CZ163797A3

CZ163797A3 - Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové

Info

Publication number: CZ163797A3
Application number: CZ971637A
Authority: CZ
Inventors: Vincenzo Cannata; Corrado Velgi; Giuseppe Barreca
Original assignee: Bracco International B.V.
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-24
Publication date: 1998-02-18
Also published as: DE69508959T2; CZ288587B6; EP0794937B1; ZA9510152B; ES2129877T3; ITMI942412A1; EP0794937A1; NO972428L; US5856570A; FI972261A0; DE69508959D1; IT1271107B; FI972261A7; ITMI942412A0; NO972428D0; FI972261L; NO308212B1; ATE178585T1; IL116166A0; WO1996016927A1

Description

JAJ. Ο NIS VIA

Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-tri jod-SKjAC 3 áiaí Gtíd a vy o isoftalove ----- L δ ,'ΊΛ L 0

Oblast techniky 01 g0G

Vynález se týká způsobu výroby dichloridu kyseligiý 6 8 ζ ¹

5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, která je cenným mezip^oduk•f-3 tem při syntéze organických sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové je známá sloučenina, kterou je možno použít při výrobě jodovaných kontrastních látek, jako jsou Iopamidol, uvedený v GB č. 1 472 050 (Savac AG) nebo Ioversol podle EP Č. 83 964 (Mallinckrodt lne.).

V literatuře se uvádí několik způsobů pro výrobu uvedené látky, každý z nich navrhuje chloraci kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové thionylchloridem.

Zvláště je možno uvést postup, který je předmětem již uvedeného GB 1 472 050, dále postupy, uvedené v belgickém patentovém spisu č. 852 418 (Mallinckrodt lne.) a v US č. 3 655 752 (Sterling Drug lne.), při těchto postupech je nutno užít velký přebytek thionylchloridu, současně postupy vyžadují dlouhé a pracné zpracování reakční směsi a jsou tedy nevhodné pro průmyslové využití, i když v některých případech je možno získat výsledný dichlorid ve vysokém výtěžku.

Při způsobu podle EP 118 347 (Guerbet S. A.) se navrhuje použití přebytku thionylchloridu, avšak v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu. Výtěžky jsou vysoké, avšak při zpracování reakční směsi je rovněž zapotřebí odstranit přebytek thionylchloridu odpařováním.

Při použití rozpouštědel, například ethylacetátu podle mezinárodní patentové přihlášky WO 91/09007 a WO 93/10825 (obě Mallinckrodt lne.) a také podle svrchu uvedeného EP 83 964 není možno získat požadovaný dichlorid v uspokojivém výtěžku.

Nyní bylo zjištěno, že v případě, že se chlorace kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové provádí působením thionylchloridu ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti soli terciárního aminu nebo kvarterní amoniové soli, je možno získat požadovaný dichlorid nejen ve vysokém výtěžku, nýbrž také bez nečistot a v krystalické formě jednoduchým zředěním reakční směsi vodou.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové chlorací kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové působením thionylchloridu v přítomnosti rozpouštědla, zlepšení spočívá v tom, že se reakce provádí v přítomnosti soli terciárního aminu nebo kvarterní amoniové soli v molárním poměru 1 : 1 až 1 : 2, vztaženo na kyselinu 5-amino-2,4,6-trijodiisoftalovou.

Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodiisoftalové, získaný uvedeným způsobem je možno použít jako meziprodukt pro výrobu jodovaných kontrastních látek.

Thionylchlorid se pro reakci použije v množství 2 až 8 mol, vztaženo na množství kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, s výhodou se užije 4 až 6 mol thionylchloridu

Soli terciárních aminů, které je možno použít při provádění způsobu podle vynálezu jsou obecně hydrohalogenidy, s výhodou hydrochloridy nebo hydrobromidy.

Kvarterní amoniové soli, které je možno pro způsob podle vynálezu využít, jsou obvykle halogenidy, s výhodou chloridy nebo bromidy.

Terciárními aminy jsou obecně trialkylaminy, s výhodou jde o triethylamin.

Z kvarterních amoniových solí je obecně možno použít tetraalkylamoniové soli, s výhodou tetraethylamoniové nebo tetrabutylamoniové soli.

