 호 (Yu) 에 기재되어 있다. 하지만, 이러한 종래의 방법은 여러 단점을 나타낸다. 예를 들어, 보다 친핵성인 2차 아민의 수반되는 아실화 없이 1차 히드록실기를 아실화하기 위하여, 2차 아민은 tert-부틸옥시카르보닐기로 보호된다. 이러한 보호기는 통상적으로 및 본원에서 "BOC" 기로서 언급된다. 이러한 단계는 고가의 독성 화합물인 디-tert-부틸 디카르보네이트 시약을 필요로 한다. 또한, BOC 보호기는 후속 단계에서 산 가수분해에 의해 제거되어야 하며, 이는 부가적인 양의 유기 및 수성 폐기물을 초래한다.
나아가, 이러한 BOC 보호된 중간체의 아실화 절차에는, 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 존재 하에서의 산 할라이드의 사용, 또는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 존재 하에서의 카르복실산과의 반응이 요구된다. 아실화 반응에서의 트리에틸아민 또는 DMAP 의 필요성은 부가적인 비용 및 폐기물을 초래한다. 나아가, DCC/DMAP 절차는 부산물로서 디시클로헥실우레아 (DCU) 의 형성을 초래하고, 통상적으로 노동 집약적일 수 있는 형성된 에스테르의 정제가 요구된다.
따라서, DOTIM 및 기타 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 및 정제를 위한 개선된 방법이 요구되고 있다. 특히, 용이하게 확장 가능하고, 비용 효율적이고, 환경 친화적이고, 고도로 순수한 화합물을 지속적으로 수득할 수 있는 상기와 같은 방법이 요구되고 있다.
발명의 요약
따라서, 간략하게, 본 발명은 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드 (DOTIM) 를 포함하는 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
각종 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112017115161771-pct00002
[식 중, R 은 탄소수 11 내지 29 의 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임]. 상기 방법은, 화학식 (II) 의 화합물을 할로겐화수소 (HX) 와 반응시켜 화학식 (III) 의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다 (식 중, X 는 Cl, Br, 또는 I 임):
Figure 112017115161771-pct00003
.
화학식 (III) 의 화합물을 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] (식 중, Y 는 Cl, Br, F, 및 I 로 이루어지는 군으로부터 선택됨), 또는 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2] (식 중, R 은 화학식 (I) 에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R2 는 탄소수 1 내지 29 의 직쇄 또는 분지형, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임) 과 반응시켜, 화학식 (IV) 의 화합물을 제공한다:
Figure 112017115161771-pct00004
.
화학식 (IV) 의 화합물을 가열하여 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Figure 112017115161771-pct00005
.
각종 기타 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112017115161771-pct00006
[식 중, R 은 탄소수 11 내지 29 의 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임]. 상기 방법은 화학식 (IV) 의 화합물을 유기 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 가열하여 화학식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다 (식 중, R 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 Cl, Br, 또는 I 임):
Figure 112017115161771-pct00007
.
기타 목적 및 특징은 부분적으로 명백하고, 부분적으로는 이하에서 지적될 것이다.
본 발명은 일반적으로 선행 기술에 비해 이점을 제공하는 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 방법은 BOC 보호기의 사용 및 아실화 절차 동안 염기의 필요성을 피함으로써, 공정의 비용, 독성 염려 및 생성되는 폐기물의 양을 감소시킨다.
특히, 본 발명은 화학식 (I) 의 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112017115161771-pct00008
[식 중, R 은 탄소수 11 내지 29, 또는 탄소수 12 내지 25 의 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임]. 불포화인 경우, R 기는 하나 이상의 에틸렌성 불포화 연결을 가질 수 있다.
R 기에 부착된 카르보닐기와 함께인 예시적인 R 기 (즉, RC(O)-) 에는, 올레오일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 리놀레오일, 에이코사노일, 트리코사노일 및 노나코사노일 (상응하는 명칭의 지방산: 올레산, 라우르산, 미리스트산 등에서 유도됨) 이 포함된다. R 기 단독을 위한 시스템 명칭이 부여되는 경우, 올레산에서 유도된 히드로카르빌기의 상응하는 명칭은 시스-8-헵타데세닐이고; 라우르산에서 유도된 것은 운데실이고; 미리스트산에서 유도된 것은 트리데실이고; 팔미트산에서 유도된 것은 펜타데실이고; 스테아르산에서 유도된 것은 헵타데실이고; 리놀레산에서 유도된 것은 시스,시스-8,11-헵타데시디에닐이고; 에이코산산에서 유도된 것은 노나데실이고; 트리코산산에서 유도된 것은 디코사닐이고; 트리아콘탄산에서 유도된 것은 노나코사닐이다. 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시에틸]-2-[8(Z)-헵타데세닐]-3-히드록시에틸이미다졸리늄 클로라이드 (DOTIM) 이다:
Figure 112017115161771-pct00009
.
본 발명의 이미다졸리늄 화합물은 약학적으로 허용 가능한 음이온을 갖는 염이다. 전형적으로, 본 발명의 방법에 따라 형성된 이미다졸리늄 염은 클로라이드 염이다. 하지만, 음이온을 교환하여 상이한 음이온을 갖는 염을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이미다졸리늄 클로라이드 염을 적합한 용매 중에 용해시키고, 목적하는 음이온을 함유하는 용액으로 세정할 수 있다. 클로라이드가 바람직한 음이온이지만, 또한 브로마이드, 및 아세테이트, 숙시네이트, 및 시트레이트를 포함하는 기타 생리학적으로 허용 가능한 음이온이 또한 허용 가능하다.
본 발명에 따라서, 화학식 (I) 의 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 일반적인 제조 방법은 하기와 같다:
.
