ITMI942412A1 - Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici - Google Patents
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Description
Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico.
Il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico è un composto noto utile per la preparazione di mezzi di contrasto iodurati tra i quali possiamo citare Iopamidolo (brevetto inglese n° 1.472.050 - ) e Ioversolo (Domanda di brevetto europeo n° 0083 964 - .).
Numerosi esempi di sintesi del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico sono riportati in letteratura e tutti prevedono la clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile.
in particolare, possiamo citare le sintesi descritte nel già citato brevetto inglese n° 1.472.050, nel brevetto belga n° 852.418 e nel brevetto U.S.A. n° 3.655.752 che utilizzano un forte eccesso di cloruro di tionile e che, pur consentendo in alcuni casi di ottenere il dicloruro desiderato con elevate rese, richiedono una lavorazione lunga e laboriosa, difficilmente idonea dal punto di vista industriale.
La sintesi descritta nella domanda di brevetto europeo n° 0 118 347 prevede anch'essa l'uso di cloruro di tionile in eccesso ma in presenza di quantità catalitiche di Ν,Ν-dimetilformammide. Le rese sono alte ma la lavorazione richiede anche in questo caso l'allontanamento del cloruro di tionile in eccesso per evaporazione.
L’utilizzo di solventi quali acetato d'etile, come descritto nelle domande di brevetto internazionale n° WO 91/09007
e n° WO 93/10825 o nella già citata domanda di brevetto europeo n° 0083 964, non consente di ottenere il dicloruro desiderato con rese soddisfacenti.
Abbiamo ora trovato che, effettuando la reazione di clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in un adatto solvente in presenza di un sale di un'ammina terziaria o di un ammonio quaternario, il dicloruro corrispondente viene ottenuto non solo con elevate rese ma anche sostanzialmente privo di impurezze ed in forma cristallina per semplice diluizione con acqua della miscela di reazione.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo di preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza di un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di un sale di un’ammina terziaria o di un ammonio quaternario in rapporto molare compreso tra 1:1 ed 1:2 rispetto all'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico.
Il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico ottenuto secondo il processo della presente invenzione è utile come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati.
La quantità di cloruro di tionile utilizzata nel processo oggetto della presente invenzione è generalmente compresa tra 2 e 8 moli rispetto all'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico. Preferibilmente vengono utilizzate da 4 a 6 moli di cloruro di tionile per mole di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico. I sali di ammine terziarie o di ammoni quaternari utilizzati nel processo oggetto della presente invenzione sono generalmente alogenuri, preferibilmente cloruri o bromuri.
Le ammine terziarie sono generalmente trialchilammine, preferibilmente trietilammina.
Gli ammoni quaternari sono generalmente tetraalchilammoni, preferibilmente tetraetilammonio o tetrabutilammonio.
Esempi di sali di ammine terziarie e di sali di ammoni quaternari utilizzati nel processo oggetto della presente invenzione sono trietilammina cloridrato, trietilammina bromidrato, tetrabutilammonio bromuro, tetrabutilammonio cloruro, tetraetilammonio bromuro e tetraetilammonio cloruro.
Preferibilmente viene utilizzato trietilammina cloridrato che può essere eventualmente preparato in situ.
La quantità di sale di ammina terziaria o di ammonio quaternario è preferibilmente equimolare rispetto all’acido 5-ammino-2 ,4,6-triiodoisoftalico.
Adatti solventi sono acetato d’etile, cloruro di metilene, cloroformio e 1,2-dicloroetano.
Preferibilmente viene utilizzato cloruro di metilene.
Una forma pratica preferita di realizzazione della presente invenzione & la seguente.
Ad una sospensione di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, trietilammina e cloruro di metilene viene aggiunto cloruro di tionile e la miscela di reazione & scaldata a riflusso per alcune ore.
Al termine della reazione, si aggiunge acqua osservando la precipitazione di un prodotto cristallino.