Jako příklady solí terciárních aminů nebo kvarterních amoniových solí pro použití při provádění způsobu podle vynálezu je možno uvést triethylamlnhydrochlorid, triethylaminhydrobromid, tetrabutylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid, tetraethylamoniumbromid a tetraethylamoniumchlorid.

S výhodou se užije triethylamlnhydrochlorid, který je možno připravit i přímo v reakční směsi.

Množství použité soli terciárního aminu nebo kvarterní amoniové soli je s výhodou ekvimolární ve vztahu ke kyselině 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, to znamená, že molární poměr těchto látek je 1 : 1.

Vhodným rozpouštědlem je ethylacetát, methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan, výhodný je methylenchlorid.

Způsob podle vynálezu je s výhodou možno uskutečnit následujícím způsobem:

Thionylchlorid se přidává do suspenze kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, triethylaminu a methylenchloridu a reakčni směs se vaří několik hodin pod zpětným chladičem.

Na konci přidávání se k reakčni směsi přidá voda, čímž dojde k vysrážení krystalického produktu.

Jednoduchým odfiltrováním a promytím se takto získá čistý dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové.

Základním znakem způsobu podle vynálezu je přítomnost soli terciárního aminu nebo kvarterní amoniové soli v alespoň ekvimolárním množství.

Použití uvedených solí v uvedeném množství dovoluje získat výsledný produkt ve velmi vysokém výtěžku a především prostý nečistot, které by mohly komplikovat izolaci produktu s čistotou, dostatečnou pro použití jako meziproduktu při výrobě jodovaných kontrastních látek.

Je nutno zdůraznit, že nepřítomnost vedlejších produktů při výrobě dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové způsobem podle vynálezu nejen zvyšuje celkový výtěžek tohoto postupu ve srovnání se známými postupy, avšak dovoluje také izolaci požadovaného produktu jednoduchým zředěním reakčni směsi vodou.

Je zřejmé, že je velmi výhodné získat uvedený meziprodukt s vysokým výtěžkem a vysokou čistotou velmi jednoduchým způsobem bez nutnosti odstranit thionylchlorid odpařováním a bez nutnosti opakovaného čištění výsledného produktu pro jeho získání v dostatečně čisté formě. Jak již bylo zdůrazněno je zcela čistý produkt možno izolovat jednoduchým zředěním reakčni směsi vodou.

Mechanismus, který by vysvětloval neočekávané výhody použití soli terciárního aminu nebo kvarterní amoniové soli není znám a dosažený výsledek způsobu podle vynálezu je tedy zcela neočekávaný. Je pravděpodobné, že dochází ke tvorbě adičního produktu thionylchloridu s uvedenou solí.

V této souvislosti je vhodné upozornit na skutečnost, že v EP č. 26 281 (Bracco Industria Chimica S.p.A.) se popisuje výroba dichloridu kyseliny 5-methylamino-2,4,6-trijodisoftalové reakcí s thionylchloridem v přítomnosti malého množství chinolinu bez uvedení výtěžku.

Použití chinolinu, soli terciárního aminu nebo kvarterní amoniové soli v molárním množství, podstatně nižším než 1:1, vztaženo na množství kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové však nedovoluje získat výsledný produkt s vysokým výtěžkem ani, a to především, s dostatečnou čistotou. Při použití chinolinu v katalytickém množství podle EP č.

281 se výsledný dichlorid získá ve směsi s nezanedbatelným množstvím vedlejších produktů a tedy s čistotou, která není dostatečná pro použití této látky jako meziproduktu v postupech pro výrobu jodovaných kontrastních látek.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do reaktoru se vloží 280 g methylenchloridu, 25,5 g, 0,25 mol triethylaminu a 2,25 g, 0,125 mol vody v uvedeném pořadí.

Nejprve se přidá po kapkách 14,9 g, 0,125 mol thionyl chloridu při udržování teploty pod 30 °C, pak v průběhu 1,5 hodiny 140 g, 0,25 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové a pak 143 g, 1,2 mol thionylchloridu při udržování vnitřní teploty pod 36 °C, rychlost přidávání se upravuje podle vývoje plynu.

Po skončeném přidávání se reakční směs 28 hodin udržuje na teplotě 43 °C pod zpětným chladičem. Po zchlazení směsi na 30 °C se přidá 65 g methylenchloridu a po malých podílech 100 g vody.

Po přidání přibližně poloviny uvedeného množství je možno pozorovat tvorbu krystalické sraženiny.