단계 2 의 생성물로서 상기 제시된 화학식 (IVa) 및 화학식 (IVb) 는, 일반적으로 본원에서 (첨부된 청구범위 포함) 화학식 (IV) 로서 언급된다.
단계 1: 2차 아미노기의 보호
상기 방법의 제 1 단계는 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민의 히드로할라이드 염 (화학식 (III)) 의 제조이다. 이는, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민 (화학식 (II)) 을 전형적으로 적합한 용매를 포함하는 반응 혼합물 중에서 할로겐화수소 (HX) (식 중, X 는 Cl, Br, 또는 I 임) 와 반응시킴으로써 달성된다. 각종 바람직한 구현예에서, 할로겐화수소는 염화수소 (여기서 X 는 Cl 임) 또는 브롬화수소 (여기서 X 는 Br 임) 이다. 각종 특히 바람직한 구현예에서, 할로겐화수소는 브롬화수소이다. 일반적으로, 할로겐화수소는 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민을 포함하는 반응 혼합물에 도입된다. 이는, 예를 들어 전형적으로 유기 용매 중에 용해된 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민 용액의 형태인 반응 혼합물에 가스로서의 할로겐화수소를 도입함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 유기 용매 중의 할로겐화수소 용액 (예를 들어 아세트산 중의 비(非)수성 HBr, 또는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 또는 디에틸 에테르 중의 HCl 용액) 이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 할로겐화수소를 액체상의 반응 혼합물에 도입하는 것이 일반적으로 바람직하다.
화학식 (III) 의 히드로할라이드 염의 제조에 적합한 유기 용매에는, 비제한적으로, C2-C6 카르복실산; C2-C6 니트릴; C1-C6 알코올; C2-C10 에테르; C3-C6 알킬 아세테이트; C3-C10 케톤; C5-C8 지방족 탄화수소; C1-C6 염소화 탄화수소; C3-C8 알킬 카르보네이트; 술포란; 디메틸 술폭시드; 톨루엔; 클로로벤젠; 뿐 아니라 이들의 단- 또는 다상 혼합물이 포함된다.
상기와 같은 용매의 구체예에는, 비제한적으로, 아세트산, 프로피온산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 프로필렌 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 이들의 조합물이 포함된다. 바람직하게는, 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (III) 의 히드로할라이드 염을 형성하는 반응은, 전형적으로 약 0℃ 내지 약 60℃ 의 온도에서, 및 더욱 전형적으로 약 10℃ 내지 약 30℃ 의 온도에서, 예를 들어 반응 혼합물에의 할로겐화수소의 제어된 첨가에 의해 수행된다.
전형적으로, 출발 물질은 시약 첨가 후 약 10 내지 약 120 분, 및 더욱 전형적으로 약 30 내지 약 60 분의 반응 시간 동안 화학식 (III) 의 히드로할라이드 염으로 전환된다.
히드로할라이드 염 형태의 화학식 (III) 의 화합물은 반응 혼합물 중에 침전물을 용이하게 형성하고, 여과에 의해 단리될 수 있다. 이어서, 회수된 생성물은 전형적으로 세정되고, 진공 하에서 건조된다.
단계 2: 1차 히드록실기의 아실화
할라이드 염으로서 보호된 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민의 2차 아미노기를 이용하여, 화학식 (III) 의 화합물의 1차 히드록실기를 아실화하여 디에스테르를 제조한다.
아실화제는 카르복실산 할라이드 (RC(O)Y) 또는 카르복실산 무수물 (RC(O)OC(O)R2) (식 중, R 은 화학식 (I) 에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R2 는 탄소수 1 내지 29, 또는 탄소수 12 내지 25 의 직쇄 또는 분지형, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임) 과 같은 활성화 카르복실산 유도체일 수 있다. 카르복실산 무수물에서, R 및 R2 는 동일할 수 있다 (즉, 대칭 카르복실산 무수물). 하지만, R 및 R2 는 전형적으로 동일하지 않다. 전형적으로, R2 는 C1-C10 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소이고, 더욱 전형적으로 R2 는 C3-C10 분지형 지방족 탄화수소이다. 현재, 입체 장해 또는 분지형 R2 기 (예를 들어, tert-부틸 또는 이소프로필) 가, 목적하지 않는 혼합 생성물 에스테르의 형성을 최소화하면서, 목적하는 생성물을 유도하는 것으로 여겨진다. 카르복실산 할라이드에서, Y 는 전형적으로 Cl, Br, F, 및 I 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 전형적으로, Y 는 Cl 또는 Br 이다. Y 는 화학식 (III) 의 화합물의 반대이온인 X 와 동일할 수 있으나, 동일할 필요는 없다. 카르복실산 클로라이드는 일반적으로 이의 저 비용 및 용이한 이용 가능성으로 인해 아실화제로서, 브로마이드, 플루오라이드, 및 요오다이드 뿐 아니라 카르복실산 무수물보다 바람직하다. DOTIM 의 제조를 위하여, 카르복실산 할라이드는 바람직하게는 올레산 클로라이드이다.
카르복실산 할라이드 아실화제는 상업적으로 입수 가능하다. 하지만, 카르복실산 할라이드가 본 발명의 방법에서 이의 사용과 동시에 또는 직전에 제조되는 경우, 화학식 (IV) 의 화합물의 보다 높은 수율이 달성될 수 있다는 것을 발견하였다. 카르복실산 할라이드 아실화제 (올레산 클로라이드) 의 하나의 적합한 제조 방법은 실시예 2 에 제시되어 있다.
화학식 (III) 의 히드로브로마이드 염의 경우, 카르복실산 브로마이드 또는 카르복실산 무수물과의 반응으로 상기 제시된 화학식 (IVa) 의 화합물을 제공한다. 유사하게, 화학식 (III) 의 히드로클로라이드 염의 경우, 산 클로라이드 또는 카르복실산 무수물과의 반응으로 화학식 (IVb) 의 화합물을 제공한다.
아실화 단계에 있어서, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민의 히드로할라이드 염 (화학식 (III)) 을 유기 용매 중에 희석하고, 이어서 활성화 카르복실산 아실화제를 첨가한다. 아실화 단계에 적합한 유기 용매에는, 비제한적으로, C2-C6 니트릴; C2-C10 에테르; C3-C6 알킬 아세테이트; C3-C10 케톤; C5-C8 지방족 탄화수소; C1-C6 염소화 탄화수소; C3-C8 알킬 카르보네이트; 술포란; 디메틸 술폭시드; 톨루엔; 클로로벤젠; 뿐 아니라 이들의 단- 또는 다상 혼합물이 포함된다.
상기와 같은 용매의 구체예에는, 비제한적으로, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 프로필렌 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 및 클로로벤젠이 포함된다. 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
아실화는 전형적으로 약 0℃ 내지 약 120℃, 더욱 전형적으로 약 20℃ 내지 약 100℃, 및 보다 더욱 전형적으로 약 40℃ 내지 약 80℃ 의 온도에서 수행된다.
아실화 반응은 전형적으로 약 1 내지 약 12 시간, 더욱 전형적으로 약 2 내지 약 6 시간의 기간에 걸쳐 수행된다.
아실화제가 카르복실산 할라이드인 경우, 할로겐화수소 가스가 반응의 진행 동안 발생되며, 이는 가스 스크러버 (gas scrubber) 의 사용에 의해 흡수될 수 있다. 아실화제가 카르복실산 무수물인 경우, 카르복실산 부산물이 생성되고, 이는 유기 용매 중에 보유된다.
N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민의 히드로할라이드 염 (화학식 (III)) 의 아실화는 원활하게 진행되고, 화학식 (IV) 필수적인 디에스테르를 고 수율로 제공한다. 반응의 완결 시, 반응 혼합물은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 40℃ 의 온도로 냉각되고, 형성된 침전물의 여과를 개선시키기 위하여 아세톤으로 희석될 수 있다. 이어서, 화학식 (IV) 의 침전된 생성물이 용이하게 회수되고, 여과액이 세정되고, 회수된 고체가 진공 하에서 건조된다.
선행 기술에 기재된 아실화 방법과 대조적으로, 이러한 변형에는 염기의 첨가가 요구되지 않는다. 또한, 본 발명의 방법의 아실화 단계는 전형적으로 임의의 산 촉매 부재 하에서 수행된다. 특히, 이러한 단계는 p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 술포아세트산, 포스포러스산, 및 포스포러스 트리클로라이드와 같은 산 촉매를 이용하지 않는다.
각종 바람직한 구현예에서, 화학식 III 에서 X 는 Br 이고, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민의 히드로브로마이드 염 (화학식 (III)) 을 카르복실산 할라이드 (예를 들어, 올레산 클로라이드) 와 반응시킨다. 이러한 반응은 화학식 (IVb) 의 화합물을 용이하게 형성하는 것으로 관찰되었다. 화학식 III 에서 X 가 Cl 인 경우, N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민의 히드로클로라이드 염 (화학식 (III)) 을 또한 카르복실산 할라이드 (예를 들어, 올레산 클로라이드) 와 반응시킬 수 있다. 하지만, 이의 용해도에 기초하여, 예를 들어 술포란, 디메틸포름아미드 (DMF), 및 디메틸아세트아미드 (DMAC) 와 같은 고 극성 용매 중에 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민의 클로라이드 염을 용해시킬 필요가 있을 수 있다. 이러한 절차는 일반적으로 부가적인 후처리 및 추가 비용이 요구되기 때문에 덜 바람직하다.
히드로할라이드 염 IVa 의 히드로클로라이드 염 IVb 로의 전환
클로라이드가 화학식 (I) 의 최종 생성물에서 반대이온이기 때문에, 화학식 (IV) 의 화합물이 히드로클로라이드 염 이외의 히드로할라이드 염인 경우 (예를 들어, 화학식 (III) 의 화합물을 Y 가 Cl 이 아닌 카르복실산 할라이드 RC(O)Y 와 반응시키는 경우) 부가적인 세정 단계기 요구된다. 하지만, 히드로클로라이드 염 (IVb) 이 화학식 (III) 의 화합물로부터 제조되는 경우, 세정은 불필요하다.
임의의 요구되는 세정 단계에 있어서, 화학식 (IVa) 의 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키고, 농축된 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 종종 복수 회의 세정이 이용되며, 예를 들어, 2 회 이상의 세정이 이용될 수 있다. 음이온 교환에 영향을 미치는 이러한 세정은 통상적으로 약 0℃ 내지 약 60℃, 더욱 전형적으로 약 10℃ 내지 약 30℃, 및 보다 더욱 전형적으로 약 15℃ 내지 약 25℃ 의 온도에서 수행된다. 최종 수성 염화나트륨 (염수) 층을 분리한 후, 유기상을 농축시켜 화학식 (IVb) 의 목적하는 히드로클로라이드 염을 수득한다.
음이온 교환 단계에 적합한 용매에는, 비제한적으로, C2-C6 니트릴; C2-C10 에테르; C3-C6 알킬 아세테이트; C3-C10 케톤; C5-C8 지방족 탄화수소; C1-C6 염소화 탄화수소; 톨루엔; 클로로벤젠; 뿐 아니라 이들의 단- 또는 다상 혼합물이 포함된다.
상기와 같은 용매의 구체예에는, 비제한적으로, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시 에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
단계 3: 재배열 반응
재배열 반응을 수행하기 위하여, 화학식 (IVb) 의 화합물을 적합한 용매를 포함하는 반응 혼합물 중에 용해시키고, 이러한 반응 혼합물을 가열 및 교반하여, 아실기 이동, 이어서 축합이 일어나게 함으로써, 화학식 (I) 의 이미다졸리늄 화합물의 형성을 초래한다.
재배열 반응에 적합한 용매에는, 비제한적으로, C2-C6 니트릴; C1-C6 알코올; C2-C10 에테르; C3-C6 알킬 아세테이트; C3-C10 케톤; C5-C8 지방족 탄화수소; C1-C6 염소화 탄화수소; C3-C8 알킬 카르보네이트; 술포란; 디메틸 술폭시드; 톨루엔; 클로로벤젠; 뿐 아니라 이들의 단- 또는 다상 혼합물이 포함된다.
상기와 같은 용매의 구체예에는, 비제한적으로, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 프로필렌 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
특정 구현예에서, 용매는 염소화 탄화수소 및 알코올의 혼합물, 예를 들어 클로로포름 및 메탄올의 혼합물이다. 상기와 같은 경우, 클로로포름 대 메탄올의 중량비는 전형적으로 약 4:1 내지 약 10:1, 또는 약 6:1 내지 약 8:1 이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 클로로포름 대 메탄올의 부피비는 전형적으로 약 2:1 내지 약 6:1, 또는 약 3:1 내지 약 5:1 이다.
특정 구현예에서, 용매 또는 용매 혼합물과 함께, 반응 혼합물은 염기를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약염기가 이용된다. 적합한 약염기에는, 비제한적으로, 중탄산나트륨 (탄산수소나트륨), 중탄산칼륨 (탄산수소칼륨), 인산이수소칼륨 (인산일칼륨), 인산수소이칼륨 (인산이칼륨), 3차 아민, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
일반적으로, 염기는 화학식 (IVb) 의 화합물에 대하여 약 0.25:1 내지 약 1.75:1 또는 약 0.8:1 내지 약 1.5:1 의 몰비로 혼입된다. 특정 구현예에서, 염기는 화학식 (IVb) 의 화합물에 대하여 약 1:1 내지 약 1:5:1, 또는 약 1:1 내지 약 1.2:1 (예를 들어, 약 1.1:1) 의 몰비로 혼입된다.
유기 용매 또는 용매 혼합물, 및 임의적 염기에 더하여, 건조제가 가열 전 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 건조제에는, 예를 들어 분자체 (예를 들어 2Å 내지 5Å 의 공극 크기를 갖는 것들), 염화칼슘, 황산마그네슘, 및 황산나트륨이 포함된다. 특히 적합한 건조제에는, 분자체 (예를 들어, 2Å 내지 5Å, 또는 약 3Å 의 공극 크기를 갖는 것들) 및 황산마그네슘이 포함된다. 활성탄 또한 적합한 건조제이다. 건조제의 양은 제한적으로 중요하지는 않지만, 재배열/축합 반응 동안 형성되는 물을 흡수하기에 충분해야 한다.
반응 혼합물은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 100℃, 더욱 전형적으로 약 40℃ 내지 약 80℃, 및 더욱 전형적으로 약 50℃ 내지 약 70℃ 의 온도에서 수행된다.
재배열 단계는 전형적으로 약 2 내지 약 48 시간, 더욱 전형적으로 약 12 내지 약 36 시간의 기간에 걸쳐 수행된다. 상기와 같은 기간이 허용 가능하지만, 염기가 반응 혼합물에 혼입되는 특정 구현예에서, 재배열 반응은 보다 빠른 속도로 진행된다. 상기와 같은 구현예에서, 재배열 단계는 약 2 내지 약 12 시간, 또는 약 4 내지 약 10 시간, 또는 심지어 약 5 시간 또는 약 6 시간의 기간에 걸쳐 수행된다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키거나 냉각되게 한 후, 혼합물을 여과하여 고체 분획을 제거하고, 화학식 (I) 의 이미다졸리늄 화합물을 함유하는 여과액을 제공한다. 여과액을 농축시켜, 전형적으로 왁스성 고체 형태로 미정제 생성물을 수득한다. 미정제 생성물은, 예를 들어 용매로의 세정, 재결정화, 또는 심지어 적합한 크로마토그래피 방법을 포함하는 당업계에 공지된 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다.
바람직한 정제/생성물 회수 프로토콜은, 미정제 생성물 여과액을 아세톤으로 처리하고, 이어서 여과 및 농축시켜, 목적하는 고체 생성물을 회수하는 것이 포함된다. 또 다른 바람직한 정제/생성물 회수 프로토콜은, 실리카 컬럼 및 디클로로메탄 또는 클로로포름을 이용하는 여과가 포함한다. 특히, 이러한 바람직한 생성물 정제/생성물 회수 프로토콜은 크로마토그래피 방법이 아니기 때문에, 당업계에서 통상적으로 사용되는 크로마토그래피-기반 회수 방법에 비해 상업적 규모로사용하기에 훨씬 간단하고 더 적합하다. 유리하게는, 크로마토그래피가 아닌 본 발명의 방법에 사용되는 정제/생성물 회수 프로토콜은 95% 초과 또는 그 이상 (예를 들어, 97% 초과) 의 생성물 순도를 제공한다.
일반적으로, 재배열 단계는 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% (예를 들어, 약 97% 이상) 의 수율 (화학식 (IVb) 의 화합물 기준) 로 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
본 발명이 상세하게 기재되었지만, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 변형 및 변경이 가능하다는 것이 명백할 것이다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예 1: N,N'-비스(2-히드록시에틸)에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드의 합성
N,N'-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민 (20 g, 0.135 mol) 을 100 ml 아세트산 중에 용해시켰다 (발열 반응). 이러한 용액을 약 20℃ 까지 냉각시킨 후, 브롬화수소산 (0.283 mol; 50.3 mL, 아세트산 중 33% 용액) 을, 반응 혼합물의 온도가 30℃ 를 초과하지 않도록, 45 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물에의 브롬화수소산의 첨가 동안 백색 침전물이 형성되었다. 첨가의 완결 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 침전물을 여과하였다. 이어서, 침전물을 아세토니트릴 (2x 25 mL) 로 세정하고, 진공 하 (5 mbar) 30℃ 에서 건조시켜, 40.58 g (0.131 mol, 97% 수율) 의 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물의 구조를 NMR 분광학으로 확인하였다:
Figure 112017115161771-pct00011
실시예 2: N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-9-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드의 합성
N,N'-비스(2-히드록시에틸)에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드를 새로 제조된 올레산 클로라이드를 이용하여 아실화하여, N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-9-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드를 제조하였다.
올레산 클로라이드는, 올레산 (9.0 g, 0.0319 mol, 99% 순도) 을 20 mL 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이어서 20℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (8.08 g, 0.064 mol) 를 첨가하여 제조하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공 하 (750 mbar, 점진적으로 50 mbar 까지) 30℃ 에서 증발시켜, 9.5 g (0.0315 mol, 99% 수율) 의 올레산 클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물의 구조를 NMR 분광학으로 확인하였다:
Figure 112017115161771-pct00012
실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조된 N,N'-비스(2-히드록시에틸)에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드 (25 g, 0.0806 mol) 를, 20℃ 에서 200 mL 의 아세토니트릴에 첨가하여 백색 슬러리를 제공하였다. 약 82℃ 까지 가열한 후, 새로 제조된 올레산 클로라이드 (72.8 g, 0.242 mol) 를 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 약 82℃ 에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 이러한 시간 동안, 반응 혼합물로부터 가스성 염화수소가 발생하였고, 이는 가스 스크러버에 흡수되었다. 40℃ 까지 냉각시킨 후, 형성된 침전물의 여과 거동을 개선시키기 위하여, 반응 혼합물을 150 mL 아세톤으로 희석하였다. 20℃ 에서, 슬러리를 여과하고, 아세톤 (1 x 20 mL), 물 (1x 40 mL) 및 아세톤 (2x 25 mL) 으로 연속적으로 세정하였다. 잔여 고체를 진공 하 (5 mbar) 40℃ 에서 건조시켜, 54.1 g (0.0645 mol, 80% 수율) 의 N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-9-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물 중 브로마이드/클로라이드 비는, 이온 크로마토그래피에 의해 측정 시, 18:1 인 것으로 밝혀졌다. 생성물의 구조를 NMR 분광학으로 확인하였다:
Figure 112017115161771-pct00013
실시예 3: N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-9-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄 디클로라이드의 합성
N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-9-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄 디브로마이드 (42 g, 0.050 mol) 를 클로로포름 (500 mL) 중에 용해시켰다. 이러한 용액에, 20℃ 에서 250 mL 의 물 및 500 mL 의 농축된 염화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 휘저은 후, 유기층을 수성층으로부터 분리하였다. 반응 혼합물의 사전 원심분리 (3000 내지 5000 RPM 에서) 는 전형적으로 보다 양호한 상 분리를 제공한다. 유기층을 동일한 방식으로 염화나트륨 수용액으로 다시 (2x) 처리하였다. 최종적으로, 유기층을 물로 세정하고, 2 g 의 염화칼슘 상에서 건조시키고, 진공 하 (500 mbar, 점진적으로 20 mbar 까지) 40℃ 에서 농축시켜, 31.9 g (0.0425 mol, 85%) 의 N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-9-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄 디클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물의 구조를 NMR 분광학으로 확인하였다:
Figure 112017115161771-pct00014
농축된 염화나트륨 수용액으로의 3차 세정 후 수득된 생성물의 브로마이드 /클로라이드 비는, 1:180 인 것으로 밝혀졌다.
실시예 4: 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드의 합성
N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-9-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄 디클로라이드 (20 g, 0.0266 mol) 를 클로로포름 (160 mL) 및 메탄올 (40 mL) 의 혼합물 중에 용해시킨 후, 이러한 혼합물에 3Å 분자체 (5 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 54℃ 까지 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 진공 하 (500 mbar, 점진적으로 5 mbar 까지) 40℃ 에서 농축시켜, 황색빛 왁스성 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 30 mL 의 아세톤으로 처리하고, 40℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 슬러리를 여과하고, 여과액을 다시 진공 하에서 농축시켜, 14.4 g (0.0207 mol, 78% 수율) 의 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드를 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. 생성물의 구조를 NMR 분광학으로 확인하였다:
Figure 112017115161771-pct00015
실시예 5: 염기 첨가를 이용한 (1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄클로라이드) 의 합성
N,N'-비스{2-[(9Z)-옥타데크-5-에노일옥시]에틸}에탄-1,2-디아미늄디클로라이드 (140 g, 0.186 mol) 및 중탄산나트륨 (탄산수소나트륨) (15.68 g, 0.205 mol) 을 20℃ 에서 클로로포름 (1120 ml) 및 메탄올 (280 ml) 의 혼합물 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 약 50-52℃ 의 온도까지 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에서 (40℃; 150 mbar) 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물 (196 g) 을 제공하였다. 미정제 생성물 잔류물을 아세톤 (1120 ml) 중에 용해시킨 후, 활성탄 (28 g, 120℃ 에서 건조시킴) 을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 아세톤 (150 ml) 으로 세정하였다. 조합한 투명한 황색 여과액을 진공 하에서 (40℃; 4 mbar) 농축시켜, 120.3 g (0.173 mol, 92.7% 수율) 의 (1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄클로라이드) 를 제공하였다.
구현예
추가의 예시를 위하여, 본 개시의 부가적인 비제한적인 구현예를 하기에 제시한다.
구현예 A1 은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure 112017115161771-pct00016
[식 중, R 은 탄소수 11 내지 29 의 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임],
상기 방법은
화학식 (II) 의 화합물을 할로겐화수소 (HX) 와 반응시켜 화학식 (III) 의 화합물을 제공하는 단계 (식 중, X 는 Cl, Br, 또는 I 임);
Figure 112017115161771-pct00017
화학식 (III) 의 화합물을 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] (식 중, Y 는 Cl, Br, F, 및 I 로 이루어지는 군으로부터 선택됨), 또는 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2] (식 중, R 은 화학식 (I) 에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R2 는 탄소수 1 내지 29 의 직쇄 또는 분지형, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임) 과 반응시켜, 화학식 (IV) 의 화합물을 제공하는 단계; 및
Figure 112017115161771-pct00018
화학식 (IV) 의 화합물을 가열하여 화학식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계
Figure 112017115161771-pct00019
를 포함하는 방법이다.
구현예 A2 는, 구현예 A1 에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] 와 반응시키고, X 가 Cl 이 아니고, 화학식 (IVa) 의 화합물이 제공되는 경우, 상기 방법은 화학식 (IVa) 의 화합물을 염화나트륨 수용액으로 세정하여 화학식 (IVb) 의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법이다:
Figure 112017115161771-pct00020
구현예 A3 은, 구현예 A1 에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2], 또는 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] 와 반응시키고, X = Cl 이고, 화학식 (IVb) 의 화합물이 제공되는 경우인 방법이다.
구현예 A4 는, 구현예 A2 또는 A3 에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 산 촉매 부재 하에서 카르복실산 할라이드 또는 카르복실산 무수물과 반응시키는 방법이다.
구현예 A5 는, 구현예 A2 또는 A3 에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 술포아세트산, 포스포러스산, 및 포스포러스 트리클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산 촉매 부재 하에서, 카르복실산 할라이드 또는 카르복실산 무수물과 반응시키는 방법이다.
구현예 A6 은, 구현예 A1 내지 A5 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물을 유기 용매를 추가로 포함하는 반응 혼합물 중에서 할로겐화수소 (HX) 와 반응시키는 방법이다.
구현예 A7 은, 구현예 A6 에 있어서, 유기 용매가 C2-C6 카르복실산, C2-C6 니트릴, C1-C6 알코올, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, C3-C8 알킬 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A8 은, 구현예 A7 에 있어서, 유기 용매가 아세트산, 프로피온산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸-tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 프로필렌 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A9 는, 구현예 A8 에 있어서, 유기 용매가 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A10 은, 구현예 A1 내지 A9 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물을 약 0℃ 내지 약 60℃ 의 온도에서 할로겐화수소와 반응시키는 방법이다.
구현예 A11 은, 구현예 A10 에 있어서, 온도가 약 10℃ 내지 약 30℃ 인 방법이다.
구현예 A12 는, 구현예 A1 내지 A11 중 어느 하나에 있어서, R2 가 C1-C10 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소인 방법이다.
구현예 A13 은, 구현예 A1 내지 A11 중 어느 하나에 있어서, R2 가 C3-C10 분지형 지방족 탄화수소인 방법이다.
구현예 A14 는, 구현예 A1 내지 A13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] (식 중, R 은 C11-C29 직쇄 히드로카르빌기이고, Y 는 Cl 또는 Br 임) 와 반응시키는 방법이다.
구현예 A15 는, 구현예 A14 에 있어서, R 이 C12-C25 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기인 방법이다.
구현예 A16 은, 구현예 A14 에 있어서, 카르복실산 할라이드가 올레산 클로라이드인 방법이다.
구현예 A17 은, 구현예 A1 내지 A13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2] (식 중, R 은 C11-C29 직쇄 포화 또는 불포화 지방족 히드로카르빌기이고, R2 는 C1-C10 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소임) 과 반응시키는 방법이다.
구현예 A18 은, 구현예 A17 에 있어서, R 이 C12-C25 직쇄 포화 또는 불포화 히드로카르빌기인 방법이다.
구현예 A19 는, 구현예 A1 내지 A18 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 유기 용매를 추가로 포함하는 반응 혼합물 중에서 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2], 또는 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] 와 반응시키는 방법이다.
구현예 A20 은, 구현예 A19 에 있어서, 유기 용매가 C2-C6 니트릴, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, C3-C8 알킬 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A21 은, 구현예 A20 에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸-tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 프로필렌 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 디클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A22 는, 구현예 A21 에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 및 이들의 조합물을 포함하는 방법이다.
구현예 A23 은, 구현예 A1 내지 A22 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 약 0℃ 내지 약 120℃ 의 온도에서 카르복실산 무수물 또는 카르복실산 할라이드와 반응시키는 방법이다.
구현예 A24 는, 구현예 A23 에 있어서, 온도가 약 20℃ 내지 약 120℃ 인 방법이다.
구현예 A25 는, 구현예 A24 에 있어서, 온도가 약 40℃ 내지 약 85℃ 인 방법이다.
구현예 A26 은, 구현예 A2 내지 A25 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IVa) 의 화합물을 염화나트륨 수용액과 접촉시켜 화학식 (IVb) 의 화합물을 제공하는 방법이다.
구현예 A27 은, 구현예 A26 에 있어서, 화학식 (IVa) 의 화합물을 유기 용매를 추가로 포함하는 반응 혼합물 중에서 염화나트륨 수용액과 접촉시키는 방법이다.
구현예 A28 은, 구현예 A27 에 있어서, 유기 용매가 C2-C6 니트릴, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A29 는, 구현예 A28 에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸-tert-부틸 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A30 은, 구현예 A29 에 있어서, 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 및 이들의 조합물을 포함하는 방법이다.
구현예 A31 은, 구현예 A27 내지 A30 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IVa) 의 화합물을 약 0℃ 내지 약 60℃ 의 온도에서 염화나트륨 수용액과 접촉시키는 방법이다.
구현예 A32 는, 구현예 A31 에 있어서, 온도가 약 10℃ 내지 약 30℃ 인 방법이다.
구현예 A33 은, 구현예 A2 내지 A32 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물을 화학식 (IVb) 의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물 중에서 가열하는 방법이다.
구현예 A34 는, 구현예 A33 에 있어서, 유기 용매가 C2-C6 니트릴, C1-C6 알코올, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, C3-C8 알킬 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A35 는, 구현예 A34 에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메틸-tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 프로필렌 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법이다.
구현예 A36 은, 구현예 A35 에 있어서, 유기 용매가 클로로포름 및 메탄올을 포함하는 방법이다.
구현예 A37 은, 구현예 A33 내지 A36 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물을 포함하는 반응 혼합물이 염기를 추가로 포함하는 방법이다.
구현예 A38 은, 구현예 A37 에 있어서, 염기가 약염기인 방법이다.
구현예 A39 는, 구현예 A38 에 있어서, 염기가 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 3차 아민, 또는 이들의 혼합물인 방법이다.
구현예 A40 은, 구현예 A33 내지 A39 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물이, 분자체, 염화칼슘, 황산마그네슘, 황산나트륨, 활성탄, 또는 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 건조제를 추가로 포함하는 방법이다.
구현예 A41 은, 구현예 A33 내지 A40 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 약 100℃ 의 온도로 가열하는 방법이다.
구현예 A42 는, 구현예 A41 에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 약 40℃ 내지 약 80℃ 의 온도로 가열하는 방법이다.
구현예 A43 은, 구현예 A42 에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 70℃ 의 온도로 가열하는 방법이다.
구현예 A44 는, 구현예 A1 내지 A43 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물을 가열하는 것이 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하고, 상기 방법은 생성물 혼합물을 여과하여 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 여과액 및 고체 분획을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법이다.
구현예 A45 는, 구현예 A44 에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물을 생성물 혼합물 여과액으로부터 회수하고, 용매로의 세정, 재결정화, 또는 크로마토그래피 방법에 의해 정제하는 방법이다.
구현예 A46 은, 구현예 A44 에 있어서, 생성물 혼합물 여과액을 용매로 세정하여 슬러리를 형성하고, 화학식 (I) 의 생성물 화합물을 여과에 의해 슬러리로부터 회수하고, 생성물은 95% 이상의 순도를 갖는 방법이다.
구현예 A47 은, 구현예 A44 에 있어서, 생성물 혼합물 여과액을 실리카 컬럼에 통과시키고, 화학식 (I) 의 생성물 화합물을 회수하고, 생성물은 95% 이상의 순도를 갖는 방법이다.
구현예 A48 은, 구현예 A1 내지 A47 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드 (DOTIM) 인 방법이다:
Figure 112017115161771-pct00021
.
구현예 B1 은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure 112017115161771-pct00022
[식 중, R 은 탄소수 11 내지 29 의 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임],
상기 방법은
화학식 (IV) 의 화합물을 유기 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 가열하여 화학식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법이다:
Figure 112017115161771-pct00023
[식 중, R 은 화학식 (I) 에 대하여 상기 정의된 바와 같고, X 는 Cl, Br, 또는 I 임].
구현예 B2 는, 구현예 B1 에 있어서, X 가 Cl 이 아닌 화학식 (IVa) 의 화합물을 염화나트륨 수용액으로 세정하여 화학식 (IVb) 의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하고, 반응 혼합물은 화학식 (IVb) 의 화합물을 포함하는 방법이다:
Figure 112017115161771-pct00024
구현예 B3 은, 구현예 B1 또는 B2 에 있어서, 염기가 약염기인 방법이다.
구현예 B4 는, 구현예 B1 내지 B3 중 어느 하나에 있어서, 염기가 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 3차 아민, 또는 이들의 혼합물인 방법이다.
본 발명의 요소 또는 이의 바람직한 구현예(들)이 도입되는 경우, 단수 형태의 표현 및 "상기" 는 하나 이상의 요소가 존재한다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "포함되는" 및 "갖는" 은, 열거된 요소 이외의 부가적인 요소가 존재할 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
상기를 고려하여, 본 발명의 몇몇 목적이 달성되고, 기타 유리한 결과가 달성된다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한, 상기 조성물 및 방법에 있어서 각종 변화가 이루어질 수 있기 때문에, 상기 명세서에 포함된 및 본원에 제공된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시로서 이해될 수 있다고 의도된다.

Claims (25)

  1. 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112017115161771-pct00025

    [식 중, R 은 탄소수 11 내지 29 의 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임],
    상기 제조 방법은
    화학식 (II) 의 화합물을 할로겐화수소 (HX) 와 반응시켜 화학식 (III) 의 화합물을 제공하는 단계 (식 중, X 는 Cl, Br, 또는 I 임);
    Figure 112017115161771-pct00026

    화학식 (III) 의 화합물을 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] (식 중, Y 는 Cl, Br, F, 및 I 로 이루어지는 군으로부터 선택됨), 또는 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2] (식 중, R 은 화학식 (I) 에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R2 는 탄소수 1 내지 29 의 직쇄 또는 분지형, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임) 과 반응시켜, 화학식 (IV) 의 화합물을 제공하는 단계; 및
    Figure 112017115161771-pct00027

    화학식 (IV) 의 화합물을 가열하여 화학식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계
    Figure 112017115161771-pct00028

    를 포함하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 상기 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] 와 반응시키고, X 가 Cl 이 아니고, 화학식 (IVa) 의 화합물이 제공되는 경우, 상기 제조 방법은 화학식 (IVa) 의 화합물을 염화나트륨 수용액으로 세정하여 화학식 (IVb) 의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    Figure 112024018770812-pct00029
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 상기 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2], 또는 상기 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] 와 반응시키고, X = Cl 이고, 화학식 (IVb) 의 화합물이 제공되는 경우인 제조 방법:
    .
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 산 촉매 부재 하에서 상기 카르복실산 할라이드 또는 상기 카르복실산 무수물과 반응시키는 제조 방법.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 술포아세트산, 포스포러스산, 및 포스포러스 트리클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산 촉매 부재 하에서, 상기 카르복실산 할라이드 또는 상기 카르복실산 무수물과 반응시키는 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물을, C2-C6 카르복실산, C2-C6 니트릴, C1-C6 알코올, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, C3-C8 알킬 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로부터 선택되는 유기 용매를 추가로 포함하는 반응 혼합물 중에서, 할로겐화수소 (HX) 와 반응시키는 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물을 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 할로겐화수소와 반응시키는 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 C1-C10 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소인 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 상기 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] (식 중, R 은 C11-C29 직쇄 히드로카르빌기이고, Y 는 Cl 또는 Br 임) 와 반응시키는 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 상기 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2] (식 중, R 은 C11-C29 직쇄 포화 또는 불포화 지방족 히드로카르빌기이고, R2 는 C1-C10 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소임) 과 반응시키는 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을, C2-C6 니트릴, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, C3-C8 알킬 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매를 추가로 포함하는 반응 혼합물 중에서, 상기 카르복실산 무수물 [RC(O)OC(O)R2], 또는 상기 카르복실산 할라이드 [RC(O)Y] 와 반응시키는 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물을 0℃ 내지 120℃ 의 온도에서 상기 카르복실산 무수물 또는 상기 카르복실산 할라이드와 반응시키는 제조 방법.
  13. 제 2 항에 있어서, 화학식 (IVa) 의 화합물을 염화나트륨 수용액과 접촉시켜 화학식 (IVb) 의 화합물을 제공하는 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 화학식 (IVa) 의 화합물을, C2-C6 니트릴, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매를 추가로 포함하는 반응 혼합물 중에서, 염화나트륨 수용액과 접촉시키는 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 화학식 (IVa) 의 화합물을 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 염화나트륨 수용액과 접촉시키는 제조 방법.
  16. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물을 C2-C6 니트릴, C1-C6 알코올, C2-C10 에테르, C3-C6 알킬 아세테이트, C3-C10 케톤, C5-C8 지방족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, C3-C8 알킬 카르보네이트, 술포란, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매 및 화학식 (IVb) 의 화합물을 포함하는 반응 혼합물 중에서 가열하는 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물을 포함하는 반응 혼합물이 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 3차 아민, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약염기를 추가로 포함하는 제조 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물이, 분자체, 염화칼슘, 황산마그네슘, 황산나트륨, 활성탄, 또는 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 건조제를 추가로 포함하는 제조 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 화학식 (IVb) 의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물을 20℃ 내지 100℃ 의 온도로 가열하는 제조 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물을 가열하는 것이 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하고, 상기 제조 방법은 생성물 혼합물을 여과하여 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 여과액 및 고체 분획을 형성하는 것을 추가로 포함하는 제조 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물을 생성물 혼합물 여과액으로부터 회수하고, 용매로의 세정, 재결정화, 또는 크로마토그래피 방법에 의해 정제하는 제조 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 1-[2-(9(Z)-옥타데세노일옥시)에틸]-2-(8(Z)-헵타데세닐)-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리늄 클로라이드 (DOTIM) 인 제조 방법:
    Figure 112024018770812-pct00030
    .
  23. 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure 112017115161771-pct00031

    [식 중, R 은 탄소수 11 내지 29 의 직쇄, 지방족, 포화 또는 불포화 히드로카르빌기임],
    상기 제조 방법은
    화학식 (IV) 의 화합물을 유기 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 가열하여 화학식 (I) 의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    Figure 112017115161771-pct00032

    [식 중, R 은 화학식 (I) 에 대하여 상기 정의된 바와 같고, X 는 Cl, Br, 또는 I 임].
  24. 제 23 항에 있어서, X 가 Cl 이 아닌 화학식 (IVa) 의 화합물을 염화나트륨 수용액으로 세정하여 화학식 (IVb) 의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하고, 반응 혼합물은 화학식 (IVb) 의 화합물을 포함하는 제조 방법:
    Figure 112017115161771-pct00033
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 염기가 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 3차 아민, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 약염기인 제조 방법.
KR1020177033508A 2015-05-04 2016-05-03 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법 KR102667024B1 (ko)

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