Per semplice filtrazione e lavaggio, dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico viene ottenuto in forma pura. L'aspetto caratterizzante della presente invenzione è la presenza di quantità almeno equimolari di un sale di un'ammina terziaria o di ammonio quaternario.
L'utilizzo di detto sale nelle quantità sopraindicate consente di ottenere il prodotto desiderato con rese estremamente elevate ma soprattutto privo di impurezze che ne renderebbero difficoltoso l'isolanento con un grado di purezza idoneo per l'uso come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati. E' importante sottolineare che la sostanziale mancanza di sottoprodotti nella reazione di preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico secondo il processo oggetto della presente invenzione non comporta esclusivamente un miglioramento nelle rese globali del processo rispetto ai metodi noti, ma consente anche di isolare il prodotto desiderato con semplici operazioni di diluizione in acqua della miscela di reazione.
E’ evidente al tecnico del ramo il vantaggio derivante dalla possibilità di effettuare un processo di sintesi di un intermedio con alte rese, elevata purezza, mediante lavorazioni estremamente semplici, senza richiedere né l'eliminazione del cloruro di tienile per evaporazione né ripetute operazioni di purificazione per l'isolamento del prodotto desiderato in forma pura
Come già sottolineato, contrariamente a quanto descritto per i processi noti di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, l' isolamento del prodotto puro è effettuato per semplice diluizione con acqua della miscela di reazione.
In base alle nostre conoscenze non è ipotizzabile un meccanismo che spieghi gli inaspettati vantaggi dovuti all'uso del sale di ammina terziaria o di ammonio quaternario secondo il processo della presente invenzione.
E' probabile che il sale formi un addotto con il cloruro di tionile.
Tuttavia è importante segnalare a questo proposito che in letteratura (domanda di brevetto europeo n° 0 026 281
è stata descritta la preparazione del dicloruro dell'acido 5-metilammino-2,4,6-triiodoi5oftalico per reazione con cloruro di tienile in presenza di piccole quantità di chinolina, senza tuttavia riportarne le rese.
L'utilizzo di chinolina o di un sale di ammina terziaria o di ammonio quaternario in quantità molari significativamente inferiori a 1:1 rispetto all'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico non consente di ottenere il prodotto desiderato con rese elevate e soprattutto con un grado di purezza idoneo. In particolare, utilizzando chinolina in quantità catalitiche come descritto nella domanda di brevetto europeo n° 0026 281, il dicloruro desiderato viene ottenuto in miscela con quantità non trascurabili di sottoprodotti e quindi con un grado di purezza non idoneo per l’utilizzo come intermedio nei passaggi successivi dei processi di preparazione dei mezzi di contrasto iodurati. Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un reattore sono stati caricati nell'ordine cloruro di metilene (280 g), trietilammina (25,5 g; 0,25 moli) ed acqua (2,25 g; 0,125 moli).
Dopo aggiunta di cloruro di tionile (14,9 g; 0,125 moli) per gocciolamento mantenendo la temperatura al di sotto dei 30°C, alla miscela sono stati aggiunti acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (140 g; 0,25 moli) e, in circa 1,5 ore, cloruro di tionile (143 g; 1,2 moli) mantenendo la temperatura interna al di sotto dei 36°C e regolando la velocità di aggiunta con l'emissione dei gas.
Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata mantenuta a riflusso (43°C) per 28 ore.
Dopo raffreddamento a circa 30°C sono stati aggiunti cloruro di metilene (65 g) e, a piccole porzioni, acqua (100 g).
A circa metà dell'aggiunta si è osservata la formazione di un precipitato cristallino.
Dopo filtrazione, il prodotto ottenuto è stato spappolato con acqua (200 g) e quindi essiccato in stufa sotto vuoto a 60°C per circa 21 ore ottenendo dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6--triiodoisoftalico (139 g; resa 93,3%) praticamente puro all'analisi HPLC e per cromatografia su strato sottile.
Esempio 2
In un reattore sono stati caricati nell'ordine cloruro di metilene (280 g), trietilammina (51 g; 0,5 moli) ed acqua (4,5 g; 0,25 moli).
Dopo aggiunta di cloruro di tionile (30 g; 0,25 moli) per gocciolamento mantenendo la temperatura al di sotto dei 30°C, alla miscela sono stati aggiunti acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (140 g; 0,25 moli) e, in circa 2 ore, cloruro di tionile (143 g; 1,2 moli) mantenendo la temperatura interna al di sotto dei 36°C e regolando la velocità di aggiunta con l'emissione dei gas.
Al termine dell’aggiunta la miscela di reazione è stata mantenuta a riflusso (circa 43°C) per 22 ore.
Dopo raffreddamento a circa 30°C è stata aggiunta, a piccole porzioni, acqua (100 g).
A circa metà dell'aggiunta si è osservata la formazione di un precipitato cristallino.
Successivamente è stata completata l’aggiunta di acqua (250 g totali) ed è stato filtrato il precipitato.
Il prodotto ottenuto è stato spappolato per due volte con acqua (2x300 g) e quindi essiccato in stufa sotto vuoto a 60°C per circa 21 ore ottenendo dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (140,7 g; resa 94,4%) praticamente puro all'analisi HPLC e per cromatografia su strato sottile.
Esempio 3
In un reattore sono stati caricati nell'ordine cloruro di metilene (112 g) e tetrabutilammonio bromuro (3,23 g; 0,1 moli). Alla miscela sono stati aggiunti acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (55,9 g; 0,1 moli) e, in circa 2 ore, cloruro di tionile (57,1 g; 0,479 moli) mantenendo la temperatura interna al di sotto dei 36°C e regolando la velocità di aggiunta con l'emissione dei gas.
Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata mantenuta a riflusso (43°C) per 27 ore.
Dopo raffreddamento a circa 20°C è stata aggiunta, a piccole porzioni, acqua (60 g).
A circa metà dell’aggiunta si è osservata la formazione di un precipitato cristallino.
Dopo filtrazione, il prodotto ottenuto è stato lavato con acqua (5x50 g) e quindi essiccato in stufa sotto vuoto a 50°C per circa 21 ore ottenendo dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (49,99 g; resa 83,8%) praticamente puro all'analisi HPLC e per cromatografia su strato sottile.
Claims (14)
- Rivendicazioni 1 ) Un processo per la preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2, 4 ,6-triiodo isoftalico per clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza di un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di un sale di un'ammina terziaria o di un ammonio quaternario in rapporto molare compreso tra 1 :1 ed 1 :2 rispetto all'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di cloruro di tionile è compresa tra 2 e 8 moli per mole di acido 5-ammino-2 , 4 , 6-tr iiodoisof tal ico .
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui la quantità di cloruro di tionile è compresa tra 4 e 6 moli per mole di acido 5-ammino-2,4l6-triiodoisoftalico.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sali di animine terziarie o di ammoni quaternari sono alogenuri di animine terziarie o di ammoni quaternari.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui i sali sono cloruri o bromuri di ammine terziarie o di ammoni quaternari.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui le ammine terziarie sono trialchilammine.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui l'ammina terziaria è trietilammina.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli ammoni quaternari sono tetraalchilammoni.
- 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui l’ammonio quaternario fe scelto tra tetraetilammonio e tetrabutilammonio.
- 10) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sali di animine terziarie o di ammoni quaternari sono scelti tra trietilammina cloridrato, trietilammina bromidrato, tetrabutilammonio bromuro, tetrabutilammonio cloruro, tetraetilammonio bromuro e tetraetilammonio cloruro.
- 11) Un processo secondo la rivendicazione 10 in cui viene utilizzato trietilammina cloridrato.
- 12) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di sale di amtnina terziaria o di ammonio quaternario è equimolare rispetto all'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico.
- 13) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente è scelto tra acetato d'etile, cloruro di metilene, cloroformio e 1,2-dicloroetano.
- 14) Un processo secondo la rivendicazione 13 in cui il solvente è cloruro di metilene.
Priority Applications (13)
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