Po odfiltrování se výsledný produkt promyje 200 g vody a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 21 hodin, čímž se ve výtěžku 93,3 % získá 139 g dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, produkt je prakticky čistý při analýze pomocí HPLC a při chromatografii na tenké vrstvě.

Příklad 2

Do reaktoru se vloží 280 g methylenchloridu, 51 g,

0,5 mol triethylaminu a 4,5 g, 0,25 mol vody v uvedeném pořadí.

Nejprve se přidá po kapkách 30 g, 0,25 mol thionylchloridu při udržování teploty pod 30 °C , pak 140 g, 0,25 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové a v průběhu 2 hodin ještě 143 g, 1,2 mol thionylchloridu, přičemž vnitřní teplota se udržuje pod 36 °C a rychlost přidávání se upravuje podle vývoje plynu.

Po skončeném přidávání se reakční směs udržuje ještě 22 hodin na teplotě 43 °C pod zpětným chladičem.

Po zchlazení na teplotu přibližně 30 °C se po malých podílech přidá 100 g vody.

Pak se v přidávání vody pokračuje (celkem se přidá 250 g vody) a sraženina se odfiltruje.

Výsledný produkt se promyje 2 x 300 g vody a pak se suší v sušicí peci ve vakuu při teplotě 60 °C přibližně 21 hodin, čímž se ve výtěžku 94,4 % získá 140,7 g dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodiisoftalové, produkt je prakticky čistý při analýze pomocí HPLC a při chromatografií na tenké vrstvě.

Příklad 3

Do reaktoru se vloží 112 g methylenchloridu a 3,23g, 0,1 mol tetrabutylamoniumbromidu v uvedeném pořadí.

Pak se přidá 55,9 g, 0,1 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové a v průběhu 2 hodin ještě 57,1 g, 0,479 mol thionylchloridu, přičemž se vnitřní teplota reakční směsi udržuje pod 36 °C a rychlost přidávání se upravuje podle vývoje plynu.

Po ukončení přidávání se reakční směs udržuje po dobu 27 hodin na teplotě 43 °C pod zpětným chladičem.

Po zchlazení na přibližně 20 °C se přidá po malých podílech 60 g vody.

Po odfiltrování se výsledný produkt promyje 5 x 50 g vody a pak se suší v sušicí peci ve vakuu při teplotě 50 °C přibližně 21 hodin, čímž se ve výtěžku 83,8 % získá 49,99 g dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, produkt je prakticky čistý při analýze pomocí HPLC a při chromatografii na tenké vrstvě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové chlorací kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové působením thionylchloridu v přítomnosti rozpouštědla, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti soli terciárního aminu nebo kvarterní amoniové soli v molárním poměru 1 : 1 až 1 : 2, vztaženo na množství kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že se užije 2 až 8 mol thionylchloridu na 1 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj íc í se t í m , že se užije 4 až 6 mol thionylchloridu na 1 mol· kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se jako sůl terciárního aminu nebo kvarterní amoniová sůl užijí hydrohalogenidy terciárních aminů nebo kvarterní amoniové halogenidy.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj íc í se t í m , že se jako soli užijí hydrochloridy nebo hydrobromidy terciárních aminů nebo kvarterní amoniové chloridy nebo bromidy.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se jako sůl terciárního aminu užije sůl trialkylaminů.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj íc í se t í m , že se jako sůl terciárního aminu užije sůl s triethylaminem.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í c 1 se t í m , že se jako kvarterní amoniová sůl užije tetraalkylamoniová sůl.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj íc í se t í m , že se užije tetraethylamoniová nebo tetrabutyl amoniová sůl.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc i se t i m , že se sůl s terciárním aminem nebo kvarterní amoniová sůl volí ze skupiny triethylaminhydrochlorid, triethylaminhydrobromid, tetrabutylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbnomid, tetraethylamoniumbromid a tetraethylamoniumchlorid.
11. Způsob podle nároku 10,vyznačuj ící se t í m , že se užije triethylaminhydrochlorid.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že se sůl s terciárním aminem nebo kvarterní amoniová sůl užije v ekvimolárním množství, vztaženo na množství kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se rozpouštědlo volí ze skupiny ethylacetát methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan.
14. Způsob podle nároku 13,vyznačuj íc í se t í m , že se jako rozpouštědlo užije methylenchlorid.

g-ag-tupuje: